專利名稱：鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及緩控釋藥物制劑，具體涉及一種以鹽酸哌甲酯為主藥的緩控釋膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
注意缺陷多動障礙(Attention-deficit/hyperactivity disorder ADHD)是最常見的兒童時期精神發(fā)育障礙性疾病，中國精神疾病診斷分類稱為兒童多動癥。該癥以注意障礙、行為沖動、容易分心以及活動過度為主要特征，常伴有學習困難和品行障礙。國內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)患病率1.5-10％，由于該病長期得不到足夠重視實際發(fā)病率更高。
鹽酸哌甲酯為目前治療ADHD的一線藥物，是一種比較安全同時有效的治療ADHD的藥物，對大約78-80％的ADHD的兒童患者有效。
但在臨床應用中發(fā)現(xiàn)鹽酸哌甲酯尚存在不少問題如，半衰期短，需每日服藥2-3次；副作用明顯，包括頭痛、胃疼、失眠、食欲不振；患者漏服藥的情況較常見，順應性差；超出治療劑量的情況下有成癮的危險。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種以鹽酸哌甲酯為主藥的緩控釋膠囊制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供上述緩控釋膠囊制劑的制備方法。
本發(fā)明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊由膠囊外殼和小丸組成。所述小丸包括速效小丸、中效小丸和長效小丸；速效小丸、中效小丸、長效小丸分別占小丸總量的5-50％，10-60％，5-40％。其中，所述的速效小丸由空白丸芯、載藥層和保護層組成；所述的中效小丸或長效小丸由空白丸芯、載藥層和緩控釋包衣層組成。
將上述速效、中效和長效小丸分別按總丸重的5-50％，10-60％，5-40％裝入空膠囊中，即制得本發(fā)明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊。
本發(fā)明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的劑量為10-40mg。
本發(fā)明的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，經(jīng)測試，體外持續(xù)釋放藥物12小時達90％以上，能使鹽酸哌甲酯在服藥后迅速發(fā)揮療效，并且持續(xù)12小時控制ADHD癥狀。每日只需早晨服藥一次，既可控制患者白天的癥狀，不影響夜間睡眠。
與普通鹽酸哌甲酯片相比較，本發(fā)明的緩控釋制劑能明顯減少日服用次數(shù)，降低藥物的毒副作用，提高患者的順應性，而且，不易發(fā)生藥物的濫用情況。
本發(fā)明通過下述方法制備速效、中效和長效小丸將處方量的藥物與聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇-4000溶于水中制得溶液，將此溶液噴射到空白丸芯上，干燥即得載藥小丸；將處方量的羥丙甲基纖維素和聚乙二醇-4000溶于水制得溶液，將溶液噴射到部分載藥小丸上，干燥，制得速效小丸；將處方量的Surelease加水稀釋成緩控釋包衣液，將此緩控釋包衣液噴射到其余載藥小丸上，干燥后制得中效和長效小丸。
本發(fā)明中，除有另外說明，所有數(shù)字表達方式均以重量/重量為單位。
本發(fā)明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其中所說的空白丸芯選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或它們的混合物或選用可制成小丸狀的任何藥用賦形劑，包括蠟質(zhì)、植物膠等。所述的空白丸芯優(yōu)選蔗糖丸芯(市售)。
所述的空白丸芯直徑為0.3-2.5mm，優(yōu)選0.5-1.5mm；丸芯占鹽酸哌甲酯小丸總重的10-90％。
制備載藥小丸將處方量的粘和劑溶于水中，攪拌下將微粉化后的鹽酸哌甲酯均勻分散于粘和劑溶液中制成溶液，將上述溶液均勻噴射至空白丸芯上，干燥后即得載藥小丸，過篩后待用。所述載藥小丸相對空白丸芯增重10-80％。
所述粘和劑選自甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或數(shù)種。
制備速效小丸稱取處方量的保護膜材料甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或數(shù)種及增塑劑溶于水制成保護層包衣液，待用。再稱取部分載藥小丸，噴上保護層包衣液，干燥后即得表面光滑的，有保護層的速效小丸。保護層的重量相對載藥小丸增重0.1-5％。
制備中效、長效小丸選以下包衣材料中的一種或數(shù)種溶于有機溶媒或水中制得包衣溶液丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素。稱取一定量的載藥小丸，將已加入增塑劑和致孔劑的包衣液均勻噴射到載藥小丸上進行包衣。當消耗掉處方量的包衣液時停止包衣，取出小丸干燥制得中效緩控釋小丸，過篩待用。再取剩余載藥小丸，按處方配制包衣液，均勻噴射到載藥小丸表面，干燥后制得長效緩控釋小丸，過篩待用。中效緩控釋小丸相對載藥小丸增重1-10％，長效緩控釋小丸相對載藥小丸增重2-30％。
本發(fā)明中將鹽酸哌甲酯溶液、保護層溶液、緩控釋包衣液噴射到小丸上的設(shè)備均是適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備，如流化床沸騰包衣機、包衣鍋等，本發(fā)明包衣液中的增塑劑為以下成分中的一種或數(shù)種檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇、精餾椰子油。緩控釋包衣液中的致孔劑為以下成分中的一種或數(shù)種果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素和羥丙纖維素。
本發(fā)明中使用的Aquacoat和Surelease為商品化的乙基纖維素水分散體緩控釋包衣液，其中預先加入一定量的增塑劑和致孔劑，應用時不必再加。EudragitRS、EudragitRL、EudragitL、EudragitS、EudragitE30D為商品化的丙烯酸樹脂。
按照《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄規(guī)定的第二法進行釋放度實驗取適量小丸，相當于鹽酸哌甲酯10-40mg，置于恒溫37℃介質(zhì)250ml中，轉(zhuǎn)速100rpm，于設(shè)定時間點取樣，0.45um微孔濾膜過濾，用高效液相色譜法測定濃度并進一步計算累積釋放度。溶出介質(zhì)為蒸餾水。
再參照《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XIX D緩，控釋制劑指導原則，模擬胃腸道環(huán)境考察鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊在胃腸道中的釋放分別以0.1N HCl溶液，pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH7.5磷酸鹽緩沖液作為0-2小時，2-4小時，4小時一結(jié)束的釋放介質(zhì)。變換介質(zhì)的方法是用0.1N HCl溶液為溶出介質(zhì)，2小時后將其倒出，加入同體積的37℃的pH6.8磷酸鹽緩沖液；4小時后將其倒出，再加入同體積的37℃的pH7.5磷酸鹽緩沖液直到實驗結(jié)束。計算鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊在各介質(zhì)中的釋放度。
釋放度實驗結(jié)果表明本發(fā)明的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊2小時釋放量小于藥物含量的30％，4～6小時釋放量約為50％，7～10小時釋放量可達80％以上，在12小時左右基本釋放完全，能達到12小時持續(xù)釋藥的目的。


圖1是本發(fā)明實施例1鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
圖2是本發(fā)明實施例2鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
圖3是本發(fā)明實施例3鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
圖4是本發(fā)明實施例4鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
具體實施例方式
通過下述實例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但不作為對本發(fā)明的限定。
實施例1按照下述組分配比制備載藥小丸空白丸芯100g鹽酸哌甲酯 30g聚乙烯吡咯烷酮 3g聚乙二醇-4000 0.3g按照下述組分配比制備速效小丸載藥小丸100g羥丙甲基纖維素 2.5g聚乙二醇-4000 0.5g按照下述組分配比制備中效小丸載藥小丸100gSurelease 固含量 6g按照下述組分配比制備長效小丸載藥小丸100gSurelease 固含量12g將鹽酸哌甲酯微粉化后溶于聚乙烯吡咯烷酮水溶液，攪拌下加入聚乙二醇-4000，超聲后制得包衣液。將空白丸芯用流化床包衣，干燥過篩，制得載藥小丸。
取羥丙甲基纖維素溶于水中，加入適量聚乙二醇-4000混合均勻制成保護層包衣液。取部分載藥小丸用流化床包衣，干燥過篩，制得有保護層的速效小丸。
將Surelease用水稀釋制成緩控釋包衣液，取部分載藥小丸用流化床包衣，干燥過篩，制得中效小丸。取剩余載藥小丸用流化床包衣，干燥過篩，制得長效小丸。
分別取上述速效小丸100g，中效小丸100g，長效小丸100g混合均勻后按鹽酸哌甲酯20mg的劑量裝入膠囊中，按照膠囊劑的規(guī)定進行檢查。釋放度測試結(jié)果表明，鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊無pH敏感性，不受胃腸道酸堿環(huán)境的影響，12小時內(nèi)在全部胃腸道中均有釋放，釋放達90％以上。
實施例2按照下述組分配比制備載藥小丸空白丸芯 100g鹽酸哌甲酯10g聚乙烯吡咯烷酮3g聚乙二醇-6000 少量按照下述組分配比制備速效小丸載藥小丸 100g甲基纖維素2g滑石粉痕量按照下述組分配比制備中效小丸載藥小丸 100g醋酸纖維素3g檸檬酸三乙酯 0.15g按照下述組分配比制備長效小丸載藥小丸 100g醋酸纖維素5g檸檬酸三乙酯 0.25g制備過程與實施例1相同，分別取速效小丸80g，中效小丸100g，長效小丸80g混合均勻后按鹽酸哌甲酯10mg的劑量裝入膠囊殼中。12小時釋放度達90％以上。
實施例3按照下述組分配比制備載藥小丸空白丸芯 100g鹽酸哌甲酯 80g羥丙甲基纖維素 3.5g三醋酸甘油酯 少量按照下述組分配比制備速效小丸載藥小丸 100g聚乙烯吡咯烷酮 2g滑石粉 3g按照下述組分配比制備中效小丸載藥小丸 100gEudragitE30D 6g檸檬酸三乙酯 1.5g滑石粉 3g按照下述組分配比制備長效小丸載藥小丸 100gEudragitE30D 9g檸檬酸三乙酯 2.5g滑石粉 4g制備過程與實施例1相同，分別取速效小丸20g，中效小丸80g，長效小丸50g混合均勻后按鹽酸哌甲酯40mg的劑量裝入膠囊殼。12小時釋放度可達90％以上。
實施例4按照下述組分配比制備載藥小丸空白丸芯100g鹽酸哌甲酯 60g羥丙甲基纖維素 4.5g鄰苯二甲酸二乙酯少量按照下述組分配比制備速效小丸載藥小丸 100g羥丙甲基纖維素0.5g滑石粉痕量按照下述組分配比制備中效小丸載藥小丸 100gEudragitRS4gEudragitRL2g鄰苯二甲酸二乙酯 0.25g滑石粉1.4g按照下述組分配比制備長效小丸載藥小丸 100gEudragitRS6gEudragitRL4g鄰苯二甲酸二乙酯 0.5g滑石粉2.8g制備過程與實施例1相同，分別取速效小丸80g，中效小丸80g，長效小丸40g混合均勻后按鹽酸哌甲酯35mg的劑量裝入膠囊。12小時釋放度可達90％以上。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，由膠囊外殼和小丸組成；其特征在于所述小丸包括速效小丸、中效小丸和長效小丸，所述速效小丸、中效小丸、長效小丸分別占所述小丸總量的5-50％，10-60％，5-40％；其中，速效小丸由空白丸芯、載藥層和保護層組成，中效小丸和長效小丸由空白丸芯、載藥層和緩控釋包衣層組成；所述的緩控釋膠囊的劑量為10-40mg。
2.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所述的中效小丸的緩控釋包衣層相對載藥小丸增重1-10％；所述的長效小丸的緩控釋包衣層相對載藥小丸增重2-30％；
3.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所述的空白丸芯選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或它們的混合物或可制成小丸狀的藥用賦形劑。
4.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所述的空白丸芯直徑為0.3-2.5mm。
5.按權(quán)利要求1或4所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所述的空白丸芯直徑為0.5-1.5mm。
6.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所述的速效、中效或長效小丸的載藥層，其中含有粘和劑，選自甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮的一種或數(shù)種。
7.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于的速效、中效或長效小丸的載藥層，相對空白丸芯增重10-80％。
8.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所說的速效小丸的保護層材料選自甲基纖維素，羥丙纖維素或羥丙甲基纖維素中的一種或數(shù)種。
9.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所說的速效小丸的保護層相對載藥小丸增重0.1-5％。
10.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所說的中效或長效小丸的緩控釋包衣層材料選自丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素或醋酸纖維素的一種或數(shù)種。
11.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所說的乙基纖維素選自乙基纖維素水分散體Aquacoat或Surelease；所說的丙烯酸樹脂選自丙烯酸樹脂EudragitRS、EudragitRL、EudragitL、EudragitS或EudragitE30D。
12.按權(quán)利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特征在于所說的速效小丸的保護層或中效或長效小丸的緩控釋包衣層中含有增塑劑或致孔劑，所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇或精餾椰子油；所述致孔劑選自果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素或羥丙纖維素。
13.權(quán)利要求1的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的制備方法，其特征是通過下述步驟將藥物溶液或混懸溶液噴射到空白丸芯上，制成載藥小丸；在部分載藥小丸上噴射保護性材料制備速效小丸；在其余部分載藥小丸上噴射緩控釋包衣液制備中效和長效小丸；將制備好的速效，中效，長效小丸按處方比例裝入膠囊中，制得鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，具體涉及一種以鹽酸哌甲酯為主藥的緩控釋膠囊制劑及其制備方法。本發(fā)明由膠囊外殼和小丸組成，包括速效小丸、中效小丸和長效小丸分別占小丸總量的5－50％，10－60％，5－40％；所述速效小丸由空白丸芯、載藥層和保護層組成，中效小丸和長效小丸由空白丸芯、載藥層和緩控釋包衣層組成，本緩控釋膠囊的劑量為10－40mg。經(jīng)釋放度測試，結(jié)果表明，在服藥后迅速發(fā)揮療效，體外持續(xù)釋放藥物12小時達90％以上，與普通鹽酸哌甲酯片相比較，每日只需服藥一次，能明顯減少日服用次數(shù)，降低藥物的毒副作用，提高患者的順應性，不易發(fā)生藥物的濫用情況。
文檔編號A61K31/4458GK1985810SQ20061015336
公開日2007年6月27日 申請日期2006年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者高申, 吳娟, 丁雪鷹, 鄒豪, 高靜, 尹東鋒, 李國棟, 儲藏 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學