專利名稱：煙酸的聚乙二醇修飾物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種煙酸的聚乙二醇修飾物及其合成方法，涉及藥物中間體及其合成技術(shù)領(lǐng)域，屬于化學(xué)和藥物化學(xué)合成技術(shù)。
背景技術(shù)：
煙酸是臨床上有意義的小分子藥物，用于治療風(fēng)濕、痛風(fēng)等慢性病時需要長期給藥，而煙酸的半衰期較短，為維持一定的血藥濃度，須頻繁給藥，這樣就會導(dǎo)致明顯的峰谷效應(yīng)。另外煙酸酸性較強，口服給藥時，常對胃腸道產(chǎn)生刺激。
聚乙二醇(PEG)無毒、無致畸性、無免疫原性，價廉，來源豐富，具有非常好的水溶性和生物相容性，當(dāng)偶聯(lián)藥物分子時，可以將其優(yōu)良性能賦予修飾后的藥物，改變其在水溶液中的生物分配行為和溶解性。PEG在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥物的酶解，避免在腎臟代謝中很快消除，延長藥物半衰期，并使藥物能被免疫系統(tǒng)細(xì)胞識別，有利于發(fā)揮藥效。大分子修飾藥物這一領(lǐng)域是近年來的研究熱點。煙酸用PEG修飾后，可以延長煙酸半衰期、增加溶解性，有利于人體吸收；減輕其刺激作用。
將煙酸用PEG進(jìn)行修飾的研究雖然已經(jīng)有過報道，但是只能合成單羥基聚乙二醇/煙酸修飾物(見論文題目為“含藥物端基PEG大單體的合成”，沈良駿，李慶海發(fā)表在安徽師范大學(xué)學(xué)報，2002年，第25期第154~153頁)。這種單羥基聚乙二醇修飾煙酸的合成方法是單羥基聚乙二醇與煙酸混合，采用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)脫水，用對二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑的條件下，合成了單羥基聚乙二醇/煙酸修飾物。但是該方法中的原料DCC和DMAP比較昂貴，成本較高；并且該方法的中單羥基聚乙二醇/煙酸修飾物的產(chǎn)率很低，為40％～50％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種雙羥基的煙酸的聚乙二醇修飾物，本發(fā)明的另外一個目的是提供一種合成上述雙羥基的煙酸的聚乙二醇修飾物的方法，該方法工藝簡單、成本低廉，產(chǎn)率可達(dá)80~85％。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明合成制得了具有以下的雙羥基結(jié)構(gòu)的煙酸的聚乙二醇修飾物，其結(jié)構(gòu)式如下 n代表45～450的整數(shù)。
本發(fā)明的煙酸的聚乙二醇修飾物室溫下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，丙酮，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺等多數(shù)有機溶劑，不溶于乙醚，石油醚，為褐色固體粉末。
獲得本發(fā)明的煙酸的聚乙二醇修飾物采用兩步完成先用聚乙二醇與煙酸-氯甲?；锓磻?yīng)，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品。然后提純煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的精制品。
現(xiàn)詳細(xì)說明本發(fā)明的具體步驟第一步 煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備以聚乙二醇為原料，加入煙酸-氯甲?；锏木破?，加入溶劑，加入三乙胺。溶劑為苯、甲苯。先按聚乙二醇∶煙酸—氯甲?；锏木破贰萌軇萌野罚?∶(0.06～0.2)∶(0.1～0.2)∶(2.5～4.5)重量比量取，然后在氮氣氛和磁力攪拌下，于60～80℃油浴下回流24小時，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品。煙酸的聚乙二醇修飾物的結(jié)構(gòu)式為 式中，n代表45～450的整數(shù)；第二步 煙酸的聚乙二醇修飾物粗制品的提純將第一步制得的煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品過濾，濾液減壓蒸去大部分溶劑，得濃縮液，用無水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置過夜；重復(fù)上述的過濾、減壓蒸餾、無水乙醚沉淀后用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得褐色固體粉末，即為煙酸的聚乙二醇修飾物精制品產(chǎn)物。
本發(fā)明的煙酸的聚乙二醇修飾物可溶于水、乙醇、苯、四氫呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷溶劑，不溶于乙醚，石油醚。
上述方法中的原料煙酸-氯甲酰化物需自行合成。合成方法見文獻(xiàn)(論文題日為降血脂藥尼可莫爾的合成。陸濤，施欣忠，陳繼俊，劉有強。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceutical 1997.28(4)154)。合成步驟如下A.煙酸與二氯亞砜反應(yīng)，制得煙酸-氯甲?；锏拇种破废劝礋熕帷枚葋嗧浚?～1.2∶1.7～2重量比量取，然后在磁力攪拌下慢慢滴加二氯亞砜，滴加完畢，70～90℃油浴，反應(yīng)1～6h，反應(yīng)有氣泡產(chǎn)生，待反應(yīng)混合物中無固體和不再有氣泡產(chǎn)生時，停止反應(yīng)，制得煙酸-氯甲?；锏拇种破?；B.提純煙酸-氯甲?；锏拇种破?，得到精制品先減壓蒸去過量的二氯亞砜，再加入干燥的苯，煮沸，再用苯洗凈后減壓蒸除苯，蒸干后，得白色固體，即為煙酸-氯甲?；锞破?。
所述的煙酸的聚乙二醇修飾物的合成方法的第一步的溶劑為苯或甲苯。
與
背景技術(shù)：
相比，本發(fā)明的有益效果為1.本發(fā)明中的原料聚乙二醇和二氯亞砜來源豐富，成本低。而背景技術(shù)的原料單羥基聚乙二醇、DCC和DMAP成本高。
2.本發(fā)明中的原料聚乙二醇含有兩個羥基，所以每個大分子比背景技術(shù)中的單羥基聚乙二醇載藥量高。
3.由于本發(fā)明通過先活化煙酸，將其接到聚乙二醇上，因此與背景技術(shù)的合成路線相比，合成路線簡單，反應(yīng)時間短，生產(chǎn)效率高。
4.由于本發(fā)明采用的合成原料是易蒸餾的二氯亞砜，而背景技術(shù)中所用的DMAP不易蒸餾除去，因此本發(fā)明的方法具有產(chǎn)物提純方法簡單，易于純化的優(yōu)點。
5.本發(fā)明產(chǎn)物產(chǎn)率為80～85％，背景技術(shù)的產(chǎn)物產(chǎn)率為40～50％，產(chǎn)率提高2倍不僅降低成本，而且藥效提高，服用也更安全。
6.本發(fā)明煙酸的聚乙二醇修飾物中含有可降解的酯鍵，可以達(dá)到緩釋效果；具有兩親性，提高了煙酸的水溶性，利于人體吸收，減輕煙酸酸性的刺激作用。


圖1為實施例1中煙酸的聚乙二醇修飾物的傅立葉變換紅外光譜(IR)圖。
圖2是實施例1中煙酸的聚乙二醇修飾物的核磁共振(1H-NMR)圖。
上述兩圖說明合成的產(chǎn)物是煙酸的聚乙二醇修飾物的精制品。
具體實施例方式
實施例1第一步 煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備以聚乙二醇為原料，加入煙酸-氯甲?；锏木破罚尤肴軇?，加入三乙胺。溶劑為苯。聚乙二醇、煙酸-氯甲?；锏木破?、溶劑和三乙胺的加入量分別為10.6g(2.4mmol)、1.43g、30ml和3.5ml。聚乙二醇、煙酸-氯甲酰化物的精制品、溶劑和三乙胺的重量比為1∶(0.06～0.2)∶(0.1～0.2)∶(2.5～4.5)。氮氣氛和磁力攪拌下，80℃油浴下回流24小時，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品。煙酸的聚乙二醇修飾物的結(jié)構(gòu)式為 式中，n代表90；
第二步 煙酸的聚乙二醇修飾物粗制品的提純將第一步制得的產(chǎn)物過濾，將濾液減壓蒸去大部分溶劑，得濃縮液，用無水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置過夜，重復(fù)上述過濾、減壓蒸餾、無水乙醚沉淀，用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得煙酸的聚乙二醇修飾物精制品，產(chǎn)物為褐色固體粉末10.5g，產(chǎn)率85％。
上述溶劑苯可換成甲苯。
所述的煙酸-氯甲酰化物的精制品按A、B兩步制備，A.煙酸-氯甲?；锏暮铣扇熕?.24g(10mmol)，于50ml圓底燒瓶中，加入精制的二氯亞砜3ml(40mmol)，在磁力攪拌下慢慢滴加，滴加完畢，70℃油浴，反應(yīng)1h，反應(yīng)有氣泡產(chǎn)生，待反應(yīng)混合物中無固體和不再有氣泡產(chǎn)生時，停止反應(yīng)。
B.產(chǎn)物精制減壓蒸去過量的二氯亞砜，加入干燥苯，煮沸數(shù)分鐘，減壓蒸除苯，蒸干后，得白色固體，即得煙酸-氯甲?；?。
實施例2第一步 煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備以聚乙二醇為原料，加入煙酸-氯甲?；锏木破?，加入溶劑，加入三乙胺。溶劑為苯。聚乙二醇、煙酸-氯甲?；锏木破?、溶劑和三乙胺的加入量分別為5.3g(2.4mmol)、1.78g、30ml和3.5ml。聚乙二醇、煙酸-氯甲酰化物的精制品、溶劑和三乙胺的重量比為1∶0.33∶5.7∶0.66。氮氣氛和磁力攪拌下，60℃油浴下回流24小時，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品。煙酸的聚乙二醇修飾物的結(jié)構(gòu)式為 式中，n代表45；第二步 煙酸的聚乙二醇修飾物粗制品的提純將第一步制得的產(chǎn)物過濾，將濾液減壓蒸去大部分溶劑，得濃縮液，用無水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置過夜，重復(fù)上述過濾、減壓蒸餾、無水乙醚沉淀，用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得煙酸的聚乙二醇修飾物精制品，產(chǎn)物為褐色固體粉未6.0g，產(chǎn)率85％。
所述的煙酸-氯甲酰化物的精制品按實施例1制備。
實施例3第一步 煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備以聚乙二醇為原料，加入煙酸-氯甲酰化物的精制品，加入溶劑，加入三乙胺。溶劑為苯。聚乙二醇、煙酸-氯甲?；锏木破?、溶劑和三乙胺的加入量分別為14.8g(2.4mmol)、1.78g、30ml和3.5ml。聚乙二醇、煙酸-氯甲?；锏木破?、溶劑和三乙胺的重量比為1∶0.12∶2.0∶0.24。氮氣氛和磁力攪拌下，90℃油浴下回流24小時，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品。煙酸的聚乙二醇修飾物的結(jié)構(gòu)式為 式中，n代表136；第二步 煙酸的聚乙二醇修飾物粗制品的提純將第一步制得的產(chǎn)物過濾，將濾液減壓蒸去大部分溶劑，得濃縮液，用無水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置過夜，重復(fù)上述過濾、減壓蒸餾、無水乙醚沉淀，用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得煙酸的聚乙二醇修飾物精制品，產(chǎn)物為褐色固體粉末13.3g，產(chǎn)率80％。
所述的煙酸-氯甲?；锏木破钒窗磳嵤├?制備。
合成的產(chǎn)物用于治療風(fēng)濕、痛風(fēng)等慢性病時，可以減少給藥次數(shù)，降低對腸胃的刺激性。
權(quán)利要求
1.一種煙酸的聚乙二醇修飾物，其特征在于，該修飾物具有以下結(jié)構(gòu)， n代表45～450的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的煙酸的聚乙二醇修飾物的合成方法，其特征在于第一步煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備先按照聚乙二醇∶煙酸-氯甲?；锏木破贰萌軇萌野罚?∶0.06～0.2∶0.1～0.2∶2.5～4.5重量比量取，然后依次加入容器中，在氮氣氛和磁力攪拌下，于60～80℃油浴下回流24小時，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品；第二步煙酸的聚乙二醇修飾物粗制品的提純將第一步制得的煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品過濾，濾液減壓蒸去大部分溶劑，得濃縮液，用無水乙醚沉淀，然后用苯溶解，放置過夜；重復(fù)上述的過濾、減壓蒸餾、無水乙醚沉淀后用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得煙酸的聚乙二醇修飾物精制品，產(chǎn)物為褐色固體粉末。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種煙酸的聚乙二醇修飾物的合成方法，其特征在于所述的煙酸-氯甲?；锏木破凡捎孟铝蟹椒ê铣葾.先按煙酸∶二氯亞砜＝1～1.2∶1.7～2重量比量取，然后在磁力攪拌下慢慢滴加二氯亞砜，滴加完畢，70～90℃油浴，反應(yīng)1～6h，反應(yīng)有氣泡產(chǎn)生，待反應(yīng)混合物中無固體和不再有氣泡產(chǎn)生時，停止反應(yīng)，制得煙酸-氯甲?；锏拇种破?；B.提純煙酸-氯甲?；锏拇种破废葴p壓蒸去過量的二氯亞砜，再加入干燥的苯，煮沸，再用苯洗凈后減壓蒸除苯，蒸干后，得白色固體，即為煙酸-氯甲?；锞破?。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種煙酸的聚乙二醇修飾物的合成方法，其特征在于所述的溶劑為苯或甲苯。
全文摘要
煙酸的聚乙二醇修飾物及其合成方法，涉及藥物中間體及其合成技術(shù)領(lǐng)域。第一步將聚乙二醇與煙酸－氯甲?；锓磻?yīng)，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品；第二步提純煙酸的聚乙二醇修飾物的粗制品，制得煙酸的聚乙二醇修飾物的精制品，褐色粉末。本發(fā)明中的原料聚乙二醇和二氯亞砜來源豐富，成本低；特別是聚乙二醇含有兩個羥基，所以每個大分子比背景技術(shù)中的單羥基聚乙二醇載藥量高；合成路線簡單，先活化煙酸，再將其接到聚乙二醇上，反應(yīng)時間短，生產(chǎn)效率高；產(chǎn)物提純方法簡單，易于純化；產(chǎn)物產(chǎn)率高為80～85％；煙酸的聚乙二醇修飾物中含有可降解的酯鍵，可達(dá)到緩釋效果；具有兩親性，提高煙酸的水溶性，利于人體吸收，減輕煙酸酸性的刺激作用。
文檔編號A61K47/34GK1951978SQ20061011711
公開日2007年4月25日 申請日期2006年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日
發(fā)明者莊小璐, 宋春梅, 薛海麗 申請人:華東師范大學(xué)