專利名稱：萘普生－2－芳基嗎啉乙酯及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體是萘普生-2-芳基嗎啉乙酯及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
炎癥是人體組織或器官對有害刺激或損傷所產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，它是人體最基本的生理和病理過程之一。炎癥的局部表現(xiàn)為變質(zhì)、充血、滲出和增生三種基本病理變化，而人們的感受則是炎癥部位會出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙，以及全身白細胞增多和體溫升高等。如能及時診治，大部分可以愈復(fù)，部分則會遷延成慢性或蔓延擴散。當(dāng)蔓延擴散時，可出現(xiàn)毒血癥、敗血癥、膿毒血癥等并發(fā)癥；慢性炎癥如久治不愈，可導(dǎo)致組織器官的實質(zhì)性損害和功能衰竭而造成死亡。
現(xiàn)在治療炎癥性疾病的藥物主要有免疫抑制劑和非甾體抗炎藥(NSAIDS)。免疫抑制劑是對機體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物。目前常用的免疫抑制劑有烷化劑，如環(huán)磷酰胺和抗代謝藥，甲氨喋呤及硫唑嘌呤等。免疫抑制劑往往應(yīng)用于比較嚴(yán)重或進展急驟的以及非甾體類抗炎藥或激素治療效果不明顯的風(fēng)濕性疾病。但由于它的毒、副作用比較明顯，往往不作為常規(guī)的一線藥物。NSAIDS是一類不含類固醇的甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物。其臨床應(yīng)用極為廣泛，是僅次于抗感染藥的第二大類藥。
NSAIDS是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸合成前列腺素(PG)而產(chǎn)生治療作用的。人體內(nèi)至少存在兩種環(huán)氧化酶的異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶-1(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，COX-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素PGE2和PGI2的平衡起維持胃腸道黏膜的完整性，調(diào)節(jié)腎血流量的功能；通過誘導(dǎo)產(chǎn)生TXA2維持血小板的凝血功能；通過誘導(dǎo)PGI2的產(chǎn)生維持內(nèi)皮細胞功能。而COX-2在大多數(shù)正常組織腫無表達。COX-2主要表達在炎癥部位巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等部位。
傳統(tǒng)的NSAIDS對COX-1和COX-2都有抑制作用，NSAIDS的有效治療作用源于其對COX-2的抑制，而不良反應(yīng)歸于對COX-1的抑制。全球每天有3000萬至4000萬的患者在服用NSAIDS，每年由這類藥物引發(fā)的不良反應(yīng)或并發(fā)癥高達20萬例，其中病死率＞20％。在臨床上出現(xiàn)NSAIDS的不良反應(yīng)有——胃腸道不良反應(yīng) 胃腸系統(tǒng)刺激和組織損傷最常見，從無癥狀、消化不良、腹瀉到潰瘍、出血、穿孔等。病變主要位于胃竇、幽門前和胃體部。長期服用NSAIDS的患者一般需要同時服用胃粘膜保護藥。
——腎臟不良反應(yīng) 從輕微的水鈉潴留、高血鉀到蛋白尿、管型尿、血尿、急性間質(zhì)性腎炎、可逆性急性腎功能不全、低鈉血癥、甚至腎乳頭壞死等。
——肝損害 NSAIDS造成的肝毒性表現(xiàn)包括從肝轉(zhuǎn)氨酶升高到致命性肝功能衰竭，最常見的是轉(zhuǎn)氨酶升高，也可以見到淤膽型肝損傷或者淤膽/肝細胞混和型損傷。
——對血液系統(tǒng)的損害 幾乎所有的NSAIDS都可抑制血小板凝聚，使出血時間延長，另外由于NSAIDS的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收縮血管作用，使其對血壓有很大的影響。
——中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 所有NSAIDS都能引起頭暈、焦慮、嗜睡、耳鳴即精神錯亂，這些癥狀多在用藥初期出現(xiàn)。
——出現(xiàn)中風(fēng)或心臟病的風(fēng)險。美公布止痛藥副作用最新研究報告(央視國際www.cctv.com，2006年11月17日17:37)新華網(wǎng)華盛頓11月16日電 美國科學(xué)家16日公布的最新研究報告認(rèn)為，傳統(tǒng)的萘普生止痛藥增加了心臟病風(fēng)險，在服用萘普生的一組中，出現(xiàn)中風(fēng)或心臟病的比例卻高達8.25％。
——其他不良反應(yīng) 其他常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有風(fēng)疹、過敏性鼻炎、哮喘，也可見血管神經(jīng)性水腫和黏膜水腫等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類萘普生-2-芳基嗎啉乙酯。本發(fā)明的目的還在于提供所述萘普生-2-芳基嗎啉乙酯的制備方法。
本發(fā)明的目的還在于提供所述萘普生-2-芳基嗎啉乙酯在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的萘普生-2-芳基嗎啉乙酯具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式；
或者其光學(xué)異構(gòu)體 其中，R是氫或者C1-C4烷基，Ar是以下基團中的一種 所述萘普生-2-芳基嗎啉乙酯的制備方法包括如下步驟(1)將萘普生酰氯溶解于四氫呋喃中，攪拌同時滴加相當(dāng)于萘普生酰氯1～2倍摩爾量的4-羥乙基-2-芳基嗎啉四氫呋喃溶液，反應(yīng)20～30小時；(2)過濾固體，蒸去四氫呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，洗滌至中性，干燥。
(3)過濾干燥劑，蒸去二氯甲烷，得油狀物經(jīng)柱層析，濃縮冷卻，固體析出即得萘普生-2-芳基嗎啉乙酯。
其中，所述萘普生酰氯可以通過下述方法制備得到萘普生溶于溶劑中，加入相當(dāng)于萘普生用量1～4倍摩爾量的氯化劑，攪拌并滴加催化劑，回流5～8小時，減壓蒸餾回收溶劑得黃色固體物質(zhì)，洗滌后即得萘普生酰氯。
所述的溶劑優(yōu)選四氫呋喃、苯、甲苯或者二氯甲烷；所述的氯化劑優(yōu)選二氯亞砜或者苯甲酰氯；所述的催化劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
其中，所述4-羥乙基-2-芳基嗎啉可以通過下述方法制備得到(1)芳基酮在低級醇或氯代烴與醋酸酯的混合溶劑中，與單質(zhì)溴、溴化銅或者氯化銅發(fā)生α-鹵代反應(yīng)得到α-鹵代酮；(2)步驟(1)得到的α-鹵代酮在溶劑中加入氨化劑進行反應(yīng)，分子內(nèi)半縮酮環(huán)化生成嗎啉醇衍生物，再與還原劑發(fā)生非經(jīng)典Leuckart-Wallach反應(yīng)得到4-羥乙基-2-芳基嗎啉。
步驟(1)中的低級醇優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇；步驟(2)中，可采用如下步驟將0.01摩爾的α-鹵代酮溶于15mL溶劑中，在冷水浴中加入0.01～0.04摩爾的氨化劑，反應(yīng)0.5～10小時；加入與氨化劑等摩爾量的還原劑，回流10～15小時，反應(yīng)完畢，降至室溫；加40mL水，用10％HCl溶液調(diào)節(jié)pH值4～6，乙醚或苯萃取多次；水相用30％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至9～12，再用乙醚萃取；合并有機相，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥后，蒸出乙醚，即得4-羥乙基-2-芳基嗎啉。
步驟(2)中氨化反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述的還原劑優(yōu)選甲酸或者甲酸銨。
所述的萘普生-2-芳基嗎啉乙酯具有抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)活性功能，可用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明制備方法按如下化學(xué)反應(yīng)式進行
其中，外消旋萘普生替換成其(S)-型光學(xué)異構(gòu)體即可制得通式(II)的目標(biāo)化合物 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點1、芳基酮鹵代反應(yīng)試劑有分子溴、氯氣等。這類鹵化劑存在無區(qū)域選擇性的問題，容易生成多鹵代產(chǎn)物。其他的鹵化劑如SOCl2、Me3SiCl2-Me2SO、1，3-二氯-5，5-二甲基海因(DCDMH)、Mn(OAc)3-NH4Cl、NaClO2Mn(acac)3Al2O3以及過溴化物等，這類鹵化劑存在不同程度的毒性大、工業(yè)化環(huán)境污染嚴(yán)重、收率低等弊端。本發(fā)明在α-鹵代酮的制備時，優(yōu)選溴化銅和氯化銅作為鹵化劑，在醇溶劑或氯代烴和醋酸酯混合溶劑中發(fā)生鹵代反應(yīng)，能高收率高選擇性地得到α-鹵代酮。
2、本發(fā)明在制備4-羥乙基-2-芳基嗎啉的氨化反應(yīng)時，優(yōu)選的非質(zhì)子極性溶劑N-甲基吡咯烷酮，該溶劑相對于以往氨化反應(yīng)使用的有毒溶劑乙腈、苯、甲苯等能大大降低反應(yīng)所需時間，且提高了反應(yīng)收率。
3、利用Autodock程序模擬了萘普生與COX-1和COX-2結(jié)合的構(gòu)象，并和COX-2選擇性抑制劑SC-558與COX-2晶體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)進行對比，發(fā)現(xiàn)萘普生缺乏占據(jù)COX-2側(cè)面口袋的結(jié)構(gòu)片段，導(dǎo)致對兩個同功酶無選擇性，由此將萘普生設(shè)計為萘普生-2-芳基嗎啉乙酯目標(biāo)化合物，以期占據(jù)COX-2的側(cè)面口袋，增加對COX-2的結(jié)合作用，期望獲得對COX-2選擇性抑制劑。此類衍生物的初步藥理試驗結(jié)果表明結(jié)構(gòu)改造后化合物對COX-2的抑制作用得以保持，而對COX-1的抑制作用消失，增強了對COX-2抑制的選擇性，具有進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化尋找強效高選擇性COX-2抑制劑的價值。
具體實施例方式
實施例14-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-苯基嗎啉的制備
步驟1、2-溴-1-苯基乙酮的制備0.1mol苯基乙酮，溶于200mL無水乙醇中，升溫至60℃，將0.2mol溴化銅分三次加入，間隔時間30分鐘，然后升溫回流5小時，停止反應(yīng)。趁熱過濾出白色沉淀，并用少量乙醇洗滌，合并濾液，蒸餾回收乙醇，剩余物用二氯甲烷溶解，用10％HCl洗滌至中性，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑蒸餾剩余物放置結(jié)晶，得目的產(chǎn)物。收率43.2％，熔點49～51℃步驟2、2-苯基-4-羥乙基嗎啉的制備0.01mol 2-溴-1-苯基乙酮溶于15mL NMP中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升溫至50℃，反應(yīng)1小時，降至室溫，加入0.02mol甲酸，油浴升溫至回流，回流反應(yīng)11小時，停止加熱，降至室溫加水40mL，用10％HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有機相水洗至中性，無水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油狀物直接用于下一步反應(yīng)。
步驟3、2-(6-甲氧基萘基-2-基)丙酰氯的制備將0.01mol的萘普生溶于15mL經(jīng)干燥處理的苯中，加入0.03mol的SOCl2，攪拌并滴加1～2滴DMF，升溫回流6小時，減壓蒸餾回收苯，用15mL經(jīng)干燥處理的苯洗滌酰氯，蒸干得淺黃色晶體。熔點94～95℃，質(zhì)譜分析MS(m/z)248，185，170，153，141，115，93，76，63，51；直接用于下一步反應(yīng)。
步驟4、4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-苯基嗎啉的制備在干燥三口燒瓶中四氫呋喃溶解萘普生酰氯，攪拌滴加2-苯基-4-羥乙基嗎啉的四氫呋喃溶液，室溫反應(yīng)24小時。過濾固體，蒸去四氫呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，然后用6％Na2CO3溶液洗滌至中性，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑蒸去二氯甲烷，得油狀物經(jīng)柱層析，洗脫劑(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)。濃縮析晶得產(chǎn)品，收率24.2％，熔點86～88℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.05～2.19(bm，2H，嗎啉環(huán)3，5-Ha)，2.58～2.60(bm，3H，NCH2，嗎啉環(huán)5-He)，2.83(br，1H，嗎啉環(huán)3-He)，3.65(m，1H，嗎啉環(huán)6-Ha)，3.77(m，1H，嗎啉環(huán)6-He)，3.86(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.91(s，1H，OCH3)，4.25(bs，2H，OCH2)，4.42(br，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.10～7.70(m，11H，苯環(huán)、萘環(huán)H)。
實施例24-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(4-甲氧基苯基)嗎啉的制備 步驟1、2-溴-(4-甲氧基苯基)乙酮的制備0.1mol對甲氧基苯基乙酮，溶于200mL無水甲醇中，升溫至60℃，將0.2mol溴化銅分三次加入，間隔時間30分鐘，保溫反應(yīng)2小時，停止反應(yīng)。趁熱過濾出白色沉淀，并用少量甲醇洗滌，合并濾液，蒸餾回收乙醇，剩余物用二氯甲烷溶解，用10％HCl洗滌至中性，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑蒸餾剩余物放置結(jié)晶，得目的產(chǎn)物。收率86％，熔點70～71℃其他步驟操作和后處理同實施例1，最終收率25.6％，熔點71.5～73℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.39～2.47(m，2H，嗎啉環(huán)3，5-Ha)，2.91～3.13(m，1H，NCH2)，3.19～3.47(m，3H，嗎啉環(huán)3，5-He，6-Ha)，3.80(s，3H，OCH3)，3.88(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.92(s，3H，OCH3)，4.04～4.16(bm，1H，嗎啉環(huán)6-He)，4.55～4.76(bm，2H，OCH2)，5.02(t，J＝10.4Hz，1H，嗎啉環(huán)2-H)，6.83～7.71(m，10H，苯環(huán)、萘環(huán)H)。
實施例3[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)嗎啉的制備
步驟1、3、4同實施例1。
步驟2、2-溴-(2，4-二氯-5-氟苯基)嗎啉的制備0.01mol 2-溴-(2，4-二氯-5-氟苯基)乙酮溶于30mL DMF中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升溫至80℃，反應(yīng)6小時，降至室溫，加入0.02mol甲酸銨，油浴升溫至回流，回流反應(yīng)15小時，停止加熱，降至室溫加水40mL，用10％HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有機相水洗至中性，無水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油狀物直接用于下一步反應(yīng)。
最終收率32.7％，熔點92～94℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)，1.99(br，1H，嗎啉環(huán)5-Ha)，2.13(br，1H，嗎啉環(huán)5-He)，3.03～3.22(2×br，3H，NCH2，嗎啉環(huán)3-He)，3.36～3.49(2×d，2H，J＝7.6Hz，10Hz，嗎啉環(huán)6-H)，3.89(q，1H，J＝6.0Hz，CH)，3.94(s，3H，OCH3)，4.16(bm，1H，嗎啉環(huán)3-Ha)，4.68(br，2H，OCH2)，5.35(m，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.09～7.70(m，8H，苯環(huán)、萘環(huán)H)。
實施例4[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)嗎啉的制備 操作和后處理同實施例1(其中2-(6-甲氧基萘基-2-基)丙酰氯由(S)-型萘普生制得)，最終收率48.1％，熔點68～70℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.20(bm，2H，嗎啉環(huán)3、5-H)，2.63(bm，3H，NCH2，嗎啉環(huán)5-H)，2.91～2.97(d，1H，嗎啉環(huán)3-H)，3.72～3.85(m，2H，嗎啉環(huán)6-H)，3.88(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.90，3.92(s，6H，2×OCH3)，4.34(bm，2H，OCH2)，4.53(br，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.06～7.72(m，12H，萘環(huán)H)；核磁共振碳譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ18.27(1C，CH3)，45.31(1C，CH)，52.78(1C，嗎啉環(huán)5-C)，55.22(2C，OCH3)，56.63(1C，CH2N)，60.33(1C，嗎啉環(huán)3-C)，61.72(1C，CH2O)，66.80(1C，嗎啉環(huán)6-C)，77.89(1C，嗎啉環(huán)2-C)，105.42(2C，萘環(huán)5-C)，118.87，119.02(2C，萘環(huán)7-C)，124.68，124.78(2C，萘環(huán)1-C)，125.95，126.18(2C，萘環(huán)3-C)，126.77，127.04(2C，萘環(huán)4-C)，128.57，128.75(2C，萘環(huán)9-C)，129.16，129.42(2C，萘環(huán)8-C)，134.07，134.56(2C，10-C)135.20，135.41(2C，萘環(huán)2-C)，157.55(2C，萘環(huán)6-C)，174.46(1C，CO2)。
實施例54-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)嗎啉的制備 操作和后處理同實施例1，收率58.2％，熔點102～104℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.17(bm，3H，嗎啉環(huán)3、5-H)，2.63(bm，2H，NCH2)，2.91(br，1H，嗎啉環(huán)3-H)，3.71～3.80(br，2H，嗎啉環(huán)6-H)，3.85(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.91，4.03(s，6H，2×OCH3)，4.34(bm，2H，OCH2)，4.53(br，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.06～8.15(m，11H，萘環(huán)H)。
實施例64-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)嗎啉的制備
步驟1、6-甲氧基-5-溴-2-(2-溴丙酰基)萘的制備在裝有攪拌器的500mL三口燒瓶中，加入6-甲氧基-5-溴-2-丙酰基萘0.1mol、甲醇200mL及數(shù)滴濃鹽酸，并在攪拌下滴加含溴素0.1mol的甲醇(80mL)溶液，水浴冷卻，控制滴加速度，約2小時滴加完畢，隨著反應(yīng)進行，后期反應(yīng)瓶中有白色結(jié)晶析出，室溫下攪拌1小時，然后在冰水浴中再攪拌2小時，過濾，濾餅用甲醇洗滌，40℃真空干燥，即得6-甲氧基-5-溴-2-(2-溴丙酰基)萘產(chǎn)品。熔點131～133℃，收率68.8％。
其他步驟操作和后處理同實施例1，最終收率67.3％，熔點111～113℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.17(bm，3H，嗎啉環(huán)3、5-H)，2.61(bm，2H，NCH2)，2.89(br，1H，嗎啉環(huán)3-H)，3.65～3.82(br，2H，嗎啉環(huán)6-H)，3.87(q，1H，J＝7.2Hz，CH)，3.89，4.03(s，6H，2×OCH3)，4.28(bm，2H，OCH2)，4.53(br，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.06～8.15(m，11H，萘環(huán)H)。
實施例73-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)嗎啉的制備
步驟1、6-甲氧基-2-(2-氯丙?；?萘的制備0.1mol 6-甲氧基-2-丙?；?，溶于200mL無水乙醇中，升溫至60℃，將0.2mol氯化銅分三次加入，間隔時間30min，然后升溫回流8小時，停止反應(yīng)。趁熱過濾出白色沉淀，并用少量乙醇洗滌，合并濾液，蒸餾回收乙醇，剩余物用二氯甲烷溶解，用10％HCl洗滌至中性，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑蒸餾剩余物放置結(jié)晶，得目的產(chǎn)物。收率96.5％，熔點71～72℃，元素分析實測值(計算值)/％C 67.66(67.61)，H 5.30(5.27)。核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)，δ1175(d，3H，CH3)，3195(s，3H，OCH3)，5139(q，1H，CHC1)，7115～8148(m，6H，ArH)；紅外光譜IR(KBr)3065，3099，2957，2936，2843，1697，1619，1501，1481，1273，1022，752；質(zhì)譜分析MS(m/z)248(M+)，185(base peak)，157，142，114。
步驟2、2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基-4-羥乙基嗎啉的制備0.01mol 6-甲氧基-2-(2-氯丙酰基)萘溶于15mL NMP中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升溫至60℃，反應(yīng)2h，降至室溫，加入0.02mol甲酸銨，油浴升溫至回流，回流反應(yīng)15小時，停止加熱，降至室溫加水40mL，用10％HC1溶液調(diào)節(jié)pH值為5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有機相水洗至中性，無水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油狀物直接用于下一步反應(yīng)。
步驟3、2-(6-甲氧基萘基-2-基)丙酰氯的制備將0.01mol的萘普生溶于15mL經(jīng)干燥處理的四氫呋喃溶劑中，加入0.03mol的苯甲酰氯，攪拌并滴加1～2滴DMF，升溫回流8小時，減壓蒸餾回收四氫呋喃，用15mL經(jīng)干燥處理的四氫呋喃洗滌酰氯，蒸干得淺黃色晶體。直接用于下一步反應(yīng)。
步驟4、3-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)嗎啉的制備操作和后處理同實施例1步驟4，收率29.1％，熔點74～76℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.59(2×d，3H，J＝6.4Hz，J＝2.8Hz，嗎啉環(huán)3-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.35(t，2H，J＝12.4Hz，NCH2)，2.62(m，2H，嗎啉環(huán)3，5-H)，3.00(m，1H，嗎啉環(huán)5-H)，3.69(m，1H，嗎啉環(huán)6-H)，3.84 (m，1H，嗎啉環(huán)6-H)，3.87，3.91(m，9H，CH，2×OCH3)，4.24～4.38(m，2H，OCH2)，4.65，4.73(m，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.04～7.71(m，12H，萘環(huán)H)。
實施例83-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(4-芐氧苯基)嗎啉的制備 操作和后處理同實施例1，收率24.6％，熔點72～74℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65(br，3H，嗎啉環(huán)3-CH3)，1.60(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)，2.40～2.62(br，2H，嗎啉環(huán)3，5-H)，2.78～3.08(br，3H，NCH2，嗎啉環(huán)5-H)，3.42～3.72(br，2H，嗎啉環(huán)6-H)，3.84(q，1H，J＝6.0Hz，CH)，3.89(s，3H，OCH3)，4.27～4.82(bs，3H，OCH2，嗎啉環(huán)2-H)，5.04(s，2H，PhCH2O)，6.88～7.69(m，15H，苯環(huán)、萘環(huán)H)。
實施例93-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(3-氯苯基)嗎啉的制備 操作和后處理同實施例1，收率25.1％，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.63(d，3H，J＝6.4Hz，嗎啉環(huán)3-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)，2.35(t，1H，J＝9.2Hz，嗎啉環(huán)5-H)，2.64(m，3H，NCH2，嗎啉環(huán)5-H)，3.11(m，1H，嗎啉環(huán)3-H)，3.67(q，1H，J＝11.6Hz，嗎啉環(huán)6-H)，3.80(m，1H，J＝11.6Hz，嗎啉環(huán)6-H)，3.87(q，1H，J＝6.4Hz，CH)，3.90(s，3H，OCH3)，4.15～4.34(m，2H，OCH2)，4.95(m，1H，嗎啉環(huán)2-H)，6.96～7.70(m，10H，苯環(huán)、萘環(huán)H)。
實施例103-甲基-4-[2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧乙基]-2-(2-氟苯基)嗎啉的制備 步驟1、2-溴-3-氯苯基乙酮的制備0.1mol 3-氯苯基乙酮，溶于200mL三氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1(體積比)的混合溶劑中，升溫至60℃，將0.2mol氯化銅分三次加入，間隔時間30分鐘，然后升溫回流8小時，停止反應(yīng)。趁熱過濾出白色沉淀，濾液用10％HCl洗滌至中性，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑蒸餾剩余物放置結(jié)晶，得目的產(chǎn)物。收率96.5％，熔點71～72℃步驟2、2-(3-氯苯基)-3-甲基-4-羥乙基嗎啉的制備0.01mol 2-溴-3-氯苯基乙酮溶于50mL乙腈中，在冷水浴中加入0.02mol二乙醇胺。升溫至50℃，反應(yīng)10小時，降至室溫，加入0.02mol甲酸，油浴升溫至回流，回流反應(yīng)11h，停止加熱，降至室溫加水40mL，用10％HCl溶液調(diào)節(jié)pH值為5～5.5，乙醚(或苯)萃取多次。水相用30％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10～11，再用乙醚萃取。合并有機相水洗至中性，無水Na2SO4干燥，蒸出乙醚，得油狀物直接用于下一步反應(yīng)。
后續(xù)操作和后處理同實施例1，收率29.4％，熔點77～78℃，核磁共振氫譜結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.58(2×d，3H，J＝3.6Hz，J＝3.2Hz，嗎啉環(huán)3-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.35(t，1H，J＝14.4Hz，嗎啉環(huán)5-H)，2.64(m，3H，NCH2，嗎啉環(huán)5-H)，2.98(m，1H，嗎啉環(huán)3-H)，3.67(q，1H，J＝12.4Hz，嗎啉環(huán)6-H)，3.84(m，1H，嗎啉環(huán)6-H)，3.87(q，1H，J＝7.0Hz，CH)，3.91(s，3H，OCH3)，4.24～4.38(m，2H，OCH2)，4.64，4.72(m，1H，嗎啉環(huán)2-H)，7.04～7.71(m，10H，苯環(huán)、萘環(huán)H)。
實施例11本發(fā)明優(yōu)選化合物

的人環(huán)氧酶-2(COX-2)模型活性抑制試驗如下(1)實驗?zāi)康沫h(huán)加氧酶通過代謝花生四烯酸(AA)生成前列腺素和氧自由基(ROS)。環(huán)加氧酶(COX-2)，是炎癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子之一。而環(huán)加氧酶-1(COX-1)則主要調(diào)節(jié)生理功能。COX-2選擇性抑制劑在抗炎的同時，避免干擾生理功能，是抗炎治療的很好的靶點，篩選它的抑制劑具有明顯的應(yīng)用情景。
(2)測試原理COX-2代謝花生四烯酸，生成前列腺素和ROS。測量ROS熒光或PGE2生成，以確定酶活性。
(3)試驗結(jié)果本發(fā)明樣品A對COX-2酶的抑制率(％)

測試結(jié)果顯示，被測試化合物具有良好的人環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制活性，可用于制備消炎鎮(zhèn)痛藥物，無毒副作用。
權(quán)利要求
1.一類萘普生-2-芳基嗎啉乙酯，其特征在于其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 或者其光學(xué)異構(gòu)體 其中，R是氫或者C1-C4烷基，Ar是以下基團中的一種
2.權(quán)利要求1所述萘普生-2-芳基嗎啉乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將萘普生酰氯溶解于四氫呋喃中，攪拌同時滴加相當(dāng)于萘普生酰氯1～2倍摩爾量的4-羥乙基-2-芳基嗎啉四氫呋喃溶液，反應(yīng)20～30小時；(2)過濾固體，蒸去四氫呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，洗滌至中性，干燥；(3)過濾干燥劑，蒸去二氯甲烷，得油狀物經(jīng)柱層析，濃縮冷卻，固體析出，即得萘普生-2-芳基嗎啉乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述萘普生酰氯通過下述方法制備得到萘普生溶于溶劑中，加入相當(dāng)于萘普生用量1～4倍摩爾量的氯化劑，攪拌并滴加催化劑，回流5～8小時，減壓蒸餾回收溶劑得黃色固體物質(zhì)，洗滌后即得萘普生酰氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的溶劑為四氫呋喃、苯、甲苯或者二氯甲烷；所述的氯化劑為二氯亞砜或者苯甲酰氯；所述的催化劑為N，N-二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述4-羥乙基-2-芳基嗎啉通過下述方法制備得到(1)芳基酮在低級醇或氯代烴與醋酸酯的混合溶劑中，與單質(zhì)溴、溴化銅或者氯化銅發(fā)生α-鹵代反應(yīng)得到α-鹵代酮；(2)步驟(1)得到的α-鹵代酮在溶劑中加入氨化劑進行反應(yīng)，分子內(nèi)半縮酮環(huán)化生成嗎啉醇衍生物，再與還原劑發(fā)生非經(jīng)典Leuckart-Wallach反應(yīng)得到4-羥乙基-2-芳基嗎啉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(1)中的低級醇采用甲醇、乙醇、丙醇；步驟(2)中，將0.01摩爾的α-鹵代酮溶于15mL溶劑中，在冷水浴中加入0.01～0.04摩爾的氨化劑，反應(yīng)0.5～10小時；加入與氨化劑等摩爾量的還原劑，回流10～15小時，反應(yīng)完畢，降至室溫；加40mL水，用10％HCl溶液調(diào)節(jié)pH值4～6，乙醚或苯萃取多次；水相用30％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至9～12，再用乙醚萃?。缓喜⒂袡C相，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥后，蒸出乙醚，即得4-羥乙基-2-芳基嗎啉。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于步驟(2)中氨化反應(yīng)所用的溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述的還原劑為甲酸或者甲酸銨。
8.權(quán)利要求1所述的萘普生-2-芳基嗎啉乙酯在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類萘普生－2－芳基嗎啉乙酯，其具有如右(Ⅰ)化學(xué)結(jié)構(gòu)式或者其光學(xué)異構(gòu)體(右(Ⅱ)式)。萘普生－2－芳基嗎啉乙酯的制備方法是將萘普生酰氯溶解于四氫呋喃中，攪拌同時滴加4－羥乙基－2－芳基嗎啉四氫呋喃溶液，反應(yīng)；過濾固體，蒸去四氫呋喃，剩余物用二氯甲烷溶解，洗滌至中性，干燥；過濾干燥劑，蒸去二氯甲烷，得油狀物經(jīng)柱層析，濃縮冷卻，固體析出即得萘普生－2－芳基嗎啉乙酯；所述萘普生－2－芳基嗎啉乙酯可用于制備消炎鎮(zhèn)痛藥。
文檔編號A61K31/5375GK1970546SQ20061012390
公開日2007年5月30日 申請日期2006年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日
發(fā)明者胡艾希, 曹高 申請人:華南理工大學(xué)