專利名稱：格列吡嗪口腔崩解凍干片及其制備方法
格列吡嗪口腔崩解凍干片及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能在口腔內(nèi)迅速崩解和吸收的降血糖口腔崩解凍干片，主要以格列吡嗪 為主藥，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭⒄澈蟿┖统C味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。本發(fā) 明還涉及到格列吡嗪口腔崩解凍干片的制備方法。背景技術(shù)：
糖尿病主要分為兩型 一類是胰島素依賴型，也稱1型，起病較急，大多見于小兒及青 少年，遺傳因素在發(fā)病中起重要作用，必須依賴胰島素治療；另一類是非胰島素依賴型，也 稱2型，多見于中老年人，起病緩慢，雖也有遺傳傾向，但發(fā)病主要與環(huán)境因素有關(guān)，其發(fā) 病率遠(yuǎn)較1型為高。近年有些研究資料顯示，2型糖尿病在青少年中也漸見增多，發(fā)病年齡 趨向年輕化。我國糖尿病人數(shù)正以每年10%的速度增長，其中2型糖尿病患者約占90%， 2 型糖尿病在我國已經(jīng)成為腫瘤、心腦血管病之后常見的多發(fā)病，其用藥市場也在逐漸膨脹。根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-148)-97Z中給出的配方和制備工藝，格列吡嗪是一種第二代磺脲類口服降血糖藥，主要作用于胰島e細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌；抑制肝糖原分解并促進(jìn)肌肉利用葡萄糖。此外，還可能通過胰腺外的作用，改變胰島素靶組織對胰島素的反應(yīng) 性，增強(qiáng)胰島素作用。標(biāo)準(zhǔn)編號WS1-(X-148)-97Z批準(zhǔn)文號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字J-29號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-150-2號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-155-3號本品含格列吡嗪(C21 H27N604S)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0 110.0 % 。性狀本品為白色片。鑒別(1) 取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于格列吡嗪50mg),加二氧六環(huán)10ml,置水浴中加熱振搖， 使格列吡嗪溶解，濾過，加0.5^2.4-二硝基氟苯的二氧六環(huán)溶液lml，煮沸2 3分鐘，溶液 顯亮黃色。(2) 取含量測定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法(中國藥典1995年版二部附錄IVA)測定,在222 與275nm的波長處有最大吸收。檢査有關(guān)物質(zhì)取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于格列吡嗪O.lg)，用丙酮振搖提取4次，每次10ml， 濾過，合并濾液，置水溶上蒸千。精密加甲醇-氯仿(l:l)5ml，使殘渣溶解，作為供試品溶液； 精密量取適量，加甲醇一氯仿(l:l)稀釋成每lml中含0.1mg和0.4mg的溶液，作為對照溶液(1)與(2);另取4-[2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺對照品適量，加甲醇一氯仿(l:l)制成每lml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液(3);照薄層色譜法(中國藥典1995年版二部附 錄V B)試驗(yàn)，吸取上述四種溶液各25^1，分別點(diǎn)于同一硅膠GF〈[254]〉薄層板上，以二氯 甲烷一四氯化碳一醋酸乙酯—無水甲酸(40:40:20:20)為展開劑，展開后,晾干，置紫外光燈 (254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對照品溶液(3)相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)比較，不得更深； 如顯其他雜質(zhì)斑點(diǎn),不得多于3個,其中一個斑點(diǎn)與對照溶液(l)的主斑點(diǎn)比較，不得更、深；其 余斑點(diǎn)與對照溶液(2)的主斑點(diǎn)比較，不得更深。含量均勻度取本品1片，置乳缽中，研細(xì)，如磷酸鹽緩沖液(pH7.4)適量研磨，并用磷 酸鹽緩沖液(pH7.4)分次轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，照含量測定項(xiàng)下方法，自"置水浴中加熱10分 鐘"起，依法測定,計算含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典1995年版二部附錄X E)。溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典1995年版二部附錄X C第一法)，以磷酸 鹽緩沖液(pH7.4)500ml溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml， 濾過，濾液作為供試品溶液；另精密稱取格列吡嗪對照品12mg，置50ml量瓶中，加磷酸鹽 緩沖液(pH7.4)適量，置水浴中加熱，溶解，放冷至室溫，加磷酸鹽緩沖液(pH7.4)至刻度，搖 勻，精密量取5ml，置200ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述 二種溶液，照分光光度法(中國藥典1995年版二部附錄1V A)，在222nm的波長處分別測定 吸收度，計算出每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。其他應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典1995年版二部附錄I A)。含量測定取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于格列吡嗪2.5mg)，置100ml量瓶中， 加磷酸鹽緩沖(pH7.4)適量，置水浴中加熱10分鐘，充分振搖，使格列吡嗪溶液解，放冷至室 溫。加磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)稀釋至刻度，搖勻,濾過、:棄宏初濾度,取續(xù)濾液作為供試品溶液； 另取格列吡嗪對照品適量，同法制成每lml中約含25^的溶敗，作為對照品溶液。取上述兩 種溶液，照分光光度法(中國藥典1995年版二部附錄IV A)，在275nm的波長處分別測定吸 收度，計算，即得。注意同格列吡嗪。規(guī)格5mg貯藏遮光、密閉，在干燥處保存。有效期3年半目前國內(nèi)上市的同類品種有格列吡嗪普通片劑，膠囊劑，分散片，緩釋膠囊，緩釋片。 格列吡嗪的不良反應(yīng)較常見的為腸胃道癥狀，如惡心、上腹脹滿等。膠囊劑和普通片劑都不 能很好解決這個問題。而口腔崩解凍干片為載有藥物的開放網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)基質(zhì)，能夠在少量的水 中迅速崩解和均勻分散，從而提高藥物的溶出速度和生物利用度，更有效的發(fā)揮治療作用并 且避免局部藥物的濃度過高而減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生，同時也使老年患者、吞咽困難患者和在 缺水情況下的服藥變得更為方便。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種一種能在口 腔內(nèi)迅速崩解和吸收的降血糖口腔崩解凍干片，主要以格列吡嗪為主藥，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?粘合劑和矯味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。本發(fā)明還涉及到格列吡嗪口S空崩解 凍干片的制備方法。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的格列吡嗪口腔崩解凍干片。制備方法1. 配制溶液將格列吡嗪混懸于適量的粘合劑的水溶液中，形成混懸液A;將填充劑、 矯味劑加水混合溶解，形成溶液B;將混懸液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分?jǐn)嚢琛?. 凍結(jié)將上述混合溶液放入所需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在-20'C -30'C溫度下迅速凍結(jié)。3. 升華千燥將凍結(jié)的裝藥模具放入冷凍干燥機(jī)中，在真空低溫條件下升華，除去水分。4. 壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。有益效果格列吡嗪是一種第二代磺脲類口服降血糖藥，主要作用于胰島P細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性胰島 素分泌；抑制肝糖原分解并促進(jìn)肌肉利用葡萄糖。此外，還可能通過胰腺外的作用，改變胰 島素靶組織對胰島素的反應(yīng)性，增強(qiáng)胰島素作用。目前國內(nèi)上市的同類品種有格列吡嗦普通 片劑，膠囊劑，分散片，緩釋膠囊，緩釋片。格列吡嗪的不良反應(yīng)較常見的為腸胃道癥狀， 如惡心、上腹脹滿等。膠囊劑和普通片劑都不能很好解決這個問題?？谇槐澜鈨霭瞚*為載有藥物的開放網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)基質(zhì)，能夠在少省的，迅速崩解和均勻分 散，吸收快、生物利用度高。口腔崩解凍干片可影響藥物的溶解速率，特別是對難溶藥物溶 解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度，口腔崩解片不必用水送服，唾 液即可使其崩解或溶解，即可按普通劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可以不需用水吞 咽服藥。尤其適用于老人、小兒吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供了方便，如果在制備 時采用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥 難的問題?？谇槐澜鈨龈善c道殘留少，副作用低在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散 成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點(diǎn)增多，從而降低了藥物對胃腸道的局 部刺激。此外由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進(jìn)入胃腸道外，也有相 當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而起效快、首過效應(yīng)小。利用口腔崩解凍干片技術(shù)制成的格列吡嗪口腔崩解凍干片能夠在少量的水中迅速崩解和 均勻分散，更有效的發(fā)揮治療作用并且避免局部藥物的濃度過高而減少惡心、上腹脹滿等不 良反應(yīng)的產(chǎn)生，同時也使老年患者、吞咽困難患者和在缺水情況下的服藥變得更為方便。
具體實(shí)施方式
1. 配方按重量計，主藥格列吡嗪填充劑粘合劑矯味劑-5 : 30 : 15 : 2。其中填 充劑為甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸可溶性糊精中的一種或一 種以上的混合物；粘合劑為黃原膠、明膠、阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、桃膠、果膠、黃芪膠、 金合歡膠、羥甲基纖維素納、聚乙烯、吡咯烷酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及海藻酸鹽中的一種或一種以上的混合物；矯味劑為蔗糖、阿司巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇中的一種或一種以上的混合物。2. 配制溶液根據(jù)配方量將格列吡嗪混懸于適量的粘合劑的水溶液中，形成混懸液A; 根據(jù)配方量將填充劑、矯味劑加水混合溶解，形成溶液B;將混懸液A和溶液B混合，并加適 量水稀釋，充分?jǐn)嚢琛?. 凍結(jié)將上述混合溶液放入所需規(guī)格的模具中，然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在-20'C -30'C溫 度下迅速凍結(jié)。4. 升華干燥將凍結(jié)的裝藥模具放入冷凍干燥機(jī)中，在真空低溫條件下升華，除去水分。5. 壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)例一將2.5克格列吡嗪，1.5g黃原膠，4g明膠加100ml水溶解，形成混懸液A;將 6g乳糖，8g甘露醇，0.5g阿司巴甜溶于100ml水中，形成溶液B;將混懸液A和溶液B混合， 并加適量水稀釋，充分?jǐn)嚢?。將上述混合溶液放入所需?guī)格的模具中，然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在 -20'C -3(rC溫度下迅速凍結(jié)。將凍結(jié)的裝藥模具防御冷凍干燥機(jī)中，在真空低溫條件下升 華，除去水分。壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)例二將2.5克格列吡嗪，lg黃原膠，4.5g明膠加100ml水溶解，形成混懸液A游 8g乳糖，6g甘露醇，0.5g阿司巴甜溶于100ml水中，形成溶液B游混懸液A和溶液B混合， 并加適量水稀釋，充分?jǐn)嚢?。將上述混合溶液放入所需?guī)格的模具中，然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在 -20" -30"溫度下迅速凍結(jié)。將凍結(jié)的裝藥模具防御冷凍干燥機(jī)中，在真空低溫條件下升 華，除去水分。壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。實(shí)例三將2.5克格列吡嗪，2g黃原膠水，4g明膠加100ml水溶解，形成混懸液A;將 7g乳糖，7g甘露醇，0.4g阿司巴甜，O.lg巧克力香精溶于100ml水中，形成溶液B;將混懸 液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分?jǐn)嚢?。將上述混合溶液放入所需?guī)格的模具中， 然后放入冷凍機(jī)內(nèi)在-2(TC -3(TC溫度下迅速凍結(jié)。將凍結(jié)的裝藥模具防御冷凍干燥機(jī)中， 在真空低溫條件下升華，除去水分。壓膜包裝將凍干后得到的片劑壓膜包裝。
權(quán)利要求
1.一種降血糖藥物格列吡嗪口腔崩解凍干片，特征在于它是以格列吡嗪作為主藥，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、粘合劑和矯味劑制成溶液，冷凍干燥而成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列吡嗪口腔崩解凍干片，其特征在于所述的填充劑為甘露醇、乳 糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖、甘氨酸可溶性糊精中的一種或一種以上的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的格列吡嗪口腔崩解凍干片，其特征在于所述的粘合劑為黃原膠、明 膠、阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、桃膠、果膠、黃芪膠、金合歡膠、羥甲基纖維素納、聚乙 烯、吡咯垸酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及 海藻酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列吡嗪口腔崩解凍干片，其特征在于所述的矯味劑為蔗糖、阿司 巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇中的一種或一種以上的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的格列吡嗪口腔崩解凍干片，其特征在于按重量計，主藥格列吡嗪 填充劑粘合劑矯味劑=3 8 : 25 35: io 20 : 1 3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的格列吡嗪口腔崩解凍干片，其特征在于按重量計，主藥格列^:嗪 填充劑粘合劑矯味劑=5 :30 :15: 2
7. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的格列吡嗪口腔崩解凍干片的制備方法，其特征在于按照配方量，將格列吡嗪混懸于適量的粘合劑的水溶液中，形成混懸液A;將填充劑、矯味劑加水混合溶 解，形成溶液B;將混懸液A和溶液B混合，并加適量水稀釋，充分?jǐn)嚢?，加入到模具中?低溫冷凍，升華干燥，壓封包裝，得到凍干片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能在口腔內(nèi)迅速崩解和吸收的降血糖口腔崩解凍干片，以格列吡嗪為主藥，加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭⒄澈蟿┖统C味劑制成溶液，冷凍干燥后制成口腔崩解片。其優(yōu)點(diǎn)是患者服用，無需用水，在口腔中30秒以下即可崩解，使病人得到及時治療。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明格列吡嗪口腔崩解凍干片與普通片比較具有基本相同的降低血糖的藥效作用。
文檔編號A61K9/20GK101134021SQ20061015191
公開日2008年3月5日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日
發(fā)明者張建強(qiáng), 王小樹 申請人:海南海靈制藥廠有限公司;海南高升醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司