專利名稱：益肝滴丸生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及益肝靈滴丸生產(chǎn)方法，其特征在于它是采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)益肝靈滴丸。
背景技術(shù)：
益肝靈滴丸的主要成分為水飛薊素，水飛薊素(Silymarin)是由菊科植物水飛薊Silybum marianum L.果實(shí)中提取得到的水難溶性黃酮類化合物。水飛薊素于20世紀(jì)60年代末，以H.Wagner為代表的德國藥學(xué)家們發(fā)現(xiàn)。水飛薊素由水飛薊賓(silybin，silibinin)、水飛薊寧(silidianin)、水飛薊丁(silichristin)3種同分異構(gòu)體組成。水飛薊賓尚有另一種異構(gòu)體，稱異水飛薊賓(isosilybin，isosilibinin)。這些同分異構(gòu)體的分子式為C25H22O10，分子量約為482。水飛薊賓由1分子紫杉葉素(taxifolin，類黃酮組分)和1分子松柏醇(coniferyl alcohol，木酚素組分)構(gòu)成。因此水飛薊素又被取名為類黃酮木酚素(flavonolignans)。在水飛薊素中，水飛薊賓∶異水飛薊賓∶水飛薊寧∶水飛薊丁≈3∶1∶1∶1，其中水飛薊賓含量最多，活性也最高。臨床應(yīng)用結(jié)果表明，水飛薊素治療急性黃疸型肝炎、慢性肝病、初期肝硬化、乙型肝炎、酒精性肝損害、解抗結(jié)核藥物肝毒性、脂肪肝效果顯著。
目前水飛薊素的制劑主要有片劑、膠囊劑和注射劑。由于水飛薊素不溶于水，有引濕性，因此水飛薊素糖衣片或硬膠囊溶出度和溶出速率低，穩(wěn)定性和生物利用度差。
用水飛薊素與卵磷脂按1∶2比例制成的軟膠囊與硬膠囊相比雖然藥代動力學(xué)參數(shù)有所改善，但其生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，生產(chǎn)成本提高，穩(wěn)定性方面仍存在缺陷。
水飛薊素注射劑采用水飛薊素的衍生物制成，如葡N-甲胺鹽、二乙胺鹽、N-二甲基甘氨酸鹽、偏琥珀酸鈉鹽、鄰苯二甲酸單酸鈉鹽等。但生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)成本高，使用不方便。
目前國內(nèi)外采用溶劑法、β-環(huán)糊精包合法、2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合等方法制備固體分散體改善水飛薊素溶出度和穩(wěn)定性，但均未獲得理想效果。
采用熔融法將水飛薊素加入熔融的基質(zhì)中，攪拌混勻，制成水飛薊素固體分散體，滴制法以二甲硅油為冷卻劑制備成水飛薊素滴丸。研究結(jié)果表明，水飛薊素滴丸與片劑比較溶出度和溶出速率極明顯提高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，既可以吞服也可以含服，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用，依從性好，生產(chǎn)工藝和設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本降低，克服了現(xiàn)有水飛薊素口服固體制劑溶出度和溶出速率低、穩(wěn)定性差的缺陷，使水飛薊素的治療作用得到充分發(fā)揮，社會效益和經(jīng)濟(jì)效益良好。
但是，益肝靈滴丸在生產(chǎn)過程中，當(dāng)水飛薊素加入至聚乙二醇和/或十二烷基硫酸鈉混合熔融的基質(zhì)中制成均勻的藥液后，采用目前工業(yè)化生產(chǎn)廣泛應(yīng)用的圓柱狀平面管口滴頭滴丸機(jī)生產(chǎn)滴丸時，由于滴管口徑、滴管管壁厚度、藥液界面張力等因素的影響，使丸重差異和丸粒的圓整度不易控制，合格品率低，而且只能生產(chǎn)丸重在30mg以下的滴丸。
發(fā)明目的本發(fā)明針對現(xiàn)行滴丸機(jī)滴頭存在的問題，采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭，使藥液液滴與滴頭管口的接觸面積增大，增大界面張力，克服目前滴丸機(jī)使用的圓柱狀平面管口滴頭管口與藥液液滴接觸面積小、界面張力小導(dǎo)致丸重差異和丸粒圓整度不易控制的問題，提高合格品率，還可以增加丸重減少服用量。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下方法生產(chǎn)益肝靈滴丸取1重量份水飛薊素加入至3～10重量份聚乙二醇和/或0.2～3重量份十二烷基硫酸鈉熔融的基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的藥液，在75℃～95℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用40℃～0℃的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為30℃～45℃、相對濕度為40％～60％條件下干燥30分鐘～60分鐘，篩丸選丸，檢驗(yàn)，分裝，即得。
本發(fā)明所述的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭，如附圖
所示，包括螺紋絲柱1、棱柱2、滴頭柱3、藥液料斗4、滴頭管5和滴頭凹面型管口6，滴頭凹面垂直線與水平面的夾角α為0-180°。
本發(fā)明生產(chǎn)的益肝靈滴丸具有以下有益效果
1.與現(xiàn)行滴丸機(jī)使用的圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明可以有效控制丸重差異和丸粒圓整度，提高合格品率。
2.可以生產(chǎn)30mg～100mg丸重的益肝靈滴丸。
3.溶散時限照中國藥典2005年版一部附錄I K檢測，結(jié)果本發(fā)明生產(chǎn)的益肝靈滴丸與市售益肝靈片或膠囊比較溶散時間顯著縮短。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取1重量份水飛薊素加入至4～10重量份熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的藥液，在80℃～90℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用40℃～5℃二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為35℃、相對濕度為55％的條件下干燥60分鐘，篩丸選丸，檢驗(yàn)，分裝，即得。
與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合格品率提高39％，溶散時間為3分鐘，而市售益肝靈片溶散時間為46分鐘、益肝靈膠囊溶散時間為57分鐘。
實(shí)施例2取1重量份水飛薊素加入至4～6重量份聚乙二醇6000與2～4重量份聚乙二醇4000混合熔融的基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的藥液，在75℃～90℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用45℃～0℃二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為30℃、相對濕度為50％的條件下干燥30分鐘，篩丸選丸，檢驗(yàn)，分裝，即得。
與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合格品率提高42％，溶散時間為6分鐘，而市售益肝靈片溶散時間為46分鐘、益肝靈膠囊溶散時間為57分鐘。
實(shí)施例3取1重量份水飛薊素加入至3～5重量份熔融的聚乙二醇6000、1～3重量份聚乙二醇4000與0.2～3重量份十二烷基硫酸鈉混合熔融的基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的藥液，在75℃～95℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用40℃～10℃二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為35℃、相對濕度為40％的條件下干燥60分鐘，篩丸選丸，檢驗(yàn)，分裝，即得。
與圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品丸重差異和丸粒圓整度合格品率提高33％，溶散時間為4分鐘，而市售益肝靈片溶散時間為46分鐘、益肝靈膠囊溶散時間為57分鐘。
權(quán)利要求
1.益肝靈滴丸生產(chǎn)方法，其特征在于它是取1重量份水飛薊素加入至熔融的3～10重量份聚乙二醇和/或0.2～3重量份十二烷基硫酸鈉基質(zhì)中，攪勻，制成均勻的藥液，在75℃～95℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法滴制，用40℃～0℃二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為30℃～45℃、相對濕度為40％～60％條件干燥30分鐘～60分鐘，篩丸選丸后檢驗(yàn)、分裝制成益肝靈滴丸的方法。
2.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)益肝靈滴丸的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭包括螺紋絲柱1、棱柱2、滴頭柱3、藥液料斗4、滴頭管5和滴頭凹面型管口6。
3.權(quán)利要求2所述的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭的滴頭凹面型管口6，其凹面垂直切線與水平面的夾角α為0-180°。
全文摘要
本發(fā)明采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)的益肝靈滴丸，與現(xiàn)行生產(chǎn)用圓柱狀平面型管口滴頭生產(chǎn)的益肝靈滴丸比較丸重差異和丸粒圓整度合格品率顯著提高，與市售益肝靈片或膠囊比較溶散時間顯著縮短。采用本發(fā)明方法還可以生產(chǎn)30mg～100mg丸重的益肝靈滴丸。
文檔編號A61P1/00GK1947705SQ20061015193
公開日2007年4月18日 申請日期2006年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月4日
發(fā)明者穆正義, 錢進(jìn), 陶琳, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司