專利名稱：西克拉明甙a及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明涉及新的化合物西克拉明甙A類化合物，含有該類化合物的用于治療癌癥或炎癥的藥物組合物，以及該化合物在制備抗癌或抗炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
紅毛根是紫金?？谱辖鹋僦参?學(xué)名Ardisia mamillata Hance)，在中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中它被認(rèn)為具有清熱利濕，活血和瘀的作用。據(jù)《中藥大辭典》中記載，該植物可用于治療疼痛、跌打損傷、咳血、瘡癤腫痛等疾病。
到目前為止，尚沒有見到這類化學(xué)成分具有抗癌、抗炎、鎮(zhèn)痛活性的報(bào)道。同時(shí)，由于絕大部分癌癥患者，特別是晚期患者疼痛非常嚴(yán)重，因而，尋找同時(shí)具有抗癌鎮(zhèn)痛特點(diǎn)的化合物具有特別重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人經(jīng)過廣泛的篩選，發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物具有良好的抗癌和消炎鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明涉及如式I的一類化合物。
式I
其中R1、R2和R3為氫、羥基、羥甲基、醛基、羧基、鹵素原子、C1-C4烷基或由1-3個(gè)選自羥基、鹵素原子、C2-C4鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基和苯基取代的C1-C4烷基；本發(fā)明還涉及含有上述式I的一類化合物的衍生物，特別是通過氧化還原方法將羥基氧化為醛基或羧基，或者將醛基氧化為羧基或還原為羥基；本發(fā)明還涉及含有上述式I的一類化合物或其衍生物的藥物組合物，特別是用于治療癌癥或炎癥的藥物組合物。


附圖1為西克拉明甙A的提取工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供如上所定義的式I類化合物中，C1-C4烷基指含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。
C2-C4鏈烯基是指含有2到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基等。
C3-C8環(huán)烷基是指含有3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
鹵素原子是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，所述化合物是R1為氫或醛基或甲基或羥基或羧基的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案中，所述化合物是R2為氫或甲基或醛基或羥基或羧基的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案中，所述化合物是R3為氫或羥基或甲基或羧基的式I化合物。
本發(fā)明中最優(yōu)選的是式I中R1為甲基，R2為醛基，R3為羥基的化合物。其中文系統(tǒng)名為3β-O-{β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖}-16-羥基-西克拉明A；其英文系統(tǒng)名為3β-O-{β-D-glucopyranosyl-(1→2)-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranoside}-16-hydroxy-cyclamin A；定名為西克拉明甙A，如式II所示。
本發(fā)明西克拉明甙A可以從紫金?？浦参锛t毛根(Ardisia mamillata Hance)中按照植物化學(xué)常規(guī)的方法提取得到。其提取工藝流程見圖1。
式II本發(fā)明所用的有機(jī)溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等或它們的混合物。
本發(fā)明所用的大孔樹脂為D4006，AB-8等(南開大學(xué)化工廠生產(chǎn))；本發(fā)明所用柱子層析的填料為硅膠和氧化鋁等吸附劑。本發(fā)明所用的洗脫劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、苯等單獨(dú)洗脫或按照一定比例配制的混合液。
本發(fā)明的其他化合物可以以適當(dāng)?shù)呐浠鶠槠鹗嘉锇闯Ｒ?guī)的有機(jī)合成方法獲得。配基起始物可以是已知的天然的配基，也可以是從這些天然配基按常規(guī)有機(jī)合成方法獲得的。
本發(fā)明已證明，本發(fā)明西克拉明甙A具有較好的抗癌和抗炎、鎮(zhèn)痛作用。
因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防癌癥、炎性疾病或治療疼痛等相關(guān)疾病。本發(fā)明提供一種治療癌癥或炎性疾病的患者的方法，包括給予該患者治療有效量的上述式I衍生物。
可以將本發(fā)明的化合物用于制備藥物，特別是用于治療癌癥、炎性疾病或疼痛的藥物。因此，本發(fā)明涉及式I化合物在制備藥物中的用途，特別是在制備用于治療癌癥、炎性疾病或疼痛的藥物中的應(yīng)用。
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實(shí)施例。
制備實(shí)施例西克拉明甙A的制備將紅毛根全草1kg粉碎，乙醇提取，每次用乙醇4升，提取4次，提取液合并，過濾，濃縮至比重D＝1.2，上AB-8大孔樹脂1200g柱(柱床φ50×200)，用10％-70％乙醇進(jìn)行梯度洗脫，洗脫液體合并蒸干，得到提取物總皂甙41g。將總皂甙并上樣至硅膠2000g柱(柱床φ150×1500)，用正丁醇∶醋酸∶水＝7∶1∶2混合溶劑洗脫。得到西克拉明甙A18.23g。
西克拉明甙A為白色粉末。10％EtOH-H2SO4檢驗(yàn)呈紅黑色(加熱)，表明有糖存在。FAB-MS質(zhì)譜(m/z[M+H]+)確定其分子量是1074。正離子快速原子轟擊質(zhì)譜給出甙元失羥基峰為m/z 455，同時(shí)具有m/z 133(阿拉伯糖脫水)，147(鼠李糖脫水)和163(葡萄糖脫水)峰。經(jīng)過氣相層析(GC)與標(biāo)準(zhǔn)品比對(duì)，表明分子中含有阿拉伯糖、鼠李糖和葡萄糖，其摩爾比為1∶1∶2。其分子結(jié)構(gòu)經(jīng)13C-NMR、1H-NMR得到確證，其數(shù)據(jù)見表一、二。
表一西克拉明甙A的13C-NMR數(shù)據(jù)(δppm，DMSO-d6，150MHz)


表二.西克拉明甙A的1HNMR數(shù)據(jù)(δppm DMSO-d6，600MHz)


試驗(yàn)實(shí)施例1西克拉明甙A的抗腫瘤活性腫瘤細(xì)胞體外生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)(MTT法)表明，本發(fā)明西克拉明甙A對(duì)人胃癌細(xì)胞株(Kato-III)、人白血病細(xì)胞株瘤(K562)、人卵巢癌細(xì)胞株(OVCA2780)、小鼠淋巴白血病細(xì)胞株(L1210)、人肺癌細(xì)胞株(A549)等具有很好的抑制作用。見表三、表四。表中顯示，K562、L1210對(duì)本發(fā)明西克拉明甙A較為敏感。本實(shí)驗(yàn)中，西克拉明甙A在10μg.mL-1濃度時(shí)，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率達(dá)50％，而陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑的抑制率為35.7％。
表三MTT顯色法檢測(cè)西克拉明甙A的體外抗癌活性(n＝12)

注(1)括號(hào)里的數(shù)字為抑制率(2)###P＜0.001與溶劑對(duì)照組比較(3)**P＜0.01，P＜0.001***與溶劑對(duì)照組比較(4)Kato-III為人胃癌細(xì)胞株(5)K562為人白血病細(xì)胞株(6)OVCA2780為人卵巢癌細(xì)胞株表四MTT比色法檢測(cè)西克拉明甙A的體外抗癌活性(n＝10)

注(1)括號(hào)里的數(shù)字為OD值占溶劑對(duì)照組的百分率(2)###為陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑(DDP)與溶劑對(duì)照組比較P＜0.001(3)***實(shí)驗(yàn)組與溶劑對(duì)照組比較P＜0.001(4)L1210小鼠淋巴白血病細(xì)胞株(5)A549人肺癌細(xì)胞株試驗(yàn)實(shí)施例2西克拉明甙A的消炎鎮(zhèn)痛試驗(yàn)將70只小鼠隨機(jī)分為7組，于二甲苯致炎前1小時(shí)，6個(gè)組的動(dòng)物分別口服如下劑量的西克拉明甙A(6.25、12.5、25、50、100mg.kg-1)，另外一組動(dòng)物接受等體積的溶媒。致炎后30分鐘取兩側(cè)耳片，求得腫脹度。表五結(jié)果顯示，西克拉明甙A對(duì)二甲苯致小鼠耳部水腫有一定抑制作用，其中25mg.kg-1的劑量下作用最為顯著，抑制率達(dá)89.9％。
表五 西克拉明甙A對(duì)二甲苯誘發(fā)小鼠耳部水腫的抑制作用(n＝10，ig給藥)

權(quán)利要求
1.式I的化合物 式I其中R1、R2和R3為氫、羥基、羥甲基、醛基、羧基、鹵素原子、C1-C4烷基或由1-3個(gè)選自羥基、鹵素原子、C2-C4鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基和苯基取代的C1-C4烷基；及式I的氧化還原衍生物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別為氫、羥基、甲基、羥甲基、羧基或醛基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫、甲基、羥基或羧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為醛基，R2為甲基，R3為羥基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，R2為醛基，R3為羥基。
6.權(quán)利要求4和5的混合物。
7. 一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥或炎癥藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物在制備用于同時(shí)治療癌癥及減輕癌癥疼痛藥物中的用途。
10.權(quán)利要求8-9的癌癥選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、頭頸部癌癥、黑色素瘤、腎癌、白血病。
全文摘要
本發(fā)明公開了西克拉明甙A及其制備方法和用途，同時(shí)公開了式I的一類化合物，其中各基團(tuán)的定義見說明書。這些化合物具有較好的抗癌和抗炎鎮(zhèn)痛活作。因此，本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及它們用于治療腫瘤和炎性疾病的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1995060SQ20061013876
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者楊霽初, 侯海燕, 王海勇 申請(qǐng)人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司