專利名稱：一種含四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種同載四唑紫羅蘭和其增效劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑，其中的四唑紫羅蘭增效劑為烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物。
背景技術(shù)：
目前癌癥的治療仍主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請(qǐng)?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長(zhǎng)”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當(dāng)前的一項(xiàng)重要課題。本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并能夠增強(qiáng)其它藥物的治療腫瘤效果，減少復(fù)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含四唑紫羅蘭的抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種同載四唑紫羅蘭和其增效劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑，其中的四唑紫羅蘭增效劑為烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物。
四唑紫羅蘭和烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均能抑制腫瘤生長(zhǎng)，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)相互的敏感性。國內(nèi)外已廣泛用于治療多種實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，許多四唑紫羅蘭增效劑與四唑紫羅蘭合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)；除此之外，將烷化劑、嘌呤衍生物和/或激素類抗癌藥與四唑紫羅蘭的組合物制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時(shí)，溶媒(B)為特殊溶媒。
本發(fā)明所述之緩釋微粒由藥用有效成分與緩釋輔料和/或助懸劑組成，其中，有效成分可為四唑紫羅蘭與烷化劑和/或激素類抗癌藥。
有效成分在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
本發(fā)明中的四唑紫羅蘭還可由其它四唑鹽或四唑紫羅蘭類似物取代，如，但不限于，四唑溴，又稱3-4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TBthiazolylblue，2-(2’-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4’-phthalhydrazidyl)tetrazoliumchloride)、四唑蘭，又稱二氯3，3’-[3，3’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-4，4’-二基]-二[2，5聯(lián)苯-2H-四唑](Tetrazolium Blue3，3’-[3，3’-dimethoxy(1，1’-biphenyl)-4，4’-diyl]-bis[2，5-diphenyl-2H-tetrazolium]dichloride)、(1H)-四唑(1H-tetrazole)、四唑紅(1，3，5-三苯四唑，或氯化2，3，5-三苯四唑)(tetrazolium red1，3，5-triphenyltetrazolium or 2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride)、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑(2，3，5-triphenyl-2-H-tetrazolium)、氯化5-氰基-2，3-二聯(lián)甲苯四唑(CTC5-cyano-2，3-ditolyl tetrazolium chloride)、p-碘硝基四唑紫羅蘭，又稱(2-[4-典苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INTp-iodonitrotetrazolium violet or(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-phenyltetrazolium chloride)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、四唑紫羅蘭，紫羅蘭四唑，又稱氯化(2，5-聯(lián)苯-3-[α-萘基]-四唑)(tetrazolium violet2，5-diphenyl-3-[α-naphthyl]-tetrazolium chloride、氯化2(p-碘苯-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT2-(p-iodophenyl)-p-itrophenyl-5-phenyltetrazolium chloride)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化硝基蘭四唑、氯化蘭四唑、胡椒基四唑蘭(piperonyl tetrazolium blue)、甲苯基四唑紅(oTTRo-Tolyltetrazolium red，或p-TTRp-Tolyl tetrazolium red)、氯化新四唑(又稱氯化2，2’，5，5’-四苯-3，3’-[p-二亞苯]二四唑)(neotetrazolium chloride(NT2，2’，5，5’-tetraphenyl-3，3’-[p-diphenylene]ditetrazolium chloride)、氯化硝基蘭四唑，也稱氯化P-硝基蘭四唑，或氯化2，2’-雙-硝基苯-5，5’-二苯基-3，3’[3，3’-二甲氧-4，4’二次苯基]-二四唑(NBTnitro blue tetrazolium or p-nitrotetrazolium blueor 2，2’di-p-nitrophenyl-5，5’-diphenyl-3，3’[3，3’-dimethoxy-4，4’diphenylene]-tetrazolium chloride)、四硝基蘭四唑(TNBTtetranitro blue tetrazolium)、硝基蘭四唑(NBTnitro blue tetrazolium)、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亞苯]二四唑(TC-NBT2，2’-di[p-nitrophenyl]-5，5’di[p-thiocarbamylphenyl]-3，3’-[3，3’-dimethoxy-4，4’-biphenylene]ditetrazolium chloride)，又稱硫代氨基甲酰硝基蘭四唑(thiocarbamyl nitroblue tetrazolium)、四唑化聯(lián)茴香胺(TTDtetrazotized O-dianisidine)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基-2H-四唑鹽(MTS3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt)、4-[3-(碘苯基-2-(4-硝基苯-2H-5-四唑)-1，3-苯二磺酸鹽(WST-14-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5tetrazolio]-1，3-benzene disulfonate)、2，2-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-羧基酰基苯胺(XTT2，2-bis(2-methoxyl-4-notro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide)、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(1-DDTT1-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-iphenyltetrazolium bromide)、3’-[1-[(苯基氨基-碳酰)]-3，4-四唑]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氫氧化鈉(PCTTsodium3’-[1-[(phenylamino)-carbonyl]-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene-sulfonic acid hydrate、氯化茴香蘭四唑(pABTp-Anisyl bleu tetrazolium chloride或pApNBTp-Anisyl-p-nitro bleu tetrazolium chloride)或藜胡基四唑蘭。
以上四唑鹽以四唑紫羅蘭(TV)、四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TB)、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭(INT)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、氯化2(p-碘苯)-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化蘭四唑、甲苯基四唑紅(p-TTR)、氯化新四唑(NT)、四硝基蘭四唑(TNBT)、硝基蘭四唑(NBT)、TC-NBT、TTD、MTS、WST-1、XTT、1-DDTT、3-DDTT、PCTT、pABT或藜胡基四唑蘭為優(yōu)選。
四唑紫羅蘭等四唑鹽在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
本發(fā)明中所選的四唑紫羅蘭在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-30％為佳，5％-20％為最佳。
烷化劑選自下列之一或組合環(huán)磷酰胺(CTX)、美法侖(Melphalan)、瘤可寧(chlorambucil)、4H-過氧環(huán)磷酰胺(4H-CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、馬磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美他法侖(Metamelfalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、依托格魯(乙環(huán)氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、癌寧(triethylenemelamine)、環(huán)氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Uredepa)或上述藥物的鹽。
上述烷化劑以環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌為優(yōu)選。
上述烷化劑的鹽包括硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-90％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
鳥嘌呤類似物包括2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥嘌呤(benzylguanine)、O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)、O6-丁基鳥嘌呤(O6-butylguanines，O6-BuG)、O6-甲基鳥嘌呤(O6-MG)、O6-烷基鳥嘌呤(O6-Alkylguanine，O6-AG)、O6-芐基-2’-脫氧鳥苷(O6-benzyl-2’-deoxyguanosine)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-methyl-O.sup.6-benzylguanine)、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤(8-hydroxy-O.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤(8-bromo-O.sup.6-benzylguanine)、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤(8-Oxo-O.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、O6-芐基尿酸(O.sup.6-Benzyluricacid，O6-BA)、O6-芐基黃嘌呤(O.sup.6-Benzylxanthine)、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤(O.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤(Diacetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-methylguanine)、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-bromoguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-7新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzylguanine)、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤(8-Aza-O.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤(N.sup.2-Acetyl-O.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤(O.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzyl-N2-acetylguanosine)、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤(O6-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG)0)、N(7)-甲基鳥嘌呤(N(7)-methylguanine)、O6-芐基-N2-鳥苷(O6-benzylguanosine(BGS))、O6-環(huán)烷基鳥嘌呤(O(6)-cycloalkylguanines)、O6-烯丙基鳥嘌呤(O(6)-allylguanine)、O6-(2-氧烷基鳥嘌呤(O(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤(O(6)-Cycloalkenylguanines，O6-CAG)、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤(1-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤(1-cyclopentenylmethylguanine，cpMG)和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤(O(6)-(4-bromothenyl)guanine，O6-BTG)。
鳥嘌呤類似物可為以上藥物中的一種或多種，但優(yōu)選芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙酰基-O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤和O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤中的一種或其組合。
鳥嘌呤類似物在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.1％-50％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
抗癌藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時(shí)明顯降低其全身的毒性作用。已報(bào)道的經(jīng)緩釋途徑應(yīng)用的有順鉑和卡鉑等，然而在眾多具有抗癌活性的化合物中并非所有均能在本發(fā)明所述的緩釋輔料中達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的四唑紫羅蘭在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放比非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。
激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素拮抗劑，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺類似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17beta-diol，ICI 182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亞麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯環(huán)己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺(Casodex)、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導(dǎo)眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、殼丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內(nèi)酯。
以上激素類抗癌藥可單選或多選，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺為優(yōu)選。
以上激素類抗癌藥可用于各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對(duì)腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌；氟他米特、夸單硅藍(lán)、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨魯米特、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌。
激素類抗癌藥在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
藥用輔料很多，本發(fā)明是從數(shù)百種輔料中篩選的幾種緩釋輔料，所選的緩釋輔料能將本發(fā)明所選的藥物在人及動(dòng)物體內(nèi)釋放數(shù)十天，釋放從數(shù)小時(shí)開始，持續(xù)30-50天(見說明書中的實(shí)施例)。所得到的產(chǎn)品是抗癌緩釋劑。緩釋輔料的選擇，特別是與不同藥物的組合需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，因而具有非顯而易見性。
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～1.0，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)1-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)1-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤組合；或(3)1-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
緩釋輔料為生物可容性、可(或非)降解吸收多聚物，優(yōu)選硅橡膠、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點(diǎn)175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
助懸劑用于制備和/或有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護(hù)各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而使所制得的注射劑注射性好、不容易堵塞、穩(wěn)定性好、不易分層、黏度高。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
溶媒的應(yīng)用主要指特殊溶媒的應(yīng)用在于有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護(hù)各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而制備相應(yīng)的注射劑。特殊溶媒的應(yīng)用會(huì)使所制得的注射劑具有更好的注射性、穩(wěn)定性好及較高的黏度。
普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，藥典有相應(yīng)規(guī)定；本發(fā)明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優(yōu)選如下a)0.5-5％羧甲基纖維素鈉；或b)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或
c)5-20％甘露醇；或d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或e)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。下同。
助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量、注射劑的制備方法及助懸劑的種類及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0.5-5％，但以1-3％為優(yōu)選，甘露醇和/或山梨醇為5-30％，但以10-20％為優(yōu)選，而土溫20、土溫40或土溫80為0.05-2％，但以0.10-0.5％為優(yōu)選。多數(shù)情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當(dāng)溶媒為普通溶媒時(shí)，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時(shí)，溶媒(B)為特殊溶媒，當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑不為“0”時(shí)，溶媒(B)可為普通溶媒或特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。
其中，緩釋微球或藥物微?？捎萌舾煞N方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限于，1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選。藥物或緩釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?。緩釋輔料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
注射劑的給藥途徑取決于多種因素。可經(jīng)靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))、組織內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。對(duì)于實(shí)體腫瘤，雖然可經(jīng)上述途徑給藥，但以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經(jīng)多種途徑聯(lián)合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))或選擇性動(dòng)脈注射的同時(shí)結(jié)合局部注射。如此聯(lián)合給藥特別適用于對(duì)實(shí)體腫瘤。如瘤內(nèi)、瘤周注射的同時(shí)結(jié)合全身注射。
注射劑的應(yīng)用是利用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒(球)，特別是緩釋微粒，制成相應(yīng)的緩釋注射劑，從而使相應(yīng)的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)。所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。
注射劑的應(yīng)用包括緩釋微球或藥物微粒的應(yīng)用、溶媒的應(yīng)用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應(yīng)用。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
抗癌有效成分主要為四唑紫羅蘭和其增效劑。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的四唑紫羅蘭增效劑或四唑紫羅蘭的作用效果，或用于對(duì)放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)局部注射含四唑紫羅蘭的緩釋注射劑與其他途徑應(yīng)用的四唑紫羅蘭增效劑聯(lián)合；(2)局部注射含四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑與其他途徑應(yīng)用的四唑紫羅蘭聯(lián)合；或(3)局部注射含四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑與局部應(yīng)用的含四唑紫羅蘭的緩釋注射劑的聯(lián)合。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌藥物在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。四唑紫羅蘭與其增效劑(激素類抗癌藥和/或烷化劑)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，四唑紫羅蘭與烷化劑和/或激素類抗癌藥的重量比為為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選?；鞈倚途忈屪⑸鋭┦菍⒑行С煞值乃幬锞忈屛⑶蚧蛩幬镂⒘腋∮谌苊街兴玫闹苿?，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選，如聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合。
優(yōu)選的緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
因此，本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑，緩釋植入劑的抗癌有效成分及其重量百分比同緩釋注射劑，但優(yōu)選為
(1)1-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)1-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤組合；或(3)1-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌緩釋植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
抗癌植入劑呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。其最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型，如，但不限于，緩釋劑植入片、顆粒、膠囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如緩釋注射劑。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可經(jīng)多種途徑給予，在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，以腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。
抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。一般而言，四唑紫羅蘭及其增效劑可為0.01-1000毫克/公斤體重，以1-800毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，激素類抗癌藥物可為0.01-500毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長(zhǎng))的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用烷化劑(美法侖)的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為1mg/kg美法侖。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，美法侖經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用的藥物(四唑紫羅蘭)的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為2mg/kg四唑紫羅蘭。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，四唑紫羅蘭經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。用四唑紫羅蘭作重復(fù)實(shí)驗(yàn)，得同樣實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
試驗(yàn)3、四唑紫羅蘭和其增效劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為對(duì)照組和治療組(1-11)。治療組分為四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑組。藥物劑量均為2mg/kg，四唑紫羅蘭經(jīng)瘤內(nèi)注射，四唑紫羅蘭增效劑經(jīng)腹腔注射。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，四唑紫羅蘭及所用四唑紫羅蘭增效劑(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)均有顯著的抑制作用(*P值小于0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出非常顯著的增效作用(**P值小于0.001)。同樣的增效作用還見于四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬的組合。
試驗(yàn)4、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將和增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果(％)見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑(其中A米潑昔芬，B他莫昔芬，C可莫昔芬，D雷洛昔芬，E甾抗雌)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)5、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑(環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用(P＜0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P＜0.01)。進(jìn)一步試驗(yàn)表明，如此明顯的增效作用還見于四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合。
試驗(yàn)6、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑)和聯(lián)合治療組(四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果。結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑(芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用(P＜0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P＜0.01)。進(jìn)一步試驗(yàn)表明，如此明顯的增效作用還見于四唑紫羅蘭與芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤組合的組合。
試驗(yàn)7、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。四唑紫羅蘭增效劑經(jīng)瘤內(nèi)注射，四唑紫羅蘭經(jīng)腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑(芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
同樣的增效作用還見于四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤的聯(lián)合。
試驗(yàn)8、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)9、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長(zhǎng)抑制率見表5。
表5
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及和四唑紫羅蘭增效劑(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。同樣的增效作用還見于四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林或阿那曲唑的組合。
試驗(yàn)10、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長(zhǎng)抑制率見表6。
表6
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、亮丙瑞林)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗(yàn)11、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)7所述方法測(cè)定四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明四唑紫羅蘭能顯著增強(qiáng)曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、依西美坦或比卡魯胺等四唑紫羅蘭增效劑的抑瘤效果，增效作用在50-88％(P＜0.01)。
總之，所用四唑紫羅蘭和各種四唑紫羅蘭增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為四唑紫羅蘭和任意一種四唑紫羅蘭增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選，混懸注射劑的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和亮丙瑞林，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％四唑紫羅蘭和10％亮丙瑞林的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg四唑紫羅蘭和10mg美法侖，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含20％四唑紫羅蘭和10％美法侖的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為100cp-690cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克四唑紫羅蘭和10毫克他莫昔芬，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％四唑紫羅蘭和10％他莫昔芬的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg四唑紫羅蘭和10mg來曲唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％四唑紫羅蘭與10％來曲唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與10-20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；黏度為400cp-560cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例9將70mg聚乳酸放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg四唑紫羅蘭和10mg O6-丁基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％四唑紫羅蘭和10％O6-丁基鳥嘌呤的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的四唑紫羅蘭與10％芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O)6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和20mg O6-芐基鳥嘌呤，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％四唑紫羅蘭和20％O6-芐基鳥嘌呤的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和20mg美法侖，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％四唑紫羅蘭和20％美法侖的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(1)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤組合；或(3)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種含四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為四唑紫羅蘭與四唑紫羅蘭增效劑的組合，四唑紫羅蘭增效劑為烷化劑、嘌呤類似物和/或激素類抗癌藥；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于烷化劑選自環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于嘌呤類似物選自芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基2’-脫氧鳥苷、鳥嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-O6-芐基鳥嘌呤、8-甲基-O6-芐基鳥嘌呤、8-羥基-O6-芐基鳥嘌呤、8-溴基-O6-芐基鳥嘌呤、8-氧-O6-芐基鳥嘌呤、8-三氟甲基-O6-芐基鳥嘌呤、O6-芐基尿酸、O6-芐基黃嘌呤、O6-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-O6-芐基-8-氧鳥嘌呤、O6-芐基-8-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-氧代鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴化鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-N2N2-二甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、O6-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基鳥嘌呤、8-氮雜-O6-芐基-9-甲基鳥嘌呤、或乙?；?O6-芐基-8-氧基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-甲基鳥嘌呤、O6芐基-N2 N2-二甲基鳥嘌呤、2-氨基-6-氯-8甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、N(7)-甲基鳥嘌呤、O6-芐基-9-氰基鳥嘌呤、O6-芐基-N2-鳥苷、O6-環(huán)鏈烯基鳥嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥嘌呤或O6-溴噻吡二胺基鳥嘌呤之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于激素類抗癌藥為阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羥基他莫昔芬、六氯環(huán)己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、雌酮、17α雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷、雄激素、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍(lán)、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達(dá)提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內(nèi)酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤組合；或(3)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述之藥物制劑為緩釋微球制成的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述之緩釋植入劑所用的緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物?？拱┯行С煞旨捌渲亓堪俜直葹?1)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的環(huán)磷酰胺、美法侖、瘤可寧、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格魯、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、烏瑞替哌或阿扎替哌的組合；或(2)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的芐基鳥嘌呤、O6-芐基鳥嘌呤、O6-丁基鳥嘌呤、O6-甲基鳥嘌呤、O6-烷基鳥嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、O6-芐基尿酸或O6-芐基黃嘌呤組合；或(3)1-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
全文摘要
一種含四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃樗倪蜃狭_蘭與烷化劑、嘌呤類似物和/或激素類抗癌藥的組合；緩釋輔料選自聚乳酸及其共聚物、單甲基聚乙二醇、聚乙二醇、端羧基聚乳酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸共聚物或混合物、EVAc之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素等，助懸劑的黏度為80cp－3000cp(20℃－30℃時(shí))。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，緩釋植入劑和緩釋注射劑腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置，單獨(dú)應(yīng)用或與化療和/或放療等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用能顯著增強(qiáng)其療效。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1927179SQ20061020100
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 蘇紅清 申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司