專利名稱：通脈降脂分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中成藥分散片，尤其涉及通脈降脂分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
中藥制劑中的分散片作為一種藥物劑型，根據(jù)我國藥品管理的相關(guān)法規(guī)，改變劑型作為新藥管理。本品現(xiàn)有劑型為通脈降脂片和通脈降脂膠囊，具有降脂化濁，活血通脈之功效。用于治療高脂血癥，防治動脈粥樣硬化。已分別列入《中華人民共和國衛(wèi)生部標準藥品標準》中藥部頒標準第9冊和《國家中成藥標準匯編》(內(nèi)科 心系分冊)。
現(xiàn)有治療高脂血癥的通脈降脂片的工藝技術(shù)特點是取三七、川芎、花椒和的荷葉，分別粉碎成細粉；將三七粉蒸2小時；筆管草和剩余的荷葉煎煮兩次，濾過，濃縮，水提醇沉得稠膏與上述藥粉混勻，制粒，干燥，壓片，包糖衣。
現(xiàn)有治療高脂血癥的通脈降脂膠囊的工藝技術(shù)特點是取三七、川芎、花椒和的荷葉，分別粉碎成細粉；將三七粉蒸2小時；筆管草和剩余的荷葉煎煮兩次，濾過，濃縮，水提醇沉得稠膏與上述藥粉混勻，制粒，干燥，過篩，裝入膠囊，即得。這兩個品種因其大部分是原藥材粉入藥，易團聚結(jié)塊，口服后崩解時間長，成分溶出速度慢，導(dǎo)致生物利用度低。
為此可應(yīng)用現(xiàn)代制藥技術(shù)將其劑型改為既可口服，又可迅速分散于水中形成香甜可口溶液的分散片。
絕大多數(shù)中藥分散片因(1)中藥主藥比例含量高，(2)果膠、多糖等大分子物質(zhì)的黏附，導(dǎo)致中藥分散片崩解速度較難達到控制在3分鐘內(nèi)的要求，比西藥分散片更難產(chǎn)業(yè)化。在已報道的產(chǎn)業(yè)化的兩藥分散片品種較多，但產(chǎn)業(yè)化的中藥分散片品種非常少。這是因為適合快速崩解分散片的中藥品種并不多。特別是在半分鐘時間左右能夠非常迅速崩解完畢的中藥分散片品種非常稀少。
改造現(xiàn)有的中藥品種使之成為分散片的形式，擇優(yōu)選擇效率更高的輔料組合，在半分鐘時間左右非常迅速崩解完畢，以便獲得更好的藥物生物利用度有一定的意義。
而擇優(yōu)選擇效率更高的輔料組合在半分鐘時間左右崩解完畢是非常不容易的，在我們制備的多個中藥品種中絕大多數(shù)的中藥品種的崩解超過1分鐘。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種通脈降脂分散片及其制備方法，以克服現(xiàn)有劑型不足，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，更好地滿足醫(yī)療需要。該通脈降脂分散片的總皂苷的溶出速度快。該通脈降脂分散片的崩解速度很快。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的通脈降脂分散片，該分散片的成份包括通脈降脂相應(yīng)藥材粉及提取物、輔料；輔料包括崩解劑、填充劑、潤滑劑、矯味劑，通脈降脂藥材粉及提取物由下述重量配比的中藥原料制成通脈降脂分散片，由下述重量配比的中藥原料制成筆管草250份、三七16.6份、川芎20份、花椒5份、荷葉100份。
通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂原藥材粉及提取物60-90份，崩解劑10-50份，填充劑0-50份，粘合劑0-10份，潤滑劑0-8份，矯味劑0-5份。
通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂原藥材粉及提取物80-85份，崩解劑30-45份，填充劑30-45份，粘合劑0-10份，潤滑劑0-8份，矯味劑0-5份。
分散片的關(guān)鍵是其在水中的崩解速度，所以藥片中的崩解體系的選擇非常重要，本發(fā)明選取的崩解劑是羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的任意一種或幾種。
填充劑是用以增加分散片的重量和體積，利于成型和分劑量。由于本處方中原藥粉較多，成型較困難，也需加入一定量的填充劑改善成型性。本發(fā)明選取的填充劑是微晶纖維素、淀粉、硫酸鈣中任意一種或幾種。
潤滑劑是為能順利加料和出片、使片劑光滑美觀的藥用輔料。本發(fā)明選取的潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、二氧化硅中任意一種或幾種。
矯味劑為阿司巴甜、甘草甜素、檸檬酸、香蘭素中任意一種或幾種。
為了保證主藥的穩(wěn)定，還可以添加適量抗氧化劑等。
通脈降脂分散片，按下列具體步驟獲得取三七、川芎、花椒和1/6荷葉在55℃干燥1小時，分別粉碎成細粉；將三七細粉蒸2小時后，在55℃干燥3小時，研細，以上藥材細粉滅菌，備用；筆管草和剩余的荷葉加水煎煮二次，每次3小時，合并濾液，濃縮至清膏，再對清膏進行醇沉，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得通脈降脂分散片中藥材處方。取原藥粉、填充劑和按等量遞加法將原藥粉與填充劑、崩解劑的混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入稠膏作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入其余部分的輔料，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
崩解劑可以采用內(nèi)加、外加或內(nèi)加和外加結(jié)合方式。
有效成分的溶出速率與藥物在體內(nèi)的生物利用度存在著一定的相關(guān)性，通脈降脂制劑的有效成份為人參皂苷Rg1，因此現(xiàn)分別用HPLC法和紫外分光光度法以人參皂苷Rg1為指標將通脈降脂分散片和普通片的溶出情況進行比較，看分散片在溶出方面是否有優(yōu)勢。結(jié)果如下1、分散片中人參皂苷Rg1含量高于普通片.
1.1對照品溶液的制備精密稱取人參皂苷Rg1對照品21.6mg，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，即得濃度為0.216mg/ml的對照品溶液1.2供試品溶液的制備取通脈降脂分散片適量，研細，取約2g，取通脈降脂普通片適量，研細，取約1g，各一份。精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，于水浴鍋80℃加熱回流3小時，放冷；再稱定重量，用甲醇補足減失重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液25ml，水浴蒸干，殘渣用水20ml分次溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用水飽和的正丁醇振搖提取4次(30ml、30ml、20ml、20ml)合并正丁醇液，用1％的氫氧化鈉溶液洗滌2次，每次25ml，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，取正丁醇液蒸干，殘渣用甲醇溶解，轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
取樣品按上述供試品溶液制備方法和色譜條件進行測定，以外標法計算含量，結(jié)果見表1表1樣品含量測定結(jié)果(n＝2)

2、溶出度測定選用轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分可體現(xiàn)普通片與分散片溶出差別以0.1％的鹽酸為溶出介質(zhì)，分別取普通片8片/杯和分散片2片/杯，采用小杯法，分別在50轉(zhuǎn)/分、75轉(zhuǎn)/分、100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下試驗，結(jié)果在50轉(zhuǎn)/分下分散片在60分鐘內(nèi)幾乎沒溶出，而在100轉(zhuǎn)/分下普通片與分散片在60分鐘內(nèi)的累積溶出度相近，這顯示不出分散片溶出方面的優(yōu)勢。在75轉(zhuǎn)/分，分散片溶出明顯好于普通片。故轉(zhuǎn)速選擇75轉(zhuǎn)/分。
3、HPLC法測得分散片比普通片的溶出度高3.1供試品溶液的制備取本品，用2005年版《中國藥典》附錄規(guī)定的溶出度測定項下第三法(附錄XC)裝置，以100ml 0.1％鹽酸為溶出介質(zhì)，水浴溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為75r·min-1，隨機取樣，精密稱定(分散片每杯放入兩片，普通片每杯放入八片)，分別于3、5、15、30、45、60min取樣5ml，同時補加介質(zhì)5ml，用0.8μm的微孔濾膜過濾，即得。
3.2對照品溶液的制備精密稱取人參皂苷Rg1對照品4.35mg，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，即得濃度為0.0435mg/ml的對照品溶液3.3各取樣時間點溶液中人參皂苷Rg1含量測定取對照品溶液、供試品溶液、溶液各20μl，在上述色譜條件下進行測定，記錄色譜圖，計算出人參皂苷Rg1含量，按溶出公式計算相對累積溶出百分率結(jié)果見表2

表2相對累積溶出百分率


3.4溶出曲線的繪制運用電子表格Excel軟件處理藥物溶出度數(shù)據(jù)，以取樣時間為橫坐標，溶出度為縱坐標分別繪制普通片(TMP)與分散片(TMF)的溶出曲線。
普通片與分散片比較(第一批)。
結(jié)果從上面的溶出曲線可以看出，30分鐘時分散片才開始溶出，60分鐘時才達到40％的溶出；而分散片3分鐘內(nèi)分散均勻并溶出40％左右，30分鐘已達到70％左右，并開始飽和?？偟膩碚f，人參皂苷Rg1的溶出，分散片好于普通片。
4、可見分光光度法測得普通片比分散片的溶出度高4.1顯色反應(yīng)分別精密吸取樣品溶液1ml，置10ml具塞刻度離心管中，水浴(80℃)蒸干，冷卻至室溫，加新制的5％香蘭素冰乙酸0.2，高氯酸0.8ml，60℃水浴反應(yīng)15分鐘，立即放入冰浴中，加冰醋酸5ml，搖勻，待測。
4.2對照品、供試品溶液的制備同上4.3檢測波長的選擇將一定量對照品經(jīng)顯色反應(yīng)，配成一定濃度的溶液。以1％鹽酸為空白，掃描對照品的UV吸收光譜。選定檢測波長。
4.4溶出度的測定將上述兩種溶液分別以溶出介質(zhì)為空白于檢測波長下測定吸收度，按溶出度公式計算溶出度。見表3表3相對累積溶出百分率

4.5溶出曲線的繪制運用電子表格Excel軟件處理藥物溶出度數(shù)據(jù)，以取樣時間為橫坐標，溶出度為縱坐標分別繪制普通片與分散片的溶出曲線。見下圖普通片與分散片比較(第一批)結(jié)果從上面分光光度法所得溶出曲線可知，5分鐘時普通片總皂苷才開始溶出，而分散片這時已有37％的溶出；60分鐘時普通片溶出37％左右，而分散片50％左右。所以總皂苷的溶出，分散片好于普通片。
本發(fā)明的服用方法為一次1～4片，一日服用三次。


具體實施例方式實施例1通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物83.74g，聚乙烯吡咯烷酮17.44g，羧甲基淀粉鈉10.36g，微晶纖維素33.27g，乳糖5.20g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10.25g，硬脂酸鎂0.21g；其中通脈降脂分散片中藥原料的重量配比為筆管草250、三七16.6、川芎20、花椒5、荷葉100。
通脈降脂分散片，按下列具體步驟獲得取三七、川芎、花椒和1/6的荷葉在55℃干燥1小時，分別粉碎成細粉A；將三七粉蒸2小時后，在55℃干燥3小時，研細，以上藥材細粉滅菌，備用；筆管草和剩余的荷葉加水煎煮二次，每次3小時，合并濾液，濃縮至清膏，再對清膏進行醇沉，濾過，濾液濃縮得到稠膏B，細粉A與稠膏B的合并物質(zhì)即為通脈降脂提取物。
取通脈降脂提取物中的細粉A與聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸鎂、乳糖，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
實施例2通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物83.74g，羧甲基纖維素鈉13.15g，微晶纖維素20.16g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮17.11g，聚乙烯吡咯烷酮16.99g，乳糖3.44g，微粉硅膠4.31g，十二烷基硫酸鎂0.75g。其余同實施例1。
取通脈降脂提取物中的細粉A與聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
實施例3通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物83.74g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮16.26g，低取代羥丙基纖維素16.63g，聚乙烯吡咯烷酮11.73g，微晶纖維素31.45g，硬脂酸鎂0.59g。其余同實施例1。
取通脈降脂提取物中的細粉A與聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
實施例4通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物83.74g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮18.43g，低取代羥丙基纖維素18.43g，微晶纖維素36.86g，安賽蜜1.6g，甜橙香精0.16g，硬脂酸鎂0.8g。其余同實施例1。
取通脈降脂提取物中的細粉A與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入安賽蜜、甜橙香精、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
實施例5通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物83.74g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.96g，低取代羥丙基纖維素6.96g，微晶纖維素61.77g，安賽蜜0.12g，水果香精0.12g，硬脂酸鎂0.08g。其余同實施例1。
取通脈降脂提取物中的細粉A與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入安賽蜜、水果香精、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
實施例6通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物20.25g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.08g，微晶纖維素10.12g，安賽蜜0.37g，硬脂酸鎂0.19g。制成100片，其余同實施例1。
取通脈降脂提取物中的細粉A與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入安賽蜜、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
實施例7重量百分比的通脈降脂提取物及藥材細粉83.74g，羧甲基淀粉鈉19.69g，聚乙烯吡咯烷酮22.78g，微晶纖維素32.65g，安賽蜜0.62g，硬脂酸鎂0.64g。其余同實施例1。
實施例8重量百分比的通脈降脂提取物及藥材細粉83.74g，聚乙烯吡咯烷酮41.62g，微晶纖維素24.87g，安賽蜜3.25g，硬脂酸鎂6.64g。其余同實施例1。
用以上實施例制成的分散片進行溶出度比較，如下表4及表5的數(shù)據(jù)
表4不同輔料比較試驗設(shè)計 表5不同實施例比較試驗結(jié)果 發(fā)現(xiàn)實施例4、5、6的崩解時間都在1分鐘左右，遠遠快于2005年版藥典規(guī)定的分散片崩解時限3分鐘，選擇實施例5為本發(fā)明的優(yōu)先方案。本發(fā)明大大提高了崩解速度，有利于藥物在體內(nèi)快速吸收。
盡管采用的是常用的崩解劑，但不同的崩解劑組合稍有差異卻導(dǎo)致了崩解速度差異很大，不通過大量實驗無法篩選得到51秒內(nèi)迅速崩解的通脈降脂分散片。
權(quán)利要求
1.一種通脈降脂分散片，其特征在于該分散片的成分包括通脈降脂提取物、輔料；輔料包括崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑。
2.如權(quán)利要求1所述的通脈降脂分散片，其特征在于各組成成分重量配比為通脈降脂原藥材粉及提取物60-90份，崩解劑10-50份，填充劑0-50份，粘合劑0-10份，潤滑劑0-8份，矯味劑0-5份。
3.如權(quán)利要求1所述的通脈降脂分散片，其特征在于各組成成分重量配比為通脈降脂原藥材粉及提取物80-85份，崩解劑30-45份，填充劑30-45份，粘合劑0-10份，潤滑劑0-8份，矯味劑0-5份。
4.如權(quán)利要求3所述的通脈降脂分散片，其特征在于各組成成分重量配比為通脈降脂原藥材粉及提取物80-85份，微晶纖維素30-45份，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12-20份，低取代羥丙基纖維素12-20份，阿斯巴甜0.5-3份，硬脂酸鎂0.5-3份。
5.通脈降脂分散片，各組成成分重量配比為通脈降脂提取物83.74g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.96g，低取代羥丙基纖維素6.96g，微晶纖維素61.77g，安賽蜜0.12g，水果香精0.12g，硬脂酸鎂0.08g；其中通脈降脂分散片中藥原料的重量配比為筆管草250、三七16.6、川芎20、花椒5、荷葉100。
6.權(quán)利要求5所述的通脈降脂分散片的制備方法，其特征在于通脈降脂分散片，按下列具體步驟獲得取三七、川芎、花椒和1/6的荷葉在55℃干燥1小時，分別粉碎成細粉A；將三七粉蒸2小時后，在55℃干燥3小時，研細，以上藥材細粉滅菌，備用；筆管草和剩余的荷葉加水煎煮二次，每次3小時，合并濾液，濃縮至清膏，再對清膏進行醇沉，濾過，濾液濃縮得到稠膏B，細粉A與稠膏B的合并物質(zhì)即為通脈降脂提取物；取通脈降脂提取物中的細粉A與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合物混勻，過80目篩；混勻后的物料置適當容器中，加入通脈降脂提取物中的稠膏B作為粘合劑，混勻，制成軟材；制成濕顆粒，干燥，整粒，再加入安賽蜜、水果香精、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得通脈降脂分散片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通脈降脂分散片及其制備方法。本發(fā)明藥物以筆管草、川芎、荷葉、三七、花椒為原料，制備通脈降脂的原藥材細粉及提取物細粉，加入適量輔料制成3分鐘內(nèi)可完全崩解且達到均勻分散狀態(tài)的通脈降脂分散片，具有降脂化濁，活血通脈之功效。用于治療高脂血癥，防治動脈粥樣硬化。并具有遇水能快速崩解，溶解成香、甜的溶液，更易為病人接受和服用，且攜帶使用更為方便等特點。本發(fā)明優(yōu)選的輔料能使得通脈降脂分散片崩解及溶出速度更為快速。該通脈降脂分散片的總皂苷的溶出速度快。
文檔編號A61P3/06GK1927301SQ200610124478
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月5日
發(fā)明者羅曉健, 饒小勇, 何雙鳳, 王文 申請人:江西本草天工科技有限責任公司