專利名稱：口腔潰瘍貼膜及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種口腔潰瘍貼膜及其制備方法，屬于制藥技術領域。
背景技術：
口腔潰瘍也叫復發(fā)性口瘡，俗稱口瘡，是一種常見的口腔黏膜疾病。復發(fā)性口腔潰瘍專指一類原因不明，反復發(fā)作但又有自限性的、孤產的、圓形或橢圓形的潰瘍。又叫復發(fā)性阿弗它潰瘍(阿弗他是希臘語“灼熱和潰瘍形成”之意)或復發(fā)性口瘡等。臨床上根據潰瘍表現(xiàn)的大小、深淺及數目不同又可分為三種類型復發(fā)性輕型口腔潰瘍、復發(fā)性口炎潰瘍及復發(fā)性壞死性粘膜腺周圍炎。
復發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見的疾病之一，人的一生之中，幾乎沒有不發(fā)生口腔潰瘍的，只是有人偶爾發(fā)生，有人頻繁發(fā)作；而且，大約20％左右的人患有不同程度的口腔潰瘍，兒童、青壯年人和老年人都可發(fā)生，其發(fā)病與季節(jié)無明顯關系?？谇粷兛砂l(fā)生于口腔黏膜的任何部位，病變初期粘膜充血、發(fā)紅、水腫，出現(xiàn)針頭大小的紅色小點，局部感灼熱不適，有劇烈的自發(fā)性疼痛；冷、熱、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反復發(fā)作。雖然口腔潰瘍是口腔疾病、可以自愈，但由于發(fā)病頻繁，病情逐漸加重，給人們的工作、生活帶來嚴重影響。復發(fā)性口腔潰瘍病因復雜，至今仍不很明確。中國的傳統(tǒng)中醫(yī)學將口腔潰瘍規(guī)屬于中醫(yī)“口瘡”、“口糜”范疇，認為本病多由心脾積熱、胃火上炎、陰虛火旺、脾虛濕盛引起?，F(xiàn)代醫(yī)學則認為病毒感染、細菌感染、消化系統(tǒng)疾病及功能紊亂、內分泌變化、精神神經因素、遺傳因素、免疫功能的變化，以及其他因素如人體內缺乏微量元素鋅、鐵、葉酸、維生素B2、B6、B12等都可以引起口腔潰瘍。治療口腔潰瘍效果較好的藥物有珠黃散、三七粉、青吹口散、西瓜霜、珍珠粉等。膜劑是以一種高分子材料為基質，吸附了一種或數種藥物成分，維護時間長的藥物。它能比較牢固地粘附在潰瘍表面，充分發(fā)揮消炎、防腐、止痛和促進愈合的作用。對口腔潰瘍的治療效果相當好。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種口腔潰瘍貼膜及其制備方法，本發(fā)明采用中西兩種藥材制成膜劑，具有雙重作用，于口腔黏膜直接給藥，可使藥物直達病處，標本兼治，充分發(fā)揮療效。
本發(fā)明是這樣構成的它是用金銀花90～110g、薄荷腦0.5～4g、維生素B20.5～3g、冰片0.5～3g、鹽酸丁卡因0.5～4g、山梨酸0.5～3g、醋酸潑尼松0.1～0.8g、鹽酸金霉素0.5～1g、甘油15～25g、甜葉菊苷0.1～3g、乙醇5～15g、聚乙烯醇PVA17-8855～65g和純化水430ml制成的。
具體地說，它是用金銀花100g、薄荷腦2g、維生素B21g、冰片1g、鹽酸丁卡因2g、山梨酸1g、醋酸潑尼松0.4g、鹽酸金霉素0.65g、甘油20g、甜葉菊苷1g、乙醇10g、聚乙烯醇PVA17-8860g和純化水430ml制成的。
口腔潰瘍貼膜的制備方法為金銀花經凈選處理，加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小時，第二次加6倍量的水煎煮1小時，合并煎液，150目鋼絲篩網濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.25的清膏，備用；取聚乙烯醇PVA17-88、鹽酸丁卡因和甜葉菊苷，加300ml純化水，靜置放置24小時發(fā)漲軟化，在80-90℃水浴加熱攪拌溶解成均勻膠漿，備用；再用130ml純化水加熱溶解鹽酸金霉素、山梨酸后與上述熱膠漿混勻；用甘油研磨醋酸潑尼松、維生素B2和70g金銀花清膏成細膏，加入上述膠漿混合物中混合均勻，降溫到60℃；薄荷腦、冰片用乙醇溶解均勻，加入上述降溫至60℃的膠漿混合物中，攪勻制成均勻藥膜膠漿，放置一定時間除氣泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐漸升溫干燥，分劑量切膜，紫外燈滅菌，包裝，即得。
口腔黏膜潰瘍、慢性牙周炎、慢性咽喉炎屬中醫(yī)“口瘡”“牙宣”“喉痹”等范疇。多為脾胃積熱，其熱循經上炎口腔、咽喉，則熱腐肌膜，潰爛凹陷，或傷及齦肉血絡，齦肉腐化滲血滲膿，久則齦萎根露；另肺腎陰虛，津液不足，虛火上炎，熏灼于口也可致肌膜受傷潰爛，若虛火熏蒸咽喉，則引發(fā)咽喉不適疼痛、異物感等諸證。《圣濟總錄》“口舌生瘡者，心脾經蘊熱所致也。蓋口屬脾，舌屬心，心者火，脾者土，心火積熱，傳之脾土，二臟俱蓄熱毒，不得發(fā)散，攻沖上焦，故令口舌之間生瘡腫痛?！惫示植客庵我饲鍩峤舛荆[止痛。
本發(fā)明以金銀花解毒而清上膈之熱；薄荷腦辛、涼，升浮。載藥上行，并兼疏邪。冰片辛、涼，辟穢除腐，助銀花清熱解毒，消腫止痛。三藥合用，共奏祛風解毒，消腫止痛之功。
現(xiàn)代藥理學研究表明，本發(fā)明所含的綠原酸、揮發(fā)油等有效成分具有殺菌，收斂，止痛的功效。方中另加有維生素B2、丁卡因西藥組分。丁卡因起到局部麻醉止痛，緩解癥狀的作用；維生素B2是體內黃酶類的輔酶組成部分。黃酶系統(tǒng)是體內氧化還原系統(tǒng)之一，參與糖、蛋白質和脂肪的代謝，臨床常用于口腔潰瘍的輔助治療。本制劑具有中西藥雙重作用，制成膜劑，采用口腔黏膜直接給藥，可使藥物直達病處，標本兼治，充分發(fā)揮療效。用于口腔黏膜潰瘍、慢性牙周炎、咽喉炎等。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明膜劑具有良好的柔軟性及抗拉強度，遇水能迅速膨脹溶解，在口腔黏膜形成高濃度保護藥膜層，達到快速長效消腫止痛的作用；采用口腔黏膜直接給藥，可使藥物直達病處，標本兼治，充分發(fā)揮療效；工藝上采用分格壓痕技術，分劑量給藥精確，提高了療效；質量穩(wěn)定，對人體口腔無毒副作用，安全有效；體積小，重量輕，攜帶使用極為方便。
為了確保本發(fā)明制劑的效果，申請人進行了以下試驗研究一、制備工藝研究本發(fā)明采用水煎煮工藝，有利于藥物成分的浸出和縮短浸漬時間。金銀花水提物、鹽酸丁卡因、鹽酸金霉素、醋酸潑尼松、維生素B2、甘油和水溶性高分子成膜材料(PVA)，經均漿流延膜制劑技術，提煉加工而成黃色或黃褐色水溶性片狀薄膜。采用本制備工藝，經長期的試驗證明，藥物穩(wěn)定性好，適應工業(yè)化大生產，生產穩(wěn)定，質量可控。
二、初步穩(wěn)定性考察從2003年11月份開始，按照中試規(guī)模依照固定的制備工藝生產的三批本發(fā)明制劑，依照自擬質量標準草案的指標和方法進行考察，結果表明本發(fā)明在室溫自然條件下質量穩(wěn)定。
三、藥理毒理研究大鼠皮膚一次給藥急性毒性試驗，大鼠皮膚給藥亞急性毒性試驗，家兔一次給藥皮膚刺激試驗，多次給藥對破損皮膚的刺激性試驗，豚鼠皮膚過敏試驗，結果均表明口腔潰瘍貼膜采用皮膚給藥途徑、所用劑量、所用療程時，毒性小，無刺激，非致敏，安全范圍大。
大鼠長期毒性試驗口腔潰瘍貼膜高劑量(相當于臨床成人日用量的200倍)、中劑量(相當于臨床成人日用量的195倍)、低劑量(相當于臨床成人日用量的100倍)連續(xù)4周皮膚給藥，動物的一般狀況、體重、食量、血液學指標未見異常；停藥2周的上述觀測亦未見異常。給藥組試驗結果與賦形劑組比較，均無顯著性差異。動物長期毒性試驗表明，口腔潰瘍貼膜臨床采用皮膚給藥途徑、所用劑量、所用療程時，毒性小，安全范圍大。據此試驗結果可以看出本發(fā)明不存在毒理學意義，從而為臨床驗證提供了用藥安全性依據。
四、藥效學研究1、抗損傷試驗結果表明，口腔潰瘍貼膜明顯提高軟組織損傷處愈合分值，明顯減輕動物損傷處組織瘀血、水腫以及肌纖維的變性及壞死。
2、鎮(zhèn)痛試驗小鼠扭體法鎮(zhèn)痛試驗，小鼠甲醛法鎮(zhèn)痛試驗。試驗結果均有明顯鎮(zhèn)痛作用。
3、抗炎試驗抗小鼠耳部腫脹試驗，抗大鼠角叉菜膠性足腫試驗，抗大鼠芽腫試驗。試驗結果口腔潰瘍貼膜對炎癥均有明顯的抑制作用。
4、抗小鼠腹腔毛細管通透性試驗結果顯示，口腔潰瘍貼膜可減少小鼠腹腔的光密度，對小鼠腹腔毛細管通透性有明顯的降低作用。
結論口腔潰瘍貼膜有抗損傷、抗炎、鎮(zhèn)痛作用。從而為確定本發(fā)明的功能、主治及臨床運用范圍，提供了實驗依據。
總之，通過對本發(fā)明的主要研究結果，本發(fā)明制劑使用安全，療效確切，質量可控，每個生產環(huán)節(jié)嚴格按照操作SOP進行，從而達到了過程可控、均勻、穩(wěn)定的目的。
具體實施例方式
具體實施例方式金銀花100g、薄荷腦2g、維生素B21g、冰片1g、鹽酸丁卡因2g、山梨酸1g、醋酸潑尼松0.4g、鹽酸金霉素0.65g、甘油20g、甜葉菊苷1g、乙醇10g、聚乙烯醇PVA17-8860g、純化水430ml金銀花經凈選處理，加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小時，第二次加6倍量的水煎煮1小時，合并煎液，150目鋼絲篩網濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25(60℃)的清膏，備用；取聚乙烯醇(PVA17-88)、鹽酸丁卡因和甜葉菊苷，加300ml純化水，靜置放置24小時發(fā)漲軟化，在80-90℃水浴加熱攪拌溶解成均勻膠漿，備用；再用130ml純化水加熱溶解鹽酸金霉素、山梨酸后與上述熱膠漿混勻；用甘油研磨醋酸潑尼松、維生素B2和70g金銀花清膏成細膏，加入上述膠漿混合物中混合均勻，降溫到60℃；薄荷腦、冰片用乙醇溶解均勻，加入上述降溫至60℃的膠漿混合物中，攪勻制成均勻藥膜膠漿，放置一定時間除氣泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐漸升溫干燥，分劑量切膜，紫外燈滅菌，包裝，制成1000片，即得。
權利要求
1.一種口腔潰瘍貼膜，其特征在于它是用金銀花90～110g、薄荷腦0.5～4g、維生素B2 0.5～3g、冰片0.5～3g、鹽酸丁卡因0.5～4g、山梨酸0.5～3g、醋酸潑尼松0.1～0.8g、鹽酸金霉素0.5～1g、甘油15～25g、甜葉菊苷0.1～3g、乙醇5～15g、聚乙烯醇PVA17-8855～65g和純化水430ml制成的。
2.按照權利要求1所述的口腔潰瘍貼膜，其特征在于它是用金銀花100g、薄荷腦2g、維生素B2 1g、冰片1g、鹽酸丁卡因2g、山梨酸1g、醋酸潑尼松0.4g、鹽酸金霉素0.65g、甘油20g、甜葉菊苷1g、乙醇10g、聚乙烯醇PVA17-8860g和純化水430ml制成的。
3.如權利要求1或2所述的口腔潰瘍貼膜的制備方法，其特征在于金銀花經凈選處理，加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小時，第二次加6倍量的水煎煮1小時，合并煎液，150目鋼絲篩網濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.25的清膏，備用；取聚乙烯醇PVA17-88、鹽酸丁卡因和甜葉菊苷，加300ml純化水，靜置放置24小時發(fā)漲軟化，在80-90℃水浴加熱攪拌溶解成均勻膠漿，備用；再用130ml純化水加熱溶解鹽酸金霉素、山梨酸后與上述熱膠漿混勻；用甘油研磨醋酸潑尼松、維生素B2和70g金銀花清膏成細膏，加入上述膠漿混合物中混合均勻，降溫到60℃；薄荷腦、冰片用乙醇溶解均勻，加入上述降溫至60℃的膠漿混合物中，攪勻制成均勻藥膜膠漿，放置一定時間除氣泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐漸升溫干燥，分劑量切膜，紫外燈滅菌，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口腔潰瘍貼膜及其制備方法，它是用金銀花、薄荷腦、維生素B
文檔編號A61K31/65GK1879682SQ200610200450
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月15日 優(yōu)先權日2006年5月15日
發(fā)明者張沛, 張云輝, 張之君 申請人:貴州柏強制藥有限公司