專利名稱：復方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于緩解伴有異常分泌物的咳嗽及過敏性鼻炎的有關癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、流淚等的復方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法。
背景技術：
鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調節(jié)劑，也是目前臨床上作用最強的祛痰藥。具有優(yōu)越的祛痰功效，并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著的促進作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進粘液纖毛轉運。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質的合成和分泌，從而有力地增強粘液轉運，促進排痰。肺泡表面活性物質的主要磷脂酰膽堿，其基本成份是軟脂酸。鹽酸氨溴索能促使軟脂酸攝入肺泡II型細胞，從而顯著增強肺泡表面活性物質的合成及分泌。且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復使用無藥物蓄積。
地雷他定由Schering Plough公司開發(fā)，2001年1月獲歐盟批準上市，地雷他定為氯雷他定的體內主要活性代謝產物，是氯雷他定的后繼藥物，而口服地雷他定約是氯雷他定藥效的10至20倍，動物體內約是氯雷他定的2.5至4倍。地雷他定同氯雷他定藥理作用相似，具有選擇性抑制外周H1受體的作用，無中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，臨床多用于治療過敏性鼻炎。對于緩解與過敏性鼻炎可關的癥狀如噴嚏、流涕及鼻癢、鼻塞以及眼部癢及燒灼感，臨床效果好?？诜o藥后，鼻和眼部癥狀及體征得以迅速緩解，亦適用于緩解慢性蕁麻疹，滲癢性皮膚病及其他過敏性皮膚病的癥狀及體征。具有長效、強力特異性地競爭外周H1受體，阻斷組胺的作用。
口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。它能在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。該劑型的顯著特點1.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水，方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥；3.腸道殘留少，副作用少；4.避免肝腸的首過效應。
通過檢索，未見有關復方地雷他定氨溴索口腔崩解片的相關文獻和專利報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物活性成分的生物利用度和血藥濃度，同時改善鹽酸氨溴索特殊味苦、服用方便的復方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法。
本發(fā)明復方地雷他定氨溴索口腔崩解片除了主藥外，還含有輔料。輔料為適合制成口腔崩解片的任何一種可利用的輔料，它們可以包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑或掩味劑、粘合劑、潤滑劑等。每個口服制劑單位中，含有地雷他定的量為1.25-20mg，優(yōu)選為2.5-10mg，含活性成分鹽酸氨溴索的量為10-90mg。優(yōu)選為20-60mg。兩種活性成分的比例為1∶24-2∶3。
本發(fā)明所述的每個制劑單位含活性成分地雷他定的量更優(yōu)選為5mg，鹽酸氨溴索的量更優(yōu)選為30mg。兩種活性成分的比更優(yōu)選為1∶6。
由于口腔崩解片要求在口腔內迅速崩解、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備口腔崩解片的關鍵。
本發(fā)明經過選擇，找到了適合復方地雷他定氨溴索口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來增加口腔崩解片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發(fā)明中填充劑優(yōu)選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、蔗糖、果糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。
崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規(guī)定時間內完全崩解至關重要。本發(fā)明崩解劑選擇包括低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或其中幾種的混合物。
在口腔崩解片中可以加入適量泡騰劑，有助于片劑的崩解，并且適量的酸還可以調節(jié)口味。本發(fā)明選擇的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四已酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。
當主藥在制劑中的重量百分較高時，由于可能出現苦味，因此可以選擇加入適量的掩味劑以增加患者耐受性，本發(fā)明的掩味劑包括丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、固體石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明使用的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中的一種或幾種的混合物。
為了便于制劑的制備和成型加入了粘合劑和潤滑劑。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、HPMC溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、PEG6000、滑石粉中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的口腔崩解片可以通過冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。
采用冷凍干燥法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑(有選擇性)，可以將復方地雷他定氨溴索與各種輔料混合，加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形即可。
采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑，將地雷他定、鹽酸氨溴索與各種輔料混合均勻后，粉末直接壓片即可。
采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑，將地雷他定、鹽酸氨溴索與部分輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。
采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑，主要方法步驟是可將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或將酸源與堿源混合，采用無水乙醇作為粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發(fā)明的復方地雷他定氨溴索口腔崩解片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1處方

制備方法將明膠溶于適量水中，得到粘稠的明膠水溶液，加入地雷他定、鹽酸氨溴索，攪拌均勻后，繼續(xù)加入交聯羧甲基纖維素鈉等其它輔料，攪拌，得到均勻的混懸液，灌注于適宜的模具中，迅速冷凍，減壓干燥，取模，壓封，包裝。
實施例2處方

制備方法將地雷他定、鹽酸氨溴索均過80目篩，取氯雷他定，與50g微晶纖維素按照等量遞加法混合均勻，用純化水適量制軟材，制粒，干燥，備用，另取鹽酸氨溴索與余量微晶纖維素混合均勻，同法制粒，兩種顆?；旌?，加入水蜜桃香精、PPVP、微粉硅膠混合均勻，壓片，即可。
實施例3處方


制備方法取鹽酸氨溴索，與處方量的丙烯酸樹脂EPO混合均勻，置于烘箱中，調節(jié)溫度到95℃，使二者充分熔合，放冷，研細，過60目篩，與氯雷他定按照等量遞加法混合均勻；另取低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、甜橙粉末香精加入到其中，混合均勻后，粉末直接壓片。
實施例4處方

制備方法將均過80目篩的地雷他定、鹽酸氨溴索、乳糖、35％的甘露醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、約半量L-HPC混合均勻，用50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒；另取余量65％甘露醇，加入酒石酸、半量L-HPC，混合均勻，用50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，兩種顆粒混合均勻后，外加入甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，即可。
權利要求
1.一種復方地雷他定氨溴索口腔崩解片，其特征在于，該制劑由活性成分地雷他定、鹽酸氨溴索和適當的藥用輔料組成。
2.權利要求1的組合物，所述的每個制劑單位含活性成分地雷他定的量為1.25-20mg，優(yōu)選為2.5-10mg，含活性成分鹽酸氨溴索的量為10-90mg。優(yōu)選為20-60mg。兩種活性成分的比例為1∶24-2∶3。
3.權利要求1的組合物，所述的每個制劑單位含活性成分地雷他定的量更優(yōu)選為5mg，含活性成分鹽酸氨溴索的量更優(yōu)選為30mg。兩種活性成分的比更優(yōu)選為1∶6。
4.權利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物輔料包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑或潤滑劑等中的一種或幾種。
5.權利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、蔗糖、果糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物。所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉中之一種或其中幾種的混合物。所述的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。所述的掩味劑選自丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜幾膠、阿拉伯膠、黃原膠、固體石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。所述的粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、HPMC溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物；所述的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、PEG6000、滑石粉中的一種或幾種的混合物。所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。
6.權利要求1的口腔崩解片的制備方法，其特征是，采用冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。
7.權利要求6所述的口腔崩解片的制備方法，其中冷凍干燥法的制備步驟是將藥物活性成分地雷他定、鹽酸氨溴索與其它輔料加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥至物料凍干成形。
8.權利要求6所述的口腔崩解片的制備方法，其中粉末直接壓片法制備步驟是將地雷他定、鹽酸氨溴索與填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑等混合均勻后，采用粉末直接壓片法進行制備。
9.權利要求6所述的口腔崩解片的制備方法，其中制粒壓片法制備步驟是將復方地雷他定、鹽酸氨溴索與部分崩解劑、泡騰劑、填充劑、矯味劑和掩味劑，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。
10.權利要求9所述的制備方法，其特征是，其中加入泡騰劑的步驟是，將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或將酸源與堿源混合，采用無水乙醇作為粘合劑制粒，于燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于緩解伴有異常分泌物的咳嗽及過敏性鼻炎的有關癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢、流淚等的復方地雷他定氨溴索口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種吸收快、生物利用度高，服用方法簡單(不需用水)，能避免肝臟首過效應的新制劑——復方地雷他定氨溴索口腔崩解片。以地雷他定、鹽酸氨溴索為原料，加入適當輔料，按照本專利所說明的技術手段制備成復方地雷他定氨溴索口腔崩解片。
文檔編號A61K31/4523GK1985807SQ20061016766
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月21日 優(yōu)先權日2006年11月21日
發(fā)明者陳瑞晶 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術有限公司