專利名稱：2,5－二羥基苯磺酸鎂及其水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物、其制備方法及在改善微血管循環(huán)和血管保護(hù)方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)羥苯磺酸鈣(Dobesilate Calcium)為2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物，是法國(guó)Carroin公司于1971年首次上市，羥苯磺酸鈣于1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國(guó)藥典，國(guó)內(nèi)已于2001年6月將該藥推向市場(chǎng)。羥苯磺酸鈣是廣泛應(yīng)用的微血管循環(huán)改善劑或血管保護(hù)劑，具有降血糖，抑血小板聚集，降低毛細(xì)血管通透性等藥理作用，特別對(duì)糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變等疾病有明顯抑制作用和轉(zhuǎn)逆作用，是糖尿病視網(wǎng)膜病變唯一成熟產(chǎn)品。
現(xiàn)有上市的羥苯磺酸鈣為2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物，是較為理想的毛細(xì)血管疾病治療藥物，但遇光易變色、變質(zhì)，有吸濕性，穩(wěn)定性差，給生產(chǎn)、儲(chǔ)存、流通和使用帶來(lái)極大的不便。因此，改善2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物的穩(wěn)定性成為目前亟待解決的問(wèn)題。
3、發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物、其制備方法及在改善微血管循環(huán)和血管保護(hù)方面的應(yīng)用。本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物與上市的鈣鹽相比，在高溫40℃、60℃、高濕92.5％和光照4500LX的試驗(yàn)條件下，穩(wěn)定性有了非常顯著的提高，而且溶解性也有所提高。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物，另外還提供了這些化合物的制備方法及應(yīng)用。
2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物的結(jié)構(gòu)式如下
其中，n＝0、1、2、3、4、5、6。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂的水合物可以是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物，優(yōu)選為一水合物和四水合物。經(jīng)過(guò)發(fā)明人大量的篩選試驗(yàn)，結(jié)果證明上述化合物的四水合物具有更好的穩(wěn)定性且在吸濕性能方面有明顯的改善，因此進(jìn)一步優(yōu)選為四水合物。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物可通過(guò)下述方法制備以2，5-二羥基苯磺酸鉀為起始原料，經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂交換，生成2，5-二羥基苯磺酸水溶液，減壓蒸餾濃縮后充入氮?dú)?，密封避光保存，再?，5-二羥基苯磺酸水溶液與相應(yīng)的堿性含鎂化合物成鹽，反應(yīng)液濃縮至干，得粗品2，5-二羥基苯磺酸鎂，將粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品，在不同條件下干燥得2，5-二羥基苯磺酸鎂或其水合物。所述的堿性含鎂化合物為氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鎂。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其四水合物具體可通過(guò)下述方法制備取2，5-二羥基苯磺酸鉀，加水溶解，加入到強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹(shù)脂交換柱中進(jìn)行交換，收集所需的組分2，5-二羥基苯磺酸溶液，所得溶液50℃下減壓蒸餾，濃縮后充入氮?dú)?，密封避光保存?zhèn)溆茫涣咳≈频玫?，5-二羥基苯磺酸溶液，攪拌情況下緩慢加入相應(yīng)的堿性含鎂化合物(氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂或碳酸氫鎂)攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鎂水合物粗品，將粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品；所得純品在1.33kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂；所得純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物。
由2，5-二羥基苯磺酸制備2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物的化學(xué)反應(yīng)式如下 上述反應(yīng)式中的氧化鎂可以用碳酸鎂、氫氧化鎂或碳酸氫鎂等堿性含鎂化合物代替。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物可以與輔料混合制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選口服制劑或注射劑，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。
用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。
用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液包括無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液、混懸型注射液等，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。注射用無(wú)菌粉末為無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物在制備作為微血管循環(huán)改善劑和血管保護(hù)劑的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物既能調(diào)整和改善毛細(xì)血管壁的滲透性及脆性，又能抑制緩激肽等生物活性物質(zhì)，主要用于治療多種原因引起的毛細(xì)血管疾病，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈曲張、靜脈炎、腦痙攣、瘙癢性皮炎等癥。本品生物利用度高，毒性較低，治療指數(shù)高，是較為理想的毛細(xì)血管疾病治療藥物。
據(jù)專家介紹，糖尿病是維生素B6、鎂這兩種物質(zhì)缺乏而引起的，凡患糖尿病的人，血中的含鎂量特別低，因此補(bǔ)充鎂可減少身體對(duì)B6的需要量，同時(shí)減少有毒物質(zhì)黃尿酸的產(chǎn)生，對(duì)糖尿病的并發(fā)癥也應(yīng)有一定的改善作用。因此，本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物與鈣鹽相比，對(duì)糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變應(yīng)有更好的作用。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其四水合物與已上市的2，5-二羥基苯磺酸鈣的一水合物相比，溶解度有所改善，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1溶解度比較
本發(fā)明的化合物與上市的2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物相比，在高溫、高濕及強(qiáng)光照射條件下有更好的穩(wěn)定性。以下是2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物、2，5-二羥基苯磺酸鎂與2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物在高溫40℃、60℃、光照4500Lx、高濕92.5％的條件下放置10天的穩(wěn)定性結(jié)果，考察指標(biāo)主要為性狀和含量，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2穩(wěn)定性比較(10天)
以上表2的結(jié)果說(shuō)明，2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物、2，5-二羥基苯磺酸鎂與2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物比較，在高溫、光照和高濕等條件下穩(wěn)定性有了顯著的提高，出現(xiàn)了意想不到的效果。
本發(fā)明的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下意想不到的優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了一種藥學(xué)上可應(yīng)用的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物(尤其是四水合物)，與上市的鈣鹽相比，在高溫40℃、60℃、高濕92.5％和光照4500LX的試驗(yàn)條件下，穩(wěn)定性有了極其顯著的提高，尤其是吸濕性能有明顯改善；(2)首次提供了新的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物的制備方法，其制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定；(3)本發(fā)明提供的2，5-二羥基苯磺酸鎂水合物尤其是四水合物與鈣鹽相比，對(duì)糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變有更好的作用。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實(shí)施例1 2，5-二羥基苯磺酸溶液的制備取2，5-二羥基苯磺酸鉀100g(439mmol)，用400ml水溶解，然后加入到強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹(shù)脂交換柱中進(jìn)行交換，收集所需的組分2，5-二羥基苯磺酸溶液，所得溶液50℃下減壓蒸餾濃縮至300ml后充入氮?dú)猓芊獗芄獗４鎮(zhèn)溆谩?br> 實(shí)施例2 2，5-二羥基苯磺酸鎂的制備量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂粉末，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鎂粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品。純品在1.33 kPa壓力、120℃條件下干燥24小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂。
含量(HPLC)99.7％(以無(wú)水物計(jì))元素分析(C12H10O10S2Mg)分子量402.6實(shí)測(cè)值C35.75％；H2.48％；Mg6.06％；S15.95％理論值C35.80％；H2.50％；Mg6.04％；S15.93％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.02(4H，w)，6.63(2H，d)，6.85(2H，d)，7.24(2H，s)IR(KBr)cm-13055，1976，1765，1628，1186，758，704實(shí)施例3 2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物的制備1量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氧化鎂粉末，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鎂粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物。
含量(HPLC)99.6％(以無(wú)水物計(jì))元素分析(C12H10O10S2Mg·4H2O)分子量474.7實(shí)測(cè)值C30.29％H3.86％S13.48％Mg5.15％理論值C30.36％H3.82％S13.51％Mg5.12％1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ5.05(4H，w)，6.64(2H，d)，6.85(2H，d)，7.26(2H，s)IR(KBr)cm-13051，1974，1765，1625、1185，755，703取本實(shí)施例制備的樣品進(jìn)行熱失重及差熱分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本法制備的樣品在140℃前無(wú)失重現(xiàn)象，即樣品中無(wú)游離水或揮發(fā)性溶劑，100℃～200℃失重約15.84％，這與樣品中含4分子結(jié)晶水的結(jié)果(理論值15.2％)一致；差熱分析結(jié)果表明本樣品在172.5℃有吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；干燥失重及水分分析將本實(shí)施例制備的樣品在120℃干燥至恒重，減失重量為15.82％；另按卡式水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，水分測(cè)定結(jié)果為15.80％。兩種結(jié)果一致，表明樣品中僅含有水分，不含其他溶劑。
綜合元素分析、熱失重和差熱分析結(jié)果，可以證明樣品中含有4分子的結(jié)晶水。
實(shí)施例4 2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物的制備2量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入1N氫氧化鎂溶液，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鎂粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物。
含量(HPLC)99.8％(以無(wú)水物計(jì))取本實(shí)施例制備的樣品按實(shí)施例3方法測(cè)定結(jié)晶水熱失重及差熱分析，100℃～200℃失重約15.86％；差熱分析，172.5℃有吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；干燥失重及水分分析，120℃干燥至恒重，減失重量為15.83％；另按卡式水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，水分測(cè)定結(jié)果為15.81％。兩種結(jié)果一致，表明樣品中僅含有水分，不含其他溶劑。
綜合元素分析、熱失重和差熱分析結(jié)果，可以證明樣品中含有4分子的結(jié)晶水。
實(shí)施例5 2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物的制備3量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體碳酸鎂粉末，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鎂粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物。
含量(HPLC)99.5％(以無(wú)水物計(jì))取本實(shí)施例制備的樣品按實(shí)施例3方法測(cè)定結(jié)晶水熱失重及差熱分析，100℃～200℃失重約15.85％；差熱分析，172.5℃有吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；干燥失重及水分分析，120℃干燥至恒重，減失重量為15.84％；另按卡式水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，水分測(cè)定結(jié)果為15.82％。兩種結(jié)果一致，表明樣品中僅含有水分，不含其他溶劑。
綜合元素分析、熱失重和差熱分析結(jié)果，可以證明樣品中含有4分子的結(jié)晶水。
實(shí)施例6 2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物的制備4量取實(shí)施例1所制得的2，5-二羥基苯磺酸溶液10ml，攪拌情況下緩慢加入固體氫氧化鎂粉末，攪拌溶解，直至pH＝2左右，將反應(yīng)液濃縮至干，得淺粉紅色2，5-二羥基苯磺酸鎂粗品。粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品。純品在1.33kPa壓力、80℃條件下干燥4小時(shí)得2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物。
含量(HPLC)99.7％(以無(wú)水物計(jì))取本實(shí)施例制備的樣品按實(shí)施例3方法測(cè)定結(jié)晶水熱失重及差熱分析，100℃～200℃失重約15.83％；差熱分析，172.5℃有吸熱峰，說(shuō)明樣品中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；干燥失重及水分分析，120℃干燥至恒重，減失重量為15.81％；另按卡式水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，水分測(cè)定結(jié)果為15.82％。兩種結(jié)果一致，表明樣品中僅含有水分，不含其他溶劑。
綜合元素分析、熱失重和差熱分析結(jié)果，可以證明樣品中含有4分子的結(jié)晶水。
實(shí)施例7本發(fā)明化合物膠囊劑的制備處方12，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 240g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))預(yù)膠化淀粉 50g低取代羥丙基纖維素 40g微晶纖維素 40g2％HPMC水溶液適量微粉硅膠 4.0g硬脂酸鎂 2.0g
共制備 1000粒處方22，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 480g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))預(yù)膠化淀粉 80g低取代羥丙基纖維素 50g微晶纖維素 50g2％HPMC水溶液適量微粉硅膠 8.0g硬脂酸鎂 4.0g
共制備 1000粒制備工藝1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將2，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例8本發(fā)明化合物片劑的制備處方1
2，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 240g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))預(yù)膠化淀粉 50g低取代羥丙基纖維素 40g微晶纖維素 40g2％HPMC水溶液適量微粉硅膠 4.0g硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉 1.0g
共制備 1000粒處方22，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 480g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))預(yù)膠化淀粉 80g低取代羥丙基纖維素 50g微晶纖維素 50g2％HPMC水溶液適量微粉硅膠 8.0g硬脂酸鎂 4.0g羧甲淀粉鈉 2.0g
共制備 1000粒制備工藝1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將2，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例9本發(fā)明化合物顆粒劑的制備處方12，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 240g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))糖粉 2000.0g2％HPMC60％乙醇溶液 適量共制備 1000包處方22，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 480g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))糖粉 4000.0g2％HPMC60％乙醇溶液 適量共制備 1000包制備工藝1)將蔗糖粉碎過(guò)100目篩備用。將2，5-二羥基苯磺酸鎂四水合物粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將2，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC60％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過(guò)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過(guò)18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗(yàn)顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例10本發(fā)明化合物分散片的制備處方12，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 240g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))交聯(lián)聚維酮 30g預(yù)膠化淀粉 30g微晶纖維素 20g羥丙基纖維素 20g水 適量硬脂酸鎂 2g二氧化硅 4g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5g
共制備 1000片處方22，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 480g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))交聯(lián)聚維酮 40g預(yù)膠化淀粉 40g微晶纖維素 20g羥丙基纖維素 30g水 適量硬脂酸鎂 4g二氧化硅 8g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g
共制備 1000片制備工藝
1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將2，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素混合均勻，加入水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
4)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、二氧化硅和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
5)取樣，半成品化驗(yàn)。
6)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
7)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例11本發(fā)明化合物水針劑的制備處方12，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 240g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))注射用水 加至5000ml
共制備 1000支處方22，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物 480g(以2，5-二羥基苯磺酸鎂計(jì))注射用水 加至5000ml
共制備 1000支制備工藝1)首先將配液用的容器、安瓿、生產(chǎn)用設(shè)備、儀器等進(jìn)行預(yù)處理。
2)按處方量稱取原料。
3)將2，5-二羥基苯磺酸鎂或其四水合物加入配液量80％的注射用水中攪拌溶解，加入0.1％的針用活性炭控溫50℃攪拌10分鐘，過(guò)濾脫炭。
4)測(cè)溶液的pH值，加水定容至總體積。
5)用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾。
6)檢查溶液的澄明度。
7)半成品檢驗(yàn)。
8)半成品檢驗(yàn)合格后熔封于安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.05％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。
11)成品全檢、包裝入庫(kù)。
權(quán)利要求
1.如式(I)所示的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物 其中，n＝0、1、2、3、4、5或6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物，其中，n＝0、1或4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物，其中，n＝0或4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的任一2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物的制備方法，其特征在于，以2，5-二羥基苯磺酸鉀為起始原料，經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂交換，生成2，5-二羥基苯磺酸水溶液，減壓蒸餾濃縮后充入氮?dú)?，密封避光保存；再?，5-二羥基苯磺酸水溶液與相應(yīng)的堿性含鎂化合物成鹽，反應(yīng)液濃縮至干，得粗品2，5-二羥基苯磺酸鎂，將粗品固體化合物用丙酮洗滌，過(guò)濾，固體在氯仿和甲醇的混合溶液中用硅膠吸附得純品，在一定條件下干燥得2，5-二羥基苯磺酸鎂或其水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物的制備方法，其特征在于，所述的堿性含鎂化合物為氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的任一2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物，其特征在于，所述的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物可以與輔料混合制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物，其特征在于，所述的臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型為口服制劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的任一2，5-二羥基苯磺酸鎂及其水合物在制備作為微血管循環(huán)改善劑和血管保護(hù)劑的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了2，5－二羥基苯磺酸鎂及其水合物、其制備方法及在改善微血管循環(huán)和血管保護(hù)方面的應(yīng)用。2，5－二羥基苯磺酸鎂及其水合物在高溫、光照和高濕等條件下穩(wěn)定性有了顯著的提高，吸濕性有明顯的降低，遇光放置顏色改變不大、不易變質(zhì)，而且溶解性也有所提高，出現(xiàn)了意想不到的效果，更便于儲(chǔ)存，方便了生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101081824SQ20061013913
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華