專利名稱：一種用于治療骨質(zhì)疏松癥中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種中藥組合物及該組合物的制備方法，特別涉及一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人類壽命的延長，人口老齡化給人類健康帶來新的問題，骨質(zhì)疏松癥及其引起的骨折在當(dāng)前常見疾病中位于第7位，嚴(yán)重威脅著中老年人的健康。1990年，全世界范圍的髖骨骨折人數(shù)為166萬，其中北美和歐洲占一半，女性占70％，到2025年將達(dá)到394萬，其中女性占71％，其中1/4將發(fā)生在北美和歐洲，超過一半發(fā)生在亞洲，特別是中國。由骨質(zhì)疏松引起的沉重的醫(yī)療和社會負(fù)擔(dān)，已成為全球的公共衛(wèi)生問題。盡管我國骨質(zhì)疏松及其引起骨折的患病率明顯低于西方人群，但我國是世界上人口最多的國家，老齡化的速度比歐美國家明顯加快，因此對我國已跑步進(jìn)入老齡化社會的現(xiàn)實(shí)必須有清醒的認(rèn)識，只有及早地采取防治措施，制定預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松指南，才能在全國范圍內(nèi)有效地防治骨質(zhì)疏松。
骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少為特征，骨組織顯微結(jié)構(gòu)改變、骨折危險頻度增加的一種系統(tǒng)性骨骼疾病。目前0P的發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，臨床治療亦面臨一定的困難。中醫(yī)典籍中并無骨質(zhì)疏松病名的記載，骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)頗類似于古籍中的“骨痿”、“骨枯”、“腰痛”、“痹證”、“骨痛”等證。中醫(yī)認(rèn)為骨質(zhì)疏松的發(fā)生主要是由腎虛所致，因而補(bǔ)腎是其治療大法。補(bǔ)腎療法可以糾正免疫系統(tǒng)的功能低下，恢復(fù)下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動，抑制骨吸收，加快骨形成，延緩骨量丟失，提高骨礦含量，調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素的平衡，改善骨的內(nèi)部結(jié)構(gòu)等而防治骨質(zhì)疏松。
原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少，骨組織的顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以松質(zhì)骨骨小梁變細(xì)、斷裂、數(shù)量減少，皮質(zhì)骨多孔和變薄為特征，以致骨的脆性增高，易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。在臨床上表現(xiàn)為腰背疼和病理性骨折，主要發(fā)生在中老年人，尤其是絕經(jīng)后婦女中，發(fā)生率高達(dá)60％以上。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為2種亞型，即I型和II型。I型又稱絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，II型為老年性骨質(zhì)疏松癥。隨著人口老年化的進(jìn)程，骨質(zhì)疏松發(fā)生率呈逐年上升趨勢，成為中老年骨痛、骨折及骨折致殘的主要原因之一。
西藥治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有雌激素類、降鈣素、雙磷酸鹽、氟化物、活性維生素D及鈣素。但是合成的雌激素和孕激素類能導(dǎo)致乳腺和子宮內(nèi)膜的異常增生；持續(xù)使用雙磷酸鹽會降低骨轉(zhuǎn)換率、增加骨脆性；氟化物則對胃部有強(qiáng)烈的刺激及中毒反應(yīng)，在日本已被停用；活性維生素D類和降鈣素有過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、肝臟損害等一系列不良反應(yīng)。由于大部分西藥的毒副作用和昂貴的價格，迫切需要從祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫中尋找治療骨質(zhì)疏松的理想藥物，以滿足廣大患者的需要。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松有著源遠(yuǎn)流長的歷史，祖國醫(yī)學(xué)典籍中雖然沒有原發(fā)性骨質(zhì)疏松這一病名的直接記載，根據(jù)骨質(zhì)疏松臨床上表現(xiàn)出來的全身和腰背疼痛，應(yīng)屬于中醫(yī)理論中的“骨痿”和“骨痹”的范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，性命之根，腎藏精，主骨生髓。腎虛是骨質(zhì)疏松發(fā)生的根本原因。腎藏精，精生髓，髓藏于骨中，滋養(yǎng)骨骼。因此，腎精充足，則骨髓生化有源，骨骼得到髓的滋養(yǎng)而堅固有力；若腎精虛少，則骨髓的生長之源不足，不能濡養(yǎng)骨骼，便會出現(xiàn)骨骼脆弱乏力，引起骨質(zhì)疏松。近幾年來，國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)骨礦含量(BMD)隨年齡的變化規(guī)律與中醫(yī)女七男八的腎中精氣盛衰的變化有著驚人的一致性，這充分證明了醫(yī)學(xué)記載有關(guān)“腎藏精，主骨生髓”的結(jié)論是正確和科學(xué)的。因此中醫(yī)藥對骨質(zhì)疏松的治療主要以補(bǔ)腎中藥為主。根據(jù)楊帆等對治療骨質(zhì)疏松方劑的統(tǒng)計學(xué)研究表明中藥治療骨質(zhì)疏松以補(bǔ)益藥的試用頻率最高，為69.71％，而在補(bǔ)腎藥中又以補(bǔ)陽藥物為最多。使用頻率最高的16為中藥為淫羊藿、熟地、杜仲、黃芪、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、龜甲、山藥、丹參、茯苓、菟絲子、鹿角膠、山茱萸、肉蓯蓉、枸杞子，絕大部分為補(bǔ)肝益腎，強(qiáng)筋健骨類藥物。因此，從補(bǔ)腎中藥中，通過藥理實(shí)驗(yàn)包括高通量篩選來篩選治療骨質(zhì)疏松的有效成分，有著巨大的開發(fā)潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種具有益腎壯骨、補(bǔ)血益精作用，用于骨質(zhì)疏松癥的中藥組合物；本發(fā)明的另一個目的在于提供上述中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)理論，利用草藥獨(dú)特的藥性，采用熟地黃、杜仲、枸杞子、女貞子、菟絲子、山藥、茯苓、發(fā)酵蟲草菌粉、蓮子、芡實(shí)、牡蠣按照一定的配伍要求，經(jīng)過特定工藝加工而成。
制備本發(fā)明中藥組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)熟地黃200～600重量份，杜仲150～450重量份，枸杞子150～450重量份，女貞子150～450重量份，菟絲子250～750重量份，山藥200～600重量份，茯苓150～450重量份，發(fā)酵蟲草菌粉40～120重量份，蓮子125～375重量份，芡實(shí)150～450重量份，牡蠣55～165重量份。
本發(fā)明中藥組合物的原料藥組成最佳配比為(按重量份)熟地黃417重量份，杜仲333重量份，枸杞子333重量份，女貞子333重量份，菟絲子500重量份，山藥417重量份，茯苓333重量份，發(fā)酵蟲草菌粉83重量份，蓮子250重量份，芡實(shí)333重量份，牡蠣110重量份。
本發(fā)明藥物用于以下劑型丸劑、片劑、膠囊劑當(dāng)中的一種。
本發(fā)明藥物為取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮1～3次，濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)到50～70％，攪拌，靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，加入輔料，制成臨床上可以接受的劑型，如丸劑、片劑、膠囊劑。
本發(fā)明藥物的制備工藝可以是取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮二次，每次加水5倍量，煎煮40分鐘，合并煎液，濾過，濃縮至60℃時相對密度1.15的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)到60％，攪拌，靜置48小時，取上清液，藥渣甩干，合并濾液，回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度1.35，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，加入微晶纖維素適量，制成顆粒，干燥，整粒，壓制成片。
本發(fā)明中藥組合物主要用于治療骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。
下述實(shí)驗(yàn)例通過觀察本中藥組合物治療骨質(zhì)疏松癥的療效，進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的醫(yī)療用途。
為了了解其組方伍用增效作用，本研究采用2種動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察本發(fā)明中藥組合物對動物藥理作用的影響。
實(shí)驗(yàn)例一 本發(fā)明組合物對大鼠實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松癥的骨密度的影響1、受試樣品本中藥組合物浸膏(每1ml相當(dāng)于3.45g生藥)2、陽性對照藥尼爾雌醇片，批號040501，上海華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，灌胃服用。
3、檢測儀器及試劑造模劑20％烏拉坦溶液，青霉素溶液(80萬單位)XR-36型雙能X線骨密度儀(美國NORLAND)4、動物SD雌性大鼠70只，體重260～300g。
5、試驗(yàn)方法與結(jié)果模型制備動物購進(jìn)后，適應(yīng)環(huán)境4天，進(jìn)入實(shí)驗(yàn)狀態(tài)。按體重分層，隨機(jī)分組，正常組(A組)10只，余者進(jìn)行手術(shù)造模處理。大鼠經(jīng)20％烏拉坦肌肉注射麻醉，0.3ml/100g體重，并以俯臥姿勢固定于自制手術(shù)架上，以背部入路完整切除大鼠雙側(cè)卵巢。術(shù)后給予青霉素(80萬單位)肌肉注射，0.1ml/只。
分組術(shù)后7天將卵巢切除組存活者按體重分層隨機(jī)分為5組(每組10只)，即模型空白組(B組)，本中藥組合物小(C組)、中(D組)、大劑量組(E組)，尼爾雌醇組(F組)。
給藥本中藥組合物小劑量組給藥0.5ml/kg體重，中劑量組給藥1ml/kg體重、大劑量組給藥1.5ml/kg體重；尼爾雌醇組給藥0.6mg/kg體重，每周1次灌胃。各中藥組1次/天灌胃；正常組、模型空白組及尼爾雌醇組每天灌胃等體積的生理鹽水，每天上午給藥，連續(xù)12周。在最后1次給藥后24h處死，并采集標(biāo)本進(jìn)行測定分析。
骨密度測定取左后肢股骨，仔細(xì)剝離附著肌肉、結(jié)締組織，生理鹽水沖洗后，用塑料保鮮袋裝好，置-70℃冰箱凍存?zhèn)溆?。?yīng)用XR-36型雙能X線骨密度儀(美國NORLAND)及其所附的“The Small Subject Scout Scan”軟件測量。掃描寬度15cm，長度可任意調(diào)節(jié)，掃描速度80mm/s，分辨率為3.0mm×3.0mm。確定股骨興趣區(qū)，對股骨整體、股骨近端(為股骨近側(cè)干骺端1/3)，股骨遠(yuǎn)端(為股骨遠(yuǎn)側(cè)干骺端1/4)進(jìn)行骨密度分析，批內(nèi)CV在0.82％～1.24％。
結(jié)果計量數(shù)據(jù)采用軟件處理，數(shù)據(jù)以x±s表示，各組大鼠左后下肢離體股骨骨密度(BMD)的測定結(jié)果見表1。
表1 各組大鼠左后下肢離體股骨骨密度(BMD)的比較(x±s，n＝10，g/cm2)

注與B組比較，※P＜0.05，※※P＜0.01；與A組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果顯示骨密度是評價骨量最有說服力的指標(biāo)，也是評價防治骨質(zhì)疏松癥藥物療效的關(guān)鍵指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，切除大鼠雙側(cè)卵巢13周后模型空白組大鼠左后肢離體股骨整體、近端遠(yuǎn)端的骨密度顯著低于正常對照組，說明動物模型復(fù)制成功預(yù)防用藥12周后，與模型空白組比較，本中藥組合物各劑量組及尼爾雌醇對照組均可增加股骨整體、近端、遠(yuǎn)端骨密度，說明本中藥組合物可減緩大鼠卵巢切除引起的骨量的丟失。
實(shí)驗(yàn)例二 本發(fā)明組合物對實(shí)驗(yàn)骨質(zhì)疏松癥大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響模型的制備選用18月齡的雄性大白鼠40只，體重在180～220g之間，隨機(jī)分為4組，即空白對照組，維甲酸誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型組，中藥組合物治療組和骨松寶對照治療組，各組動物均在20℃環(huán)境中飼養(yǎng)1個月，自由飲水，攝食，食料中的鈣磷總量分別為0.83％和0.80％。
藥物給予方法空白對照組大鼠以1％羧甲基纖維素鈉加蒸餾水2ml灌胃，每天1次；骨質(zhì)疏松癥模型組用維甲酸加入1％羧甲基纖維素鈉中配成7％的維甲酸混懸液2ml灌胃，含生藥約1.58g·kg-1·d-1，對照治療組用骨松寶顆粒水溶液混懸液2ml灌胃，含生藥約15g·kg-1·d-1，中藥組合物治療組用本中藥組合物水溶液混懸液2ml灌胃，含生藥約6.9g·kg-1·d-1。
觀測指標(biāo)血清鈣、磷含量測定于實(shí)驗(yàn)中第29天，用烏拉坦麻醉大鼠，采用頸動脈導(dǎo)管引流取血清備用，分離出血清待測，其中血鈣測定采用甲基百里酚藍(lán)(MTB)法，血磷測定采用鉬酸法，試劑盒由北京中生生物工程技術(shù)公司提供，具體操作步驟按藥盒說明書進(jìn)行，用1100紫外/可見分光光度計比色測定。
血清堿性磷酸酶含量測定用對硝基苯磷酸二鈉法，試劑藥盒由北京化工廠臨床試劑分廠提供。
尿羥脯氨酸、尿肌酐比值測定尿羥脯氨酸的測定采用改良氯胺T氧化法測定。尿肌酐測定試劑盒由北京中生生物工程技術(shù)公司提供，具體操作步驟按藥盒說明書進(jìn)行。
結(jié)果本中藥組合物對實(shí)驗(yàn)骨質(zhì)疏松癥大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響測定結(jié)果見表2。
表2 對實(shí)驗(yàn)骨質(zhì)疏松癥大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響(x±s，n＝10)

注與正常組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較△△P＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果模型組大鼠血清鈣、磷含量與正常組比較無明顯差異(P＞0.05)，骨松寶組對實(shí)驗(yàn)大鼠血鈣、磷濃度無明顯影響(P＞0.05)，而本中藥組合物組血鈣濃度有明顯升高(P＜0.05)，但與正常組大鼠相比無明顯差異，對血磷含量也無明顯影響(P＞0.05)。模型組血清堿性磷酸酶含量較正常組顯著降低(P＜0.01)，而骨松寶組、本中藥組合物組血清堿性磷酸酶含量與模型組相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05～0.01)，但兩組相比無明顯差異(P＞0.05)。模型組尿羥脯氨酸/尿肌酐比值較正常組明顯增高(P＜0.01)，而骨松寶組、本中藥組合物組雖較正常組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，與模型組相比則明顯降低(P＜0.05，P＜0.01)，且本中藥組合物組較骨松寶組也有明顯降低(P＜0.05)。
具體實(shí)施例方式
下面再以具體的實(shí)施例來說明，但下述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1處方熟地黃 417克杜仲(炒) 333克枸杞子 333克女貞子 333克菟絲子(炒) 500克山藥(炒) 417克茯苓 333克發(fā)酵蟲草菌粉 83克蓮子 250克芡實(shí) 333克牡蠣(煅) 110克制法以上十一味，取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮二次，每次加水5倍量，煎煮40分鐘，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)到60％，攪拌，靜置48小時，取上清液，藥渣甩干，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度1.35(60℃)，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，加入羧甲淀粉鈉、微晶纖維素，以水為黏合劑制軟材，壓制成丸，制成1000g。
實(shí)施例2處方熟地黃 200克杜仲(炒) 150克枸杞子 150克女貞子 150克菟絲子(炒) 250克山藥(炒) 200克茯苓 150克發(fā)酵蟲草菌粉 40克蓮子 125克芡實(shí) 150克牡蠣(煅) 55克制法以上十一味，取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮二次，每次加水5倍量，煎煮40分鐘，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)到60％，攪拌，靜置48小時，取上清液，藥渣甩干，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度1.35(60℃)，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，裝入膠囊，制成1000粒。
實(shí)施例3處方熟地黃 600克杜仲(炒) 450克枸杞子 450克女貞子 450克菟絲子(炒) 750克山藥(炒) 600克茯苓 450克發(fā)酵蟲草菌粉 120克蓮子 375克芡實(shí) 450克牡蠣(煅) 165克制法以上十一味，取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮二次，每次加水5倍量，煎煮40分鐘，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)到60％，攪拌，靜置48小時，取上清液，藥渣甩干，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度1.35(60℃)，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，加入微晶纖維素，制成顆粒，干燥，整粒，壓制成1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于該中藥組合物是由下述原料藥制成的熟地黃200～600重量份，杜仲150～450重量份，枸杞子150～450重量份，女貞子150～450重量份，菟絲子250～750重量份，山藥200～600重量份，茯苓150～450重量份，發(fā)酵蟲草菌粉40～120重量份，蓮子125～375重量份，芡實(shí)150～450重量份，牡蠣55～165重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物是由下述原料藥制成的熟地黃417重量份，杜仲333重量份，枸杞子333重量份，女貞子333重量份，菟絲子500重量份，山藥417重量份，茯苓333重量份，發(fā)酵蟲草菌粉83重量份，蓮子250重量份，芡實(shí)333重量份，牡蠣110重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于用于以下劑型丸劑、片劑、膠囊劑當(dāng)中的一種。
4.如權(quán)利要求3所述中藥組合物的制備方法，其特征在于包含以下步驟取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮1～3次，濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)到50～70％，攪拌，靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，加入輔料，制成制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于詳細(xì)工藝參數(shù)為取熟地黃、菟絲子、枸杞子、杜仲、女貞子、山藥、茯苓、蓮子、芡實(shí)，加水煎煮二次，每次加水5倍量，煎煮40分鐘，合并煎液，濾過，濃縮至60℃時相對密度1.15的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)到60％，攪拌，靜置48小時，取上清液，藥渣甩干，合并濾液，回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度1.35，干燥，粉碎，加入發(fā)酵蟲草菌粉、煅牡蠣粉，攪拌均勻，加入微晶纖維素適量，制成顆粒，干燥，整粒，壓制成片。
6.如權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物在制備用于治療骨質(zhì)疏松癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物，該組合物是由熟地黃、杜仲、枸杞子、女貞子、菟絲子、山藥、茯苓、發(fā)酵蟲、草菌粉、蓮子、芡實(shí)、牡蠣等藥味制成，臨床用于對骨質(zhì)疏松癥的治療。本發(fā)明同時還公開了該中藥組合物的制備方法。
文檔編號A61K35/56GK1931304SQ20061015978
公開日2007年3月21日 申請日期2006年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月8日
發(fā)明者周小明 申請人:周小明