專(zhuān)利名稱：：彈性納米囊泡載體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物活性成分透過(guò)天然滲透屏障或孔隙(如皮膚、黏膜、器官等)的彈性納米囊泡載體及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：完整皮膚歷來(lái)被認(rèn)為是非常有效的保護(hù)身體的屏障，但是同時(shí)也是藥物透皮進(jìn)入體內(nèi)的最大屏障。常規(guī)藥物劑型如水凝膠、油膏或乳膏，以及現(xiàn)代劑型如脂質(zhì)體都是具有藥用安全性的，但是卻不能有效地克服皮膚屏障。脂質(zhì)體的研究具有很長(zhǎng)的歷史，脂質(zhì)體的基本組成為磷脂/膽固醇/水，膽固醇具有穩(wěn)定脂質(zhì)體的作用，但是卻使脂質(zhì)體顯示剛性特征，脂質(zhì)體應(yīng)用于皮膚的研究顯示，脂質(zhì)體只能融合在皮膚角質(zhì)層而不能進(jìn)入皮膚深處，因此脂質(zhì)體很難透過(guò)屏障進(jìn)入組織深處或血液中。而德國(guó)G.Cevc(ElasticvesiclesasInternationalJournalofCosmeticScience,2005，27，211221)研究開(kāi)發(fā)的傳遞體(Transfersome)透皮給藥系統(tǒng)取得了很大的進(jìn)展，有一些藥物己經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。另外以色列ElkaTouitou研究的乙醇脂質(zhì)體(Ethosomes)已顯示具有良好的透皮能力。彈性脂質(zhì)囊泡作為有效的透皮載體具有獨(dú)一無(wú)二多樣性的功能，能轉(zhuǎn)運(yùn)不同的藥物，而不需要考慮其大小、結(jié)構(gòu)、分子量或極性。傳遞體的組成成分一般是磷脂/表面活性劑/水，乙醇脂質(zhì)體的成分為磷脂/醇/水。他們具有相同的特性，就是脂質(zhì)雙分子層流動(dòng)性較高，易于變形穿透皮膚屏障。傳遞體在使用時(shí)通常是在非封閉體系，以乳液(lotion)的形式使用，因?yàn)槠渫钙C(jī)制主要是依賴于水化梯度，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身擠壓通過(guò)角質(zhì)層間區(qū)域。而在封閉體系中水化梯度不明顯，所以傳遞體很難透過(guò)皮膚。乙醇脂質(zhì)體中通常含有2050%乙醇，由于存在高含量乙醇，可以使雙分子層具有變形能力。同時(shí)乙醇脂質(zhì)體能夠使角質(zhì)層膜流動(dòng)性增加，從而增加了經(jīng)皮滲透性。乙醇脂質(zhì)體通常制作成貼片在封閉體系應(yīng)用，在封閉體系應(yīng)用的效果優(yōu)于非封閉體系。在本發(fā)明中，我們制備了一種含有磷脂/膜軟化劑/醇/水的新型彈性納米囊泡載體，結(jié)合了傳遞體和乙醇脂質(zhì)體的特點(diǎn)，該彈性納米囊泡載體在封閉體系和非封閉體系都具有極好的經(jīng)皮穿透力，能夠與物理輔助促滲方法如離子電滲促透方法、電致孔、激光致孔、射頻促滲、熱促滲以及微針致孔合用，進(jìn)一步提高經(jīng)皮滲透性。、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物活性成分的彈性納米囊泡載體，該彈性納米囊泡的直徑在30500nm，特別優(yōu)選直徑在50200nm。本發(fā)明的目的之二在于提供含有藥物活性成分的彈性納米囊泡制劑，該彈性納米囊泡的直徑在30500nm，特別優(yōu)選直徑在50200nm。本發(fā)明的目的之三在于提供彈性納米囊泡載體的制備方法。本發(fā)明的目的之四在于提供含有藥物活性成分的彈性納米囊泡制劑的制備方法。本發(fā)明的目的之五在于提供彈性納米囊泡載體的用途。本發(fā)明的彈性納米囊泡載體能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物活性成分，該彈性納米囊泡載體的組成至少含有磷脂、膜軟化劑、醇三種物理化學(xué)性質(zhì)上不同的敷料成分及懸浮介質(zhì)；其中，磷脂的含量為5wt%15wt%，膜軟化劑的含量為0.5wt%3wt%，醇含量為5wt%40wt%，其余是磷脂、膜軟化劑、醇和水或磷酸鹽緩沖液(pH57.5)混合形成彈性納米囊泡后剩余的各種成分的懸浮介質(zhì)混合溶液。本發(fā)明提供的彈性納米囊泡載體能夠轉(zhuǎn)運(yùn)藥物活性成分，可以轉(zhuǎn)運(yùn)一種或多種藥物活性成分，藥物活性成分總含量為0.01wt%10wt%，優(yōu)選藥物活性成分的總含量為0.05wt%2wt%。本發(fā)明的彈性納米囊泡具有脂質(zhì)雙分子層，既一層或兒層磷脂雙分子層組成的膜。(單層或多層脂質(zhì)雙分子層是根據(jù)組分含量的不同而形成的不同層的膜，通常顆粒大的是多層膜，小于100nm的是單層膜，脂質(zhì)雙分子層是因?yàn)榱字哂须p親性，自身在水溶液中形成不同形狀的雙分子層結(jié)構(gòu))。所述的彈性納米囊泡的直徑在30500nm，特別優(yōu)選直徑在50200nm。生產(chǎn)的彈性納米囊泡載體可以通過(guò)過(guò)濾的方法除去細(xì)菌，并可以利用過(guò)濾的方法測(cè)定囊泡的彈性。細(xì)菌的過(guò)濾器的孔徑為小于220nm，測(cè)定囊泡彈性的過(guò)濾器的孔徑優(yōu)選30100nm。如果彈性納米囊泡載體的系統(tǒng)對(duì)空氣或氧氣比較敏感，可以將此囊泡載體冷藏儲(chǔ)存，例如4度，同時(shí)也可以在惰性氣體的環(huán)境下(如氮?dú)?制備和儲(chǔ)存。為了增加彈性納米囊泡載體的穩(wěn)定性，可以在制備方法中加入抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑(有部分抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑被包裹在彈性納米囊泡中)，其中抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑在載體中的含量小于3wt9L抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、酯化抗壞血酸或它們的任意混合物等；穩(wěn)定劑如苯酚、苯甲酚或它們的混合物等。還可以將彈性納米囊泡載體分散在醫(yī)用水凝膠、乳膏中、乳液中增強(qiáng)穩(wěn)定性，還可以制作成貼片使用。本發(fā)明提供的彈性納米囊泡載體和含有藥物活性成分彈性納米囊泡的制備方法中不含有毒有害的有機(jī)溶劑，如氯仿、甲醇等。在制備過(guò)程中，磷脂和難溶于水的藥物活性成分利用醇溶解，膜軟化劑和其它易溶于水的成分(包括易溶于水的藥物活性成分)利用水或磷酸鹽緩沖液溶解。將兩種不同組分混合，生產(chǎn)彈性納米囊泡?；旌峡梢允菣C(jī)械攪拌、剪切、粉碎、超聲、注入、高壓擠壓等制備方法。通常制備在室溫下進(jìn)行，制備溫度在060度均可，對(duì)于溫度不穩(wěn)定的活性成分最好在室溫以下進(jìn)行。易溶于水的成分溶解度大于配方中該成分的重量百分比濃度。本發(fā)明的彈性納米囊泡載體的制備方法包括以下歩驟(1).稱取磷脂，用適量的乙醇溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或通氮?dú)獬ヒ掖?(2).將膜軟化劑用水或磷酸鹽緩沖液(pH57.5)溶解；(3).將步驟(2)得到的產(chǎn)物與步驟(1)除去乙醇的磷脂混合，加入醇，攪拌混合，進(jìn)一步均漿(乳勻機(jī))或超聲，得到懸浮在懸浮介質(zhì)中的彈性囊泡，其中，懸浮介質(zhì)是磷脂、膜軟化劑、醇和水或磷酸鹽緩沖液(pH57.5)混合形成彈性納米囊泡后剩余的各種成分的混合溶液，磷脂的含量為5wt%15wt%，膜軟化劑的含量為0.5wt%3wt%，醇含量為5wt%40wt%。囊泡直徑為30500nm;(4).將步驟(3)得到的彈性納米囊泡載體過(guò)濾除去雜質(zhì)和細(xì)菌，裝罐。可以先使用450nm濾膜除去雜質(zhì)，再使用小于220nm濾膜除菌，也可以直接使用220nm濾膜除雜質(zhì)和細(xì)菌。在上述操作過(guò)程中溫度不超過(guò)60度。在上述的制備過(guò)程中，在步驟(1)溶解磷脂時(shí)，或在歩驟(2)溶解膜軟化劑時(shí)，可以加入占彈性納米囊泡載體0.01wty。10wt9()的藥物活性成分。在上述的制備過(guò)程中，在步驟(1)溶解磷脂時(shí)可以加入抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑，其中抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑在載體中的含量小于3wt。/。，優(yōu)選占彈性納米囊泡載體0.013wt%。對(duì)于易溶于水的藥物活性成分(溶解度大于配方中重量百分濃度)也可以不用乙醇溶解，而是和膜軟化劑一起用水或磷酸鹽緩沖液溶解后再與磷脂混合。在上述制備中，最終過(guò)濾得到的囊泡載體能進(jìn)一步分散在醫(yī)用水凝膠、乳膏或乳液中或制作成貼片使用。本發(fā)明制備了一種含有磷脂/膜軟化劑/醇/水的新型彈性納米囊泡載體，結(jié)合了傳遞體和乙醇脂質(zhì)體的特點(diǎn)，該彈性納米囊泡載體在封閉體系和非封閉體系都具有極好的經(jīng)皮穿透力，能夠與物理輔助促滲透皮方法如離子電滲促透方法、電致孔、超聲以及微針致孔合用，進(jìn)一步提高經(jīng)皮滲透性。含有藥物活性成分的囊泡載體可以應(yīng)用于注射劑、噴霧劑以及透皮制劑。定義磷脂，phospholipid.含磷的類(lèi)脂物質(zhì)，種類(lèi)甚多，在活細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和代謝方面起重要作用。在本發(fā)明中使用的磷脂可以是天然的，也可以是合成的，可以是飽和系列、不飽和系列、對(duì)稱型、非對(duì)稱型、PEG結(jié)合磷脂，結(jié)合癌細(xì)胞靶向官能團(tuán)轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)的磷脂，結(jié)合葉酸靶向給藥基團(tuán)的磷脂，結(jié)合多糖的磷脂等，其基本分子結(jié)構(gòu)中含有極性部分和非極性部分。分子的非極性部含有兩個(gè)脂肪酸的長(zhǎng)烴鏈(R1和R2)，所述的Rl和R2的長(zhǎng)烴鏈可以是對(duì)稱的，非對(duì)稱的，飽和的，非飽和的，鏈長(zhǎng)在do至C20。極性部分由磷脂酰和終端單元X組成，磷脂可根據(jù)極性頭的不同來(lái)分類(lèi)。如下式表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Y為H、Na或N仏。例如，X=H，構(gòu)成最簡(jiǎn)單的磷脂酸；X為2-三甲胺基乙基(膽堿基)，叫做磷脂酰膽堿(卵磷脂的主要成分)。其他如磷脂酰甘油、磷脂酰油、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂主要成分)、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸，多烯磷脂酰膽堿，磷脂酰PEG衍生物，磷脂酰葉酸衍生物，磷脂酰轉(zhuǎn)鐵蛋白衍生物，磷脂?？贵w衍生物，磷脂酰多糖衍生物或磷脂酰多肽衍生物等。膜軟化劑如膽酸鈉、去氧膽酸鈉、油酸、棕櫚酸、甘草酸二鉀或土溫80。醇乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇、丁二醇、二丙烯乙二醇或它們的任意混合物。藥物活性成分大部分不同活性的成分適合于該彈性納米囊泡載體，藥物活性成分可以是水溶性的和/或水難溶性的成分?？梢允翘烊惠腿∥?、化學(xué)合成成分、生物制劑，而且不受分子量的限制。該藥物活性成分選自含有治療腫瘤疾病成分如紫杉醇及其衍生物、阿霉素、順鉑、博萊霉素、5-氟尿嘧啶、干擾素系列藥物中的一種或一種以上的混合物；或選自含有長(zhǎng)春花堿酰胺、白介素-2、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、更生霉素、福莫司汀、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、卡莫司汀、氮烯咪胺或卡鉑針?biāo)幬?；或可以選自含有麻醉劑、止痛劑、抗心血管疾病、抗糖尿病藥物、抗凝劑、抗高血壓、抗低血壓、抗眩暈或抗嘔吐、抗炎癥、哮喘、婦科疾病或節(jié)育等成分的藥物。圖1.本發(fā)明實(shí)施例34中樣品2的透射電鏡照片。平均粒徑為76nm。圖2.本發(fā)明實(shí)施例13中長(zhǎng)春新堿囊泡貼片制劑體外經(jīng)皮滲透率曲線(鼠皮)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本
發(fā)明內(nèi)容，但是不局限于此。除非另有說(shuō)明，比例是指重量比，百分?jǐn)?shù)是指重量百分?jǐn)?shù)，百分比是指占總體積的比例，粒徑測(cè)定是在室溫下進(jìn)行。實(shí)施例1彈性納米囊泡載體將大豆卵磷脂、維生素E用適量乙醇溶解，混合均勻后，通氮?dú)馐挂掖紦]發(fā)，然后加入膽酸鈉和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，并加入己二醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后水浴超聲30分鐘，得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，大豆卵磷脂的含量為5.6%，膽酸鈉的含量為1%，維生素E的含量為0.1%，已二醇的含量為15%。用激光粒度光散射儀測(cè)定粒徑為61nm。實(shí)施例2彈性納米囊泡載體將大豆卵磷脂、苯酚用適量乙醇溶解，混合均勻后，通氮?dú)馐挂掖紦]發(fā)，然后加入甘草酸二鉀和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，并加入異丙醇和乙醇的混合液，其中異丙醇與乙醇的重量比為6:4，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，均漿，得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，大豆卵磷脂的含量為10%，苯酚的含量為0.1%，甘草酸二鉀的含量為2%，異丙醇和乙醇的總含量為15%。用激光粒度光散射儀測(cè)定粒徑為230nm。實(shí)施例34將大豆卵磷脂、紫杉醇、維生素E用適量乙醇溶解，混合均勻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除乙醇，然后加入膽酸鈉和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，并加入定量的乙醇，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，然后水浴超聲30分鐘，得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，大豆卵磷脂的含量為5%，膽酸鈉含量如表1所示，紫杉醇的含量為1%，維生素E的含量為0.2%，乙醇的含量為10%。用SephadexG-50凝膠分離游離藥物與囊泡，使用HPLC檢測(cè)包封率(檢測(cè)波長(zhǎng)230nm，流速lml/min，流動(dòng)相是乙氰超純水=65:35[V:V])，用激光粒度光散射儀測(cè)定粒徑。樣品2的透射電鏡照片如圖1所示。平均粒徑為76nm。表1大豆卵磷脂與膽酸鈉含量大豆卵磷脂/膽酸鈉(wt/wt)8.5:1.59:1樣品1樣品2表2樣品12的包封率與囊泡粒徑樣品序號(hào)包封率囊泡粒徑nm173.3%72267.0%76實(shí)施例5將大豆卵磷脂(磷脂酰膽堿>92%)、雌二醇(雌激素，治療婦科疾病)用適量乙醇溶解，混合均勻后，通氮?dú)馐挂掖紦]發(fā)，然后加入膽酸鈉和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，并加入丁二醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，均漿3次，得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，大豆卵磷脂的含量為5%，雌二醇含量為0.2%，膽酸鈉的含量為1%，丁二醇的含量為15%。用SephadexG-50凝膠分離游離藥物與囊泡，使用HPLC檢測(cè)包封率，用激光粒度光散射儀測(cè)定粒徑。包封率83%，囊泡粒徑為92nm。實(shí)施例68將大豆卵磷脂、甘草次酸用適量乙醇溶解，混合均勻后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉乙醇，然后加入膜軟化劑(如表5)和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，并加入乙醇，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，然后水浴超聲30分鐘，得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，大豆卵磷脂的含量為8%，膜軟化劑的含量為1.5%，甘草次酸的含量為0.1%，乙醇的含量為10%。用SephadexG-50凝膠分離游離藥物與囊泡，使用HPLC檢測(cè)包封率，用激光粒度光散射儀測(cè)定粒徑。表5膜軟化劑種類(lèi)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例912將氫化大豆卵磷脂、去氧膽酸鈉、紫杉醇用適量乙醇溶解，加入乙醇攪拌超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉乙醇，然后加入乙醇和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，室溫?cái)嚢杷?0分鐘，水浴超聲一定時(shí)間，超聲溫度控制在1218"C。得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，氫化大豆卵磷脂的含量為8.5%，紫杉醇含量為0.2%，去氧膽酸鈉的含量為1.5%，乙醇的含量為10%。所獲得懸浮液的顯微鏡觀察樣品2:超聲20分鐘，輕微渾濁；樣品3:超聲30分鐘，半透明懸濁液;樣品4:超聲60分鐘，半透明懸濁液。實(shí)施例13將磷脂酰PEG(2000)、去氧膽酸鈉、長(zhǎng)春新堿用適量乙醇溶解，加入乙醇攪拌超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉乙醇，然后加入U(xiǎn)-丁二醇和一定量5mM磷酸緩沖液pH6.5，超聲混合30分鐘，用高壓乳勻機(jī)乳勻3次，用200nm濾膜過(guò)濾除菌和雜質(zhì)，得到彈性納米囊泡。該彈性納米囊泡懸浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各種成分的混合溶液中。其中，磷脂酰PEG(2000)的含量為8%，長(zhǎng)春新堿含量為0.2%，去氧膽酸鈉的含量為1.5%，1，3-丁二醇的含量為10%。將聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物(PVP-VA)、松香樹(shù)脂，2.5%卵磷脂、15%1,3-丁二醇混合均勻，加上囊泡均勻混合均勻涂在背襯(Backing)上，制得貼片。如圖2所示，長(zhǎng)春新堿囊泡貼片制劑體外經(jīng)皮滲透率曲線(鼠皮)，顯示該貼片與微針透皮貼片聯(lián)合使用，進(jìn)一步提高了經(jīng)皮滲透性。有針處理皮膚表面用微針透皮貼片處理過(guò)，微針個(gè)數(shù)121根，高度150微米。無(wú)針處理沒(méi)有經(jīng)過(guò)特殊處理的完整的鼠皮。權(quán)利要求1.一種彈性納米囊泡載體，其特征是該彈性納米囊泡載體能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物活性成分；該彈性納米囊泡載體的組成至少含有磷脂、膜軟化劑、醇三種敷料成分及懸浮介質(zhì)；其中，磷脂的含量為5wt％～15wt％，膜軟化劑的含量為0.5wt％～3wt％，醇的含量為5wt％～40wt％，其余是磷脂、膜軟化劑、醇和水或磷酸鹽緩沖液混合形成彈性納米囊泡后剩余的各種成分的懸浮介質(zhì)混合溶液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的彈性納米囊泡載體中含有藥物活性成分，其中藥物活性成分在載體中的總含量為0.01wt%10wt%。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的彈性納米囊泡載體中含有抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑，其中抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑在載體中的含量小于3wt96;所述的抗氧化劑是維生素E、抗壞血酸、酯化抗壞血酸或它們的任意混合物；所述的穩(wěn)定劑是苯酚、苯甲酚或它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的彈性納米囊泡具有一層或幾層磷脂雙分子層組成的膜。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的彈性納米囊泡具有一層或幾層磷脂雙分子層組成的膜。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或5所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的彈性納米囊泡的直徑在30500nm。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的彈性納米囊泡的直徑在30500nm。8.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的磷脂的基本分子結(jié)構(gòu)中含有極性部分和非極性部分，分子的非極性部含有兩個(gè)脂肪酸的長(zhǎng)烴鏈，該長(zhǎng)烴鏈?zhǔn)菍?duì)稱的，非對(duì)稱的，飽和的，非飽和的，鏈長(zhǎng)在do至C2o;極性部分由磷脂酰和終端單元組成。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的磷脂是磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酰PEG衍生物、磷脂酰葉酸衍生物、磷脂酰轉(zhuǎn)鐵蛋白衍生物、磷脂?？贵w衍生物、磷脂酰多糖衍生物或磷脂酰多肽衍生物。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的膜軟化劑是膽酸鈉、去氧膽酸鈉、油酸、棕櫚酸、甘草酸二鉀或土溫80。11.根據(jù)權(quán)利要求l所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的醇是乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇、丁二醇、二丙烯乙二醇或它們的任意混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的彈性納米囊泡載體，其特征是所述的藥物活性成分選自含有治療腫瘤疾病成分的紫杉醇及其衍生物、阿霉素、順鉑、博萊霉素、5-氟尿嘧啶、干擾素系列藥物中的一種或一種以上的混合物；或選自含有長(zhǎng)春花堿酰胺、白介素-2、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、更生霉素、福莫司汀、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、卡莫司汀、氮烯咪胺或卡鉑針?biāo)幬铮换蜻x自含有麻醉劑、止痛劑、抗心血管疾病、抗糖尿病藥物、抗凝劑、抗高血壓、抗低血壓或抗嘔吐、哮喘、婦科疾病或抗生育成分的藥物。13.—種根據(jù)權(quán)利要求112任一項(xiàng)所述的彈性納米囊泡載體的制備方法，其特征是，該方法包括以下步驟(1).稱取磷脂，用乙醇溶解，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或通氮?dú)獬ヒ掖迹?2).將膜軟化劑用水或磷酸鹽緩沖液溶解；(3).將步驟(2)得到的產(chǎn)物與步驟(1)除去乙醇的磷脂混合，加入醇，攪拌混合，進(jìn)一步均漿或超聲，得到懸浮在懸浮介質(zhì)中的彈性囊泡，其中，懸浮介質(zhì)是磷脂、膜軟化劑、醇和水溶液或磷酸鹽緩沖液混合形成彈性納米囊泡后剩余的各種成分的混合溶液，磷脂的含量為5wt。/。15wty。，膜軟化劑的含量為0.5wt%3wt%，醇含量為5wt%40wt%。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征是在步驟(1)溶解磷脂時(shí)，或在步驟(2)溶解膜軟化劑時(shí)，加入占彈性納米囊泡載體0.01wt%10wt%的藥物活性成分。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征是在步驟(1)溶解磷脂時(shí)加入抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑，其中抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑在載體中的含量小于3wt%。16.—種根據(jù)權(quán)利要求112任一項(xiàng)所述的彈性納米囊泡載體的用途，其特征是在彈性納米囊泡載體中加入藥物活性成分，得到含有藥物活性成分的彈性納米囊泡載體制劑與物理輔助促滲透皮的方法聯(lián)合使用，以提高經(jīng)皮滲透性；所述的物理輔助促滲透皮的方法包括離子電滲促透方法、電致孔、激光致孔、射頻促滲、熱促滲、微針致孔以及超聲導(dǎo)入法。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物活性成分透過(guò)天然滲透屏障或孔隙(如皮膚、黏膜、器官等)的彈性納米囊泡載體及其制備方法和用途。該囊泡具有脂質(zhì)雙分子層，用于轉(zhuǎn)運(yùn)一種或一種以上活性成分通過(guò)天然屏障。該囊泡至少含有磷脂、膜軟化劑、醇三種具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的敷料成分。典型的納米囊泡直徑小于200nm。含有藥物活性成分的囊泡載體可以應(yīng)用于注射劑、噴霧劑以及透皮制劑。文檔編號(hào)A61K47/24GK101209348SQ20061016976公開(kāi)日2008年7月2日申請(qǐng)日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日發(fā)明者百徐,高云華申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所