專利名稱：一種新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型pH依賴型結(jié)腸定位 釋藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
從時(shí)間藥動學(xué)資料表明，人體與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的多數(shù)生理功能，如心輸出量，肝、腎血流量，各種體液的分泌速度及pH值，胃腸運(yùn)動等 都有晝夜節(jié)律，使許多藥物的一種或幾種藥動學(xué)參數(shù)因而呈現(xiàn)晝夜變 化。臨床實(shí)踐證實(shí)許多常見病如哮喘、高血壓、心絞痛、關(guān)節(jié)炎都呈晝夜節(jié)律性變化。哮喘最佳給藥時(shí)間在清晨4點(diǎn)；高血壓最佳給藥時(shí)間在清晨3點(diǎn)等。但是傳統(tǒng)給藥方式往往造成人體白天血藥濃度高，與疾病晝夜節(jié)律不吻合。口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法，使藥物口服 后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后 釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié) 腸釋藥的制劑。近年來這種給藥系統(tǒng)普遍受到關(guān)注，人們逐漸認(rèn)識到結(jié) 腸在藥物吸收及局部治療方面所體現(xiàn)的優(yōu)勢。與胃和小腸的生理環(huán)境比 較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加， 這種生理環(huán)境對結(jié)腸定位釋藥很有利，而且結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸 收時(shí)間，對于受時(shí)間節(jié)律影響的疾病，如哮喘、高血壓等有一定意義。根據(jù)釋藥原理，可將口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)分為以下幾種類型(1) 時(shí)控型根據(jù)制劑口服后到達(dá)結(jié)腸所需時(shí)間，用適當(dāng)方法制備具有具有一定時(shí)滯的時(shí)間控制型制劑，即口服后5 12h開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。此類藥物由藥物貯庫和外面包衣層或控制塞 組成，包衣層或控制塞可在一定時(shí)間后溶解、溶蝕或破裂，使藥物從貯 庫內(nèi)芯中迅速釋放發(fā)揮療效。其缺點(diǎn)是到一定時(shí)間后就釋放，不容易控 制到達(dá)的人體部位。(2) pH敏感型該法是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結(jié) 腸部位釋放發(fā)揮療效。其缺點(diǎn)是有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥。(3)生物降解型根據(jù)結(jié)腸中細(xì)菌的含量要比胃和小腸中要多許多的特點(diǎn)，該法利用了結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專一的降解性 能。其缺點(diǎn)是降解材料只是對某種結(jié)腸中細(xì)菌有效，而對其結(jié)腸中他種 細(xì)菌效力差，限制了藥物的使用范圍。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種制備方法簡單的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。本發(fā)明的技術(shù)方案是 一種新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征是采用pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，并且使片芯構(gòu)成一種親水性凝膠骨架結(jié)構(gòu)，使包衣膜能在特定的 部位溶解(部分在小腸末端，主要在結(jié)腸段)，起到結(jié)腸定位釋放作用。所述的的片芯處方，由下述原料按重量份額制成羥丙甲纖維素低取代-羥丙基纖維素糖粉聚維酮K:, 滑石粉20' 0 10-0'20'10 "50.5' 0.2'1。-5 -5 10所述的包衣液的處方由下列原料按重(1) 包衣液配方A. 羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 甘油 乙醇B. Eudragit FS-30D層(2) 包衣液配方 A.羥丙甲基纖維素二氧化鈦 甘油 乙醇:份額配比組成:30% 80% Eudragit FS—30D與水的比例為1:1''5<0. 5 5 0.2 5 1 10 30% 80%B. Eudragit S100層:將Eudragit S100制成水分散體，含水量為 50% 90%。其所述的制備方法如下所述 1、片芯制備可采用兩種方法(l)干法直接壓片按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、乳糖、低取代—羥丙基纖維素，聚維酮和滑石粉混勻，過80目篩，加入硬脂酸鎂，壓 片。(2)濕法制粒壓片按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、糖粉、羥丙甲纖 維素，低取代一羥丙基纖維素混勻，滑石粉，過80目篩，加15%PVP(K3。)水溶液制軟材，過16目篩制粒，在4(TC條件下通風(fēng)干燥，過16目篩整 粒加入硬脂酸鎂，壓片。 (3)包衣A. 隔離層羥丙甲纖維素10 30%， 二氧化鈦0.2 5，甘油1。％ 10，乙醇濃度30% 80%。B. pH依賴結(jié)腸定位釋放層:Eudragit S100或Eudregit FS-30D分 別以水或乙醇稀釋1 5倍。包衣方法為埋管噴霧包衣或流化床包衣，增重5% 10%。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)①提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療 結(jié)腸局部病變，如Crohn's病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；②結(jié) 腸給藥可避免首過效應(yīng)；③有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收， 如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；④固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn) 時(shí)間很長，可達(dá)20 30h，因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是曰服一次制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。


下面結(jié)合實(shí)施例及附圖作詳細(xì)說明。圖1是本發(fā)明的累計(jì)藥物釋放百分率曲線圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例本發(fā)明根據(jù)人體胃腸道PH由低向高逐漸變化的特點(diǎn)，利用輔料的 "智能"特性，設(shè)計(jì)了在晚間或睡前給藥，而在凌晨釋放藥物的制劑，只要使用一種PH依賴型高分子包衣材料，即可在預(yù)定的部位釋放藥物，達(dá)到藥到病除的目的。片芯實(shí)施例1片芯處方硫酸沙丁胺醇9. 6g羥丙甲纖維素70g糊精15g聚維酮K3Q適量硬脂酸鎂1%
制備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糊精，過80目篩，加5XPVP(K3。)乙醇溶液適量制軟材，過16目篩制粒，在40。C條件下通風(fēng) 千燥，過16目篩整粒加入硬脂酸鎂壓片，得1號樣品，片重120mg /片。片芯實(shí)施例2 片芯處方硫酸沙丁胺醇 9.6g羥丙甲纖維素 60g 低取代一羥丙基纖維素 10g糖粉 15g聚維酮K3() 適量硬脂酸鎂 1 % 制備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糖粉、低取代一羥丙 基纖維素混勻，過80目篩，加15XPVP(K3。)乙醇溶液制軟材，過16目 篩制粒，在4(TC條件下通風(fēng)干燥，過16目篩整粒加入硬脂酸鎂壓片， 得2號樣品，片重120mg/片。片芯實(shí)施例3片芯處方硫酸沙丁胺醇 9.6g羥丙甲纖維素 70g 低取代一羥丙基纖維素 10g糖粉 15g聚維酮K3Q 適量滑石粉 6g硬脂酸鎂 適量制備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糖粉、滑石粉、低取代一羥丙基纖維素混勻，過80目篩，加15XPVP(fe。)乙醇溶液制軟材， 過16目篩制粒，在40。C條件下通風(fēng)干燥，過16目篩整粒加入硬脂酸鎂 壓片，得3號樣品，片重120mg/片。。片芯實(shí)施例4片芯處方硫酸沙丁胺醇 9.6g
羥丙甲纖維素 糊精低取代一羥丙基纖維素 糖粉聚維酮K3。 滑石粉60g 20g 10g 15g6g 1%硬脂酸鎂制備方法按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、羥丙甲纖維素、糊精、糖粉、滑石粉、低取代一羥丙基纖維素混勻，過80目篩，加15XPVP(K3。)乙醇溶液制軟 材，過16目篩制粒，在4(TC條件下通風(fēng)干燥，過16目篩整粒加入硬脂 酸鎂壓片，得4號樣品，片重120mg/片。。按照《中國藥典》2005年版(二部)附錄XD釋放度測定法中第二 法要求，將1 4號樣品分別在pH=7. 4磷酸鹽緩沖液中測定其釋放度， 計(jì)算累計(jì)釋放百分率，考察其緩釋效果，結(jié)果以片芯實(shí)施例4的釋放行 為最佳，滿足《中國藥典》2005年版(二部)附錄XD釋放度測定的要 求。包衣實(shí)施例1 (1)包衣液配方 A.羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 甘油 乙醇B. Eudragit FS-30D層: 包衣實(shí)施例2 A.羥丙甲基纖維素 二氧化鈦 甘油 乙醇0. 5 5 0. 2 51 1030% 80% Eudmgit FS-30D與水的比例為1:1'0. 5 5 0. 2 5 1 10 30% 80%B.Eudragit S100層將Eudragit S100制成水分散體，含水量為 50% 90%。 包衣方法A.隔離層羥丙甲纖維素10 30%， 二氧化鈦0.2 5，甘油1。" 10，乙醇濃度30% 80%。 B.pH依賴結(jié)腸定位釋放層:Eudragit S100或Eudregit FS-30D分別以 水或乙醇稀釋1 5倍。參照圖l，經(jīng)測定藥物4小時(shí)后開始釋放，6小時(shí)內(nèi)釋 放大于75%。包衣方法為埋管噴霧包衣或流化床包衣，增重5°% 10%。 如圖1所示，經(jīng)測定本發(fā)明口服后藥物4小時(shí)后開始釋放，6小時(shí) 內(nèi)釋放大于75%。本發(fā)明的特點(diǎn)在于(l)系根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)和人體生理學(xué)原理，采用 pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，依據(jù)小 腸末端和結(jié)腸部位的高pH (pH>7.2)條件，使包衣膜能在特定的部位 溶解(部分在小腸末端，主要在結(jié)腸段)，起到結(jié)腸定位釋放作用的一 種口服結(jié)腸定位釋放片劑。(2)片芯由藥物與親水性凝聚骨架材料等構(gòu) 成，至少可保證在pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料溶解后 可緩慢持續(xù)釋放12小時(shí)，到達(dá)口服結(jié)腸定位緩釋效果。
權(quán)利要求
1. 一種新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在于它是采用pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，并且使片芯構(gòu)成一種親水性凝膠骨架結(jié)構(gòu)，使包衣膜能在特定的部位溶解(部分在小腸末端，主要在結(jié)腸段)，起到結(jié)腸定位釋放作用的一種口服結(jié)腸定位緩釋片劑。
2、 如權(quán)利要求1所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在于制片方法可采用濕法制粒壓片和干法直接壓片，它的包衣方法采用埋 管噴霧包衣或鍋包衣法。
3、 如權(quán)利要求l所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在 于所述pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料 和增塑劑組成。
4、 如權(quán)利要求3所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在 于所述的pH依賴型包衣材料包括Eudregit S100或Eudragit FS-30D; 隔離層為鄰苯二甲酸醋酸纖維，羥丙甲基纖維素，二氧化鈦，其中優(yōu)選羥 丙甲基纖維素；增塑劑包括鄰苯二甲二乙酯；聚乙二醇；檸檬酸三乙酯； 檸檬酸二乙酯和甘油，其中優(yōu)選甘油，包衣用乙醇的濃度為30 95%，其 中優(yōu)選70 80%。
5、 如權(quán)利要求4所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在 于它的包衣液的處方，其包衣液由下述原料按重量份額組成(1) 隔離層包衣液配方羥丙甲基纖維素 10% 30% 二氧化鈦 0% 5% 甘油 1% 10% 乙醇 30% 80%(2) pH依賴型包衣液配方A. Eudragit FS-30D層:Eudragit FS-30D與水的比例為1:1 5。B. Eudragit S100層將Eudragit S100制成水分散體，含水量為50 % 90%。
6、 如權(quán)利要求l所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在 于所述的親水性凝膠骨架結(jié)構(gòu)材料所括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、 低取代一羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素，其中優(yōu)選羥丙甲基纖 維素。
7、 如權(quán)利要求l、 6所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特 征在于所述的片芯中的親水性凝膠骨架結(jié)構(gòu)材料羥丙甲纖維素用量占片芯總量的20 90%，其中優(yōu)選40 70%。
8、如權(quán)利要求l、 6、 7所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其 特征在于它的片芯處方由下述輔料按重量(％)份額制成
9、如權(quán)利要求8所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在于按處方量稱取硫酸沙丁胺醇、糖粉、羥丙甲纖維素、低取代一羥丙基纖維素和滑石粉混勻，過80目篩，加155^￥ (",)乙醇溶液制軟材，過 16目篩制粒，在4(TC條件下通風(fēng)干燥，過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂， 混勻，壓片。
10、如權(quán)利要求9所述的新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其特征在于: 在體外釋放度實(shí)驗(yàn)中，在人工胃液中在2小時(shí)、人工腸液中(pH=6.8) 2 小時(shí)幾乎不釋放藥物，在pH=7. 4的人工腸液中可持續(xù)釋放12小時(shí)。羥丙甲纖維素E5 低取代-羥丙基纖維素糖粉聚維酮k3n 糊精 滑石粉 硬脂酸鎂40 70
全文摘要
本發(fā)明是一種新型pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，其采用pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料作為主要包衣材料，并且使片芯構(gòu)成一種親水性凝膠骨架結(jié)構(gòu)，依據(jù)小腸末端和結(jié)腸部位的高pH(pH＞7.2)條件，使包衣膜能在特定的部位溶解(部分在小腸末端，主要在結(jié)腸段)，起到結(jié)腸定位釋放作用。本發(fā)明系根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)和人體生理學(xué)原理，至少可保證在pH依賴型結(jié)腸定位釋藥的高分子薄膜衣材料溶解后可緩慢持續(xù)釋放12小時(shí)，到達(dá)口服結(jié)腸定位緩釋效果。
文檔編號A61K9/30GK101209246SQ200610130708
公開日2008年7月2日 申請日期2006年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
發(fā)明者房志仲, 楊金榮, 王晶晶, 瑩 米 申請人:天津醫(yī)科大學(xué)