專利名稱：治療口腔潰瘍的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療口腔潰瘍的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥制藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍包括復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、復(fù)發(fā)性壞死性粘膜腺周圍炎和皰疹型潰瘍，是口腔粘膜病中發(fā)病率高、比較頑固的一種疾病，主要表現(xiàn)為口腔粘膜反復(fù)出現(xiàn)孤立的、圓形或橢圓形淺層小潰瘍，可單發(fā)或多發(fā)在口腔粘膜的任何部位，局部有劇烈的燒灼樣疼痛。冷熱酸甜等刺激都使疼痛加劇，痛苦不堪，影響語言、飲食，病程纏綿，反復(fù)發(fā)作者可達(dá)數(shù)年，甚至數(shù)十年，治療頗為棘手，嚴(yán)重影響患者身體健康和工作學(xué)習(xí)。此病為口腔粘膜病發(fā)病率最高的疾病，在一般人群中的發(fā)病率不低于10％，在特定的人群中，患病率可達(dá)60％，女性略高于男性，但以青壯年、口腔前部多見，初發(fā)病多在10～20歲，發(fā)病無季節(jié)性差別，病程有自限性，一般10天左右可自愈。
對(duì)于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，在臨床治療中，因口腔病情復(fù)雜、癥狀各異，病人容易誤診治療，同時(shí)也帶來了精神上的痛苦和財(cái)力、物力的浪費(fèi)。目前臨床上常用方法多數(shù)為對(duì)癥處理，即采用消炎、止痛及促進(jìn)潰瘍愈合等手段，控制疾病多選用激素、抗生素治療及免疫抑制、纖維素溶解等方法。激素類和抗生素類藥物治療口腔潰瘍已經(jīng)有很長的歷史，現(xiàn)在仍然被廣泛應(yīng)用。常用的激素類藥物有康寧樂口內(nèi)膏、醋酸地塞米松口腔粘貼片，一般用于長期不愈及復(fù)發(fā)的患者?？股仡愃幬镌谂R床治療中能消除局部炎癥，控制繼發(fā)感染，主要用于口腔潰瘍急性期的治療，有一定抗菌、消炎和預(yù)防繼發(fā)感染的作用。一些含有激素和抗生素的復(fù)合制劑在臨床應(yīng)用更加廣泛，如醫(yī)院制劑口腔潰瘍軟膏、口腔潰瘍膜和復(fù)方金霉素藥膜等。但是，長期局部應(yīng)用類固醇激素會(huì)出現(xiàn)激素類藥物常見的副作用，如浮腫、高血壓、誘發(fā)和加重感染等。抗生素類藥物局部應(yīng)用很容易產(chǎn)生耐藥性，長期局部應(yīng)用還會(huì)造成菌群失調(diào)和真菌感染?？梢?，目前對(duì)于口腔潰瘍常規(guī)的治療效果并不理想，副作用較大，復(fù)發(fā)率高，往往使病人失去了治療的信心。在西醫(yī)治療乏術(shù)的同時(shí)，中醫(yī)以其獨(dú)有的辨證論治思想，為口腔潰瘍治療提供了扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和豐富的臨床用藥資料?！盎貧w自然”、“綠色療法”以其特有的療效和安全性正在為更多的人所接受。而該病癥傳統(tǒng)的治療藥物多以外用散劑和各種內(nèi)服劑型(丸、散、湯、含漱劑等)為主，加之近年來開發(fā)的噴劑、油膏及一些藥物膜劑，新劑型仍然是鳳毛麟角，市場(chǎng)占有率也很有限。根據(jù)消費(fèi)者的反饋，這些劑型的藥物大部分在不同程度上存在著口感不適、刺激創(chuàng)面、不能在病變局部較長時(shí)間的停留、起效慢、使用不方便等缺點(diǎn)。因此，對(duì)于口腔潰瘍的治療藥物的研究，應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，充分發(fā)揮和運(yùn)用新劑型、新技術(shù)、新材料之優(yōu)勢(shì)，開發(fā)出療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、使用方便的中藥新制劑。將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代制藥技術(shù)充分結(jié)合，是該類藥物開發(fā)的一個(gè)必然方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療口腔潰瘍的中藥制劑及其制備方法，本發(fā)明用于治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，具有堅(jiān)實(shí)的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，能明顯緩解病人疼痛，加快創(chuàng)面愈合，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，為口腔潰瘍患者提供了一種有效、安全、價(jià)廉的中成藥。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是用羊耳菊50～200g、甘草10～40g、珍珠1～4g、冰片0.5～2g和適量輔料制成的口服制劑。
準(zhǔn)確地說，它是用羊耳菊100g、甘草20g、珍珠2g、冰片1g和適量輔料制成的。
所述的中藥制劑為滴丸劑。
治療口腔潰瘍的中藥制劑的制備方法為羊耳菊和甘草合并后加8-12倍量水煎煮2-4次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用60-80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適當(dāng)輔料制成口服制劑。
滴丸劑的制備方法羊耳菊和甘草合并后加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適量聚乙二醇6000，置水浴加熱使熔融，攪拌混勻，移至滴丸機(jī)貯液器中，保溫，滴入冷卻劑中，即得。
本發(fā)明的方解口腔潰瘍屬中醫(yī)學(xué)“口瘡”、“口疳”范圍，其病機(jī)主要是心脾胃的升降失常，陰陽失和，脾胃氣弱，從而使火熱炎上，熱毒郁積致口舌生瘡。治宜瀉火、涼血、解毒。本方針對(duì)熱邪之實(shí)證，以具有散風(fēng)清熱，解毒消腫的少數(shù)民族常用藥物羊耳菊為君；輔以性寒味甘之珍珠，清熱解毒、斂瘡生??；冰片辛散苦瀉，清熱涼血止痛為佐；甘草酸甘化陰，緩急止痛為使。諸藥合用，有解毒定痛、化腐生肌之功，亦可收消腫止痛之效。
本發(fā)明的功能主治具有解毒定痛，化腐生肌功能；用于復(fù)發(fā)性口瘡，證見口腔粘膜(唇、頰，上顎、舌面等)上出現(xiàn)大小不等、形狀不規(guī)則的潰瘍，周圍充血發(fā)紅水腫，局部灼熱疼痛，煩熱口渴，便干，尿黃，舌紅苔黃，脈弦數(shù)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明處方組方科學(xué)、合理，產(chǎn)品具有堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)；優(yōu)選合理提取工藝路線，制備的滴丸劑克服了成品易吸潮，貯藏不便，日服用量大，口感差，質(zhì)量不易控制，穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)；與同類品種比較，具有方精力專、藥用成分基本清楚、臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控等特點(diǎn)，確保了制劑的有效性、安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性。且本制劑為局部含服給藥，藥物直接作用于潰瘍部位，經(jīng)粘膜吸收而起到快速的治療作用。
與已有國家標(biāo)準(zhǔn)同類品種比較，本品具有以下特點(diǎn)①本品處方作為經(jīng)驗(yàn)方應(yīng)用多年，具有堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)。通過天然藥物化學(xué)成分、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、制備工藝、有效性和安全性評(píng)價(jià)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察等關(guān)鍵技術(shù)的研究，應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)、新工藝提取分離、精制純化藥用有效成分，制備滴丸劑?？朔顺善芬孜保A藏不便，日服用量大，口感差，質(zhì)量不易控制，穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)。與同類品種比較，具有方精力專、藥用成分基本清楚、臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控等特點(diǎn)。
②處方組成從中醫(yī)臨床實(shí)踐出發(fā)，吸取中醫(yī)傳統(tǒng)及民間用藥經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍臨床特點(diǎn)和適應(yīng)證候擇藥組方，針對(duì)熱邪之實(shí)證，以具有散風(fēng)清熱，解毒消腫的貴州少數(shù)民族常用藥物羊耳菊為君；輔以性寒味甘之珍珠，清熱解毒、斂瘡生??；冰片辛散苦瀉，清熱涼血止痛為佐；甘草酸甘化陰，緩急止痛為使。諸藥合用，有解毒定痛、化腐生肌之功，亦可收消腫止痛之效。符合中醫(yī)組方理論。
③與適應(yīng)證相同的同類藥物相比，本制劑針對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病情延綿、疼痛難忍的臨床特點(diǎn)，重用清熱解毒之品，輔以具有斂瘡生肌之功的珍珠，以及緩急止痛的甘草、冰片等中藥，且為局部含服給藥，藥物直接作用于潰瘍部位，經(jīng)粘膜吸收而起到快速的治療作用。
在本發(fā)明提供的制備工藝中，根據(jù)藥物有效成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)，利用大孔吸附樹脂等新技術(shù)、新工藝進(jìn)行提取分離純化，富集活性有效成分，并以藥效學(xué)和指標(biāo)成分的動(dòng)態(tài)變化為指標(biāo)，在生物等效的前提下優(yōu)選合理提取工藝路線，制備質(zhì)量穩(wěn)定、工藝可行的滴丸劑，有效的改善中藥浸膏吸潮、服用量大、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，確保制劑的有效性、安全性和質(zhì)量穩(wěn)定可控，提高中藥制劑的質(zhì)量和研制水平。
本發(fā)明提供的組方為民間驗(yàn)方，為驗(yàn)證其藥理作用及組方的合理性，以藥效學(xué)試驗(yàn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，我們對(duì)組方進(jìn)行了拆方及組方配比研究，確定了本品的組方及最佳組方配比。
與同類品種比較，本產(chǎn)品具有組方用藥精簡(jiǎn)力專、作用途徑直接之所長。具有藥用成分及藥理作用基本清楚、臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量可控性較好、作用迅速等特點(diǎn)。
為了確保本發(fā)明制劑具有良好的治療效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了以下試驗(yàn)研究一、劑型選擇口腔潰瘍?yōu)橐怀Ｒ姷目谇患膊?，目前治療藥物多為散劑、含漱劑、膜劑及軟膏等。散劑的粘膜粘合性不好，易被唾液稀釋、沖散并帶離潰瘍面，達(dá)不到應(yīng)有的藥效，使用不便，患者順應(yīng)性差；含漱劑也存在作用時(shí)間短，用藥不便的缺點(diǎn)；膜劑的制備較為復(fù)雜，使用不甚方便，而口腔潰瘍軟膏主要以凡士林、羊毛脂為輔料，由于大多為油溶性基質(zhì)，不易粘附在口腔粘膜表面，效果不佳。而且現(xiàn)有治療口腔潰瘍的大多數(shù)中藥復(fù)方制劑具有體大量多，用藥不便的缺陷，且粗粉制藥難以吸收，成分復(fù)雜、劑型不配套、缺乏速效性等缺點(diǎn)。
近年來，隨著中藥劑型的不斷發(fā)展，滴丸在中藥劑型中的應(yīng)用也越來越引人注目，成為一種很有發(fā)展前途的中藥新劑型。中藥滴丸劑系中藥經(jīng)過加工提取后，與固體基質(zhì)加熱熔融制成混懸液或乳濁液，再滴入不相混溶的冷凝劑中，由于界面張力作用使液滴收縮并冷凝為固體分散體，藥物的溶解性、釋放性好。本發(fā)明采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，以藥效學(xué)試驗(yàn)和化學(xué)成分的動(dòng)態(tài)變化為指標(biāo)，對(duì)羊耳菊、甘草的提取分離、純化精制進(jìn)行研究，羊耳菊、甘草經(jīng)大孔樹脂吸附技術(shù)分離純化，總固體物明顯降低，保留了原方的藥理活性，有效成分得到充分富集，克服了中藥成品易吸潮，貯藏不便，日服用量大，口感差，質(zhì)量不易控制，穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，為制備載藥量小的滴丸劑提供了成型的可能。本發(fā)明用于治療口腔疾病，病在口腔，依據(jù)中醫(yī)“就近攻邪”理論，制成口含滴丸服用，藥物直達(dá)病所，可提高局部粘膜對(duì)藥物的吸收，起到快速的治療作用，迅速減輕或消除病人臨床癥狀，促進(jìn)潰瘍面的快速愈合。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)和臨床初步驗(yàn)證均得到滿意的結(jié)果。
中藥滴丸劑有以下幾個(gè)特點(diǎn)①在生產(chǎn)方面，工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)方便，成本低，易于控制質(zhì)量，而且有利于清潔衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)等；②生物利用度高；③適用于中藥急癥制劑，達(dá)到高效、速效的目的；④適用于耳、鼻、口腔等局部用藥，具有速效作用；⑤適用于緩釋制劑，具有延效作用等。中藥滴丸劑這一新劑型有著潛在的廣泛市場(chǎng)空間，近幾年的研究開發(fā)勢(shì)頭迅猛。因此，本發(fā)明通過天然藥物化學(xué)成分、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、制備工藝、有效性和安全性評(píng)價(jià)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察等關(guān)鍵技術(shù)的研究，應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)、新工藝提取分離、精制純化藥用有效成分，并以藥效學(xué)和化學(xué)成分的動(dòng)態(tài)變化為指標(biāo)，在生物等效的前提下優(yōu)選合理提取工藝路線，制備成滴丸劑。
二、組方及拆方研究本方源于民間驗(yàn)方，民間應(yīng)用組方配比不盡相同，為進(jìn)一步探討其組方及配比的合理性，在民間使用的基礎(chǔ)上，根據(jù)本方的臨床用途，以口腔粘膜潰瘍愈合的藥效學(xué)試驗(yàn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，用正交t值法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行處方組成及其配比研究，篩選該方的最佳配比組成和配比量，同時(shí)通過正交實(shí)驗(yàn)的交互作用和方差分析，探討組方中藥味的主次及相互關(guān)系。
1處方中主要藥物分析1.1實(shí)驗(yàn)材料受試藥物 根據(jù)民間對(duì)本方羊耳菊、甘草、珍珠和冰片四味藥材的使用情況，我們采用正交t值法對(duì)方中每味藥材設(shè)計(jì)不用藥、用藥兩個(gè)水平，共8個(gè)配比組進(jìn)行試驗(yàn)。
樣A1～A8按處方比例稱取羊耳菊和/或甘草藥材，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，濃縮，50℃微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過篩(150目)，冰片研細(xì)；將上述提取物與珍珠、冰片細(xì)粉混勻。
藥物稀釋方法 試驗(yàn)前以0.5％羧甲基纖維素鈉溶液超聲混勻，配制成1.2g生藥/ml的混懸液，備用。
1.2試驗(yàn)動(dòng)物清潔級(jí)SD大鼠，180～220g，雌雄兼用。合格證號(hào)SCXK(黔)2002-0001。由貴陽醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
飼養(yǎng)條件雌雄分籠飼養(yǎng)于潔凈動(dòng)物飼養(yǎng)柜中，每籠5只，由專人飼養(yǎng)管理。飼養(yǎng)室光照充足，通風(fēng)和空調(diào)設(shè)備良好，室溫18～25℃，相對(duì)濕度50～70％，實(shí)驗(yàn)室和潔凈動(dòng)物飼養(yǎng)柜均按常規(guī)定期消毒。動(dòng)物于該環(huán)境飼養(yǎng)一周后，用于試驗(yàn)。
1.3其他材料冰醋酸 武漢市中南化學(xué)試劑廠生產(chǎn)，批號(hào)980605。
水合氯醛 上海精細(xì)化工科技有限公司，批號(hào)20040809。
1.4數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(X±S)表示，采用Excel 2000作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
按照文獻(xiàn)方法[陳奇主編，中藥藥理研究方法學(xué)[M]，人民衛(wèi)生出版社，199355孫衛(wèi)民，孫瑞元.中藥方劑研究的正交t值法.中藥藥理與臨床.1992，8(1)41]，對(duì)L8(27)正交表中8組試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正交t值分析，確定藥物主次及相互關(guān)系。
1.5試驗(yàn)方法1.5.1對(duì)冰醋酸致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合的影響動(dòng)物模型制備 取SD大鼠，體重180～220g，10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉后將10％冰醋酸溶液50靗注入大鼠口腔頰黏膜下，24小時(shí)后形成潰瘍(表面灰白色、圓形或橢圓形潰瘍，直徑在4.5～5.5mm之間)，即造膜成功。
分組及給藥 取造膜成功的大鼠80只，雌雄各半，隨機(jī)分8組，每組10只。試驗(yàn)藥物組(1.2g生藥/ml)劑量0.6g/kg/d，采取潰瘍面直接給藥方式，潰瘍面滴藥，1滴/次；不用藥物的試驗(yàn)組給予生理鹽水。以上各組大鼠于造模第2天開始，每日上下午各給藥1次，每天給藥前觀察記錄潰瘍面大小(以潰瘍直徑計(jì))及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，連續(xù)5天給藥，第6天觀測(cè)后處死各組大鼠。
觀測(cè)指標(biāo) 每只動(dòng)物按不同時(shí)間潰瘍直徑(mm)經(jīng)回歸處理后，計(jì)算50％愈合時(shí)間，以此為指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 對(duì)冰醋酸致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響(X±S)

與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01，下同。
表2 組方配比因素水平表

表3 L8(27)正交t值法實(shí)驗(yàn)表及結(jié)果(n＝10)


M1、M2、是該列1、2水平的藥效之和，D是級(jí)差，Se是實(shí)際實(shí)驗(yàn)誤差，fe實(shí)驗(yàn)誤差自由度，P表示該藥味對(duì)藥效影響的顯著性水平，**表示P＜0.01*表示0.01＜P＜0.05，下同。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本方對(duì)藥效影響顯著者(主藥)為羊耳菊和甘草。不顯著者(可能為輔助藥味)為珍珠和冰片，但其與主藥之間可能存在交互作用(從A8組可以初步看出作用趨勢(shì))，不能隨意舍去，尚需進(jìn)一步作主、輔藥味的交互作用分析。
2.處方中輔助藥味的交互作用分析(正交t值法)2.1實(shí)驗(yàn)材料、數(shù)據(jù)處理、試驗(yàn)方法同前。
受試藥物 根據(jù)前述試驗(yàn)，將方中主要羊耳菊、甘草配合使用作為基礎(chǔ)方，加入珍珠和/或冰片(即珍珠、冰片設(shè)置不用藥、用藥兩個(gè)水平)，共4個(gè)配比組進(jìn)行試驗(yàn)。
樣B1～B4按處方比例稱取羊耳菊和甘草藥材，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，濃縮，50℃微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物，作為基本方提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過篩(150目)，冰片研細(xì)；將上述提取物與珍珠、冰片細(xì)粉混勻。
藥物稀釋方法 試驗(yàn)前以0.5％羧甲基纖維素鈉溶液超聲混勻，配制成1.2g生藥/ml的混懸液，備用。
2.2試驗(yàn)結(jié)果及分析表4 對(duì)冰醋酸致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響(X±S)


與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01，下同。
表5 組方配比因素水平表

表6 L8(27)正交t值法實(shí)驗(yàn)表及結(jié)果(n＝10)

M1、M2是該列1、2水平的藥效之和，D是級(jí)差，Se是實(shí)際實(shí)驗(yàn)誤差，fe實(shí)驗(yàn)誤差自由度，P表示該藥味對(duì)藥效影響的顯著性水平，**表示P＜0.01*表示0.01＜P＜0.05，下同。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本方輔助藥珍珠對(duì)主藥藥效提高作用顯著，而且合并冰片用藥時(shí)，藥效顯著提高，珍珠與冰片交互作用列具有顯著性，說明基礎(chǔ)方與珍珠、冰片合用更為合理。交互作用分析如下

將不用藥試驗(yàn)組作為基數(shù)(1235)，珍珠藥效＝(1235-1235)，冰片藥效＝(1284-1235)，珍珠+冰片藥效＝(1235-856)。由于(1235-856)＞(1235-1235)+(1284-1235)，故珍珠與冰片存在交互作用，說明四藥合用具有協(xié)同效果。
3.處方中藥味劑量配比作用分析3.1實(shí)驗(yàn)材料、數(shù)據(jù)處理、試驗(yàn)方法同前。
受試藥物 根據(jù)前述藥效學(xué)試驗(yàn)，本方應(yīng)由羊耳菊、甘草、珍珠和冰片共同組成。本方為民間用藥驗(yàn)方，組方中各藥味配比不盡相同，因此將方中各味藥材設(shè)計(jì)高中低三個(gè)劑量，采取正交法，以藥效指標(biāo)對(duì)組方配比進(jìn)行試驗(yàn)研究。
樣C1～C9按L9(34)正交表處方比例稱取羊耳菊和甘草藥材，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，濃縮，50℃微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過篩(150目)，冰片研細(xì)；將上述提取物按比例與珍珠、冰片細(xì)粉混勻。
藥物稀釋方法 試驗(yàn)前以0.5％羧甲基纖維素鈉溶液超聲混勻，配制成1.2g生藥/ml的混懸液，備用。
3.2試驗(yàn)結(jié)果及分析表7 對(duì)冰醋酸致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響

與模型組相比；*P＜0.05，**P＜0.01，下同。
表8 組方配比因素水平表

表9 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表及結(jié)果(n＝10)
M1、M2、M3是該列1、2、3水平的藥效之和，S是同列M1、M2、M3的標(biāo)準(zhǔn)差，R是級(jí)差，Se是實(shí)際實(shí)驗(yàn)誤差，fe實(shí)驗(yàn)誤差自由度，P表示該藥味對(duì)藥效影響的顯著性水平，**表示P＜0.01，*表示0.01＜P＜0.05。
試驗(yàn)結(jié)果表明，各給藥組均能對(duì)抗由表皮葡萄球菌所致豚鼠口腔粘膜潰瘍，有明顯加快潰瘍面愈合的作用。從表9中的結(jié)果直觀分析，各藥味因素影響潰瘍愈合效果的順序?yàn)檠蚨眨菊渲椋靖什荩颈?，其中羊耳菊?duì)藥效影響較大；正交實(shí)驗(yàn)方差分析結(jié)果表明，羊耳菊的劑量改變對(duì)藥效的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他三個(gè)藥味影響不顯著。確定本方最佳配比為A2B2C1D1，即羊耳菊、甘草、珍珠和冰片比例為100∶20∶2∶1。
三、藥效學(xué)試驗(yàn)(一)化腐生肌作用1.對(duì)大鼠冰醋酸致口腔潰瘍的影響
1.1實(shí)驗(yàn)方法 取SD大鼠，雄性，體重180～220g，10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉后將10％冰醋酸溶液0.05ml注入大鼠口腔粘膜下，24小時(shí)后形成潰瘍(表面灰白色、圓形或橢圓形潰瘍)，即造膜成功。取造膜成功的大鼠50只，隨機(jī)分5組模型組(生理鹽水)、陽性對(duì)照組(0.1g/kg)、高劑量組(0.52g/kg)、中劑量組(0.26g/kg)、低劑量組(0.13g/kg)。以上各組大鼠于造膜第2天開始，于潰瘍局部給藥，每日1次(0.25ml/kg)；陽性藥物采取潰瘍面直接涂敷給藥，連續(xù)5天。每天給藥前觀察潰瘍面積大小(以潰瘍直徑計(jì))及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，第6天處死各組大鼠，取頰粘膜，作病理組織學(xué)檢查。
1.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸各劑量均能不同程度縮短冰醋酸所致大鼠口腔粘膜潰瘍50％愈合時(shí)間，其中高劑量組與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)，提示本發(fā)明滴丸對(duì)冰醋酸所致大鼠口腔粘膜潰瘍有加快愈合的作用。試驗(yàn)結(jié)果見表10。
表10 對(duì)冰醋酸致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響(X±S)

與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
2.對(duì)苯酚致大鼠口腔潰瘍的影響2.1實(shí)驗(yàn)方法 取SD大鼠，雄性，體重180～220g，10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉后用一根6cm長滴管，下端內(nèi)徑3mm，內(nèi)置小棉球，使小棉球底部與玻璃管下口平，繼而在管內(nèi)滴加90％苯酚溶液至剛浸透小棉球，將置有苯酚的滴管下端與大鼠左側(cè)頰粘膜處接觸30秒，既見該區(qū)域有直徑約3mm的白色損害，次日肉眼可見大鼠口唇邊潮濕，流涎，頰粘膜處紅腫，即造膜成功。取造膜成功的大鼠50只，隨機(jī)分5組模型組(生理鹽水)、陽性對(duì)照組(0.1g/kg)、高劑量組(0.52g/kg)、中劑量組(0.26g/kg)、低劑量組(0.13g/kg)。以上各組大鼠造膜第2天開始，于潰瘍局部給藥，每日1次(0.25ml/kg)；陽性藥物采取潰瘍面直接涂敷給藥，連續(xù)給藥5天。每天給藥前觀察潰瘍面積大小(以潰瘍直徑計(jì))及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，第6天處死各組大鼠，取頰粘膜，作病理組織學(xué)檢查。
2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸各劑量均能不同程度縮短苯酚所致大鼠口腔粘膜潰瘍50％愈合時(shí)間，其中高劑量和中劑量組與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01，P＜0.05)，提示本發(fā)明滴丸對(duì)苯酚所致大鼠口腔粘膜潰瘍有加快愈合的作用。試驗(yàn)結(jié)果見表11。
表11 對(duì)苯酚致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響(X±S)

與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
3.對(duì)大鼠白色念珠菌致口腔潰瘍的影響3.1實(shí)驗(yàn)方法 取大鼠，ip10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉，將15億cfu/mL的白色念珠菌菌液0.07ml注入大鼠口腔黏膜下，48h后形成的膿皰自行潰破，形成潰瘍。取造膜成功的大鼠50只，隨機(jī)分5組模型組(生理鹽水)、陽性對(duì)照組(0.1g/kg)、高劑量組(0.52g/kg)、中劑量組(0.26g/kg)、低劑量組(0.13g/kg)。以上各組大鼠造膜第2天開始，于潰瘍局部給藥每日1次，連續(xù)5天。每天給藥前觀察潰瘍面積大小(以潰瘍直徑計(jì))及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，第6天處死各組大鼠，取頰粘膜，作病理組織學(xué)檢查。
3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸高劑量組能明顯促進(jìn)白色念珠菌致口腔潰瘍的愈合(P＜0.01)，提示本發(fā)明滴丸對(duì)白色念珠菌所致大鼠口腔粘膜潰瘍有加快愈合的作用。試驗(yàn)結(jié)果見表12。
表12 對(duì)白色念珠菌致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響(X±S)

與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
4.對(duì)大鼠表皮葡萄球菌致口腔潰瘍的影響4.1實(shí)驗(yàn)方法 取大鼠，ip10％水合氯醛(0.4ml/100g)麻醉，將15億cfu/ml的表皮葡萄球菌菌液0.07ml注射于大鼠口腔粘膜下，48h后形成膿瘡且自行潰破，形成潰瘍。取造膜成功的大鼠50只，隨機(jī)分5組模型組(生理鹽水)、陽性對(duì)照組(0.1g/kg)、高劑量組(0.52g/kg)、中劑量組(0.26g/kg)、低劑量組(0.13g/kg)。以上各組大鼠于造膜第2天開始，于潰瘍局部給藥每日1次，連續(xù)5天。每天給藥前觀察潰瘍面積大小(以潰瘍直徑計(jì))及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，第6天處死各組大鼠，取頰粘膜，作病理組織學(xué)檢查。
4.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸各劑量均能不同程度縮短苯酚所致大鼠口腔粘膜潰瘍50％愈合時(shí)間，其中高劑量組能明顯促進(jìn)表皮葡萄球菌致口腔潰瘍的愈合，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)。試驗(yàn)結(jié)果見表13。
表13 對(duì)金黃色葡萄球菌致大鼠口腔粘膜潰瘍愈合時(shí)間的影響(X±S)

與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
(二)抗炎作用1.對(duì)醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加的抑制作用1.1實(shí)驗(yàn)方法 取KM小鼠50只，雌雄各半，體重18～22g，隨機(jī)分為正常對(duì)照組(生理鹽水)、氫化可的松組(0.05g/kg)、高劑量組(6.0g/kg)、中劑量組(3.0g/kg)、低劑量組(1.5g/kg)，每組10只。灌胃給藥，連續(xù)給藥3天，各組末次給藥后1h，尾靜脈注射0.5％Evens藍(lán)生理鹽水溶液0.1ml/10g，隨即腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。30分鐘后將小鼠處死，剪開腹壁，用6ml生理鹽水分?jǐn)?shù)次沖洗腹腔，收集合并沖洗液，加入生理鹽水至10ml。3000rpm離心15min，取上清液，于590nm處測(cè)定上清液的吸光度，進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
1.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 本發(fā)明滴丸高、中劑量組能明顯對(duì)抗醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高，與正常對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05、P＜0.01)，結(jié)果見表14。
表14 對(duì)醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加的抑制作用(X±S)

與模型組比較，*P＜0.05 **P＜0.01。
2.對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的抑制作用2.1試驗(yàn)方法 取KM小鼠50只，雌雄各半，體重18～22g，分組與給藥同前，末次給藥后1h，將0.1ml二甲苯涂于小鼠右耳耳廓致炎，左耳為對(duì)照組，致炎后15分鐘后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，于同一部位用直徑8mm的打孔器打下左右耳片，稱重，以左右耳片重量之差作為腫脹度，計(jì)算腫脹抑制百分率。
2.2試驗(yàn)結(jié)果 本發(fā)明滴丸高、中劑量組對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制作用，與正常對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.01)，結(jié)果見表15。
表15 對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的抑制作用(X±S)

與模型組比較，*P＜0.05 **P＜0.01。
(三)鎮(zhèn)痛作用1對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)1.1實(shí)驗(yàn)方法 取雌性小鼠，進(jìn)行痛敏感篩選，測(cè)定各小鼠痛閾值，選取痛閾值在5～30s(受熱刺激后舔后足的時(shí)間)之間的雌性小鼠50只，體重18～22g，測(cè)小鼠給藥前的痛閾值。將實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照組(等容積生理鹽水)、陽性對(duì)照組(0.15g/kg)、高劑量組(6.0g/kg)、中劑量組(3.0g/kg)、低劑量組(1.5g/kg)，每組10只。灌胃給藥，連續(xù)給藥3天。末次用藥后15min、30min、60min分別測(cè)定各鼠痛閾值(60s小鼠仍無反應(yīng)，取出小鼠以60s計(jì)算)。
1.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥后高、中劑量組均能明顯延長小鼠痛閾值，與正常對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05、P＜0.01)，表明本發(fā)明滴丸對(duì)熱刺激小鼠有明顯鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果見表16。
表16 對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)(n＝10)

與模型組比較，*P＜0.05 **P＜0.01。
2.對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)2.1實(shí)驗(yàn)方法取小鼠50只，雌雄各半，體重18～22g。將實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照組(等容積生理鹽水)、陽性對(duì)照組(0.15g/kg)、高劑量組(6.0g/kg)、中劑量組(3.0g/kg)、低劑量組(1.5g/kg)，每組10只。灌胃給藥，連續(xù)給藥3天。末次給藥后30min，各鼠均由腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只致痛，觀察20min內(nèi)各鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)(腹部?jī)?nèi)凹、軀干與后腿伸張、臀部抬高)的次數(shù)，計(jì)算抑制百分率。
2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 給藥后高劑量能明顯減少醋酸所致小鼠反應(yīng)次數(shù)，與正常對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.01)，表明本發(fā)明滴丸高劑量對(duì)醋酸所致小鼠的扭體反應(yīng)有明顯的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果見表17。
表17 對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法，X±S)

(四)抗菌作用1.液體稀釋法1.1含藥培養(yǎng)基的制備分別取試藥供試液(0.7374g/ml)10ml至第一皿，加40ml已熔化并保溫于56℃的牛肉膏湯培養(yǎng)基，混勻，制成含藥瓊脂培養(yǎng)基；再吸取上述牛肉膏湯瓊脂25ml于第二皿，加25ml牛肉膏湯瓊脂培養(yǎng)基，混勻；如此等倍稀釋，制成終濃度為147mg/ml、73.5mg/ml、36.75mg/ml、18.38mg/ml、9.19mg/ml、4.60mg/ml(1/5、1/10、1/20、1/40、1/80、1/160)的含藥培養(yǎng)基。同法制備不含藥物的菌株對(duì)照和陰性對(duì)照培養(yǎng)基。
1.2菌株的接種與培養(yǎng)取小試管分別加入上述各濃度藥物液體培養(yǎng)基1ml，再加入10-3稀釋的新鮮菌液0.1ml；同法制備試藥對(duì)照(不加菌液)和菌株對(duì)照(加不含藥物的液體培養(yǎng)基)。大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、福氏志賀菌、白色念珠菌置37℃溫箱培養(yǎng)24小時(shí)；肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌置CO2培養(yǎng)箱內(nèi)37℃培養(yǎng)24小時(shí)。觀察細(xì)菌生長情況，以不顯示混濁，完全無菌生長的試藥濃度為藥物對(duì)該菌株的最低抑菌濃度(MIC)。選出MIC試驗(yàn)中無菌生長的培養(yǎng)基管，用接種環(huán)取一環(huán)分別接種于不含試藥的相應(yīng)培養(yǎng)基上。大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、福氏志賀菌、白色念珠菌置普通溫箱內(nèi)37℃培養(yǎng)24小時(shí)后觀察結(jié)果，肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌置CO2培養(yǎng)箱內(nèi)37℃培養(yǎng)24小時(shí)后，觀察細(xì)菌生長情況，完全無菌生長的試藥濃度為藥物對(duì)該菌株的最低殺菌濃度(MBC)，結(jié)果見表18、19。
表18 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株的抑菌試驗(yàn)結(jié)果

表19 對(duì)臨床菌株的抑菌試驗(yàn)結(jié)果

1.3試驗(yàn)結(jié)果 本發(fā)明滴丸對(duì)大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、福氏志賀菌、白色念珠菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離菌株均有不同程度的抑制作用。其中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、白色念珠菌的抑菌作用較好，MIC小于或等于36.8mg/ml，MBC小于或等于73.5mg/ml；對(duì)臨床分離菌株表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌的抑菌作用較好，MIC大于或等于36.8mg/ml，MBC小于或等于73.5mg/ml。菌株對(duì)照試驗(yàn)有菌生長，試藥對(duì)照試驗(yàn)無菌生長。
2.體內(nèi)抗菌試驗(yàn)—對(duì)細(xì)菌感染所致小鼠死亡的保護(hù)作用2.1藥物對(duì)小鼠的急性毒性測(cè)定本發(fā)明制劑以最大給藥濃度和最大給藥容積給小鼠灌胃給藥，連續(xù)觀察14天，測(cè)定本制劑的LD50或最大給藥量。試驗(yàn)結(jié)果表明，動(dòng)物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)，無一動(dòng)物死亡，測(cè)得小鼠的最大給藥量為147.6g生藥/kg，提示本制劑毒性較低。
2.2細(xì)菌致小鼠最小致死量(MLD)的測(cè)定分別將表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床株，接種于液體營養(yǎng)培養(yǎng)基中，置37℃溫箱培養(yǎng)24小時(shí)；肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床株接種于液體血培養(yǎng)基中，置CO2培養(yǎng)箱內(nèi)37℃培養(yǎng)24小時(shí)。用生理鹽水稀釋為10-3、10-4、10-5、10-6、10-7濃度的菌液，將不同濃度的菌液分別腹腔注射感染小鼠，每鼠0.5ml，每組8只；觀察動(dòng)物在5天內(nèi)的死亡情況，測(cè)出試驗(yàn)菌株引起小鼠100％死亡的MLD，試驗(yàn)結(jié)果見表20。
表20 實(shí)驗(yàn)用菌株對(duì)小鼠的最小全死量(MLD)

2.3試驗(yàn)方法 取小鼠144只，雌雄各半，體重18～22g，隨機(jī)分成為正常對(duì)照組(等容積生理鹽水)、陽性藥對(duì)照組、細(xì)菌對(duì)照組和按等比稀釋配制的6個(gè)不同劑量本發(fā)明珍珠滴丸組，每組16只，進(jìn)行體內(nèi)抗菌試驗(yàn)。灌胃給藥，連續(xù)給藥3天，末次給藥后30min，除正常對(duì)照組外，于腹腔注射不同菌株感染小鼠的MLD 0.5ml，再繼續(xù)給藥3天。觀察記錄感染后一周內(nèi)各組小鼠的死亡數(shù)，按Biliss法計(jì)算半數(shù)有效量ED50和95％可信限，結(jié)果見表21、22、23、24和25。
表21 本發(fā)明珍珠滴丸對(duì)表皮葡萄球菌成染小鼠ED50的影晌(n＝16)

與細(xì)菌對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表22 本發(fā)明珍珠滴丸對(duì)乙型溶血性鏈球菌感染小鼠ED50的影響(n＝16)

表23 本發(fā)明珍珠滴丸對(duì)肺炎鏈球菌感染小鼠ED50的影響(n＝16)

表24 本發(fā)明珍珠滴丸對(duì)變形桿菌感染小鼠ED50的影響(n＝16)


表25 本發(fā)明珍珠滴丸對(duì)肺炎克雷伯菌感染小鼠ED50的影響(n＝16)

2.4試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸對(duì)表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、變形桿菌、肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床株感染小鼠致死均有不同程度的保護(hù)作用，高劑量組成活率與細(xì)菌對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01)。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株感染小鼠的ED50分別為3825.8mg/kg、5011.6mg/kg、4382.1mg/kg、4619.8mg/kg、3525.0mg/kg；對(duì)臨床菌株感染小鼠的ED50分別為4330.9mg/kg、4898.9mg/kg、5501.2mg/kg、5832.6mg/kg、5168.5mg/kg。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明制劑具有明顯的化腐生肌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌作用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1羊耳菊100g、甘草20g、珍珠2g、冰片1g羊耳菊、甘草加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適量聚乙二醇6000，置水浴加熱使熔融，攪拌混勻，移至滴丸機(jī)貯液器中，保溫，滴入冷卻劑中，即得滴丸劑。用法用量含服，一次2丸，一日4次。
本發(fā)明的實(shí)施例2羊耳菊50g、甘草10g、珍珠1g、冰片0.5g羊耳菊、甘草加8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用60％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適量聚乙二醇6000，置水浴加熱使熔融，攪拌混勻，移至滴丸機(jī)貯液器中，保溫，滴入冷卻劑中，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3羊耳菊200g、甘草40g、珍珠4g、冰片2g羊耳菊、甘草加12倍量水煎煮4次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適量聚乙二醇6000，置水浴加熱使熔融，攪拌混勻，移至滴丸機(jī)貯液器中，保溫，滴入冷卻劑中，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4羊耳菊100g、甘草30g、珍珠3g、冰片1g和適當(dāng)輔料將羊耳菊和甘草合并后加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入常規(guī)的輔料，按照常規(guī)工藝制成需要的口服制劑。
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍的中藥制劑，其特征在于它是用羊耳菊50～200g、甘草10～40g、珍珠1～4g、冰片0.5～2g和適當(dāng)輔料制成的口服制劑。
2.按照權(quán)利要求1所述治療口腔潰瘍的中藥制劑，其特征在于它是用羊耳菊100g、甘草20g、珍珠2g、冰片1g和適量輔料制成的。
3.按照權(quán)利要求1或2所述治療口腔潰瘍的中藥制劑，其特征在于所述制劑為滴丸劑。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述治療口腔潰瘍的中藥制劑的制備方法，其特征在于羊耳菊和甘草合并后加8-12倍量水煎煮2-4次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用60-80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適當(dāng)輔料制成口服制劑。
5.按照權(quán)利要求4所述治療口腔潰瘍的中藥制劑的制備方法，其特征在于羊耳菊和甘草合并后加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至50℃相對(duì)密度1.08，加入乙醇使含醇量為60％，靜置12小時(shí)，抽濾，減壓回收乙醇，加適量水稀釋；上D101大孔吸附樹脂柱，棄去穿透液，用少量水洗，繼用70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，微波真空干燥，粉碎，得羊耳菊、甘草提取物；珍珠粉碎成細(xì)粉，過120～200目篩；冰片研細(xì)；珍珠、冰片細(xì)粉與上述提取物混勻，加入適量聚乙二醇6000，置水浴加熱使熔融，攪拌混勻，移至滴丸機(jī)貯液器中，保溫，滴入冷卻劑中，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療口腔潰瘍的中藥制劑及其制備方法，它是用羊耳菊50～200g、甘草10～40g、珍珠1～4g、冰片0.5～2g和適量輔料制成的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明處方作為經(jīng)驗(yàn)方應(yīng)用多年，具有堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)；提取工藝合理，制備的滴丸劑克服了成品易吸潮，貯藏不便，日服用量大，口感差，質(zhì)量不易控制，穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)；與同類品種比較，具有方精力專、藥用成分基本清楚、臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控等特點(diǎn)；且本制劑為局部含服給藥，藥物直接作用于潰瘍部位，經(jīng)粘膜吸收而起到快速的治療作用。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1883544SQ20061020051
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者葉湘武, 王永林 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司