專利名稱：：阿立哌唑滴丸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗精神病類藥物阿立哌唑(Aripiprazole)的一種優(yōu)異的口服固體制劑及其制備方法，特別涉及阿立哌唑滴丸劑及其制備方法。技術(shù)背景阿立哌唑是一種新的非典型的抗精神病藥，是多晶型的難溶性藥物，有A、B、C、D、E、F、G、I和II共9種晶型，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的阿立哌唑片為I晶型產(chǎn)口Bo對(duì)于多晶型藥物，因晶格結(jié)構(gòu)不同，某些物理性質(zhì)(如熔點(diǎn)、溶解度)可能不同，穩(wěn)定性亦不同(不穩(wěn)定性型和亞穩(wěn)態(tài)型最終都會(huì)轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定型，此種轉(zhuǎn)變可能很快也可能漫長(zhǎng))，另外也可能涉及化學(xué)穩(wěn)定性的不同。在制備阿立哌唑常規(guī)固體制劑的過程中，粉碎、顆粒制作和壓片等步驟都可能引起阿立哌唑晶型發(fā)生轉(zhuǎn)化，可通過差熱分析的實(shí)驗(yàn)來辨別。對(duì)于難溶性藥物阿立哌唑的固體口服制劑而言，不同晶型會(huì)影響溶出特性，從而影響藥物體內(nèi)的吸收。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種阿立哌唑滴丸劑，以阿立哌唑?yàn)樵?，與有機(jī)溶劑、增溶劑和作為基質(zhì)的載體一起制備而成。本發(fā)明還提供了一種阿立哌唑滴丸劑的制備方法，其包括使用了具有增溶和固體分散作用的增溶劑，將阿立哌唑完全溶解在有機(jī)溶劑和增溶劑的混合物中，揮干或部分揮干有機(jī)溶劑后，與作為基質(zhì)的載體制備成滴丸劑。一般言之，對(duì)固體藥物原料和制劑，應(yīng)考慮晶型問題。不同晶型的同一藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物利用度均有所不同。在制備阿立哌唑片過程中，粉碎、顆粒制作和壓片等步驟會(huì)使阿立哌唑晶型內(nèi)部能量發(fā)生變化，直接造成晶體結(jié)構(gòu)化情況可由差熱分析法進(jìn)行辨別，如附圖l、附圖2，可以看到在阿立哌唑片的圖譜中，阿立呢唑的晶型已有部分發(fā)生轉(zhuǎn)化。室溫放置6個(gè)月的阿立哌唑片的差熱分析圖譜見附圖3，可以看到在儲(chǔ)存過程中，阿立哌哇的晶型也發(fā)生了變化。滴丸(dro卯ingpill)是用滴制法制成的丸劑，是固體或液體藥物與基質(zhì)混勻加熱溶化后，滴人不相混溶的冷卻液中，收縮冷凝成丸的一種劑型。將阿立哌唑制備成滴丸劑，可避免粉碎、顆粒制作和壓片等步驟對(duì)其晶型的影響，保證藥物晶型的穩(wěn)定性。如采用常規(guī)技術(shù)制備阿立哌唑滴丸劑，即將阿立哌唑與基質(zhì)混合后制成滴丸劑，因?yàn)榘⒘⑦哌蛉砸越Y(jié)晶體形式分散于基質(zhì)中，所以在儲(chǔ)存過程中阿立哌唑的晶型仍然會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化。本發(fā)明涉及的阿立哌唑制備方法，利用固體分散體技術(shù)，使阿立哌唑分散在有機(jī)溶劑和增溶劑的混合溶液中，揮干全部或部分有機(jī)溶劑后，與作為基質(zhì)的載體制備成滴丸劑。由于阿立哌唑以非晶型狀態(tài)分散在增溶劑和基質(zhì)的混合物中，提高了阿立哌唑滴丸劑在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性。采用本發(fā)明涉及的方法制備的阿立哌唑滴丸劑的差熱分析圖譜見附圖4，可以看到阿立哌唑的特征吸收峰已消失，而且室溫放置6個(gè)月后，未產(chǎn)生新的晶體吸收峰，見附圖5。所以，本發(fā)明涉及的制備方法解決了阿立哌唑固體制劑在制備和儲(chǔ)存過程中主成分晶型容易發(fā)生轉(zhuǎn)化的難題。由于無晶格束縛，自由能大，更有利于阿立哌唑滴丸劑中的藥物在體內(nèi)的快速溶出，生物利用度相應(yīng)提高。本發(fā)明的目的，主要在于解決了阿立哌唑常規(guī)固體制劑在制備、儲(chǔ)存過程中活性成分晶型易發(fā)生變化的難題，提高了活性成分的穩(wěn)定性，保證了藥品質(zhì)量和療效。而且通過滴丸制劑中增溶劑和基質(zhì)的固體分散作用和對(duì)藥物潤(rùn)濕性、抑晶性，改善了阿立哌唑固體制劑的溶出速度，從而提高了生物利用度，見下表。阿立哌唑制劑溶出度表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>下文將討論阿立哌唑滴丸劑的制備方法。1.取有機(jī)溶劑，預(yù)熱至近沸點(diǎn)處，升高溫度會(huì)加速阿立哌唑的溶解。2.加入藥用輔料，使之與溶劑混合均勻，利用其親水親脂性可使阿立哌唑完全溶解。由于使用的有機(jī)溶劑和輔料不同，二者與阿立哌唑的用量比例也有所不同。本步驟的目的在于將阿立哌唑完全溶解于有機(jī)溶劑和增溶劑的混合溶液中，從而使阿立哌唑以固體分散體的形式存在于滴丸劑中。3.揮干或部分揮干有機(jī)溶劑，這樣阿立哌唑均勻分散在增溶劑中。4.在上述混合溶液中加入可作為載體的基質(zhì)，攪拌使完全溶解，如有必要可繼續(xù)揮干有機(jī)溶劑。當(dāng)然可通過升高溶液加快溶解速度，但為了保證阿立哌唑的穩(wěn)定，溫度不宜超過9(TC。在攪拌溶解的過程中，混合物可能中會(huì)出現(xiàn)氣泡，可通過繼續(xù)加熱使氣泡上升、破裂而得以解決。5.待除盡氣泡后，將上述混合物質(zhì)倒入滴丸機(jī)中?？烧{(diào)整滴丸機(jī)的滴頭溫度為50。C9(TC，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在60。C9(TC的溫度范圍內(nèi)，更利于本品的成型。冷凝劑可以是甲基硅油、或液體石蠟、植物油中任意一種或兩種以上的混合物，使其上部溫度為40。C1(TC，底部溫度為10'C-5'C。有益效果主要在于解決了阿立哌唑片在制備、儲(chǔ)存過程中活性成分晶型易發(fā)生變化的難題，提高了活性成分的穩(wěn)定性，保證了藥品質(zhì)量和療效。而且通過滴丸制劑中增溶劑和基質(zhì)的固體分散作用和對(duì)藥物潤(rùn)濕性、抑晶性，改善了阿立哌唑固體制劑的溶出速度，從而提高了生物利用度。附圖l:阿立哌唑差熱分析測(cè)定圖譜附圖2:阿立哌唑片差熱分析測(cè)定結(jié)果附圖3:室溫放置6個(gè)月的阿立哌啤片差熱分析測(cè)定結(jié)果附圖4:采用本發(fā)明涉及的方法制備的阿立哌唑滴丸劑的差熱分析測(cè)定結(jié)果附圖5:采用本發(fā)明涉及的方法制備的阿立哌唑滴丸劑室溫放置6個(gè)月的差熱分析測(cè)定結(jié)果具體實(shí)施例方式現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述阿立哌唑滴丸劑的制備方法作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1制備過程將500ml乙醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至70'C。加入200g聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至8(TC，蒸發(fā)乙醇至溶液黏稠狀。加入400g聚乙二醇6000，待其完全溶解并攪拌均勻后滴至成型即可。實(shí)施例2制備過程將100ml乙腈加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。加入10g十二垸基硫酸鈉和750g泊洛沙姆，攪拌使溶解并混合均勻。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至85"，揮干乙腈。加入250g聚乙二醇10000,待其完全溶解，攪拌均勻并除盡氣泡后滴至成型即可。實(shí)施例3制備過程將700ml二氯甲垸加入到具有保溫夾層的配料罐中，加入200g聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解后，加入5g十二垸基硫酸鈉，攪拌使混合均勻后，加入25g阿立哌唑，攪拌使其溶解于混合溶液中。升高混合溶液的溫度至40°C，揮干二氯甲烷。加入20g吐溫80和230g倍他環(huán)糊精，攪拌均勻后滴至成型即可。實(shí)施例4制備過程將1000ml乙酸乙酯加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。加入25g聚氧乙烯醚蓖麻油35，攪拌使溶解后，加入25g阿立哌唑，攪拌使其溶解于混合溶液中，升高混合溶液的溫度至80°C，蒸發(fā)乙酸乙酯至溶液呈黏稠狀。加入1150g聚乙二醇6000，攪拌均勻后，加入100g硬脂酸鈉，混合均勻后滴至成型即可。實(shí)施例5制備過程-將300ml正丁醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至80°C。加入30g聚乙烯吡咯烷酮和200g硬脂酸聚烴氧40酯，攪拌使溶解均勻后，加入25g阿立哌唑，攪拌使其溶解于混合溶液中。減壓干燥混合溶液，至揮盡正丁醇后，分別加入300g聚乙二醇4000和200g聚乙二醇10000，攪拌均勻后，加入10g甘油明膠和20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻后滴至成型即可。實(shí)施例6制備過程將500ml乙醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。依次加入30g聚乙烯吡咯烷酮和300g硬脂酸聚烴氧40酯，攪拌使二者完全溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至8(TC，揮干乙醇。加入300g聚乙二醇6000，待其完全溶解并攪拌均勻后，依次加入50g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和50g羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻并待氣泡除盡后滴至成型即可。實(shí)施例7制備過程-將400ml甲醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至5(TC。加入150g泊洛沙姆，攪拌使溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至7(TC，揮干甲醇。加入400g聚乙二醇6000，待其完全溶解并攪拌均勻后，依次加入60g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和40g羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻并待氣泡除盡后滴至成型即可。實(shí)施例8制備過程將400ml乙醇加入到具有保溫夾層的配料罐中，加熱至7(TC。加入450g聚乙烯吡咯烷酮和800g泊洛沙姆和10g十二垸基硫酸鈉，攪拌使溶解。加入25g阿立哌唑，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至80°C，揮干乙醇。加入100g聚乙二醇10000，待其完全溶解并攪拌均勻后，依次加入20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，攪拌均勻并待氣泡除盡后滴至成型即可。實(shí)施例9制備過程將500ml二氯甲烷加入到配料罐中，依次加入30g硬脂酸聚烴氧40酯和20g聚氧乙烯單硬脂酸酯Myrj49攪拌使二者完全溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至4CTC，揮干二氯甲烷。加入350g聚乙二醇4000和300g聚乙二醇6000，待其完全溶解并攪拌均勻后，依次加入50g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和50g羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻并待氣泡除盡后滴至成型即可。實(shí)施例10制備過程將100ml乙腈加入到配料罐中，加熱至70°C。加入30g聚乙烯二醇單十六烷基醚和25g硬脂酸聚烴氧40酯，攪拌使溶解。將25g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至85°C，揮千乙腈。加入llOOg聚乙二醇4000，待其完全溶解并攪拌均勻后，依次加入50g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和100g羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻并待氣泡除盡后滴至成型即可。實(shí)施例11制備過程將250ml乙醇加入到配料罐中，依次加入20g硬脂酸聚烴氧40酯和20g聚氧乙烯單硬脂酸酯Myrj49攪拌使二者完全溶解。將12g阿立哌唑加入到上述混合物中，攪拌使其完全溶解后，升高混合溶液的溫度至40°C，揮干乙醇。加入550g聚乙二醇4000和450g聚乙二醇6000，待其完全溶解并攪拌均勻后，依次加入lOOg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和lOOg羧甲基淀粉鈉，攪拌均勻并待氣泡除盡后滴至成型即可。權(quán)利要求1.一種阿立哌唑滴丸劑，包括阿立哌唑、有機(jī)溶劑、增溶劑和作為基質(zhì)的載體，其特征在于阿立哌唑以固體分散體狀態(tài)存在于增溶劑和基質(zhì)的混合物中。2.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑滴丸劑，其特征在于阿立哌唑與有機(jī)溶劑的重量體積比為1:41:40，與增溶劑的重量比為1:11:50，與作為基質(zhì)的載體的重量比為1:101:100。3.如權(quán)利要求2所述的阿立哌唑滴丸劑，其特征在于阿立哌唑與有機(jī)溶劑的重量體積比為1:101:30，阿立哌唑與增溶劑的重量比為1:101:30，阿立哌唑與作為基質(zhì)的載體的重量比為1:201:50。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的阿立哌唑滴丸劑，其特征在于有機(jī)溶劑為環(huán)己烷、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、甲醇。5.如權(quán)利要求1、2或3所述的阿立哌啤滴丸劑，其特征在于增溶劑為具有等于或高于12的親水一親油平衡值的表面活性劑。6.如權(quán)利要求5所述的增溶劑，其特征在于增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二垸基硫酸鈉、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚氧乙烷基醚、聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或多種的混合物。7.如權(quán)利要求1、2或3所述的阿立哌唑滴丸劑，其特征在于作為基質(zhì)的載體為聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸鈉、硬脂酸、倍他環(huán)糊精、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、甘油明膠中的一種或多種的混合物。8.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑滴丸劑的制備方法，包括將阿立哌唑溶解在有機(jī)溶劑和增溶劑的混合溶液中，揮千或部分揮干有機(jī)溶劑后，加入基質(zhì)制成滴丸劑，其特征在于阿立哌唑完全溶解于有機(jī)溶劑和增溶劑的混合溶液中，并均勻分散。全文摘要本發(fā)明涉及阿立哌唑滴丸劑及其制備方法，本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有阿立哌唑制劑之不足，提供一種療效迅速、生物利用度高的阿立哌唑滴丸劑。更重要的是，采用滴丸劑克服了阿立哌唑晶型在固體制劑制備過程中易發(fā)生變化的不足，保證了藥品質(zhì)量，提高了穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及的阿立哌唑滴丸劑，以阿立哌唑、有機(jī)溶劑、增溶劑和作為基質(zhì)的載體制備而成。文檔編號(hào)A61K31/496GK101209253SQ20061014825公開日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日發(fā)明者丁云暉,波譚申請(qǐng)人:上海中西制藥有限公司