專利名稱：一種速溶型注射用吡柔比星凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種速溶型注射用吡柔比星及其制備方法。此凍干粉針可以改善吡柔比星在生理鹽水中的溶解度。
背景技術(shù)：
目前上市的注射用鹽酸吡柔比星凍干粉針一般都是用注射用水或5％葡萄糖溶液溶解，而不能用生理鹽水溶解，因?yàn)檫寥岜刃怯蒙睇}水溶解時(shí)，速度很慢，在臨床上用藥很不方便。
在中國發(fā)明專利CN85107562“改進(jìn)一種蒽環(huán)糖苷化合物在一種注射溶液中的溶解性的方法”中提出，對(duì)于每10份重量的蒽環(huán)糖苷，加入0.1～10份重量的對(duì)羥基苯甲酸甲酯可以解決所提到的蒽環(huán)糖苷在生理鹽水中的溶解度問題，如阿霉素、表阿霉素、伊索紅霉素、道諾霉素、或伊達(dá)霉素。
日本發(fā)明專利JP776515中提出加入有機(jī)溶劑可以改善吡柔比星凍干制劑在生理鹽水中的溶解度。
發(fā)明內(nèi)容
然而通過大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以上兩種方法均不能解決吡柔比星凍干粉針在生理鹽水中的溶解度問題，因?yàn)槭褂靡陨戏椒ê?，用生理鹽水復(fù)溶的溶液不澄清，不符合中國藥典中有關(guān)注射劑的澄明度的要求。所以有必要對(duì)此進(jìn)行詳盡的研究，以解決吡柔比星凍干粉針在生理鹽水中的溶解度問題。
本發(fā)明所涉及的吡柔比星，其化學(xué)名為(8S，10S)-[[3-氨基-2，3，6-三去氧-4-O-(2-四氫吡喃基)-α-L-阿拉伯吡喃糖基]氧]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-羥乙?；?1-甲氧基-5，12-萘二酮。
其結(jié)構(gòu)式如下 因此，進(jìn)行了大量的試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，使用較少量的助溶劑能顯著改善吡柔比星凍干粉針在生理鹽水中的溶解度問題，并且復(fù)溶后的溶液澄清。
助溶劑可以是羥基、巰基或氨基取代的苯甲酸或其堿金屬鹽或其C1-C4烷基酯，或是一種環(huán)鹵化甲基取代酚或一種氨基酸，或是上述化合物中兩種或多種的組合物，對(duì)于每10份重量的吡柔比星，該助溶劑的加入量為0.001～0.1份重量。
優(yōu)選的助溶劑是羥基、巰基或氨基取代的苯甲酸或其堿金屬鹽或其C1-C4烷基酯，或是一種環(huán)鹵化甲基取代酚或一種氨基酸，或是上述化合物中兩種或多種的組合物；最優(yōu)選的助溶劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯(即尼泊金甲酯)；對(duì)于每10份重量的吡柔比星，該助溶劑的加入量為0.01～0.05份重量，最優(yōu)選0.02份重量。
本發(fā)明的組合物中吡柔比星藥學(xué)上可接受的鹽可以或是與無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或與有機(jī)酸的鹽，例如醋酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞酸、草酸、二羥乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸，優(yōu)選的鹽是與鹽酸成的鹽。
本發(fā)明真空冷凍干燥配方中的主要成分是吡柔比星，和上面描述的助溶劑，通常加入一種適當(dāng)量的賦形劑，如乳糖、甘露醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選乳糖，因?yàn)槿樘亲鳛橘x形劑時(shí)穩(wěn)定性最好。
如上所述，在本發(fā)明凍干制劑中所存在的助溶劑能大幅度地提高藥物的溶解度，這樣在加入生理鹽水時(shí)，溶解時(shí)間大大縮短，可以從2分鐘(不含助溶劑的凍干處方加入生理鹽水溶解)縮短到約20-30秒或更少。
本發(fā)明所用的凍干配方可用通常的冷凍干燥方法來制備，將吡柔比星、賦形劑和助溶劑在攪拌下溶解于適量注射用水中，調(diào)節(jié)PH值3.5-6.5，然后0.22μm微孔濾膜無菌過濾，分裝于西林瓶中，然后凍干。
制備方法中冷凍干燥包括預(yù)凍和升華干燥，其中預(yù)凍過程中凍干機(jī)的前箱的預(yù)凍溫度為-35—-45℃，保溫，保溫期間凍干機(jī)的后箱的溫度降至-50—-60℃；升華干燥過程中，在抽真空條件下，升溫至0-15℃，直至不再有晶體存在，再升溫除去殘留水分。
本發(fā)明制得的產(chǎn)品在陰涼干燥處可保存2年保持穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
采用上述制備工藝。
實(shí)施例2
采用上述制備工藝。
實(shí)施例3
采用上述制備工藝。
實(shí)施例4
采用上述制備工藝。
實(shí)施例5穩(wěn)定性研究
由試驗(yàn)結(jié)果可知，以乳糖作為賦形劑時(shí)，處方的穩(wěn)定性大大優(yōu)于甘露醇，所以選擇賦形劑時(shí)乳糖較好。
權(quán)利要求
1.一種速溶型注射用吡柔比星，其特征在于(i)吡柔比星或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)賦形劑；(iii)助溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用吡柔比星，其特征在于助溶劑是羥基、巰基或氨基取代的苯甲酸或其堿金屬鹽或其C1-C4烷基酯，或是一種環(huán)鹵化甲基取代酚或一種氨基酸，或是上述化合物中兩種或多種的組合物，對(duì)于每10份重量的吡柔比星，該助溶劑的加入量為0.001～0.1份重量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用吡柔比星，其中的助溶劑選自對(duì)羥基苯甲酸及其甲酯，對(duì)氨基苯甲酸及其甲酯、鄰羥基苯甲酸及其甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯，或是兩種或多種上述化合物的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用吡柔比星，其中的助溶劑是對(duì)羥基苯甲酸甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4任一權(quán)利要求所述的注射用吡柔比星，其特征在于對(duì)于每10份重量的吡柔比星，該助溶劑的加入量為0.01～0.05份重量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用吡柔比星，其特征在于對(duì)于每10份重量的吡柔比星，該助溶劑的加入量為0.02份重量。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用吡柔比星，賦形劑為乳糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用吡柔比星，所用的為吡柔比星鹽酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用吡柔比星，其制備方法為先將藥用固體物質(zhì)溶于注射用水中，調(diào)節(jié)PH值3.5-6.5，然后0.22μm微孔濾膜無菌過濾，分裝于西林瓶中，然后凍干。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用吡柔比星，其制備方法中冷凍干燥包括預(yù)凍和升華干燥，其中預(yù)凍過程中凍干機(jī)的前箱的預(yù)凍溫度為-35--45℃，保溫，保溫期間凍干機(jī)的后箱的溫度降至-50--60℃；升華干燥過程中，在抽真空條件下，升溫至0-15℃，直至不再有晶體存在，再升溫除去殘留水分。
全文摘要
一種速溶型注射用吡柔比星包含吡柔比星、賦形劑和一定量的助溶劑。此速溶凍干粉針可以顯著改善在生理鹽水中的溶解度。其制備方法在于將吡柔比星、賦形劑和一定量的助溶劑溶于注射用水中，無菌過濾，分裝，然后進(jìn)行凍干。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101028276SQ20061015702
公開日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者歐陽德方, 卓秋綺, 王長平, 張漢利, 寶玉榮 申請(qǐng)人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司