專利名稱：一種治療老年性白內(nèi)障初發(fā)期藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療老年性白內(nèi)障初發(fā)期藥物組合物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在世界范圍內(nèi)白內(nèi)障是致盲的首要病因，現(xiàn)在世界上大約有2千萬人是由于白內(nèi)障而致盲，另有1億白內(nèi)障患者需要手術(shù)恢復(fù)視力，在大多數(shù)的非洲和亞洲國家，白內(nèi)障至少占盲人的一半。據(jù)我國調(diào)查的結(jié)果，白內(nèi)障也是我國引起失明的最主要的眼病。
常見的老年性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全揭示，可能與年齡老化、紫外線長期過度照射、遺傳因素、營養(yǎng)不良等有關(guān)。在我國經(jīng)調(diào)查證實，高原地區(qū)以及陽光輻射較多的地區(qū)，白內(nèi)障的發(fā)病率相對增高。這是因為長期暴露在陽光下受到紫外線的照射，紫外線可影響晶狀體的氧化--還原過程，使晶狀體蛋白質(zhì)發(fā)生變性、混濁形成白內(nèi)障。珍珠層粉清肝、明目，主要發(fā)揮退翳作用；冰片，β-胡蘿卜素是晶狀體維持正常生理的必要物質(zhì)；維生素E1和葡萄糖酸鋅減慢晶狀體的氧化過程，在白內(nèi)障初發(fā)期減慢晶狀體渾濁的進(jìn)程。
白內(nèi)障目前沒有有效的西藥治療，主要治療方法是手術(shù)治療，探索在本病在發(fā)病之初的中醫(yī)藥保守治療方法，發(fā)揮中藥治療本病的優(yōu)勢和特色。深入研究和開發(fā)對該病的治療藥物，既可改善患者的生活質(zhì)量，又可產(chǎn)生很高的經(jīng)濟(jì)效益，該類品種的開發(fā)具有廣闊的前景，必將為廣大患者帶來福音。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種藥物組合物，可以治療老年性白內(nèi)障；本發(fā)明的目的之二是提供該藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明所研制的藥物組合物是由以下重量份比的原料藥制成的珍珠層粉250-500，冰片0.2-1.0，葡萄糖酸鋅2-6，β-胡蘿卜素0.001-0.006，維生素E0.5-2。
上述原料優(yōu)選配比為珍珠層粉350，冰片0.6，葡萄糖酸鋅4.18，β-胡蘿卜素0.003，維生素E1.0。
本發(fā)明的上述藥物組合物按照常規(guī)的中藥制備工藝加入藥物滲透壓調(diào)節(jié)劑或/和pH調(diào)節(jié)劑或/和防腐劑或/和藥物賦形劑，制備成滴眼劑、眼用凝膠劑、眼膏劑、眼用乳膏劑、眼丸劑等臨床上使用的眼用制劑。所說的藥物滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇或諸如此類的物質(zhì)中的一種或一種以上的組合，將制劑成品調(diào)節(jié)至等滲或接近等滲。所說的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的一種或一種以上的組合，將制劑成品的pH值調(diào)節(jié)至眼睛適宜。所選的防腐劑為苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯氧乙醇、羥苯乙酯、聚山梨酯80、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的組合。所說的藥物賦形劑為聚乙烯醇、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、卡波姆、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉、注射用水、凡士林、羊毛脂液體、石蠟、硬脂酸、蜂蠟、石蠟中的一種或一種以上的組合，以將本發(fā)明的藥物制備成便于使用的眼用制劑。
以上藥物的制備方法如下取珍珠層粉，加注射用水?dāng)噭?，加熱至近沸，攪拌，濾過，濾液濃縮，放冷，濾過，備用；另取注射用水，依次加入珍珠層粉提取液、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，濾過，濾液備用；取維生素E、β-胡蘿卜素與上述各液混合均勻；再取冰片，加于上述藥液中，混勻，加入pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑，制成所需劑型。
經(jīng)進(jìn)一步試驗，可以得到優(yōu)選的工藝取珍珠層粉，加注射用水5倍量，攪勻，加熱至近沸，持續(xù)攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于珍珠層粉1g，放冷，濾過，備用；另取注射用水，依次加入珍珠層粉提取液、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，加熱至100℃保溫30分鐘，濾過，濾液備用；取維生素E、β-胡蘿卜素與上述各液混合均勻；再取冰片，加于上述藥液中，混勻，備用；將2g羥丙甲纖維素浸泡于500ml蒸餾水中，放置過夜至基質(zhì)潤漲完全，將氯化鈉、硼酸、硼砂加入其中，攪拌均勻，控制pH值為5～7，備用；將上述兩種液體混合均勻，再加入苯氧乙醇3ml，混勻，滅菌，充分?jǐn)嚢瑁却譃V后精濾，制成凝膠劑，即得。
為了評價本發(fā)明藥物組合物的療效，按最優(yōu)處方組合以及最優(yōu)生產(chǎn)工藝制成中藥組合物，對其進(jìn)行了藥理實驗研究，報告如下
實驗例1實驗性D-半乳糖白內(nèi)障的治療作用白內(nèi)障模型制備50只大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分5組，每組10只。第1組為正常對照組，以生理鹽水滴眼，每日4次；第2組為模型組，同以生理鹽水滴眼；第3組為陽性對照組，以白內(nèi)停滴眼，每日4次；第4、5組為治療組，每日分別以0.4％、0.8％本發(fā)明滴眼，每日4次。以上第2、3、4、5組均每天以腹腔注射15g/kg的50％D-半乳糖溶液，第1組每天腹腔注射15g/kg的生理鹽水。于35天用裂隙燈照相機(jī)照相后，對各組動物處死取血及晶狀體進(jìn)行生化測定。
晶狀體檢查分級動物注射半乳糖第3天后開始用裂隙燈檢查晶狀體，隔日1次，記錄晶狀體出現(xiàn)混濁時間，并將其晶狀混濁程度按下列標(biāo)準(zhǔn)分級I級無混濁，晶狀體透明清亮；II級輕度混濁，僅赤道部有空泡；III級明顯混濁，空泡擴(kuò)展到中央；IV組核混濁，晶狀狀只在中央呈現(xiàn)核白內(nèi)障；V組完全混濁，整個晶狀體呈完全性白內(nèi)障。
醛糖還原酶測定取大鼠頸脫臼處死后，取出晶狀體，4℃蒸餾水沖洗后，加1∶1 4℃蒸餾水研成勻漿，然后以高速冷凍離心機(jī)(10kg，4℃)離心15min，取上清液0.1ml，加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)體系含0.1mol/L磷酸緩沖液，pH6.2，硫酸銨0.4mol/L，還原型輔酶II 0.08mmol/L，甘油醛4mmol/L。37℃孵育10min，冰浴終止反應(yīng)。于334nm處測A值，按公式計算抑制率。
對大鼠晶狀體混濁發(fā)生時間的影響以大鼠晶狀體發(fā)生二級混濁的天數(shù)為指標(biāo)，比較各組大鼠晶狀體混濁發(fā)生時間的差異。結(jié)果由表1所示，治療組晶體混濁發(fā)生時間明顯遲于模型對照組(P＜0.01)，說明本發(fā)明能延遲D-半乳糖白內(nèi)障的發(fā)生。
表1 本發(fā)明對晶狀體混濁發(fā)生時間的影響

注P值為與模型對照組比較對大鼠晶狀體混濁程度的影響造模進(jìn)行到12天時，各組大鼠晶狀體發(fā)生不同程度的變化，結(jié)果如表2所示，治療組大鼠的晶狀體混濁程度明顯低于模型對照組，證明本發(fā)明和白內(nèi)停均有減輕實驗性D-半乳糖白內(nèi)障的作用。
表2 對晶體混濁程度的影響

注經(jīng)Ridit檢驗，各組與模型對照組比較。*P＜0.01對兔晶狀體醛糖還原酶活性的影響本發(fā)明對醛糖還原酶活性有明顯的抑制作用，結(jié)果見表3。
表3 對兔晶狀體醛糖還原酶活性的影響

注P值為與對照組比較對大鼠晶狀體、血液SOD活性和MDA含量的影響血液和晶狀體的SOD活性，各治療組明顯高于模型對照組(P＜0.01)，低于正常組；血液和晶狀體的MDA含量，各治療明顯低于模型對照組(P＜0.01)而高于正常組。這表明本發(fā)明能明顯提高D-半乳糖性白內(nèi)障性晶狀體SOD活性，降低MDA含量，具有明顯的抗氧化作用。
表4 對大鼠晶狀體、血液SOD活性和MDA含量的影響


注經(jīng)t檢驗，各組與模型對照組比較，均P＜0.01。
實驗例2單次給藥刺激性試驗采用同體自身對照，取新西蘭種大耳兔5只。用藥前觀察記錄角膜、虹膜、的情況，已有病變或者炎癥者，剔除不用。然后在每只兔的右眼內(nèi)分別滴入0.4ml的本發(fā)明物，左眼滴入0.4ml生理鹽水作為對照，給藥厚使眼睛被動閉合10秒。觀察6、24、48、72小時至七天眼的局部反應(yīng)情況。
表5 家兔眼單次給藥刺激反應(yīng)評分結(jié)果

試驗結(jié)果表明將本發(fā)明藥物滴入家兔右眼后，6小時檢查時有一只眼虹膜輕度充血、腫脹，角膜、結(jié)膜檢查均正常；24小時檢查時，該虹膜已基本恢復(fù)正常。故本發(fā)明物對眼無刺激性。
實驗例3重復(fù)給藥刺激性試驗取眼睛正常家兔5只，在每只兔的左右眼結(jié)膜囊內(nèi)分別滴入0.4ml本發(fā)明物和賦型劑，連續(xù)7天，每天4次，觀察眼角膜、虹膜、結(jié)膜的刺激反應(yīng)情況，并將每只兔的眼角膜、虹膜、結(jié)膜的刺激反應(yīng)的分值相加，然后5只兔子的總積分除以5，得出平均分值，判定刺激程度。
表6 家兔眼重復(fù)給藥刺激反應(yīng)評分結(jié)果


試驗結(jié)果表明將本發(fā)明藥物重復(fù)給藥，對家兔眼無明顯刺激性。
具體實施例方式
實施例1處方珍珠層粉350g 冰片0.6g 葡萄糖酸鋅4.18gβ-胡蘿卜素0.003g 維生素E1g制法以上五味，取珍珠層粉，加注射用水5倍量，攪勻，加熱至近沸，持續(xù)攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至每1ml約相當(dāng)于珍珠層粉1g，放冷，濾過，測定總氮量，備用。另取注射用水，依次加入氯化鈉6.7g、珍珠層粉提取液、枸櫞酸鈉4g、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，加熱至100℃保溫30分鐘，濾過，濾液備用。取維生素E、β-胡蘿卜素、聚山梨酯80(4.4g)，與上述各液混合均勻；再取冰片加乙醇2ml使溶解，滴加于上述藥液中，制成水溶性澄明液，加入苯氧乙醇3ml，加注射用水至1000ml，攪勻，濾過，灌裝，即得。
實施例2處方珍珠層粉350g 冰片0.6g葡萄糖酸鋅4.18gβ-胡蘿卜素0.003g 維生素E1g制法以上五味，取珍珠層粉，加注射用水5倍量，攪勻，加熱至近沸，持續(xù)攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至每1ml約相當(dāng)于珍珠層粉1g，放冷，濾過，測定總氮量，備用。另取注射用水，依次加入氯化鈉、珍珠層粉提取液、枸櫞酸鈉、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，加熱至100℃保溫30分鐘，濾過，濾液備用。取維生素E、β-胡蘿卜素、聚山梨酯80(4.4g)，與上述各液混合均勻；再取冰片加乙醇2ml使溶解，滴加于上述藥液中，混勻。將2g卡波姆浸泡于500ml蒸餾水中，放置過夜至基質(zhì)潤漲完全，將pH調(diào)節(jié)劑硼酸、硼砂加入其中，攪拌均勻，控制pH值為5～7，備用。將上述兩種液體混合均勻，再加入苯氧乙醇3ml，混勻，加注射用水至1000ml，混勻，滅菌，充分?jǐn)嚢瑁却譃V后精濾，得透明凝膠，放冷，封裝制成成品。
實施例3處方珍珠層粉250g 冰片0.2g 葡萄糖酸鋅2.0gβ-胡蘿卜素0.001g 維生素E0.5g制法以上五味，取珍珠層粉，加注射用水5倍量，攪勻，加熱至近沸，持續(xù)攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至每1ml約相當(dāng)于珍珠層粉1g，放冷，濾過，測定總氮量，備用。另取注射用水，依次加入氯化鈉6.7g、珍珠層粉提取液、枸櫞酸鈉4g、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，加熱至100℃保溫30分鐘，濾過，濾液備用。取維生素E、β-胡蘿卜素、聚山梨酯80(4.4g)，與上述各液混合均勻；再取冰片加乙醇2ml使溶解，滴加于上述藥液中，制成水溶性澄明液，加入苯氧乙醇3ml，加注射用水至1000ml，攪勻，濾過，灌裝，即得。
實施例4處方珍珠層粉500g 冰片1.0g 葡萄糖酸鋅6.0gβ-胡蘿卜素0.006g 維生素E1.0g制法以上五味，取珍珠層粉，加注射用水5倍量，攪勻，加熱至近沸，持續(xù)攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至每1ml約相當(dāng)于珍珠層粉1g，放冷，濾過，測定總氮量，備用。另取注射用水，依次加入氯化鈉、珍珠層粉提取液、枸櫞酸鈉、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，加熱至100℃保溫30分鐘，濾過，濾液備用。取維生素E、β-胡蘿卜素、聚山梨酯80(4.4g)，與上述各液混合均勻；再取冰片加乙醇2ml使溶解，滴加于上述藥液中，混勻。將2g卡波姆浸泡于500ml蒸餾水中，放置過夜至基質(zhì)潤漲完全，將pH調(diào)節(jié)劑硼酸、硼砂加入其中，攪拌均勻，控制pH值為5～7，備用。將上述兩種液體混合均勻，再加入苯氧乙醇3ml，混勻，加注射用水至1000ml，混勻，滅菌，充分?jǐn)嚢?，先粗濾后精濾，得透明凝膠，放冷，封裝制成成品。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下重量比的原料藥制成的珍珠層粉250-500，冰片0.2-1.0，葡萄糖酸鋅2-6，β-胡蘿卜素0.001-0.006，維生素E0.5-2。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的最佳重量比為珍珠層粉350，冰片0.6，葡萄糖酸鋅4.18，β-胡蘿卜素0.003，維生素E1.0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物能制成臨床或藥學(xué)所需的各種眼用劑型，如滴眼劑、眼用凝膠劑、眼膏劑、眼用乳膏劑、眼丸劑等。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于通過以下步驟取珍珠層粉，加注射用水?dāng)噭颍訜嶂两?，攪拌，濾過，濾液濃縮，放冷，濾過，備用；另取注射用水，依次加入珍珠層粉提取液、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，濾過，濾液備用；取維生素E、β-胡蘿卜素與上述各液混合均勻；再取冰片，加于上述藥液中，混勻，加入pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑，制成所需劑型。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于通過以下步驟取珍珠層粉，加注射用水5倍量，攪勻，加熱至近沸，持續(xù)攪拌48小時，濾過，濾液濃縮至每1ml相當(dāng)于珍珠層粉1g，放冷，濾過，備用；另取注射用水，依次加入珍珠層粉提取液、葡萄糖酸鋅，加熱，攪拌使溶解，加熱至100℃保溫30分鐘，濾過，濾液備用；取維生素E、β-胡蘿卜素與上述各液混合均勻；再取冰片，加于上述藥液中，混勻，備用；將2g羥丙甲纖維素浸泡于500ml蒸餾水中，放置過夜至基質(zhì)潤漲完全，將氯化鈉、硼酸、硼砂加入其中，攪拌均勻，控制pH值為5～7，備用；將上述兩種液體混合均勻，再加入苯氧乙醇3ml，混勻，滅菌，充分?jǐn)嚢?，先粗濾后精濾，制成凝膠劑，即得。
6.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物在制備用于治療老年性白內(nèi)障初發(fā)期藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物，屬中藥領(lǐng)域。該藥物組合物是由一定比例的珍珠層粉、冰片、葡萄糖酸鋅、β－胡蘿卜素和維生素E按一定工藝制備而成，本品對老年性白內(nèi)障初發(fā)期有良好的治療作用。本發(fā)明同時還公開了該藥物組合物的制備方法。
文檔編號A61K31/015GK1931191SQ200610159788
公開日2007年3月21日 申請日期2006年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月8日
發(fā)明者周小明 申請人:周小明