專利名稱：一種含四唑紫羅蘭及其增效劑的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
作為一種新的化療藥物，四唑紫羅蘭對多種惡性腫瘤有明顯的抑制作用。然而，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題(中國專利)，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Iht J Cancer.2004；111(4)48493))。
因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種復(fù)方藥物組合物。具體而言，本發(fā)明提供一種含四唑紫羅蘭和其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
四唑紫羅蘭可治療多種實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。然而其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請?zhí)?1109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發(fā)技術(shù)》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對四唑紫羅蘭的敏感性雖然不差，但在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中提到的藥物與四唑紫羅蘭合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使四唑紫羅蘭抗癌作用相互增加的藥物稱之為四唑紫羅蘭增效劑)。除此之外，將四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。四唑紫羅蘭增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。
在具有抗癌活性的四唑紫羅蘭中，并非所有均能在本發(fā)明所述的緩釋輔料中達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的四唑紫羅蘭在人體或動物體內(nèi)于一定的時間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經(jīng)過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑。
本發(fā)明四唑紫羅蘭緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％
助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑，四唑紫羅蘭增效劑選自紫杉烷、烷化劑和/或植物生物堿；緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
本發(fā)明中的四唑紫羅蘭還可由其它四唑鹽或四唑紫羅蘭類似物取代，如，但不限于，四唑溴，又稱3-4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TBthiazolylblue，2-(2’-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4’-phthalhydrazidyl)tetrazoliumchloride)、四唑蘭，又稱二氯3，3’-[3，3’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-4，4’-二基]-二[2，5聯(lián)苯-2H-四唑](Tetrazolium Blue3，3’-[3，3’-dimethoxy(1，1’-biphenyl)-4，4’-diyl]-bis[2，5-diphenyl-2H-tetrazolium]dichloride)、(1H)-四唑(1H-tetrazole)、四唑紅(1，3，5-三苯四唑，或氯化2，3，5-三苯四唑)(tetrazolium red1，3，5-triphenyltetrazolium or 2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride)、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑(2，3，5-triphenyl-2-H-tetrazolium)、氯化5-氰基-2，3-二聯(lián)甲苯四唑(CTC5-cyano-2，3-ditolyl tetrazolium chloride)、p-碘硝基四唑紫羅蘭，又稱(2-[4-典苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INTp-iodonitrotetrazolium violet or(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-phenyltetrazolium chloride)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、四唑紫羅蘭，紫羅蘭四唑，又稱氯化(2，5-聯(lián)苯-3-[α-萘基]-四唑)(tetrazolium violet2，5-diphenyl-3-[α-naphthyl]-tetrazolium chloride、氯化2(p-碘苯-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT2-(p-iodophenyl)-p-itrophenyl-5-phenyltetrazolium chloride)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化硝基蘭四唑、氯化蘭四唑、胡椒基四唑蘭(piperonyl tetrazolium blue)、甲苯基四唑紅(oTTRo-Tolyltetrazolium red，或p-TTRp-Tolyl tetrazolium red)、氯化新四唑(又稱氯化2，2’，5，5’-四苯-3，3’-[p-二亞苯]二四唑)(neotetrazolium chloride(NT2，2’，5，5’-tetraphenyl-3，3’-[p-diphenylene]ditetrazolium chloride)、氯化硝基蘭四唑，也稱氯化P-硝基蘭四唑，或氯化2，2’-雙-硝基苯-5，5’-二苯基-3，3’[3，3’-二甲氧-4，4’二次苯基]-二四唑(NBTnitro blue tetrazolium or p-nitrotetrazolium blueor 2，2’di-p-nitrophenyl-5，5’-diphenyl-3，3’[3，3’-dimethoxy-4，4’diphenylene]-tetrazolium chloride)、四硝基蘭四唑(TNBTtetranitro blue tetrazolium)、硝基蘭四唑(NBTnitro blue tetrazolium)、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亞苯]二四唑(TC-NBT2，2’-di[p-nitrophenyl]-5，5’di[p-thiocarbamylphenyl]-3，3’-[3，3’-dimethoxy-4，4’-biphenylene]ditetrazolium chloride)，又稱硫代氨基甲酰硝基蘭四唑(thiocarbamyl nitroblue tetrazolium)、四唑化聯(lián)茴香胺(TTDtetrazotized O-dianisidine)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基-2H-四唑鹽(MTS3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt)、4-[3-(碘苯基-2-(4-硝基苯-2H-5-四唑)-1，3-苯二磺酸鹽(WST-14-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5tetrazolio]-1，3-benzene disulfonate)、2，2-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5羧基酰基苯胺(XTT2，2-bis(2-methoxyl-4-notro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide)、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(1-DDTT1-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-iphenyltetrazolium bromide)、3’-[1-[(苯基氨基-碳酰)]-3，4-四唑]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氫氧化鈉(PCTTsodium3’-[1-[(phenylamino)-carbonyl]-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene-sulfonic acid hydrate、氯化茴香蘭四唑(pABTp-Anisyl bleu tetrazolium chloride或pApNBTp-Anisyl-p-nitro bleu tetrazolium chloride)或藜胡基四唑蘭。
以上四唑鹽以四唑紫羅蘭(TV)、四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TB)、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭(INT)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、氯化2(p-碘苯)p-硝基苯-5-苯四唑(INPT)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化蘭四唑、甲苯基四唑紅(p-TTR)、氯化新四唑(NT)、四硝基蘭四唑(TNBT)、硝基蘭四唑(NBT)、TC-NBT、TTD、MTS、WST-1、XTT、1-DDTT、3-DDTT、PCTT、pABT或藜胡基四唑蘭為優(yōu)選。
四唑紫羅蘭等四唑鹽在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
紫杉烷(Taxanes)類抗癌藥物主要選自紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)、2’-羥基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)。以紫杉醇和多西他賽為優(yōu)選。
烷化劑包括選阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就　⑺就?、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺中的一種或其組合。以上烷化劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
植物生物堿主要選自長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿。
植物生物堿在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，重量百分比可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含四唑紫羅蘭的緩釋注射劑局部注射，而四唑紫羅蘭增效劑經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用四唑紫羅蘭；
(3)局部注射含四唑紫羅蘭的緩釋注射劑與含四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含四唑紫羅蘭和增效劑的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分四唑紫羅蘭和/或四唑紫羅蘭增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。四唑紫羅蘭與四唑紫羅蘭增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(b)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就　⑺就?、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合；或(c)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；
(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關(guān)標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內(nèi)達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物[P(FAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(b)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就?、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合；或(c)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進一步的描述試驗1、不同方式應(yīng)用四唑紫羅蘭后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg四唑紫羅蘭。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，四唑紫羅蘭經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應(yīng)用四唑紫羅蘭后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為2mg/kg四唑紫羅蘭。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，四唑紫羅蘭經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，四唑紫羅蘭和其增效劑-紫杉烷類抗癌藥物(紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、7-表-紫杉醇)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。同樣的增效作用還見于紫杉醇或多烯紫杉醇與四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合(P＜0.05)。
試驗4、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭增效劑(卡莫司汀、尼莫司汀、福莫司汀)及四唑紫羅蘭在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。同樣的效果還見于其他類型腫瘤，如食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腸癌等。
試驗5、四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑-烷化劑(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、薩莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。同樣的效果還見于四唑紫羅蘭與阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合。
試驗6、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑)和聯(lián)合治療組(四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑-烷化劑(司莫司汀、洛莫司汀、雌莫司汀、鏈佐星)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗7、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑-烷化劑(加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、他莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗8、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑-植物生物堿(長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗9、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明四唑紫羅蘭能顯著增強阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺等烷化劑的抑瘤效果，增效作用在38-70％(P＜0.01)。
試驗10、四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明四唑紫羅蘭能顯著增強紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇等紫杉烷類看該藥的抑瘤效果，增效作用在40-80％(P＜0.01)。
試驗11、四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明四唑紫羅蘭能顯著增強長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的抑瘤效果，增效作用在60-80％(P＜0.01)。
試驗12、不同分子量聚乳酸制成的四唑紫羅蘭緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量四唑紫羅蘭緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為1天(10％)、3(26％)、7(54％)、14(80％)、21(90)、28(92)和35(94％)。比較不同分子量聚乳酸制成的四唑紫羅蘭緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66％(MW5000)、64％(MW15000)、58％(MW25000)、54％(MW40000)和46(MW60000)。
同樣的結(jié)果還見于用聚乳酸為輔料制成的藥物緩釋劑，含有四唑紫羅蘭及其增效劑的組合。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的釋藥特性不同。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合。上述緩釋輔料制成的緩釋制劑無明顯的藥物突釋現(xiàn)象；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用四唑紫羅蘭和各種四唑紫羅蘭增效劑單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為四唑紫羅蘭與任意一種四唑紫羅蘭增效劑。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg紫杉醇和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％紫杉醇和10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(b)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就?、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合；或(c)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg四唑紫羅蘭和15mg尼莫司汀，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％四唑紫羅蘭和15％尼莫司汀的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克長春新堿和10毫克四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％長春新堿和10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg紫杉醇和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％紫杉醇與10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(20℃-25℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的紫杉醇或多西他賽與2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg多烯紫杉醇和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％多烯紫杉醇和10％四唑紫羅蘭注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％紫杉醇或多烯紫杉醇與10％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡莫司汀和20mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％卡莫司汀和20％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與10％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀或咪妥唑胺的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和20mg長春瑞濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％四唑紫羅蘭和20％長春瑞濱的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與15％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實施例15.
將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg四唑紫羅蘭和15mg長春花堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％四唑紫羅蘭和15％長春花堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為10％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與10％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實施例17.
將70mg分子量峰值為30000的雙脂肪酸與葵二酸(SA)共聚物(雙脂肪酸∶葵二酸為20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg四唑紫羅蘭和15mg長春新堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％四唑紫羅蘭和15％長春新堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例18.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為5％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與15％的春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物[P(FAD-SA)]；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-25％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-25％的紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
實施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-15％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-35％的紫杉醇或多西他賽的組合；(b)5-15％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、苯達莫司汀、司莫司汀或雷莫司汀的組合；或(c)5-15％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與15％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春羅新、長春匹定、長春利定、長春曲醇或長春羅定的組合。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種含四唑紫羅蘭及其增效劑的抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為四唑紫羅蘭與選自紫杉烷、烷化劑和/或植物生物堿的四唑紫羅蘭增效劑的組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于紫杉烷選自紫杉醇、多烯紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于烷化劑選自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于植物生物堿選自長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(a)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(b)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就　⑺就?、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合；或(c)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料中，a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的緩釋微球還用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑的組成成分為抗癌有效成分為(a)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的紫杉醇、多西紫杉醇、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇的組合；(b)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、卡莫司汀、尼莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、苯達莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就?、他莫司汀、螺莫司汀、鏈佐星、薩莫司汀、司莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星或咪妥唑胺的組合；或(c)2-40％的四唑紫羅蘭、四唑溴、噻唑蘭、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春利定、長春曲醇、長春羅定、野百合堿或三尖杉堿的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于用于制備緩釋植入劑的緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
全文摘要
一種含四唑紫羅蘭及其增效劑的抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃檫x自四唑紫羅蘭與選自紫杉烷、烷化劑和/或植物生物堿的四唑紫羅蘭增效劑的組合；緩釋輔料選自外消旋聚乳酸及其乙醇酸共聚物、聚乙二醇及其聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸共聚物、EVAc、脂肪酸與癸二酸共聚物等；助懸劑的黏度為100cp－3000cp(25℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑，能于局部釋藥達約40天左右，因此，單獨或與化療藥物和/或放療等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用在選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度同時顯著增強放化療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K45/00GK1927180SQ20061020100
公開日2007年3月14日 申請日期2006年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 劉恩祥 申請人:濟南帥華醫(yī)藥科技有限公司