專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說(shuō)是一種含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
：人、小鼠、豚鼠腸體外研究結(jié)果表明，馬來(lái)酸替加色羅通過(guò)釋放腸嗜咯細(xì)胞5—羥色胺，興奮內(nèi)源性感覺(jué)性鈣調(diào)相關(guān)基因肽CGRP神經(jīng)元，從而調(diào)節(jié)由粘膜刺激引起的腸蠕動(dòng)。體內(nèi)研究結(jié)果表明，馬來(lái)酸替加色羅給雌性狗及豚鼠口服灌胃，具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及胃腸排空的作用。馬來(lái)酸替加色羅口服給藥后吸收迅速?gòu)氐?，約1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。馬來(lái)酸替加色羅的溶解度與pH值有關(guān)。與pHl時(shí)相比，pH7.5時(shí)的溶解度只有十分之一，pH4.5時(shí)溶解度最小，pH低于3時(shí)，馬來(lái)酸替加色羅由于水解作用迅速降解。在禁食的情況下，馬來(lái)酸替加色羅的絕對(duì)生物利用度只有約10%。食物使機(jī)體對(duì)馬來(lái)酸替加色羅的吸收減少40—65%，使最大濃度Cmax減少了20"40X。盡管馬來(lái)酸替加色羅的藥代動(dòng)力學(xué)具有食物效應(yīng)，但在飯前30分鐘之內(nèi)服藥即可，不需要精確計(jì)時(shí)。馬來(lái)酸替加色羅的血漿蛋白結(jié)合率為98%。靜脈注射給藥后迅速?gòu)V泛地分布于機(jī)體組織中，達(dá)峰時(shí)間(禁食)為.3小時(shí)，穩(wěn)態(tài)分布值為368±223L，半衰期為11土5小時(shí)，血漿清除率為77土15L/h。馬來(lái)酸替加色羅在體內(nèi)主要通過(guò)二種途徑代謝其一為在胃中通過(guò)系統(tǒng)前的酸催化水解，氧化和共軛，此過(guò)程產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物5-methoxy-indol-3-carboxylicacidslucwonide，其對(duì)人體5-HT4受體的親合性可忽略不計(jì)；第二個(gè)代謝途徑是直接糖化，產(chǎn)生三種異構(gòu)的N-glucuronides。馬來(lái)酸替加色羅口服給藥，約2/3藥物原形自糞便排出，1/3藥物原形自尿液中排出。當(dāng)體重范圍一定時(shí)，性別、年齡和民族對(duì)于馬來(lái)酸替加色羅的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果沒(méi)有影響。肝功能輕度，中度損害患者使用本品，藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無(wú)需調(diào)整劑量，肝功能?chē)?yán)重?fù)p害患者，使用馬來(lái)酸替加色羅時(shí)，應(yīng)調(diào)整給藥劑量。對(duì)于腎功能?chē)?yán)重?fù)p害需要血透的患者使用馬來(lái)酸替加色羅，與健康受試者相比較，未觀察到藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果的改變。目前上市銷(xiāo)售的僅有片劑，作為5-HT4受體激動(dòng)劑。用于治療以便秘為最顯著癥狀，或嚴(yán)重腹瀉，或即有便秘又有腹瀉癥狀并伴有腹痛的應(yīng)激性腸綜合征。馬來(lái)酸替加色羅無(wú)臭，無(wú)味，在水中幾乎不溶，其片劑崩解時(shí)間長(zhǎng)，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了馬來(lái)酸替加色羅治療作用的發(fā)揮。申請(qǐng)?zhí)?3143341.3，申請(qǐng)日2004.09.15，申請(qǐng)人南昌弘益科技有限公司，發(fā)明名稱(chēng)馬來(lái)酸替加色羅滴丸及其制備方法的專(zhuān)利文獻(xiàn)提供了一種滴丸制劑及其制備方法，該滴丸克服目前片劑的缺陷，加快了溶出速度，但該滴丸存在使用的輔料的天然程度不髙的缺陷。隨著市場(chǎng)全球范圍的拓展以及人類(lèi)回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來(lái)越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問(wèn)題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學(xué)合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因?yàn)槟壳俺Ｒ?jiàn)可能的天然基質(zhì)輔料替代品所需的制備條件非?？量?，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過(guò)高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過(guò)低可塑性雖強(qiáng)，但滴丸有易粘丸、變形等缺點(diǎn)，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項(xiàng)工作。2、滴丸出口遇到問(wèn)題:隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，市場(chǎng)越來(lái)越國(guó)際化，中國(guó)也正努力適應(yīng)這種趨勢(shì)，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國(guó)家，但目前也面臨許多問(wèn)題，因?yàn)椴煌膰?guó)家對(duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的認(rèn)同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲，對(duì)食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴(yán)格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學(xué)合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國(guó)家的食品添加劑的目錄中，這對(duì)中藥滴丸制劑走向國(guó)際市場(chǎng)非常不利，成為中藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國(guó)際市場(chǎng)接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點(diǎn)中藥及其制劑的口感較差是其一大特點(diǎn)，人們?cè)诜媚承┧幬飼r(shí)對(duì)藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于對(duì)疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因?yàn)椴荒芸朔兴幓蚱渲苿┑牟涣伎谖痘驓馕抖艞壷兴幍闹委?，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少剌激，但崩解速度卻延長(zhǎng)，不利于藥物迅速起效，對(duì)某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝?yán)щy在滴丸制劑輔料的替換過(guò)程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時(shí)、耗費(fèi)大量資金的工作。為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長(zhǎng)期以化學(xué)合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來(lái)越不能滿(mǎn)足人們要求回歸自然、服用低毒、無(wú)毒副作用的純天然藥物的問(wèn)題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過(guò)程中所遇到的一些問(wèn)題，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力；本發(fā)明通過(guò)大量的試驗(yàn)及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價(jià)格適中、適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的純中藥滴丸制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料與馬'來(lái)酸替加色羅細(xì)粉制備的藥物。本發(fā)明的另一目的是提供一種馬來(lái)酸替加色羅滴丸的制備方法。本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過(guò)大量的試驗(yàn)所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時(shí)具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點(diǎn)，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點(diǎn)，是未來(lái)基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，該藥物組成包括馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉、適量輔料，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂；乳糖。優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分的輔料為填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。最佳的本發(fā)明基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1:0.21:0.3;或?yàn)槿樘谴己偷矸郏樘谴寂c淀粉的重量之比為1:0.21:0.3;或?yàn)槟咎谴己桶⒗z'木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1:0.21:0.4。本發(fā)明藥物組合物中輔料與馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉的重量之比為h0.11:1。優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物中輔料與馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉的重量之比為1:0.11:0.6。最佳的本發(fā)明藥物組合物中輔料與馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉的重量之比為h0.21:O.4。本發(fā)明中的馬來(lái)酸替加色羅的分子式為Cl6H23N50:C4H404，分子量為"7,46，本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學(xué)上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物。本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備，制成目前常見(jiàn)的任何一種制劑，但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選采用如下方法制備成滴丸制劑，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉、輔料備用；(b)向適量輔料中加入馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，充分混合，混合物在45115"C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1120分鐘，保溫，在4595。C溫度下滴制、滴管口徑為1.04.0毫米，滴入-2045。C的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。進(jìn)一步優(yōu)選的制備方法為步驟(b)中混合物加熱熔融溫度為6085'C，攪拌時(shí)間為1030分鐘，滴制溫度為6()85°C、滴管口徑為1.13.5毫米，冷凝劑為018。C的液體石蠟或甲基硅油。最佳的制備方法為步驟(b)中混合物加熱熔融溫度為68'C,攪拌時(shí)間為12分鐘，滴制溫度為68t:、滴管口徑為1.22.5毫米，冷凝劑為4'C的甲基硅油。以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1一3次，每日各生藥用量以國(guó)家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過(guò)藥典規(guī)定量。本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點(diǎn)如制備簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來(lái)源于天然植物或以天然植物來(lái)源的基質(zhì)輔料為主，例如所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來(lái)替代目前的化學(xué)合成基質(zhì)輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來(lái)越不能滿(mǎn)足人們要求回歸自然、服用低毒、無(wú)毒副作用的純天然藥物的問(wèn)題,。2、解決中藥出口中的一些問(wèn)題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過(guò)程中所遇到的一些問(wèn)題，解決因?yàn)椴煌膰?guó)家，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲國(guó)家對(duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認(rèn)定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國(guó)家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國(guó)際市場(chǎng)，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。3、解決滴丸口味較差的問(wèn)題并進(jìn)一步提高藥物起效速度(溶散時(shí)限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時(shí)限，使藥物起效更快。4、更高的安全性及解決滴丸存貯過(guò)程中的一些問(wèn)題:本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營(yíng)養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見(jiàn)其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對(duì)安全、無(wú)毒副作用，大量試驗(yàn)證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過(guò)程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點(diǎn)，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)的技術(shù)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很清楚本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明實(shí)施例僅作為示例。在不違反本發(fā)明主旨及范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。例如，使用不同的原料藥或提取物或藥物活性成分或藥物有效成分與本發(fā)明所提供的輔料制成各種不同制劑，特別是滴丸劑，但只要使用本發(fā)明所述的輔料，均在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明新基質(zhì)制成的馬來(lái)酸替加色羅滴丸(按照實(shí)施例1制備，以下簡(jiǎn)稱(chēng)新馬來(lái)酸替加色羅滴丸)；以聚乙二醇為基質(zhì)輔料制成的滴丸(按照申請(qǐng)?zhí)枮?3143341.具體實(shí)施方式3制備，以下簡(jiǎn)稱(chēng)舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸)的溶散時(shí)限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例1:溶散時(shí)限、重量差異對(duì)比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)新馬來(lái)酸替加色羅滴丸與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸進(jìn)行比較，通過(guò)測(cè)定溶散時(shí)限，考察其良好的釋放效果；通過(guò)測(cè)定丸重差異等指標(biāo)，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。1.試驗(yàn)用藥新馬來(lái)酸替加色羅滴丸，舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸。2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定；丸重差異按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l。表1三批以新馬來(lái)酸替加色羅滴丸與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸溶散時(shí)限、重量差異比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新馬來(lái)酸替加色羅滴丸的溶散時(shí)限較舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸少，新、舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸的丸重差異控制在藥典規(guī)定范圍內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，新型基質(zhì)輔料制成的新馬來(lái)酸替加色羅滴丸更利于藥物在最短的時(shí)間發(fā)揮作用，新、舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸的丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以?xún)?nèi)，可工業(yè)化生產(chǎn)。試驗(yàn)例2:新馬來(lái)酸替加色羅滴丸與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸軟硬度、滴丸粘丸的比較觀察通過(guò)新馬來(lái)酸替加色羅滴丸與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸進(jìn)行比較，測(cè)定上述等指標(biāo)，考察其效果。1.試驗(yàn)用藥新馬來(lái)酸替加色羅滴丸；舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸。2.方法和結(jié)果取新馬來(lái)酸替加色羅滴丸與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸各三批次，分別裝于瓷瓶?jī)?nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75%)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40。C干燥箱中，定時(shí)取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見(jiàn)表2.1、表2.2。表2.1三批舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸留樣觀察比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2.2:三批新馬來(lái)酸替加色羅滴丸與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸性狀觀察比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2.1、2.2的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新馬來(lái)酸替加色羅滴丸軟硬度變化與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸相似，稍強(qiáng)；新馬來(lái)酸替加色羅滴丸粘丸變化、硬度變化與舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸相似。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，新、舊馬來(lái)酸替加色羅滴丸粘丸變化、硬度變化相似，說(shuō)明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉6.0g、木糖醇18.3g、淀粉6.7g備用；(b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在68'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為12分鐘，保溫，在68'C溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入4'C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例2(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉20g、乳糖醇76.9g、淀粉23.1g備用；(b)取乳糖醇和淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在68'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為12分鐘，保溫，在68。C溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入24'C的甲基硅油中，制成3000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例3(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉40g、木糖醇71.4g、阿拉伯膠28.6g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在68。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為12分鐘，保溫，在68X:溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入34。C的甲基硅油中，制成4000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例4(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉60g、木糖醇80g、淀粉20g備用；(b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在7(TC加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為15分鐘，保溫，在7(TC溫度下滴制、滴管口徑為1.212.5毫米，滴入1(TC的甲基硅油中，制成5000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例5(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉25g、木糖醇62.5g、淀粉37.5g備用；(b)取木糖醇與淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色穸細(xì)粉，混合物在li5'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間30分鐘，保溫，在9S。C溫度下滴制、滴管口徑為1.04.0毫米，滴入-2(TC的植物油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例6(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉15g、麥芽糖100g備用；(b)取麥芽糖加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在75。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為5分鐘，保溫，在55。C溫度下滴制、滴管口徑為1.203.0毫米，滴入55。C的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡弁擦去冷卻液，即得實(shí)施例7(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉20g、木糖醇80g、環(huán)糊精20g備用；(b)取木糖醇和環(huán)糊精混合混勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在IO(TC加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為8分鐘，保溫，在58。C保溫滴制，滴入12。C液體石蠟中，制成滴丸1000粒滴丸，即得。實(shí)施例8(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉3.0g、木糖醇19.9g、預(yù)膠化淀粉8.0g備用；(b)取木糖醇與預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在75。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為60分鐘，保溫，在65'C溫度下滴制、滴管口徑為1.()3.5毫米，滴入-20一l(TC的植物油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例9(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉3.5g、乳糖醇26.6g、淀粉3.4g備用；(b)取乳糖醇與淀粉的混合混合，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在6085。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為30分鐘，保溫，在6085X:溫度下滴制、滴管口徑為1.13.5毫米，滴入48'C的甲基硅油中，制成1000粒滴本，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例10(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉4.0g、木糖醇25.5g、阿拉伯膠3.5g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠的混合混勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在6265'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為12分鐘，保溫，在6265'C溫度下滴制、滴管口徑為1.13.5毫米，滴入8'C的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例11(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉4.5g、木糖醇28.0g、海藻酸2.0g備用；(b)取木糖醇和海藻酸混合混勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在66T:加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為6分鐘，保溫，在66t溫度下滴制、滴管口徑為1.213.5毫米，滴入1015。C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例12(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉5.0g、木糖醇16.6g、羧甲基纖維素鈉14.0g備用；(b)取木糖醇和羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在6085。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為18分鐘，保溫，在6075。C溫度下滴制、滴管口徑為1.53.5亳米，滴入1018。C的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例13(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉5.5g、乳糖醇24.0g、瓊脂10.0g備用；(b)取乳糖醇和瓊脂混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在607(TC加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為5分鐘，保溫，在6267""C溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入4"C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例14(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉6.5g、木糖醇85g、阿拉伯膠15g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在7085'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為40分鐘，保溫，在5868'C溫度下滴制、滴管口徑為1.212.5毫米，滴入O'C的甲基硅油中，制成3000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例15(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉60g、乳糖醇70g、羥丙基甲基纖維素20g備用；(b)取乳糖醇和羥丙基甲基纖維素混合，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，充分混合，混合物在76'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為35分鐘，保溫，在76X:溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入1(TC的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例16(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉7.Og、木糖醇16.0g、甲基纖維素4.5g備用；(b)取木糖醇和甲基纖維素混勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在M7(TC加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為15分鐘，保溫，在6566'C溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入26。C的甲基硅袖中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例17(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉150g、山梨醇150g、羧甲基淀粉50g備用；(b)取山梨醇和羧甲基淀粉混勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在6078。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為50分鐘，保溫，在5868。C溫度下滴制、滴管口徑為1.22.5毫米，滴入3(TC的甲基硅油中，制成10000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例18(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉55g、木糖醇55g、乳糖5g備用；(b)取木糖醇和乳糖混勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在657(rC加熱熔融，攪拌均勾，攪拌時(shí)間為15分鐘，保溫，在6263。C溫度下滴制、滴管口徑為1.212.5毫米，滴入2025'C的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例19(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉5.5g、木糖醇20.5、淀粉7.5g備用；(b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在6礦C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為30分鐘，保溫，在64i:溫度下滴制、滴管口徑為2.()毫米，滴入O'C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例20(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉6.0g、乳糖醇19.5g、淀粉4.5g備用；(b)取乳糖醇和淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在64'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10分鐘，保溫，在64'C溫度下滴制、滴管口徑為1.2毫米，滴入50'C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例21(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉4.Og、木糖醇20.0g、阿拉伯膠5.0g備用；(b)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在M。C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20分鐘，保溫，在64。C溫度下滴制、滴管口徑為2.5毫米，滴入O'C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例22(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉6.Og、木糖醇18.0g、淀粉10.0g備用；(b)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉充分混合，混合物在7(TC加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為25分鐘，保溫，在'6566°€溫度下滴制、滴管口徑為1.21毫米，滴入6。C的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。實(shí)施例23(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉7.5g、木糖醇26.4g、淀粉7.6g備用；(b)取木糖醇與淀粉混合均勻，加入上述馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，混合物在1I5。C加熱熔融,攪拌均勻，攪拌時(shí)間為30分鐘，保溫，在95。C溫度下滴制、滴管口徑為1.0毫米，滴入1S。C的植物油中，制成1000粒滴丸，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。權(quán)利要求1.一種含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于該藥物包括馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉、適量輔料，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。2.如權(quán)利要求1所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于所述的馬來(lái)酸替加色羅的分子式為Cl6H23N50C4H404，分子量為417.46，3.如權(quán)利要求1所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。4.如權(quán)利要求3所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為l:0.21:0.3;或?yàn)槿樘谴己偷矸?，乳糖醇與淀粉的重量之比為1:0.21:0.3;或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1:0.21:0.4。5.如權(quán)利要求1或3所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于輔料與馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉的重量之比為l:0.11:1。6.如權(quán)利要求1或3所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于輔料與馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉的重量之比為h0.11:0.6。7.如權(quán)利要求1或3所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸，其特征在于輔料與馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉的重量之比為h0.21:0.4。8.—種含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸的制備方法，包括如下步驟(a)取馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉、輔料備用；(b)向適量輔料中加入馬來(lái)酸替加色羅細(xì)粉，充分混合，混合物在45115'C加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1120分鐘，保溫，在4595"C溫度下滴制、滴管口徑為1.04.0毫米，滴入-2045。C的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，將滴丸瀝盡并擦去冷卻液，即得。9.如權(quán)利要求8所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸的制備方法，其特征在于混合物加熱熔融溫度為6085。C，攪拌時(shí)間為1030分鐘，滴制溫度為6085°C、滴管口徑為l.13.5毫米，冷凝劑為018。C的液體石蠟或甲基硅油。10.如權(quán)利要求9所述含馬來(lái)酸替加色羅的滴丸的制備方法，其特征在于混合物加熱熔融溫度為68。C，攪拌時(shí)間為12分鐘，滴制溫度為68。C、滴管口徑為1.22.5毫米，冷凝劑為4'C的甲基硅油。全文摘要本發(fā)明提供一種馬來(lái)酸替加色羅滴丸及其制備方法。本發(fā)明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學(xué)合成輔料不在某些國(guó)家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點(diǎn)，是一種天然程度更高，安全性更強(qiáng)、毒副作用更低的藥物制劑。文檔編號(hào)A61K9/20GK101194894SQ20061012996公開(kāi)日2008年6月11日申請(qǐng)日期2006年12月8日優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日發(fā)明者李永強(qiáng),鄭永鋒申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司