專利名稱：包含埃坡霉素的組合及其藥學(xué)應(yīng)用的制作方法
本申請(qǐng)為2002年7月18日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2002/008020、發(fā)明名稱為“包含埃坡霉素的組合及其藥學(xué)應(yīng)用”的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該申請(qǐng)于2004年1月17日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，申請(qǐng)?zhí)枮?2814414.7。
本發(fā)明涉及一種組合，其包含用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的(a)二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制劑化合物和(b)式I的埃坡霉素(epothilones)衍生物和任選地至少一種可藥用載體，該組合特別是用于延緩增殖性疾病、尤其是實(shí)體腫瘤疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療；本發(fā)明還涉及一種包含該類組合的藥物組合物；該類組合在制備用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用；一種包含用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的聯(lián)合制劑形式的該類組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；和一種對(duì)溫血?jiǎng)游?，尤其是人進(jìn)行治療的方法。
盡管Taxol和Taxotere已經(jīng)廣泛用于許多不同類型腫瘤的治療，但是紫杉烷類物質(zhì)(taxanes)對(duì)患者存活的影響一直很普通，并且仍然不能治愈不可抗拒的大多數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤。紫杉烷治療有許多顯著的副作用，如外周神經(jīng)病和口腔炎，并且快速形成的耐藥性機(jī)理嚴(yán)重限制了紫杉烷類物質(zhì)的效力，其耐藥性機(jī)理可能涉及微管蛋白突變或起藥物外流泵作用的磷糖蛋白表達(dá)過度。由于這些限制因素以及在常規(guī)的聯(lián)合治療中常常觀察到的副作用，十分需要開發(fā)表現(xiàn)出改善的總體性的新型組合，所說的改善的總體性包括較寬的抗腫瘤活性譜、能有效對(duì)抗具有多重耐藥性的腫瘤并具有較高的安全性和耐受性。
二膦酸鹽的治療功效已經(jīng)在骨佩吉特氏疾病、腫瘤誘導(dǎo)的高血鈣、骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤的治療中得到了證明(H.Fleisch，Bisphosphonates inBone Disease.From the Laboratory to the Patient.主編The ParthenonPublishing Group，紐約/倫敦，1997，68至163頁(yè))。
已經(jīng)由VEGF表達(dá)或VEGF活性被抑制的研究獲得了“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”(VEGF)在體內(nèi)作為腫瘤血管生成因子角色的直接證據(jù)。這是用可抑制VEGF活性的抗體、可抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的顯性-陰性VEGFR-2突變體、或使用反義-VEGF RNA技術(shù)來完成的。在例如WO 98/35958中公開了抑制VEGF酪氨酸激酶的小分子。這些分子中的一種被稱為PTK787。
Bollag等人，Cancer Research55，1995，2325-33第一次對(duì)埃坡霉素類物質(zhì)的微管-穩(wěn)定作用進(jìn)行了描述。在WO 99/43320中描述了對(duì)于不同類型的腫瘤、尤其是用其它化學(xué)療法、特別是TAXOLTM難以治療的腫瘤而言的適宜治療時(shí)間表。
本發(fā)明涉及一種組合，如聯(lián)合制劑或藥物組合物，其包含用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的(a)二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制劑化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任選地至少一種可藥用的載體， 其中A表示O或其中RN是氫或低級(jí)烷基的NRN，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
除非特別說明，否則在本發(fā)明公開的內(nèi)容中被稱為“低級(jí)”的有機(jī)基團(tuán)和化合物包含不多于7個(gè)，優(yōu)選不多于4個(gè)碳原子。
其中A表示O，R是氫并且Z是O的式I化合物被稱為埃坡霉素A；其中A表示O，R是甲基并且Z是O的式I化合物被稱為埃坡霉素B；其中A表示O，R是氫并且Z是價(jià)鍵的式I化合物被稱為埃坡霉素C；其中A表示O，R是甲基并且Z是價(jià)鍵的式I化合物被稱為埃坡霉素D。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合制劑”定義的尤其是一種“成套的試劑盒(kit ofparts)”，其指的是如上所定義的組合伴侶(a)和(b)可獨(dú)立地進(jìn)行給藥或通過使用具有不同數(shù)量的組合伴侶(a)和(b)的不同固定組合來進(jìn)行給藥，即可以同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行給藥。試劑盒的各部分可以例如同時(shí)給藥或按時(shí)間順序交錯(cuò)給藥，即成套的試劑盒的任何部分可以在不同的時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔進(jìn)行給藥。特別優(yōu)選所選擇的時(shí)間間隔可以使各部分的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)所治療疾病的效果大于僅使用該組合伴侶(a)和(b)中的任何一種所獲得的效果。在聯(lián)合制劑中用于進(jìn)行給藥的組合伴侶(a)與組合伴侶(b)的總量的比例可以變化，例如，為了符合所治療的患者亞人群的需要或單個(gè)患者的需要(這些患者由于年齡、性別、體重等的不同而具有不同的需要)而進(jìn)行變化。優(yōu)選可以獲得至少一種有益效果，例如組合伴侶(a)和(b)的作用相互增強(qiáng)，特別是具有協(xié)同作用，例如高于相加的作用、額外增加的有利作用、較少的副作用、在組合伴侶(a)和(b)中的一種或兩種的非有效劑量下獲得聯(lián)合治療效果，并且十分優(yōu)選組合伴侶(a)和(b)具有強(qiáng)的協(xié)同作用。
術(shù)語(yǔ)“實(shí)體腫瘤疾病”尤其指的是乳癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和包括胃癌在內(nèi)的一般胃腸道癌癥、宮頸癌、肺癌，例如小細(xì)胞肺癌和非-小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、頭和頸部癌癥、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、前列腺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。用包含鉑化合物的組合進(jìn)行治療的增殖性疾病優(yōu)選地是卵巢癌、肺癌、頭或頸部癌癥、宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳癌、′腎癌、類癌瘤、胃癌或肝細(xì)胞癌。用包含二膦酸鹽的組合進(jìn)行治療的增殖性疾病優(yōu)選是乳癌、卵巢癌或肺癌。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用包含血管抑制劑化合物、特別是PTK787的本發(fā)明的組合進(jìn)行治療的增殖性疾病是卵巢癌、乳癌、肺癌、頭或頸部癌癥、宮頸癌、前列腺癌或結(jié)腸癌。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“增殖性疾病”包括如上所列的實(shí)體腫瘤疾病，而且還包括骨佩吉特氏疾病、腫瘤誘導(dǎo)的高血鈣、骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤。
術(shù)語(yǔ)“與失控的血管生成有關(guān)的疾病”尤其涉及由眼睛新血管形成所造成的疾病，尤其是視網(wǎng)膜病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或與年齡有關(guān)的黃斑變性、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤，如血管瘤、腎小球系膜細(xì)胞增殖性病癥，如慢性或急性腎病，例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合征或移植排斥、或尤其是炎性腎病，如腎小球性腎炎，尤其是腎小球系膜增殖性腎小球性腎炎、溶血-尿毒癥綜合征、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、纖維變性性病癥(例如肝硬化)、神經(jīng)變性性病癥，并且尤其是增殖性疾病，尤其是包含表達(dá)c-kit、KDR或fIt-1的腫瘤的那些增殖性疾病。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“二膦酸鹽”非限制性地包括依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸和唑來膦酸?！耙捞骒⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為DIDRONELTM的物質(zhì)?！奥褥⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為BONEFOSTM的物質(zhì)?！疤骠旍⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為SKELIDTM的物質(zhì)?！芭撩嘴⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為AREDIATM的物質(zhì)?！鞍鲮⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為FOSAMAXTM的物質(zhì)?！耙涟囔⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為BONDRANATTM的物質(zhì)?！袄⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為ACTONELTM的物質(zhì)?！斑騺盱⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问浇o藥，例如商標(biāo)為ZOMETATM的物質(zhì)。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“鉑化合物”指的是卡鉑、順鉑或奧沙利鉑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“卡鉑”涉及抗腫瘤劑順式-二氨絡(luò)(1，1-環(huán)丁烷二羧酸)鉑(II)，其在例如US 4,140,707中或由R.C.Harrison等人在Inorg.Chim.Acta46，L15(1980)中進(jìn)行了公開。這種藥物例如可以以其市售的形式給藥，例如商標(biāo)為CARBOPLATTM或PARAPLATINTM的物質(zhì)。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“奧沙利鉑”涉及也被稱為oxalatoplatinum的抗腫瘤劑，其在例如US 5,716,988中進(jìn)行了公開。這種藥物例如可以以其在所引用的US專利中所描述的形式來進(jìn)行給藥或可以以其市售形式來進(jìn)行給藥，其市售形式為例如商標(biāo)為ELOXANTINETM或1-OHPTM的物質(zhì)。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“順鉑”涉及也被稱為順式-二胺二氯合鉑的抗腫瘤劑，該化合物及其用作抗腫瘤劑的應(yīng)用在例如DE 2,318,020中進(jìn)行了公開。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“血管抑制劑化合物”非限制性地包括可降低VEGF活性的活性成分、金屬蛋白酶抑制劑和具有血管抑制劑作用的其它化合物。
可降低VEGF活性的活性成分尤其是選自可以抑制VEGF受體酪氨酸激酶的化合物、可抑制VEGF受體的化合物和與VEGF結(jié)合的化合物?？山档蚔EGF活性的化合物特別是如下化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體中的一種在WO 98/35958(描述了式II的化合物)、WO 00/09495、WO00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中進(jìn)行了一般和具體的公開的物質(zhì)，由M.Prewett等人在Cancer Research59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，14765-14770頁(yè)，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中、和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，14-21頁(yè)，1999中進(jìn)行了描述的物質(zhì)，在WO 00/37502和WO 94/10202中進(jìn)行了一般和具體公開的物質(zhì)；以及M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328中描述的物質(zhì)(AngiostatinTM)和M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285中描述的物質(zhì)(EndostatinTM)，在各種情況中，特別是這些公開物中的化合物權(quán)利要求、工作實(shí)施例的藥物制劑和最終產(chǎn)品，其主題物質(zhì)在這里被引入作為參考。這里公開的同樣包括相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變型，例如溶劑化物和多晶型物。在這里所公開的組合中用作活性成分的化合物可以分別如所引用文件中所描述的那樣來進(jìn)行制備和給藥。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“PTK787”指的是式II的化合物 其中r、n和m分別是0，R1和R2一起形成一種式II*的橋，
A、B、D和E分別是CH，G是亞甲基，X是亞氨基，Y是4-氯苯基，并且用波浪線表示的鍵是雙鍵，該化合物公開于例如WO 98/35958的實(shí)施例38中。優(yōu)選地，該類化合物以其琥珀酸鹽的形式使用。該藥物或其鹽可以以例如在所引用的PCT專利申請(qǐng)中所公開的形式來進(jìn)行給藥。
這里所定義的“金屬蛋白酶抑制劑”是，例如Marimastat(BB-2516)、Prinomastat(AG3340)、Bay 12-9566、BMS-275291、MMI270B和Metastat(NSC 683551)。
這里所定義的術(shù)語(yǔ)“具有血管抑制劑作用的其它化合物”特別涉及化合物EMD-121974、阿霉素、紫杉醇、IM-862、Thalidomide、Linomide、PKC412、AGM-1470、蘇拉明和戊聚糖多硫酸酯。
其中A表示O或其中RN是氫或低級(jí)烷基的NRN，R是氫或低級(jí)烷基并且Z是O或價(jià)鍵的式I的埃坡霉素衍生物以及制備該類埃坡霉素衍生物的方法特別是在專利和專利申請(qǐng)WO 93/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中進(jìn)行了一般和具體的公開，在各種情況中，特別是這些公開物中的化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)品、最終產(chǎn)品的主題物質(zhì)、藥物制劑或權(quán)利要求在這里被引入作為參考。同樣包括這里所公開物質(zhì)的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變型，例如溶劑化物和多晶型物。式I的埃坡霉素衍生物、尤其是埃坡霉素B可以作為在WO 99/39694中所公開的藥物組合物的一部分來給藥。
在WO 99/02514的流程圖21(31、32頁(yè))和實(shí)施例3(48-50頁(yè))中公開了埃坡霉素B向相應(yīng)內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化。可以類似地將不同于埃坡霉素B的式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的內(nèi)酰胺?？梢杂帽绢I(lǐng)域公知的方法來制備其中RN是低級(jí)烷基的相應(yīng)的式I的埃坡霉素衍生物，例如從其中RN是氫的埃坡霉素衍生物開始，進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)。
此外，這里用名字所提及的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可得自標(biāo)準(zhǔn)概述“默克索引(Merck Index)”的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫(kù)，例如國(guó)際專利申請(qǐng)(例如IMSWorld Publications)。其相應(yīng)的內(nèi)容在這里被引入作為參考。在這些參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都能對(duì)其進(jìn)行制造并用標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮隗w外和體內(nèi)對(duì)其藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)進(jìn)行測(cè)試。
用作本文所公開的組合伴侶(a)和(b)的化合物可以分別如所引用的文獻(xiàn)中所述的那樣來進(jìn)行制備和給藥。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，在提及組合伴侶(a)和(b)時(shí)也包括其可藥用的鹽。例如，如果這些組合伴侶(a)和(b)具有至少一個(gè)堿性中心，則其可形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的組合伴侶(a)和(b)也可以與堿形成鹽。組合伴侶(a)或(b)或其可藥用的鹽還可以以水合物或包含結(jié)晶用其它溶劑的形式進(jìn)行應(yīng)用。
其中的活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在的包含(a)二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制劑化合物和(b)其中的A表示O或其中RN是氫或低級(jí)烷基的NRN，R是氫或低級(jí)烷基，Z是O或價(jià)鍵的式I的埃坡霉素衍生物，以及任選地至少一種可藥用載體的組合在下文中將被稱為本發(fā)明的組合。
本發(fā)明的組合可抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，但是也可以抑制液體瘤的生長(zhǎng)。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，被治療的疾病是前列腺癌，特別是伴有骨轉(zhuǎn)移的激素難以治療的前列腺癌。此外，包含血管抑制劑化合物、特別是PTK787的本發(fā)明的組合在與失控的血管生成有關(guān)的疾病的治療中表現(xiàn)出有益的作用。
增殖性疾病如實(shí)體腫瘤疾病的性質(zhì)是多因素的。在某些情況中，可將具有不同作用機(jī)理的藥物進(jìn)行聯(lián)合。但是，僅僅考慮具有不同作用方式的藥物的組合并不一定能產(chǎn)生具有有利效果的組合。
更令人吃驚的是，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與僅使用本發(fā)明的組合所用的藥學(xué)活性成分之一的單一治療相比，本發(fā)明的組合的體內(nèi)給藥不僅產(chǎn)生了更有利的、尤其是協(xié)同的抗增殖作用(例如延緩了增殖性疾病的進(jìn)程或改變了腫瘤的體積)和/或更有利的、尤其是協(xié)同的預(yù)防與骨有關(guān)的事件(SRE)的作用，而且還產(chǎn)生了進(jìn)一步令人吃驚的有益效果，例如減少了副作用并降低了死亡率和發(fā)病率。此外，根據(jù)腫瘤的類型和所用的特定組合，當(dāng)在使用單一治療不能降低腫瘤體積的情況中使用本發(fā)明的組合時(shí)可以使得腫瘤體積減小。本發(fā)明的組合還適用于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散和微小轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)或形成。本發(fā)明的組合特別適用于預(yù)后差的患者的治療，即特別適用于對(duì)于用單一藥物或不同于本發(fā)明組合的組合進(jìn)行的初期治療沒有響應(yīng)或在該初期治療后復(fù)發(fā)的該類患者。
另一個(gè)益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如，所需劑量不僅通常更小，而且還可以以更低的頻率進(jìn)行應(yīng)用，或者可以用來降低副作用的發(fā)生率。這與被治療患者的希望和要求是一致的。
通過確立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⑻貏e是本文所公開的試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂勺C實(shí)本發(fā)明的組合可產(chǎn)生上文所描述的有益作用。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能選擇相關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C明該有益作用。例如，本發(fā)明的組合的藥理學(xué)活性可以在臨床研究或基本如下文所述的試驗(yàn)操作中得到證明。
適宜的臨床研究特別是隨機(jī)的、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行研究。該類研究特別適于將使用活性成分的單一治療的作用與使用本發(fā)明組合的治療的作用進(jìn)行比較，并且尤其能證明本發(fā)明的組合中各活性成分的協(xié)同作用?？梢酝ㄟ^這些研究的結(jié)果來直接測(cè)定其對(duì)增殖性疾病，例如預(yù)防有轉(zhuǎn)移性骨疾病史的前列腺癌患者與骨有關(guān)的事件(SRE)的有益作用，或通過對(duì)該研究方案進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的改變來對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。SRE被定義為病理性骨折事件、脊髓壓迫事件、骨的手術(shù)、骨的放療和治療骨痛的抗腫瘤治療的改變。優(yōu)選地，SRE是該類研究的主要終點(diǎn)。此外，在該類研究中，還對(duì)其對(duì)疼痛得分、止痛劑的使用、行為狀態(tài)、生活質(zhì)量得分、骨礦物質(zhì)密度、骨進(jìn)展的時(shí)間和總體進(jìn)展的影響進(jìn)行了評(píng)估。
在一個(gè)適宜的研究設(shè)計(jì)方案中，以雙盲的方式將患者隨機(jī)分成每隔三周接受2mg 5-分鐘靜脈內(nèi)輸注或15-分鐘靜脈內(nèi)輸注形式的唑來膦酸鹽、4mg 5-分鐘靜脈內(nèi)輸注或15-分鐘靜脈內(nèi)輸注形式的唑來膦酸鹽或5-分鐘靜脈內(nèi)輸注或15-分鐘靜脈內(nèi)輸注形式的安慰劑的組，每組還同時(shí)施用式I的化合物，例如6個(gè)埃坡霉素B循環(huán)，其中每個(gè)循環(huán)包括連續(xù)三周每周一次以5分鐘推注的形式施用2.5mg/m2至6mg/m2埃坡霉素B，然后休息14天。
在另一個(gè)適宜的研究設(shè)計(jì)方案中，將患者以雙盲的方式分成每隔兩周以2至6小時(shí)輸注的形式靜脈內(nèi)施用45mg奧沙利鉑/m2體表面積或相應(yīng)的安慰劑的組，并同時(shí)施用式I的化合物，例如6個(gè)埃坡霉素B循環(huán)，其中每個(gè)循環(huán)包括連續(xù)三周每周一次以5分鐘推注的形式施用2.5mg/m2埃坡霉素B，然后休息14天。
在又一個(gè)適宜的研究設(shè)計(jì)方案中，將患者以雙盲的方式分成每天接受例如250或500mg PTK787或相應(yīng)的安慰劑的組，并同時(shí)施用式I的化合物，例如6個(gè)埃坡霉素B循環(huán)，其中每個(gè)循環(huán)包括連續(xù)三周每周一次以5分鐘推注的形式施用2.5mg/m2埃坡霉素B，然后休息14天。
在另一個(gè)研究方案中，以在5分鐘內(nèi)靜脈輸注的形式每周給藥0.5mg/m2、1.0mg/m2、1.5mg/m2、2.0mg/m2或2.5mg/m2埃坡霉素B并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)則給藥順鉑，即每天給藥20-100mg/m2體表面積，例如每周30mg/m2。在給藥前將順鉑注射液進(jìn)行稀釋并在將埃坡霉素B以一小時(shí)靜脈輸注的形式給藥后立即進(jìn)行給藥。一個(gè)治療周期包括將兩種藥物給藥三周然后休息一周。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其包含對(duì)抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，組合伴侶(a)和(b)可以以一個(gè)聯(lián)合的單位劑型或兩個(gè)獨(dú)立的單位劑型的形式一起給藥、相繼給藥或單獨(dú)給藥。該單位劑型還可以是一種固定的組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法來進(jìn)行制備，并且是那些適于對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?進(jìn)行腸道給藥如口服或直腸給藥和非腸道給藥的組合物，其可只包含至少一種治療有效量的藥理學(xué)活性的組合伴侶或同時(shí)包含一種或多種可藥用的載體，尤其是適于腸道給藥或非腸道給藥用的載體。
該新的藥物組合物包含例如約10％至約100％，優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸道給藥或非腸道給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，以及安瓿劑。如果沒有另外說明，則這些制劑都是用本身已知的方法來進(jìn)行制備的，例如通過常規(guī)混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥法來制備的。可以理解，因?yàn)榭梢酝ㄟ^使用多個(gè)劑量單位來獲得必需的有效量，所以在各劑型的各劑量中所包含的組合伴侶的單位含量本身不需要構(gòu)成有效量。
在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)，如，例如水、甘醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊和片劑的情況中可以使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等，與液體制劑相比，優(yōu)選使用固體口服制劑。因?yàn)橐子诮o藥，所以片劑和膠囊代表了最有利的口服單位劑型，在這些劑型中顯然要使用固體藥用載體。
具體地講，本發(fā)明的組合中的各組合伴侶的治療有效量可以同時(shí)給藥或以任何順序相繼給藥，并且各組分可以單獨(dú)給藥或以固定的組合給藥。例如，本發(fā)明的延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的方法包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種組合伴侶和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種組合伴侶，(i)和(ii)以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量同時(shí)進(jìn)行給藥或以任何順序相繼進(jìn)行給藥，例如以與文中所描述的量相一致的日劑量來進(jìn)行給藥。在治療過程中，本發(fā)明的組合的各組合伴侶可以在不同的時(shí)間分別給藥或以分開的或單一的組合形式同時(shí)進(jìn)行給藥。此外，術(shù)語(yǔ)“給藥”還包括使用在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成所述組合伴侶的前體藥物。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包含同時(shí)或交替治療的所有這些方案并且術(shù)語(yǔ)“給藥”也具有相應(yīng)地的解釋。
本發(fā)明的組合中所用的備組合伴侶的有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行變化。因此，應(yīng)根據(jù)許多因素來對(duì)本發(fā)明的組合的劑量方案進(jìn)行選擇，所述因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功能。主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技術(shù)人員可以很容易的決定并開出預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥進(jìn)展所需的單個(gè)活性成分的有效量。最精確地使活性成分的濃度處于有效但無毒的范圍內(nèi)需要以活性成分在靶部位的利用度的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)。這種動(dòng)力學(xué)包括活性成分的分布、平衡以及消除。
如果該溫血?jiǎng)游锸侨?，則在成人患者的情況中，式I化合物的劑量?jī)?yōu)選在約0.25至75，優(yōu)選0.5至50，例如2.5mg/m2的范圍內(nèi)，每周給藥一次，連續(xù)給藥二至四周，例如三周，然后接下來的6至8天不進(jìn)行給藥。
埃坡霉素B優(yōu)選以根據(jù)式(III)計(jì)算出的劑量進(jìn)行給藥單劑量(mg/m2)＝(0.1至y)×N (III)其中N是治療之間間隔的星期數(shù)并且y是6，其中埃坡霉素B是在前一次治療后一周至六周的間隔后以多于一個(gè)治療周期來進(jìn)行給藥的。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，埃坡霉素B是在前一次治療后一至六個(gè)星期的間隔后，尤其是在一周的間隔后以約0.1至6mg/m2、優(yōu)選0.1至3mg/m2、例如2.5或3.0mg/m2的劑量進(jìn)行給藥的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的埃坡霉素B優(yōu)選每隔18至24天以約0.3至12mg/m2的劑量給藥于人。
除非在這里特別說明，否則這里所描述的二膦酸鹽可以以如下劑量來進(jìn)行給藥阿侖膦酸可以以約5至10mg/天的劑量范圍給藥于人。
氯膦酸可以以約750至1500mg/天的劑量范圍給藥于人。
依替膦酸可以以約200至400mg/天的劑量范圍給藥于人。
伊班膦酸可以以每隔三至四周約1至4mg的劑量范圍給藥于人。
利塞膦酸可以以約20至30mg/天的劑量范圍給藥于人。
帕米膦酸可以以每隔三至四周約15至90mg的劑量范圍給藥于人。
替魯膦酸可以以約200至400mg/天的劑量范圍給藥于人。
唑來膦酸可以以每隔三周靜脈內(nèi)輸注約2至10mg，尤其是4或8mg的劑量范圍給藥于人。
卡鉑可以約每隔四至六周以約100至400，例如200mg/m2體表面積的劑量范圍靜脈給藥于人。
奧沙利鉑可以約每隔兩至三周以約25至135，例如45或85mg/m2體表面積的劑量范圍靜脈給藥于人。
順鉑可以約每隔三周以約25至100mg/m2體表面積的劑量范圍給藥于人。
如果該溫血?jiǎng)游锸侨耍瑒tPTK787的劑量?jī)?yōu)選為約50至1500，更優(yōu)選為約100至750，并且最優(yōu)選為250至500mg/天。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含選自依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和最優(yōu)選的唑來膦酸的二膦酸鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含順鉑、奧沙利鉑或卡鉑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含式II的血管抑制劑其中r是0至2，n是0至2，m是0至4，R1和R2(i)是低級(jí)烷基或(ii)合在一起形成式II*的橋該連接通過兩個(gè)末端碳原子來完成，或(iii)合在一起形成式II**的橋 其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，并且其它成員在各種情況中是CH，并且連接是通過T1和T4完成的；A、B、D和E彼此獨(dú)立地是N或CH，條件是這些基團(tuán)中最多有2個(gè)是N；G是低級(jí)亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級(jí)亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q是低級(jí)烷基；
R是H或低級(jí)烷基；X是亞氨基、氧雜或硫雜；Y是未被取代或取代的芳基、吡啶基、或未被取代或取代的環(huán)烷基；且Z是氨基、單-或二取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷?；被柞；-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺?；?、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰基或烷基苯基亞磺?；?，如果存在1個(gè)以上的基團(tuán)Z，則取代基Z可以彼此相同或不同；并且如果存在時(shí)，其中用波浪線表征的鍵是單鍵或雙鍵；或所定義化合物的N-氧化物，其中有1或多個(gè)N原子帶有氧原子，或具有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該類化合物的鹽。優(yōu)選地，所使用的式II化合物是PTK787。
用于式II化合物的定義的術(shù)語(yǔ)具有WO98/35958中所定義的含義，其定義在這里被引入作為參考。
在式I的化合物中，A優(yōu)選表示O。R是低級(jí)烷基，例如乙基，或最優(yōu)選地是甲基。Z優(yōu)選是O。
本發(fā)明的組合可以是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。
此外，本發(fā)明還涉及一種治療患有增殖性疾病、特別是前列腺癌、尤其是伴有骨轉(zhuǎn)移的用激素難以治療的前列腺癌的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，該方法包括，以?duì)抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量向所述動(dòng)物施用本發(fā)明的組合，并且其中的組合伴侶還可以以其可藥用鹽的形式存在。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的用途以及在制備用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還涉及二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制劑化合物與其中的A表示O或其中RN是氫或低級(jí)烷基的NRN，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵的式I的埃坡霉素衍生物聯(lián)合在制備用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還提供了一種商業(yè)包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合，以及在延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療時(shí)同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用該組合的說明。
下面的實(shí)施例對(duì)上面所描述的本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是，其并不是要對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制。也可以用相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠頊y(cè)定本發(fā)明組合的有益作用。
實(shí)施例1PC-3MM2人前列腺癌細(xì)胞在裸鼠脛骨內(nèi)的生長(zhǎng)將人前列腺癌細(xì)胞系PC-3MM2的細(xì)胞混懸液(2×105個(gè)細(xì)胞)注射到裸鼠的脛骨內(nèi)。腫瘤在這種模型中的生長(zhǎng)可導(dǎo)致骨破壞，其在4周后可清楚地看到。在注射腫瘤細(xì)胞后7天開始用化合物進(jìn)行治療。此時(shí)，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動(dòng)物分組。然后隨機(jī)對(duì)不同的組進(jìn)行治療，并且分別用如下物質(zhì)進(jìn)行治療僅用賦形劑；用(a)二膦酸鹽、例如唑來膦酸；組合伴侶(b)、例如埃坡霉素B；或聯(lián)用的伴侶(a)和(b)、例如唑來膦酸和埃坡霉素B。治療3-4周后進(jìn)行的分析包括對(duì)骨破壞和腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估。
實(shí)施例2二膦酸鹽和埃坡霉素對(duì)在裸鼠皮下生長(zhǎng)的DU145人前列腺癌腫瘤碎塊的影響使DU145人前列腺癌腫瘤在裸鼠皮下生長(zhǎng)。將腫瘤碎塊(每塊約25mg)皮下(s.c.)植入到裸鼠的左側(cè)脅腹。當(dāng)腫瘤達(dá)到80-100mm2的大小后(通常在10-15天后)開始用化合物進(jìn)行治療。此時(shí)，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動(dòng)物分組。然后隨機(jī)對(duì)不同的組進(jìn)行治療，并且分別用如下物質(zhì)進(jìn)行治療僅用賦形劑；用(a)二膦酸鹽、例如唑來膦酸；組合伴侶(b)、例如埃坡霉素B；或聯(lián)用的組合伴侶(a)和(b)、例如唑來膦酸和埃坡霉素B。每隔3-5天對(duì)腫瘤大小(用卡鉗進(jìn)行測(cè)量)和體重進(jìn)行評(píng)估。
實(shí)施例3奧沙利鉑和埃坡霉素B對(duì)在裸鼠皮下生長(zhǎng)的DU145人前列腺癌腫瘤碎塊的影響使DU145人前列腺癌腫瘤在裸鼠皮下生長(zhǎng)。將腫瘤碎塊(每塊約25mg)皮下(s.c.)植入到裸鼠的左側(cè)脅腹。當(dāng)腫瘤達(dá)到80-100mm2的大小后(通常在10-15天后)開始用化合物進(jìn)行治療。此時(shí)，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動(dòng)物分組。然后隨機(jī)對(duì)不同的組進(jìn)行治療，并且分別用如下物質(zhì)進(jìn)行治療僅用賦形劑；用(a)奧沙利鉑；(b)埃坡霉素B；或同時(shí)或以任何次序相繼給藥的組合伴侶(a)和(b)。每隔3-5天對(duì)腫瘤大小(用卡鉗進(jìn)行測(cè)量)和體重進(jìn)行評(píng)估。
實(shí)施例4卡鉑和埃坡霉素B對(duì)在裸鼠皮下生長(zhǎng)的NCI-H596人肺癌腫瘤碎塊的影響用與實(shí)施例3所用模型相同但只是使用肺腫瘤細(xì)胞系NCI-H596的模型可證明與單一藥物相比而言由卡鉑和埃坡霉素B所組成的組合的杰出功效。
實(shí)施例5PTK787和埃坡霉素B對(duì)在裸鼠皮下異種移植的DU145人前列腺癌的影響使DU145人前列腺癌細(xì)胞在裸鼠皮下生長(zhǎng)。將腫瘤細(xì)胞(106)皮下(s.c.)注射到裸鼠的右側(cè)脅腹。在25-32天后當(dāng)腫瘤達(dá)到80-100mm2的大小時(shí)開時(shí)用化合物進(jìn)行治療。此時(shí)，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動(dòng)物分組。然后隨機(jī)對(duì)不同的組進(jìn)行治療，并且分別用如下物質(zhì)進(jìn)行治療僅用賦形劑；用2mg/kg埃坡霉素B，每周靜脈內(nèi)給藥一次；50mg/kg PTK787，每天口服給藥一次；或聯(lián)用的組合伴侶埃坡霉素B和PTK787。每周一次用卡鉗對(duì)腫瘤大小和體重變化進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果顯示出加合的腫瘤生長(zhǎng)抑制并且沒有伴隨的體重降低的增加。
實(shí)施例6埃坡霉素B和PTK787時(shí)在黑色小鼠中的B16同系小鼠黑素瘤皮下異種皮移植物的影響將B16小鼠黑素瘤細(xì)胞(5×104)皮下(s.c.)注射到黑色小鼠的耳朵內(nèi)。7天后開始用化合物進(jìn)行治療。此時(shí)，根據(jù)腫瘤大小的等效均值和范圍將動(dòng)物分組。然后隨機(jī)對(duì)不同的組進(jìn)行治療，并且分別用如下物質(zhì)進(jìn)行治療僅用賦形劑；每周一次地靜脈內(nèi)給予埃坡霉素B；每天一次地口服PTK787；或聯(lián)用的組合伴侶埃坡霉素B和PTK787。每周一次用計(jì)算機(jī)輔助的對(duì)黑素瘤的照相分析來對(duì)原發(fā)的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在開始治療后3周將動(dòng)物進(jìn)行尸體剖檢。通過頸淋巴結(jié)的重量來對(duì)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散進(jìn)行評(píng)估。
權(quán)利要求
1.一種組合，其包含用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的(a)二膦酸鹽或鉑化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，和任選地至少一種可藥用的載體 其中A表示O或NRN，其中RN是氫或低級(jí)烷基，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的組合，其包含用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的(a)卡鉑或奧沙利鉑和(b)其中A表示O或其中RN是氫或低級(jí)烷基的NRN，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵的式I的埃坡霉素衍生物，和任選地至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
3.如權(quán)利要求1所述的組合，其中所用的二膦酸鹽選自依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
4.如權(quán)利要求3所述的組合，其中所說的二膦酸鹽是唑來膦酸。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的組合，其包含其中A表示O，R是低級(jí)烷基或氫并且Z是O或價(jià)鍵的式I的埃坡霉素衍生物。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的組合，其是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。
7.對(duì)患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行治療的方法，其包括給該動(dòng)物施用對(duì)抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的組合，并且其中各化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中使用二膦酸鹽并且所說的增殖性疾病是伴有骨轉(zhuǎn)移的用激素難以治療的前列腺癌。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中使用卡鉑或奧沙利鉑并且所說的增殖性疾病是卵巢癌、肺癌、頭或頸部癌癥、宮頸癌、前列腺癌或結(jié)腸癌。
10.一種藥物組合物，其包含對(duì)抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的藥物組合和至少一種可藥用的載體。
11.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的組合在延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的組合在制備用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用。
13.二膦酸鹽與式I的埃坡霉素衍生物聯(lián)合在制備用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用 其中A表示O或NRN，其中RN是氫或低級(jí)烷基，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵。
14.順鉑、卡鉑或奧沙利鉑與式I的埃坡霉素衍生物聯(lián)合在制備用于延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)ζ溥M(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用 其中A表示O或NRN，其中RN是氫或低級(jí)烷基，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵。
15.一種商業(yè)包裝，其包含(a)二膦酸鹽或鉑化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物 其中A表示O或NRN，其中RN是氫或低級(jí)烷基，R是氫或低級(jí)烷基，并且Z是O或價(jià)鍵，以及對(duì)其在延緩增殖性疾病的進(jìn)程或?qū)υ鲋承约膊∵M(jìn)行治療時(shí)同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合，其包含用同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的(a)二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制劑化合物和(b)式I的埃坡霉素衍生物和任選地至少一種可藥用載體，其中A表示O或NR
文檔編號(hào)A61K31/427GK1911218SQ20061015142
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月19日
發(fā)明者陳恬玲, D·格里利, J·D·羅瑟梅爾, M·瓦特曼, J·M·伍德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司