專(zhuān)利名稱：N－(n－苯甲?；奖滨；?－苯丙氨酸二肽衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及N-(N-苯甲?；?苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制備方法以及其在制備治療病毒性感染特別是乙肝病毒(HBV)感染藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是影響人類(lèi)健康的全球性主要疾病之一，全球目前有4億多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中約75％分布在亞太地區(qū)。慢性乙型肝炎的預(yù)后不良，可發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌，全球每年約有100萬(wàn)人死于乙型肝炎病毒感染的相關(guān)疾病，占疾病死因的第九位。
共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular.DNA，cccDNA)是HBV DNA在宿主細(xì)胞核內(nèi)的存在形式，是HBV復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的模板，現(xiàn)有藥物對(duì)核內(nèi)cccDNA無(wú)抑制作用，使得其長(zhǎng)期存在于細(xì)胞核中難以清除，從而導(dǎo)致HBV DNA可持續(xù)復(fù)制。而長(zhǎng)期用藥過(guò)程中又容易導(dǎo)致HBV病毒突變株的產(chǎn)生，如HBV DNA聚合酶YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的突變，Pre-S基因的突變等)及病人的免疫耐受等原因，造成目前抗病毒治療僅對(duì)一小部分患者有效，使得到目前為止，人類(lèi)在對(duì)付乙肝病毒感染的過(guò)程中還沒(méi)有找到一種確實(shí)有效的理想方法。從乙肝病毒分子生物學(xué)的知識(shí)出發(fā)，著眼于乙肝病毒循環(huán)復(fù)制機(jī)理，采用多學(xué)科合作，篩選不同作用機(jī)理和作用形式的創(chuàng)新藥物控制乙肝病毒的復(fù)制，清除體內(nèi)乙肝病毒，抑制病毒突變株的產(chǎn)生，避免停藥后的“反跳”現(xiàn)象是今后藥物化學(xué)工作者攻克的方向。在這一研究方向上，從已知具有較強(qiáng)的抗乙肝病毒活性的天然植物中分離提取抗乙肝病毒活性成分并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)療效較理想的藥物，然后進(jìn)行大量的人工合成，是抗乙肝病毒藥物研究的重要途徑。
發(fā)明目的為研制出新型高效低毒的抗乙肝病毒藥物，本發(fā)明人以從苗族藥馬蹄金(Dichondra repens Forst.)中分離得到的具有抗乙肝病毒活性的單體[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-O-乙?；?L-苯丙氨醇，已獲得發(fā)明專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)02160309.X]為母體，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造設(shè)計(jì)，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的N-(N-苯甲?；?苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了部分衍生物的抗乙肝病毒活性比母體化合物好、且較少出現(xiàn)其它毒副作用，從而對(duì)該類(lèi)化合物進(jìn)行了較為深入的研究，完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物和它的制備方法以及應(yīng)用，包括(2S，2′S)、(2S，2′R)、(2R，2′S)或(2R，2′R)的任何立體異構(gòu)體或其消旋體或旋光異構(gòu)體或其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，通式(I)如下 其中R1和R3分別代表氫、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、(4-OH，3-CH2NRR′)、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOR或-O(CH2)nCOOH；R2為氫、C1-C6烷基、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOH、-CH2NRR′、 COOH或-COOR；R4為CH2OH、COOR、CH2OCOR、CH2OCO(CH2)2COOH或COONa；X為CH或N；R1、R2和R3可分別是單個(gè)或多個(gè)取代基，并分別處在苯環(huán)上的對(duì)位和鄰位和間位；R、R′代表相同或不同的C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C3-C7環(huán)烷基；n為1至4的整數(shù)；所述烷基和環(huán)烷基可以被1-2個(gè)選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基的取代基任選取代。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可作為活性成分用于制備治療乙型肝炎病毒感染的藥物，本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有通式(I)所示的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是指任何可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑或載體。本發(fā)明的化合物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過(guò)敏反應(yīng)等。
本發(fā)明的藥物組合可配制成若干種劑型，其中含有藥學(xué)領(lǐng)域中常用的一些賦形劑；例如，口服劑(如片劑、膠囊劑、溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液、混懸液或粉針劑)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見(jiàn)類(lèi)型，包括口服制劑用的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無(wú)色素、轎味劑等；可注射制劑用的防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等；局部用藥制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的可將其制成腸衣片劑。
以下合成路線I和合成路線II描述了本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法。
合成路線I (I-a).HNO3/H2SO4，rt.；(I-b).MeOH，SOCl2，rt.；(I-c).NaBH4/H2O，0-10℃；(I-a)以L-苯丙氨酸(或者L-酪氨酸)作為原料，采用混酸(體積比為硝酸∶硫酸＝1.2∶1)于室溫對(duì)其進(jìn)行硝化反應(yīng)，即可得到化合物I-1(產(chǎn)率～95％)；(I-b)將裝有90ml甲醇的反應(yīng)瓶置于冰鹽浴中充分冷卻攪拌，滴加9.5ml(132mmol)二氯亞砜(SOCl2)。在滴加完畢后，反應(yīng)升至室溫，加入100mmol的化合物I-1，室溫?cái)嚢?.5h，水浴回流30min。減壓回收溶劑至干，所得殘留物以甲醇-乙醚混合溶劑重結(jié)晶即可得結(jié)晶狀化合物I-2(產(chǎn)率～85％)；(I-c)取NaBH41.13g(30mmol)溶于15ml水中，冰鹽浴冷卻，攪拌下緩慢滴加到15ml含有9.2mmol的化合物I-2的水溶液中，反應(yīng)自然升至室溫(約需2h)后，再于室溫反應(yīng)過(guò)夜。次日以乙酯(3×50ml)萃取反應(yīng)液，合并乙酯層，依次以飽和NaHCO3(20ml)、飽和氯化鈉(20ml)洗滌，無(wú)水NaSO4干燥，減壓回收溶劑至干得淡黃色粉末狀中間體I-3 (產(chǎn)率～70％)。
(I-d).SOCl2，回流；(I-e).2.0M NaOH(aq.)；R2為氫、C1-C6烷基、鹵代、-NO2(I-d)取苯甲酸衍生物I-4加入二氯亞砜中溶解，回流至無(wú)氯化氫氣體放出，減壓蒸干溶劑，即得苯甲酰氯衍生物I-5；(I-e)將苯甲酰氯衍生物I-5加入到置于冰浴中冷卻的溶解了L-苯丙氨酸的氫氧化鈉溶液中，反應(yīng)自然升至室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h，所得產(chǎn)物經(jīng)純化即得中間體I-7(產(chǎn)率～90％)。
(I-f).DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.；(I-g).1.0M NaOH，rt.；R1為氫、-NO2或-OHR2為氫、C1-C6烷基、鹵代、-NO2、-NH2、-CN、-NHCOR、-OH等(I-f)將10mmol的苯甲酸衍生物I-8與10mmol的L-酪氨酸甲酯或苯丙氨酸甲酯的衍生物I-9、二環(huán)己基二碳酰亞胺(DCC，2.47g，12mmol)、對(duì)二甲氨基吡啶(DMAP，200mg，作為催化劑)混合于反應(yīng)瓶中，注入無(wú)水CH2Cl2150ml，反應(yīng)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的二環(huán)己基脲(DCU)沉淀，濾液回收溶劑至干，產(chǎn)物經(jīng)純化即得中間體I-10(產(chǎn)率～95％)；(I-g)取10mmol的中間體10以適量無(wú)水乙醇溶解，加入1.0M的氫氧化鈉1.2ml室溫水解2h，產(chǎn)物純化即得中間體I-11(產(chǎn)率～95％)。
(I-h)氯甲酸異丁酯(IBCF)，N-甲基嗎啉(NMM)，-5-10℃(I-h)將前述合成的中間體I-12(1.0mmol)、I-13(1.05mmol)與N-甲基嗎啉(NMM，23.0mmol)混合溶解于50ml干燥的CH2Cl2中，冰鹽浴(-5℃)冷卻下，滴加氯甲酸異丁酯(IBCF，1.07mmol)，滴加完畢后再繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。加水少許終止反應(yīng)，減壓回收溶劑至干，所得固體以適量EtOAc溶解完全，依次以蒸餾水、稀鹽酸、蒸餾水、5％NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯至干，所得殘留物以經(jīng)重結(jié)晶即得目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率～65％)。
合成路線II (II-a)(t-BuOCO)2O，1.0M NaOH，TBAB；(II-b)CH2Cl2，氯甲酸異丁酯(IBCF)，N-甲基嗎啉(NMM)，-5-10℃；
(II-c)TFA，CH2Cl2，rt，2h；(II-d)DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.
(II-a)取L-苯丙氨酸衍生物10.0mmol溶解于20ml 1.0M NaOH溶液中，加入二碳酸二叔丁酯{(t-BuOCO)2O}10.05mmol和四丁基溴化銨(Tetrabutyl ammonium bromide，TBAB，1.0g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH2-3，乙酸乙酯萃取，乙酯層以飽和氯化鈉洗滌，再經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑至干，即得中間體II-2(產(chǎn)率～98％)；(II-b)其操作步驟與(I-h)操作相似，制備得中間體II-4(產(chǎn)率88％)(II-c)取前一步合成所得中間體II-4樣品以三氟乙酸(TFA)溶解，室溫?cái)嚢?h，向反應(yīng)瓶中加水適量，以碳酸鈉調(diào)節(jié)至堿性(pH11-12)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無(wú)以水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑至干得白色蠟狀固體樣品II-5(產(chǎn)率～65％)。
(II-d)將前述合成的中間體II-5(10mmol)與自制苯甲酸衍生物II-6(10mmol)、DCC(2.47g，12mmol)、DMAP(200mg，作為催化劑)混合于反應(yīng)瓶中，注入無(wú)水CH2Cl2200ml，反應(yīng)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。產(chǎn)物經(jīng)萃取及重結(jié)晶純化，即得目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率～90％)。
其中合成路線I適用于R2為氫、C1-C6烷基、鹵代、-NO2、-CN、-NHCOR、-OH、-OCOR、-OR等的衍生物合成；合成路線II適用于R2為-CH2NRR′、 -COOR等衍生物合成。
選擇異煙酸衍生物代替苯甲酸衍生物作為合成路線I的反應(yīng)原料，即可合成制備通式(I)中X為N的衍生物。
分別選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)底物，如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、各種不同取代苯丙氨酸、各種不同取代苯丙氨醇、各種取代的苯甲酸，通過(guò)合成路線I或合成路線II以及對(duì)所的衍生物進(jìn)行基團(tuán)的轉(zhuǎn)換和取代，例如硝基還原為氨基、芳環(huán)氨基(經(jīng)重氮化中間體)的取代及?；屯榛取⒈江h(huán)上酚羥基的?；约巴榛蚝推渌H電試劑(如ClCH2(CH2)nNRR′、ClCH2(CH2)nCOOR)的取代等，即可合成通式(I)所代表的N-(N-苯甲?；?苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物。
部分所得衍生物的抗乙肝病毒活性結(jié)果
采用2.2.1.5細(xì)胞測(cè)試其體外抗乙肝病毒活性。
測(cè)試原理以2.2.15細(xì)胞為乙型肝炎病毒載體，測(cè)定樣品抑制乙型肝炎病毒進(jìn)行DNA復(fù)制和產(chǎn)生HBsAg、HBeAg的能力。
測(cè)試材料和方法a.細(xì)胞株2.2.15細(xì)胞。
b.樣品處理樣品臨用前溶于DMSO配成適當(dāng)濃度，檢測(cè)時(shí)用培養(yǎng)液作3倍稀釋?zhuān)?個(gè)稀釋度。
c.陽(yáng)性對(duì)照藥拉米夫定(3TC)，由葛蘭素威康公司生產(chǎn)。
d.主要試劑乙肝病毒e抗原及s抗原放免檢測(cè)試劑盒；a32pdCTP；e.測(cè)試方法2.2.15細(xì)胞種96孔培養(yǎng)板，36小時(shí)后按以上稀釋度分別加入樣品及陽(yáng)性對(duì)照藥，同時(shí)設(shè)細(xì)胞對(duì)照孔，加藥后96小時(shí)后分別更換含不同稀釋濃度樣品的培養(yǎng)液，于加藥后第8天分別收集細(xì)胞上清及2.2.15細(xì)胞，采用RIA法檢測(cè)細(xì)胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，點(diǎn)雜交的方法檢測(cè)細(xì)胞中HBV DNA復(fù)制程度，分別計(jì)算IC50及SI。
測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1表1 部分衍生物體外抗乙肝病毒活性測(cè)試結(jié)果




(續(xù)表1 部分衍生物體外抗乙肝病毒活性測(cè)試結(jié)果)實(shí)施例75所得化合物的抗鴨肝病毒體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)日期2006年7-8月，實(shí)驗(yàn)方法略，測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 實(shí)施例75所得化合物在雛鴨體內(nèi)對(duì)DHBV-DNA的抑制作用和效果

注(1)自身(配對(duì))比較ap＜O.05；bp＜0.01；(2)組間(成組)比較cp＜0.05；dp＜0.01與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的N-(N-苯甲?；?苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物以及它的制備方法，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)了部分衍生物的抗乙肝病毒活性比母體化合物好、且較少出現(xiàn)其它毒副作用，從而對(duì)該類(lèi)化合物進(jìn)行了較為深入的研究，達(dá)到了本發(fā)明的目的。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。所得化合物以400MHz核磁共振儀(INOVA型，帶納克微量探頭，Varian Inc.)測(cè)定其1H譜和13C譜；惠普公司HP-5973質(zhì)譜儀測(cè)定其分子量；所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
(一)代表性反應(yīng)中間體的制備1.1 4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenvlalanine，編號(hào)M-05)

試劑及反應(yīng)條件HNO3/H2SO4(1.4∶1.1)，rt，5h實(shí)驗(yàn)操作取L-苯丙氨酸16.5g(100mmol)溶解于50ml 85％H2SO4中，攪拌下將其逐滴加入預(yù)先配置并冷卻至室溫的濃HNO3-濃H2SO4(V/V1.4/1.1)的混酸中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，反應(yīng)液以40％NaOH調(diào)節(jié)pH2-3，產(chǎn)生大量沉淀，過(guò)濾、并以水洗滌沉淀至中性、減壓烘干即得4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenylalanine，編號(hào)M-05)樣品20g(95.2％)。
將反應(yīng)所用的混酸硝化劑改用稀硝酸(30％)，以L-酪氨酸為原料即可合成中間體3-硝基-L-酪氨酸。
1.2 4-硝基-L-苯丙氨醇(4-nitro-L-phenvlalanol，編號(hào)M-12) 試劑及反應(yīng)條件(a)MeOH，SOCl2，rt，2.5h，回流30min；(b)NaBH4/H2O，反應(yīng)過(guò)夜實(shí)驗(yàn)操作(a)將裝有90ml甲醇的反應(yīng)瓶置于冰鹽浴中充分冷卻攪拌，滴加9.5ml(132mmol)二氯亞砜(SOCl2)。在滴加完畢后，反應(yīng)升至室溫，加入4-硝基-L-苯丙氨酸(4-nitro-L-phenylalanine，編號(hào)M-05)100mmol，室溫?cái)嚢?.5h，水浴回流30min。減壓回收溶劑至干，所得殘留物以甲醇-乙醚混合溶劑重結(jié)晶即可得到淡黃色粉末狀4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(編號(hào)M-06)樣品22.1g(產(chǎn)率85.0％)；(b)取NaBH41.13g(30mmol)溶于15ml水中，冰鹽浴冷卻，攪拌下緩慢滴加到15ml含有2.4g(9.2mmol)M-06的水溶液中，反應(yīng)自然升至室溫(約需2h)后，再于室溫反應(yīng)過(guò)夜。次日以乙酯(3×50ml)萃取反應(yīng)液，合并乙酯層，依次以飽和NaHCO3(20ml)、飽和氯化鈉(20ml)洗滌，無(wú)水NaSO4干燥，減壓回收溶劑至干得淡黃色粉末狀樣品1.23g，經(jīng)波譜鑒定其結(jié)構(gòu)與M-12結(jié)構(gòu)一致(產(chǎn)率68.2％)。
通過(guò)類(lèi)似的合成方法，分別選擇L-苯丙氨酸，L-酪氨酸為原料，即可制備L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽、L-苯丙氨醇，L-酪氨醇作為進(jìn)一步合成的原料。
1.3 4-氯乙酰氨基苯甲酸{4-(2-chloroacetamido)benzoic acid} 試劑及反應(yīng)條件1.0M NaOH(aq.)，-5℃，2h，再于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜實(shí)驗(yàn)操作取4-氨基苯甲酸13.7g(100mmol)溶于220ml 1.0M NaOH中，置冰鹽浴中-5℃冷卻，滴加氯乙酰氯2-chloroacetyl chloride(12ml，0.15mol)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)2h，再升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。次日以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH1-2，過(guò)濾沉淀，水洗至近中性，烘干，即得白色粉末狀4-氯乙酰氨基苯甲酸{4-(2-chloroacetamido)benzoic acid}樣品15.58g(產(chǎn)率73.0％)1.4 2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽(2-chloro-N，N-dimethylethanaminehydrochloride) 試劑及反應(yīng)條件SOCl2，CHCl3，回流4h實(shí)驗(yàn)操作取2-二甲胺基乙醇{2-(dimethylamino)-ethanol}(5ml，0.05mol)與20mlCHCl3混合，室溫?cái)嚢?，滴加SOCl2(4.3ml，0.06mol)，滴加完畢(約需2h)以后再水浴回流3h，減壓回收溶劑至干，將殘留物溶解于100ml EtOH中，過(guò)濾去除不溶性雜質(zhì)，濾液蒸干，再將所得固體分散于100ml CH2Cl2中，適當(dāng)攪拌，過(guò)濾，沉淀以適量CH2Cl2洗滌，烘干，即得白色粉末狀的中間體2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽樣品6.18g(產(chǎn)率85.8％)。
1.5 M-25的合成 試劑及反應(yīng)條件(a)NBS，ABIN，CCl4，回流12h；(b)NH(CH3)2稨Cl，K2CO3，KI，無(wú)水EtOH，rt，反應(yīng)過(guò)夜；(c)1.0M HCl(aq.)，回流8h實(shí)驗(yàn)操作(a)取對(duì)甲基苯甲酸甲酯(4.5g，30mmol)，溶解于60ml干燥的CCl4中，加入NBS(6.6g，36.9mmol)和偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile，ABIN，12mg)，將反應(yīng)瓶置于氬氣保護(hù)下油浴回流12h。過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的沉淀，濾液減壓回收溶劑至干，即得乳白色油狀物4-溴甲基-苯甲酸甲酯(methyl 4-bromomethylbenzoate，編號(hào)M-23)8.58g(理論產(chǎn)量6.87g)；(b)取NH(CH3)2·HCl(6.11g，75mmol)、K2CO3(17.25g，125mmol)和KI(1.66g，10mmol)于50ml無(wú)水乙醇中混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加M-23(50mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，次日將反應(yīng)液經(jīng)萃取純化處理，即得無(wú)色油狀物4-二甲氨甲基苯甲酸甲酯；(C)取前一步所得產(chǎn)物以1.0M HCl溶解回流水解8h，減壓蒸餾回收溶劑，烘干即得灰白色粉末狀的4-二甲氨甲基苯甲酸鹽酸鹽(編號(hào)M-25)樣品。
按上述合成M-25的方法即可合成下列結(jié)構(gòu)的中間體
(二)目標(biāo)產(chǎn)物的合成制備實(shí)施例01N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯 試劑及反應(yīng)條件(a)2.0M NaOH(aq.)，苯甲酰氯，-5℃ to rt，3h，93％；(b)CH2Cl2，氯甲酸異丁酯(isobutyl chloroformate，IBCF)，N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine，NMM)，-5℃實(shí)驗(yàn)操作(a)將1.65g L-苯丙氨酸(10.0mmol)溶解于11ml 2.0M氫氧化鈉溶液中，冰鹽浴冷卻，攪拌下滴加苯甲酰氯10.0mmol。滴加完畢，再將反應(yīng)升至室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)物以1.8ml(21.6mmol)濃鹽酸調(diào)節(jié)pH5-6，產(chǎn)生的沉淀經(jīng)過(guò)濾，水洗滌至中性，干燥，即得白色粉末狀的N-苯甲?；?L-苯丙氨酸(編號(hào)M-03)樣品2.50g(產(chǎn)率93.0％)；(b)將前步合成的中間體M-03(1.0mmol)、M-01(1.05mmol)與N-甲基嗎啉(NMM，23.0mmol)混合溶解于50ml干燥的CH2Cl2中，冰鹽浴(-5℃)冷卻下，滴加氯甲酸異丁酯(IBCF，1.07mmol)，滴加完畢后再繼續(xù)攪拌2h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程)，加水少許終止反應(yīng)，減壓回收溶劑至干，所得固體以適量EtOAc溶解完全，依次以蒸餾水、稀鹽酸、蒸餾水、5％NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯至干，所得殘留物以乙酸乙酯重結(jié)晶即得白色針狀的N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯{N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanine methyl ester}結(jié)晶樣品280mg(產(chǎn)率65.0％)。
光譜數(shù)據(jù)EI-MS m/z430(M+)，283，240，128，114，72，59(100)，43；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，m，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.31-7.13(8H，m，H-5，9，6，8，5′，9′，6′，8′)，6.97(2H，m，H-7，7′)，6.76(1H，d，J＝7.4Hz，NHCO)，6.37(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，4.85(1H，m，H-2)，4.77(1H，m，H-2′)，3.70(3H，s，OMe)，3.23-2.94(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(CDCl3，100 MHz)δ171.3(C-1)，170.4(C-1′)，167.0(C-1″)，136.4(C-4)，135.5(C-4′)，133.6(C-2″)，131.8(C-5″)，129.4(C-6，8)，129.1(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.6(C-5，9)，128.5(C-5′，9′)，127.1(C-3″，7″)，127.0(C-7，7′)，54.5(C-2)，53.4(C-2′)，52.3(C-COMe)，38.0(C-3)，37.8(C-3′)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例1的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中間體，即可分別制得實(shí)施例02～18的衍生物。
實(shí)施例02N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz，H-5″)，7.44(2H，t，H-4″，6″)，7.35-7.07(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，5.92(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，4.77(1H，m，H-2)，4.10(1H，m，H-2′)，3.42(2H，m，H-1′)，3.27(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3a)，3.04(1H，dd，J＝9.2，13.6Hz，H-3b)，2.77(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3a)，2.68(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz，H-3′b)；M(EI)m/z402(M+)，384，311，252，224(100)，92。
實(shí)施例03N-(N-4-氟-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69-7.72(2H，m，H-3″，7″)，7.07-7.28(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.96-6.98(2H，m，H-4″，6″)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，6.34(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.76-4.84(2H，m，H-2，2′)，3.70(3H，s，OCH3)，2.98-3.18(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.24(s)，170.41(s)，165.97(2×s)，136.28(s)，135.44(s)，129.47(s)，129.38(4×d)，129.11(2×d)，128.69(2×d)，128.55(2×d)，127.11(2×d)，115.74(d)，115.52(d)，54.56(d)，53.44(d)，52.38(q)，38.13(t)，37.82(t)MS(EI)m/z448(M+)，416，389，357，309，286，270，242，218，180，162，147，131，123(100)，120，95，91，77，41，28，15。
實(shí)施例04N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸甲酯，光譜數(shù)據(jù)mp 184.0-186.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.18(1H，s，Ar-OH)，8.52(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.33(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.24(2H，t，H-6，8)，7.16(1H，t，H-7)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.74(1H，m，H-2)，4.45(1H，m，H-2′)，3.60(3H，s，OMe)，3.11-2.84(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，171.5(C-1′)，166.2(C-1″)，156.0(C-7′)，138.2(C-4)，134.0(C-2″)，131.1(C-5″)，129.9(C-5′，9′)，129.1(C-6，8)，128.0(×2)，127.9(×2)，127.3(C-3″，7″)，126.8(C-7)，126.1(C-4′)，115.0(C-6′，8′)，54.4(C-2)，53.9(C-2′)，51.7(C-OMe)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)。
實(shí)施例05N-(N-3-甲基-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)N-(N-3-methyl-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，mp177.0-178.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.44(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.59-7.56(2H，m，H-3″，7″)，7.32-7.10(12H，m，H-5″，6″，H-5-9，5′-9′)，4.83(1H，t，CH2OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.33-3.23(2H，m，H-1)，3.04-2.91(2H，m，H-3)，2.85(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.33(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，166.2(C-1″)，139.0(C-4′)，138.5(C-4)，137.5(C-4″)，134.1(C-2″)，131.9(C-5″)，129.3(×3，C-6′，8′，6″)，128.13(×4，C-5′，9′，C-6，8)，128.07(×2，C-5，9)，128.0(C-3″)，126.2(C-7′)，126.0(C-7)，124.6(C-7″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，33.3，36.5，21.0(ArCH3)。
實(shí)施例06N-(N-苯甲?；?4-硝基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 196.0-199.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.62(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝6.4Hz，H-3″，7″)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.51(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.26-7.12(5H，m，H-5′-9′)，4.85(1H，t，OH)，4.76(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.32-3.26(2H，m，H-1′)，3.19-3.07(2H，m，H-3)，2.92-2.81(2H，m，H-3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，166.1(C-1″)，145.0(C-7)，146.2(C-4)，139.0(C-4′)，133.8(C-2″)，131.4(C-5″)，130.5(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，123.2(C-6，8)，62.2(C-1′)，54.3 (C-2′)，52.6(C-2)，37.1(C-3′)，34.9(C-3)。
實(shí)施例07N-(N-4-氯-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 211.5-214.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.63(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.12-7.31(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.82(1H，s，OH)，4.68(H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.29-3.39(2H，m，H-1′)，2.49-3.01(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，165.1(C-1″)，139.0(C-4)，138.1(C-4′)，136.2(C-5″)，132.4(C-2″)，129.4(×2)，129.2(×2)，128.3(×2)，128.09(×2)，128.07(×2)，126.2，125.9，62.2(C-1′)，54.9(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′).M(EI)m/z436(M+)，406，345，327，303，286，258，190，139(100)，120，111，104，91，73，57，43，28。
實(shí)施例08N-(N-2-氯-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.15-7.40(14H，m，H-5-9，5-9′，4″-7″)，4.59-4.82(1H，m，H-2)，4.07-4.10(1H，m，H-2′)，3.41-3.42(2H，m，1′)，2.71-3.17(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ172.81(s)，169.53(s)，139.61(s)，138.42(s)，137.02(s)，132.27(d)，131.96(s)，130.92(d)，130.45(2×d)，130.43(2×d)，130.01(d)，129.46(2×d)，129.42(2×d)，127.96(d)，127.80(d)，127.33(d)，63.73(t)，56.55(d)，54.14(d)，38.93(t)，37.87(t)MS(EI)m/z436(M+)，418，406，345，327，303，286，258，190，139(100)，120，104，91，73，60，43，28，18。
實(shí)施例09N-(N-3-甲基-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp190.0-192.0℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(1H，s，H-3″)，7.46(1H，d，J＝4.4Hz，H-7″)，7.31-7.23(6H，m，H-5″，6″，H-6，8，6′，8′)，7.16-7.11(4H，m，H-5，9，H-5′，9′)，6.99-6.95(2H，m，H-7，7′)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.89(1H，d，J＝7.4Hz，NHCO)，4.80(2H，m，H-2，2′)，3.70(3H，s，OCH3)，3.23-2.93(4H，m，H-3，3′)，2.39(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2(C-1)，170.3(C-1′)，167.2(C-1″)，138.4(C-4″)，136.4(C-4)，135.5(C-4′)，133.5(C-2″)，132.6(C-5″)，129.4(×2)，129.1(×2)，128.7(×2)，128.5(×2)，128.4(C-6″)，127.7(C-3″)，127.0(×2，C-7，7′)，124.0(C-7″)，54.4(C-2)，53.4(C-2′)，52.4(OCH3)，38.0，37.8。
實(shí)施例10N-(N-2-氯-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp152.5-153.5℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(1H，d，J＝8.0Hz，H-7″)，7.35-7.34(2H，m，H-4″，5″)，7.30-7.17(9H，m，H-5，6，8，9，5′，6′，8′，9′，6″)，6.97-6.95(2H，m，H-7，7′)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，6.30(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.85(1H，m，H-2)，4.78(1H，m，H-2)，3.67(3H，s，OCH3)，3.20-3.00(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2，169.9，166.1，136.2，135.5，134.1，131.6，130.8，130.3，130.2，129.4(×2)，129.2(×2)，128.7(×2)，128.6(×2)，127.14，127.12，127.0，54.9，53.4，52.3，37.9，37.8. M(EI)m/z464(M+)，432，373，309，302，286，258，218，180，162，147，139(100)，131，120，112，102，97，91，83，73，60，44，28。
實(shí)施例11N-(N-2-氯-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 164.5-167.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.27(1H，s，Ar-OH)，8.60(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，7.42-7.14(9H，m，H-4″-7″，H-5-9)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.75(1H，m，H-2)，4.46(1H，m，H-2′)，3.08-2.79(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9(C-1)，171.1(C-1′)，166.0(C-1″)，156.1(C-7′)，137.8(C-4)，136.4(C-5″)，130.8(C-3″)，130.1(C-5′，9′)，130.0(C-2″)，129.2(4″)，129.2(C-6，8)，128.9(7″)，128.0(C-5，9)，126.9(C-6″，C-4′)，126.3(C-7)，115.1(C-6′，8′)，54.0(C-2)，51.8(C-2′)，37.2，36.0。
實(shí)施例12N-(N-苯甲?；?4-硝基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 202.0-204.5℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，7.71(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.54(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz，H-5，9)，7.13(3H，m，H-6′-8′)，6.99(2H，m，H-5′，9′)，6.93(1H，br，NHCO)，6.56(1H，br，NHCO)，4.94(1H，m，H-2)，4.80(1H，m，H-2′)，3.73(3H，s，OCH3)，3.29(1H，dd，J＝7.2，13.6Hz，H-3′a)，3.22(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz，H-3′b)，3.09(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz，H-3a)，3.01(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz，H-3b)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.3(C-1)，169.8(C-1′)，167.1(C-1″)，147.0(C-7)，144.1(C-4)，135.2(C-4′)，133.1(C-2″)，132.2(C-5″)，130.3(C-5，9)，129.0(C-6′，8′)，128.7(C-5′，9′)，128.6(C-4″，6″)，127.2(C-7′)，127.0(C-3″，7″)，123.7(C-6，8)，54.0(C-2)，53.2(C-2′)，52.5(OCH3)，38.0，37.8。
實(shí)施例13N-(N-4-甲基-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 200.0-202.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.39(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.29-7.11(12H，m，H-4″，6″，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.65(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.33-3.24(2H，m，H-1′)，3.03-2.90(2H，m，H-3)，2.84(1H，dd，J＝6.0，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.33(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，166.0(C-1″)，141.2(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，131.3(C-2″)，129.2(×4，C-6，8，C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，128.0(C-5，9)，127.5(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.2(C-1′)，54.8(C-2′)，52.5(C-2)，37.3，36.4，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例14N-(N-苯甲?；?4-硝基-L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸甲酯譜數(shù)據(jù)mp 200.0-202.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.27(1H，s，Ar-OH)，8.67(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.57(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，7.76(2H，d，J＝7.2 Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.51(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.00(2Hd，J＝8.0Hz，H-5′，9′)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.83(1H，m，H-2)，4.42(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OMe)，3.22-2.84(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9(C-1)，171.2(C-1′)，166.3(C-1″)，156.1(C-7′)，146.8(C-7)，146.2(C-4)，133.8(C-2″)，131.4(C-5″)，130.6(C-5，9)，130.4(C-4′)，130.1(C-5′，9′)，128.3(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，122.2(C-6，8)，115.1(C-6′，8′)，54.2(C-2)，50.0(C-2′)，51.9(C-OMe)，36.8(C-3)，35.9(C-3′)。
實(shí)施例15N-(N-苯甲?；?4-硝基-L-苯丙氨?；?-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 220.0-221.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.57(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，8.52(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，7.73(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.49(3H，m，H-5″，H-5′，9′)，7.41(2H，t，H-4″，6″)，7.31(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，4.70(1H，m，H-2)，4.62(1H，m，H-2′)，3.61(3H，s，OCH3)，3.25-2.90(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.6(C-1)，171.4(C-1′)，166.2(C-1″)，146.3(C-7′)，145.5(C-4′)，138.3(C-4)，133.9(C-2″)，131.4(C-5″)，130.6(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(×2)，128.1(×2)，127.4(C-3″，7″)，126.3(C-7′)，123.2(C-6′，8′)，54.5(C-2)，52.9(C-2′)，52.1(OCH3)，36.8，36.2。
實(shí)施例16N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-4-硝基-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 192.0-195.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.46(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.52-7.40(5H，m，H-4″-6″，H-5′，9′)，7.29(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，4.89(1H，t，OH)，4.63(1H，m，H-2)，4.97(1H，m，H-2′)，3.36-3.27(2H，m，H-1′)，3.05-2.72(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，166.1(C-1″)，147.6(C-7′)，145.8(C-4′)，138.4(C-4)，133.9(C-2″)，131.4(C-5″)，130.5(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(×2)，128.0(×2)，127.3(C-3″，7″)，126.2(C-7′)，123.0(C-6′，8′)，62.6(C-1′)54.8(C-2)，51.9(C-2′)，37.0，36.4。
實(shí)施例17N-(N-4-甲基-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 207.0-208.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.24(1H，s，Ar-OH)，8.45(2H，m，NHCO×2)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.33(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.22(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz，H-5′，9′)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.73(1H，m，H-2)，4.42(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.08-2.87(4H，m，H-3，3′)，2.32(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0，171.7，166.1(C-1″)，156.1(C-7′)，141.2(C-5″)，138.4(C-4)，131.2(C-2″)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.7(C-4″，6″)，128.0(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，127.0(C-4′)，126.2(C-7)，115.1(C-6′，8′)，54.5(C-2)，54.1(C-2′)，51.8(OCH3)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例18N-(N-4-甲基-苯甲?；?4-硝基-L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 213.0-215.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.31(1H，s，Ar-OH)，8.61-8.57(2H，m，NHCO×2)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，7.67(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz，H-5，9)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.81(1H，m，H-2)，4.41(1H，m，H-2′)，3.56(3H，s，OCH3)，3.21-3.06(2H，m，H-3′)，2.94-2.84(2H，m，H-3)，2.32(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0(C-1)，171.3(C-1′)，166.2(C-1″)，156.1(C-7′)，146.9(C-7)，146.2(C-4)，141.3(C-5″)，131.0(C-2″)，130.6(C-5，9)，130.1(C-5′，9′)，128.8(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，126.9(C-4′)，123.2(C-6，8)，115.1(C-6′，8′)，54.2，53.9，51.9(OCH3)，36.8，35.9，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例19N-(N-4-氯-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨醇 試劑及反應(yīng)條件(1)DCC，DMAP，4-氯苯甲酸，CH2Cl2，rt.Overnight；(2)1.0MNaOH，rt，2h；(3)CH2Cl2，氯甲酸異丁酯(IBCF)，N-甲基嗎啉(NMM)，-5℃實(shí)驗(yàn)操作(1)將中間體M-29稱取2.31g(10mmol)與4-氯苯甲酸1.57g(10mmol)、DCC(2.47g，12mmol)、DMAP(200mg，作為催化劑)混合于反應(yīng)瓶中，注入無(wú)水CH2Cl2150ml，反應(yīng)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的二環(huán)己基脲(DCU)沉淀，濾液回收溶劑至干，所得固體物以乙酸乙酯100ml溶解完全，依次以蒸餾水、稀鹽酸(40ml)、蒸餾水、5％NaHCO3(40ml)和飽和NaCl溶液(40ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯至干，即得白色泡沫狀的中間體M-75-OMe樣品3.18g(產(chǎn)率95.3％)；(2)取前一步合成的M-75-OMe樣品3.10g(9.29mmol)于100ml CHCl3中溶解完全，加入1.0M NaOH(2×20ml)對(duì)其進(jìn)行反萃取兩次，合并水層，室溫?cái)嚢?h后以濃鹽酸調(diào)節(jié)其pH2-3，以EtOAc(2×30ml)萃取兩次，合并乙酯層，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑，減壓烘干，得淡黃色泡沫狀中間體M-75樣品2.82g(產(chǎn)率95.1％)；(3)按照與實(shí)施例1的合成步驟(b)類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)操作方法，合成得到白色粉末狀的目標(biāo)產(chǎn)物。
光譜數(shù)據(jù)mp 217.0-219.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.15(1H，s，Ar-OH)，8.54(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.25-7.12(5H，m，H-5′-9′)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz，H-5，9)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz，H-6，8)，4.80(1H，s，OH)，4.57(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.35-3.24(2H，m，H-1′)，2.95-2.60(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，164.9(C-1″)，155.7(C-7)，139.0(C-5″)，136.1(C-4′)，132.9(C-4)，130.1(C-5，9)，129.4(×2)，129.2(×2)，128.33，128.28(×2)，128.1(×2)，125.9(C-7′)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.2(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4。
按照類(lèi)似于實(shí)施例19的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中間體，分別制得實(shí)施例20～48的衍生物。
實(shí)施例20N-(N-4-氯-苯甲酰基-L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 203.5-205.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.16(1H，s，Ar-OH)，8.61(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.53(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.52(2H，d，J＝8.4，H-4″，6″)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.49(1H，m，H-2′)，3.58(3H，s，OCH3)，3.03-2.80(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8，171.7，165.1(C-1″)，155.7(C-7)，137.0(C-4′)，136.1(C-5″)，132.8(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.4(×2)，129.1(×2，C-4)，128.3(×4)，126.6(C-7′)，114.8(C-6，8)，54.9(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(C-OMe)，36.5(×2)。
實(shí)施例21N-(N-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 216.0-217.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.18(1H，s，Ar-OH)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.49(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.21-7.11(5H，m，H-5′-9′)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.59(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.84(1H，t，OH)，4.56(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.34-3.22(2H，m，H-1′)，2.91-2.61(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，166.1(C-1″)，155.7(C-7)，139.1(C-4′)，134.2(C-2″)，131.4(C-5″)，130.2(C-5，9)，129.3(C-6′，8′)，128.4(C-4)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，126.0(C-7′)，114.9(C-6，8)，62.3(C-1′)，55.3(C-2)，52.6(C-2′)，36.6，36.5。
實(shí)施例22N-(N-2-氯-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 168.0-169.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.19(1H，s，Ar-OH)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.46-7.16(9H，m，H-4″-7″，H-5′-9′)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.83(1H，t，OH)，4.56(1H，m，H-2)，3.91(1H，m，H-2′)，3.34-3.24(2H，m，H-1′)，2.91-2.85(2H，m，H-3)，2.74-2.63(2H，m，H-3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，165.8(C-1″)，155.7(C-7)，139.0(C-4′)，136.5(C-5″)，130.8(C-4)，130.2(C-5，9)，130.0(C-2″)，129.6(C-3″)，129.2(C-6′，8′)，128.9(C-4″)，128.1(C-5′，9′)，127.9(C-7″)，126.9(C-6″)，125.9(C-7′)，114.5(C-6，8)，62.1(C-1′)，54.8(C-2)，52.3(C-2′)，36.8，36.4。
實(shí)施例23N-(N-2-氯-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 175.5-177.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.20(1H，s，Ar-OH)，8.52(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.43(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.46-7.16(9H，m，H-4″-7″，H-5′-9′)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.53(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.07-2.67(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，171.2(C-1′)，165.9(C-1″)，155.8(C-7)，137.0(C-4′)，136.4(C-5″)，130.8(C-4)，130.2(C-5，9)，130.0(C-2″)，129.6(C-3″)，129.2(C-6，8)，128.9(C-4″)，128.3(C-5′，9′)，127.8(C-7″)，126.9(C-6″)，126.6(C-7′)，114.8(C-6′，8′)，54.4(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.7，36.5。
實(shí)施例24N-(N-4-氟-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 194.5-195.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.18(1H，s，Ar-OH)，8.51(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.90-7.87(3H，m，NHCO，H-3″，7″)，7.31-7.00(6H，m，H-4″，6″，5′，9′，5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.83(1H，t，OH)，4.60(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.38-3.23(2H，m，H-1′)，2.95-2.56(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.3，171.1，165.0(C-1″)，162.7(C-5″)，155.7(C-7)，139.1(C-4′)，130.1(C-4)，130.0(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.4(C-2″)，128.1(C-5′，9′)，125.9(C-7′)，115.2(×2)，115.0(×2)，114.8(C-6，8)，69.8(C-1′)，55.2(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4。
實(shí)施例25N-(N-4-氟-苯甲?；?L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 186.5-189.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.20(1H，s，Ar-OH)，8.55(2H，m，NHCO？)，7.86(2H，m，H-3″，7″)，7.30-7.13(7H，m，H-4″，6″，5′-9′)，7.04(2H，d，J＝8.4，H-5，9)，7.02(2H，d，J＝8.4，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.79(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.84，171.79，165.1(C-1″)，162.7(C-5″)，155.7(C-7)，137.1(C-4′)，130.55s，130.52s，130.13(C-4)，130.09(C-5，9)，130.04d，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，126.6(C-7′)，115.2d，115.0d，114.8(C-6，8)，54.9(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OMe)，36.6，36.2。
實(shí)施例26N-(N-4-甲基-苯甲酰基-L-酪氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 193.0-195.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，ArNHCO)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.26-7.00(9H，m，H-4″，6″，H-5，9，H-5′-9′)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.83(1H，t，OH)，4.58(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.36-3.25(2H，m，H-1′)，2.93-2.62(4H，m，H-3，3′)，2.34(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，165.9(1″)，155.7(C-7)，141.1(5″)，139.1(C-4′)，131.4(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.4(C-4)，128.1(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.2(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例27N-(N-4-羥基-苯甲?；?L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 223.0-225.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.98(1H，s，Ar-OH)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.29-7.09(10H，m，H-5-9，5′-9)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，4.80(1H，t，J＝5.2Hz，OH)，4.62(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.34-3.22(2H，m，H-1′)，3.02-2.92(2H，m，H-3)，2.84(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.64(1H，dd，J＝8.0，13.6，Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)165.8(C-1″)，160.2(C-5″)，139.0(C-4′)，138.5(C-4)，129.4(C-3″，7″)，129.23(C-6′，8′)，129.21(C-6，8)，128.09(C-5′，9′)，128.03(C-5，9)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，124.7(C-2″)，114.7(C-4″，6″)，62.2(C-1′)，54.7(C-2)，52.5(C-2′)，37.2(C-3′)，36.5(C-3)。
實(shí)施例28N-(N-4-羥基-苯甲?；?L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 151.0-153.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.96(1H，s，Ar-0H)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.31-7.12(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，4.69(1H，m，H-2)，3.49(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.06-2.88(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1，1′)，165.9(C-1″)，160.2(C-5″)，139.4(C-4)，137.0(C-4′)，129.4(C-3″，7″)，129.17(×2)，129.13(×2)，128.3(C-5′，9′)，128.0(C-5，9)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，124.7(C-2″)，114.7(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.7(C-2′)，51.8(OCH3)，36.9，36.6。
實(shí)施例29N-(N-苯甲?；?3-硝基-L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 201.0-202.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.61-8.56(2H，m，NHCO×2)，7.91(1H，s，H-5)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.51-7.41(5H，m，H-9，4″-6″，ArOH)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-8)，4.70(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07-2.87(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8，171.3，166.3(C-1″)，150.8(C-7)，137.0(C-4′)，136.4(C-9)，136.1(C-6)，133.9(C-2″)，131.4(C-5″)，129.5(C-4)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，128.2(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，126.6(C-7′)，125.4(C-5)，118.8(C-8)，54.4(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，35.6。
實(shí)施例30N-(N-4-硝基-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 212.0-214.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，Ar-OH)，8.89(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.60(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.29(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.68(1H，m，H-2)，4.49(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.08-2.78(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.5，164.5(C-1″)，155.8(C-7)，149.1(C-5″)，139.7(C-2″)，137.1(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.9(C-3″，7″)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-4)，126.6(C-7′)，123.5(C-4″，6″)，114.9(C-6，8)，55.1(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.5，36.3。
實(shí)施例31N-(N-4-甲基-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 190.0-192.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.14(1H，s，Ar-OH)，8.46(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.27-7.14(7H，m，H-5′-9′，H-4″，6″)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.63(1H，m，H-2)，4.48(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.06-2.78(4H，m，H-3，3′)，2.33(3H，s，Ar-CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9(s×2，C-1，1′)，166.0(C-1″)，155.7(C-7)，141.2(C-5″)，137.0(C-4′)，131.3(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.33(C-4)，128.28(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，126.6(C-7′)，114.8(C-6，8)，54.8(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，36.2，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例32N-(N-3-硝基-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 225.5-227.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.15(1H，s，Ar-OH)，8.92(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，8.62(1H，s，H-3″)，8.37(1H，d，J＝8.0Hz，H-5″)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz，H-7″)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.76(1H，t，H-6″)，7.21-7.08(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz，H-6，8)，4.80(1H，t，OH)，4.64(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.33-3.25(2H，m，H-1′)，2.96-2.62(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.7(C-1)，163.9(C-1″)，155.7(C-7)，147.6(C-4″)，139.0(C-4′)，135.6(C-2″)，133.9(C-7″)，130.1(C-5，9)，130.0(C-6″)，129.1(C-6′，8′)，128.2(C-4)，128.0(C-5′，9′)，125.8(C-7′，C-5″)，122.2(C-3″)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.3(C-2)，52.5(C-2′)，36.5，36.4。
實(shí)施例33N-(N-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 200.0-202.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.19(1H，s，Ar-OH)，8.52-8.47(2H，m，NHCO×2)，7.76(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.25-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.63(1H，m，H-2)，3.78(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07-2.78(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.93，171.89，166.2(C-1″)，155.7(C-7)，137.1(C-4′)，134.1(C-2″)，131.4(C-5″)，130.2(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.4(×3，C-4″，6″，C-4)，128.3(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，126.7(C-7′)，114.9(C-6，8)，54.9(C-2)，53.8(C-2′)，52.0(OCH3)，36.6，36.2。
實(shí)施例34N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp208.0-209.5，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.16(1H，s，ArNHCO)，8.51(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.33-7.14(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.72(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07-2.90(4H，m，H-3，3′)，2.05(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，168.7(ArNHCO)，165.6(C-1″)，142.0(C-5″)，138.4(C-4)，137.0(C-4′)，129.2(×2)，129.1(×2)，128.3(×4)，128.2(C-2″)，128.1(×2)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，118.0(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，37.0(C-3)，36.6(C-3′)，24.1(CH3CO)。
實(shí)施例35N-[N-(4-氯乙酰氨基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.55(1H，s，ArNHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.33-7.12(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.83(1H，t，OH)，4.68(1H，m，H-2)，4.31(2H，COCH2Cl)，3.91(1H，m，H-2′)，3.36-3.26(2H，m，H-1′)，3.06-2.93(2H，m，H-3)，2.88(1H，dd，J＝6.0，13.6Hz，H-3′a)，2.68(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，165.4(C-1″)，165.0(ArNHCO)，141.1(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，129.1(C-2″)，128.4(C-3″，7″)，128.1(×2)，128.0(×2)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，118.4(C-4″，6″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′)。
實(shí)施例36N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 215.5-217.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.23(1H，s，ArNHCO)，9.26(1H，s，ArOH)，8.47-8.43(2H，m，NHCO×2)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.32(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，H-7)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.62(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.71(1H，m，H-2)，4.40(1H，m，H-2′)，3.56(3H，s，OCH3)，3.07-2.86(4H，m，H-3，3′)，2.05(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0，171.7，168.7(ArNHCO)，165.7(C-1″)，156.1(C-7′)，142.0(C-5″)，138.4(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.3(C-3″，7″)，128.2(C-4′)，128.0(C-5，9)，127.O(C-2″)，126.2(C-7)，117.9(C-4″，6″)，115.1(C-6′，8′)，54.5(C-2)，54.1(C-2′)，51.8(OCH3)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)，24.1(CH3CO)。
實(shí)施例37N-[N-(4-丙酰氨基-苯甲?；?-L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 225.0-227.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.09(1H，s，ArNHCO)，8.52(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.40(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.73(1H，m，H-2)，4.52(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.08-2.91(4H，m，H-3，3′)，2.35(2H，q，J＝7.2Hz，COCH2CH3)，1.08(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.4，171.82，171.78，165.7(C-1″)，142.1(C-5″)，138.4(C-4)，137.0(C-4′)，129.2(×2)，129.1(×2)，128.3(×4，C-3″，7″，5′，9′)，128.1(C-2″)，128.0(C-5，9)，126.6(C-7)，126.2(C-7′)，118.0(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.9(C-3)，36.6(C-3′)，29.6(COCH2CH3)，9.5(COCH2CH3)。
實(shí)施例38N-[N-(4-丙酰氨基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 221.0-223.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.14(1H，s，ArNHCO)，8.61(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，9.05(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，7.72(2H，d，J＝7.6 Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.31(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.14(1H，t，J＝7.2Hz，H-7)，4.68-4.59(2H，m，H-2，2′)，3.61(3H，s，OCH3)，3.25-2.90(4H，m，H-3，3′)，2.34(2H，q，J＝7.6Hz，COCH2CH3)，1.07(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.4(ArNHCO)，171.8(C-1)，171.4(C-1′)，165.7(C-1″)，146.3(C-7′)，145.5(C-4′)，142.2(C-5″)，138.3(C-4)，130.6(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.3(C-3″，7″)，128.1(C-5，9)，128.0(C-2″)，126.3(C-7)，123.2(C-6′，8′)，117.9(C-4″，6″)，54.5(C-2)，52.9(C-2′)，52.1(OCH3)，36.8(C-3)，36.2(C-3′)，29.6(COCH2CH3)，9.6(COCH2CH3)。
實(shí)施例39N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 193.0-195.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.16(1H，s，ArNHCO)，8.39(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.32-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.70(1H，m，H-2)，4.17(1H，m，H-2′)，3.64(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz，H-1′a)，3.52(1H，dd，J＝7.0，11.2Hz，H-1′b)，3.05-2.78(4H，m，H-3，3′)，2.06(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.4(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.6(C-1″)，142.0(C-5″)，138.3(C-4)，137.8(C-4′)，129.2(×4)，128.3(×4)，128.2(C-2″)，128.0(C-3″，7″)，126.4(C-7)，126.2(C-7′)，118.0(C-4″，6″)，54.7(C-2)，51.5(C-1′)，46.8(C-2′)，37.3(C-3)，37.0(C-3′)，24.1(CH3CO)。
實(shí)施例40N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲?；?-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 220.5-223.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.17(1H，s，ArNHCO)，9.14(1H，s，ArOH)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.22-7.07(7H，m，H-5，9，5′-9′)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz，H-6，8)，4.81(1H，t，OH)，4.57(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，2.91-2.50(4H，m，H-3，3′)，2.07(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.5(C-1″)，155.7(C-7)，142.0(C-5″)，139.0(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.2(6′，8′)，128.4(C-4，2″)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，117.9(C-4″，6″)，114.8(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.1(C-2)，52.4(C-2′)，36.5，36.4，24.2(CH3CO)。
實(shí)施例41N-[N-(4-乙酰氨基-苯甲?；?-L-酪氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 225.0-226.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.18(1H，s，ArNHCO)，9.16(1H，s，ArOH)，8.48(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.26-7.17(5H，m，5′-9′)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.64(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.58(3H，s，OCH3)，3.08-2.79(4H，m，H-3，3′)，2.07(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，168.7(ArNHCO)，165.5(C-1″)，155.7(C-7)，142.0(C-5″)，137.0(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.1(6′，8′)，128.4(C-4，2″)，128.3(×4，C-5′，9′，3″，7″)，126.6(C-7′)，117.9(C-4″，6″)，114.8(C-6，8)，54.8(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，36.2，24.1(CH3CO)。
實(shí)施例42N-[N-(4-氯乙酰氨基-苯甲酰基)-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 222.5-224.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)ε10.64(1H，s，ArNHCO)，8.57(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.14(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.74(1H，m，H-2)，4.51(1H，m，H-2′)，4.31(2H，s，NHCOCH2Cl)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.92(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，165.6(C-1″)，165.0(ArNHCO)，141.2(C-5″)，138.4(C-4)，137.1(C-4′)，129.2(C-6，8)，129.1(C-6′，8′)，129.0(C-2″)，128.4(C-3″，7″)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-5，9)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，118.4(C-4″，6″)，54.5(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，43.6(COCH2Cl)，37.0(C-3)，36.6(C-3′)。
實(shí)施例43N-(N-異煙?；?L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)N-(N-4-pyridinyl-formyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，mp 199.0-201.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.83(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.69(2H，d，J＝6.4Hz，H-4″，6″)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝6.0Hz，H-3″，7″)，7.31-7.11(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.81(1H，t，J＝5.2Hz，OH)，4.68(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.35-3.25(2H，m，H-1′)，3.04(1H，dd，J＝4.4，14.0Hz，H-3a)，2.95-2.83(2H，m，H-3b，3′a)，2.65(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，164.5(C-1″)，150.1(C-4″，6″)，141.0(C-2″)，139.0(C-4′)，138.2(C-4)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，128.1(×4，C-5，9，5′，9′)，126.3(C-7)，125.9(C-7′)，121.4(C-3″，7″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′)。
實(shí)施例44N-(N-異煙?；?L-苯丙氨酰)-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 174.0-175.0℃，1H-NMH(CDCl3，400MHz)δ8.71(2H，d，J＝6.0Hz，H-4″，6″)，7.52(2H，d，J＝5.6Hz，H-3″，7″)，7.31-7.17(8H，m，H-5，6，8，9，5′，6′，8′，9′)，7.07(1H，br，NHCO)，6.99-6.97(2H，m，H-7，7′)，6.30(1H，br，NHCO)，4.86-4.75(2H，m，H-2，2′)，3.72(3H，s，OCH3)，3.20(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz，H-3a)，3.14-3.08(2H，m，H-3b，3′a)，2.97(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3′b)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.2(C-1)，170.0(C-1′)，165.0(C-1″)，150.6(C-4″，6″)，140.7(C-2″)，136.0，135.3，129.3(C-6′，8′)，129.0(C-6，8)，128.7(C-5′，9′)，128.6(C-5，9)，127.24，127.19，120.8(C-3″，7″)，54.6(C-2)，53.5(C-2′)，52.4(OCH3)，38.2(C-3)，37.8(C-3′)。
實(shí)施例45N-(N-異煙?；?L-苯丙氨酰)-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 224.5-225.5，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(2H，s，H-4″，6″)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，7.54(2H，s，H-3″，7″)，7.29-7.19(7H，m，H-5-9，5′，9′)，6.86(1H，br，NHCO)，6.29(1H，br，NHCO)，4.79(2H，m，H-2，2′)，3.72(3H，s，OCH3)，3.21-3.08(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.5(C-1)，170.1(C-1′)，165.2(C-1″)，150.7(C-4″，6″)，147.1(C-7′)，143.2(C-4′)，140.4(C-2″)，135.7(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.9(C-5，9)，124.4(C-7)，123.7(C-6′，8′)，120.7(C-3″，7″)，54.8(C-2′)，53.0(C-2)，52.7(OCH3)，38.1(C-3′)，37.1(C-3)。
實(shí)施例46N-(N-異煙?；?L-苯丙氨酰)-L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 216.0-217.0，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.26(1H，s，Ar-OH)，8.91(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.70(2H，d，J＝5.2Hz，H-4″，6″)，8.57(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝5.2Hz，H-3″，7″)，7.35(2H，d，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.25(2H，t，H-6，8)，7.16(1H，t，H-7)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz，H-5′，9′)，6.64(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.78(1H，m，H-2)，4.44(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.12-2.85(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.0(C-1)，171.3(C-1′)，164.7(C-1″)，156.1(C-7′)，150.2(C-4″，6″)，140.9(C-2″)，138.1(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.1(C-5，9)，127.0(C-4′)，126.3(C-7)，121.4(C-3″，7″)，115.1(C-6′，8′)，54.5(C-2)，54.2(C-2′)，51.9(OCH3)，37.0(C-3)，35.8(C-3′)。
實(shí)施例47N-(N-異煙酰基-L-酪氨酰)-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 210.0-212.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，ArOH)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.71(2H，d，J＝5.6Hz，H-4″，6″)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.69(2H，d，J＝5.6Hz，H-3″，7″)，7.23-7.09(7H，m，H-5，9，5′-9′)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.82(1H，t，OH)，4.62(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.37-3.27(2H，m，H-1′)，2.96-2.79(3H，m，H-3，3′a)，2.66(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.7(C-1)，164.5(C-1″)，155.7(C-7)，150.2(C-4″，6″)，141.1(C-2″)，139.0(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(C-4)，128.1(C-5′，9′)，125.9(C-7′)，121.4(C-3″，7″)，1 14.9(C-6，8)，62.3(C-1′)，55.3(C-2)，52.5(C-2′)，36.6，36.4。
實(shí)施例48N-(N-異煙酰基-L-酪氨酰)-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 206.5-209.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(1H，s，ArOH)，8.82(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.70(2H，d，J＝5.6Hz，H-4″，6″)，8.59(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.67(2H，d，J＝5.6Hz，H-3″，7″)，7.27-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.68(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.77(4H，m，H-3，3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，171.4(C-1′)，164.6(C-1″)，155.7(C-7)，150.2(C-4″，6″)，141.0(C-2″)，137.1(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，128.1(C-4)，126.6(C-7′)，121.4(C-3″，7″)，114.9(C-6，8)，54.9(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，38.9，36.5。
實(shí)施例49N-[N-(4-二甲氨甲基-苯甲酰基)-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇 試劑及反應(yīng)條件(a)(t-BuOCO)2O，1.0M NaOH，TBAB；(b)CH2Cl2，氯甲酸異丁酯(IBCF)，N-甲基嗎啉(NMM)，-5℃；(c)TFA，CH2Cl2，rt，2h實(shí)驗(yàn)操作(a)取L-苯丙氨酸(1.65 g，10.0mmol)溶解于20ml 1.0M NaOH溶液中，加入二碳酸二叔丁酯{(t-BuOCO)2O}(2.289g，10.05mmol)和四丁基溴化銨(Tetrabutyl ammonium bromide，TBAB，1.0g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。次日以濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH2-3，乙酸乙酯60ml萃取，飽和氯化鈉(2？0ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑至干，即得無(wú)色油狀樣品N-BOC-L-苯丙氨酸(N-BOC-L-Phe)2.63 g(產(chǎn)率99％)；(b)其操作步驟與實(shí)施例1的合成步驟(b)類(lèi)似，制備得白色粉末狀的中間體M-32(產(chǎn)率88％)；(c)取前一步合成所得M-32樣品以三氟乙酸(TFA)溶解，室溫?cái)嚢?h，向反應(yīng)瓶中加水適量，以碳酸鈉調(diào)節(jié)至堿性(pH11-12)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無(wú)以水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑至干得白色蠟狀固體樣品M-33(產(chǎn)率65.8％)。
試劑及反應(yīng)條件CH2Cl2，DCC，DMAP，rt.
實(shí)驗(yàn)操作將前述合成的中間體M-25(10mmol)與M-33(10mmol)、DCC(2.47g，12mmol)、DMAP(200mg，作為催化劑)混合于反應(yīng)瓶中，注入無(wú)水CH2Cl2200ml，反應(yīng)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。產(chǎn)物經(jīng)萃取及重結(jié)晶純化，即得白色蠟狀固體產(chǎn)物1(產(chǎn)率89％)。
光譜數(shù)據(jù)N-(N-(4-dimethylamino-methyl-benzoyl)-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，mp 196.5-198.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.46(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.30-7.10(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.43(2H，s，ArCH2N(CH3)2)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，3.02-2.93(2H，m，H-3)，2.84(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.4，13.6Hz，H-3′b)，1.14(6H，s，ArCH2N(CH3)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，165.9(C-1″)，143.0(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，132.8(C-2″)，129.2(？，C-6，8，6′，8′)，128.5(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，128.0(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.8(ArCH2N(CH3)2)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，44.9(ArCH2N(CH3)2)，37.2，36.4。
按照類(lèi)似于實(shí)施例49的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中間體，分別制得實(shí)施例50～53的衍生物。
實(shí)施例50N-{N-[4-(1-吡咯烷基)甲基-苯甲?；鵠-L-苯丙氨?；鶀-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 164.0-165.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.44(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.31-7.09(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.88(1H，m，H-2′)，3.58(2H，s，ArCH2N<)，3.34-3.24(2H，m，H-1′)，3.04-2.91(2H，m，H-3)，2.85(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.65(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.40(4H，s，ArCH2N(CH2)2)，1.67(4H，s，>NCH2CH2CH2CH2N<)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，165.9(C-1″)，143.0(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，132.6(C-2″)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，128.14(C-4″，6″)，128.08(C-5′，9′)，128.04(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.2(C-1′)，59.2(ArCH2N<)，54.8(C-2)，53.5(ArCH2N(CH2)2)，52.5(C-2′)，37.2，36.4，23.1(>NCH2CH2CH2CH2N<)。
實(shí)施例51N-{N-[4-(4-嗎啉基)甲基-苯甲?；鵠-L-苯丙氨?；鶀-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 183.0-184.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.45(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.37(2H，d，J＝7.6Hz，H-4″，6″)，7.31-7.10(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.81(1H，t，OH)，4.69(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.57(4H，s，-CH2OCH2-)，3.48(2H，s，ArCH2N<)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，3.05-2.92(2H，m，H-3)，2.86(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz，H-3′a)，2.66(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，2.34(4H，s，ArCH2N(CH2)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，165.9(C-1″)，141.4(C-5″)，139.0(C-4′)，138.4(C-4)，132.8(C-2″)，129.19(×2)，129.17(×2)，128.6(C-4″，6″)，128.06(×2)，128.01(×2)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，66.2(-CH2OCH2-)，62.2(C-1′)，61.96(ArCH2N<)，54.7(C-2)，53.2(ArCH2N(CH2)2)，52.5(C-2′)，37.2，36.4。
實(shí)施例52N-[N-(4-乙氧羰基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 188.0-189.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.74(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.02(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.33-7.11(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.82(1H，t，OH)，4.71(1H，m，H-2)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，3.90(1H，m，H-2′)，3.35-3.26(2H，m，H-1′)，3.07-2.92(2H，m，H-3)，2.87(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.67(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，H-3′b)，1.34(3H，t，OCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8(C-1)，165.2(×2，C-1″，ArCOOCH2CH3)，139.0(C-4′)，138.3(C-4)，138.1(C-2″)，132.1(C-5″)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，129.0(C-4″，6″)，128.08(×2)，128.05(×2)，127.8(C-3″，7″)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，62.2(C-1′)，61.0(OCH2CH3)，54.9(C-2)，52.5(C-2′)，37.3(C-3)，36.4(C-3′)，14.2(OCH2CH3)。
實(shí)施例53N-[N-(2-羧基-苯甲酰基)-4-乙酰氨基-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇鈉鹽光譜數(shù)據(jù)Sodium N-(N-2-carboxybenzoyl-L-phenylalanyl)-L-phenylalanol，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.20(1H，d，J＝7.2Hz，H-4″)，8.50(1H，d，J＝8.8Hz，H-7″)，7.76(1H，m，H-6″)，7.33-7.19(12H，m，H-5-9，5′-9′，NHCO×2)，6.65(1H，m，H-5″)，4.48-4.39(2H，m，H-2，2′)，3.80(1H，br，OH)，3.45-3.27(2H，m，H-1′)，2.86-2.70(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.98，170.94，168.6(C-1″)，139.6，139.5，138.4，138.2，129.3(×2，C-4″，7″)，129.3(C-6，8)，129.0(C-6′，8′)，128.2(C-5，9)，128.0(C-5′，9′)，127.7(C-5″)，126.0，125.92，125.87，61.0(C-1′)，54.7，54.0，36.6，36.2。
實(shí)施例54N-(N-苯甲?；?4-乙酰氨基-L-苯丙氨?；?-O-乙?；?L-苯丙氨醇 試劑及反應(yīng)條件(a)MeOH，H2，Pd/C(20％)，rt.，3h；(b)Ac2O，吡啶(pyridine，pyr.)，rt.，5h實(shí)驗(yàn)操作(a)取前述(實(shí)施例5)合成的化合物1樣品1.788g(4mmol)溶解于100ml MeOH中，經(jīng)脫氣處理后加入20％的Pd/C 21mg，并以氫氣置換反應(yīng)體系中的空氣后，以氫氣球密封反應(yīng)體系，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。次日過(guò)濾除去Pd/C催化劑，濾液減壓回收溶劑至干，即得1.876g白色粉末狀的化合物2粗品，該產(chǎn)品未經(jīng)經(jīng)一步純化而直接用于下一步的反應(yīng)。(b)取上一步合成所得化合物2粗品469mg(＜1.0mmol)于5ml吡啶中溶解完全，室溫?cái)嚢瑁徛渭右宜狒?Ac2O)2ml，室溫反應(yīng)5h，加入無(wú)水乙醇5ml分解過(guò)量的乙酸酐，減壓回收溶劑至干，所得固體以適量EtOAc溶解完全，依次以蒸餾水、5％NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收乙酸乙酯至干，所得殘留物以乙酸乙酯重結(jié)晶即得白色粉末狀產(chǎn)物300mg(60.0％)。
光譜數(shù)據(jù)mp 236.0-237.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.84(1H，s，ArNHCO)，8.49(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.80(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.52(1H，t，H-5″)，7.47-7.43(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.24-7.15(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，4.63(1H，m，H-2)，4.18(1H，m，H-2′)， 4.02(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz，H-1′a)，3.87(1H，dd，J＝7.2，11.2Hz，H-1′b)，2.96-2.77(4H，m，H-3，3′)，1.99(3H，CH3CO)，1.98(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1)，170.3(OCOCH3)，168.1(ArNHCOCH3)，166.1(C-1″)，138.0(C-7)，137.6(C-4′)，134.1(C-2″)，132.8(C-4)，131.3(C-5″)，129.3(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.23(×2)，128.18(×2)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7′)，118.6(C-6，8)，64.6(C-1′)，55.0(C-2)，49.1(C-2′)，36.7(C-3′)，36.6(C-3)，24.0(NHCOCH3)，20.6(OCOCH3)。
按照類(lèi)似于實(shí)施例54的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)原料及中間體，分別制得實(shí)施例55～70的衍生物。
實(shí)施例55N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-O-乙?；?L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 186-187℃，[酸20 D-35.71(0.028，CHCl3).IR(KBr)cm-13314，1725，1661，1631，1533，746，698.EI-MSm/z444，384，353，311，269，252，224，172，131，105(100)，91，77，60.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.30-7.06(10H，m，H-5-9，H-5′-9′)，6.76(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，5.97(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，4.77(1H，m，H-2)，4.34(1H，m，H-2′)，3.93(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz，H-1′a)，3.81(1H，dd，J＝4.0，11.2Hz，H-1′b)，3.22(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3a)，3.06(1H，dd，J＝8.4，13.6Hz，H-3b)，2.75(2H，m，H-3′)，2.03(3H，s，CH3CO)；13C-NMR(CDCl3，400MHz)δ170.6(C-1)，170.2(COCH3)，167.1(C-1″)，136.7(C-4)，136.6(C-4′)，133.6(C-2″)，131.9(C-5″)，129.3(C-6，8)，129.1(C-6′，8′)，128.7(C-4″，6″)，128.6(C-5，9)，128.5(C-5′，9′)，127.1(C-3″，7″)，127.0(C-7′)，126.7(C-7)，64.5(C-1′)，54.9(C-2)，49.4(C-2′)，38.4(C-3)，37.4(C-3′)，20.77(COCH3)。
實(shí)施例56N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-O-(3-羧基-丙?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.61(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)7.71(2H，d，H-3″，7″)，7.50(1H，t，5″)，7.40(2，t，H-4″，6″)，7.31-7.08(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.47(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，5.12(1H，m，H-2)，4.32(1H，m，H-2′)，4.15-3.94(2H，dd×2，H-3′)，3.05-3.01(2H，m，H-3)，2.70-2.58(4H，m，-OCOCH2CH2CO-)
實(shí)施例57N-(N-苯甲?；?乙?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 221.0-222.0℃，℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.84(1H，s，ArNHCO)，8.52(2H，m，NHCO×2)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，t，H-5″)，7.46-7.42(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.26-7.17(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，4.71(1H，m，H-2)，4.51(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.85(4H，m，H-3，3′)，1.99(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.7，168.1(ArNHCOCH3)，166.2(C-1″)，137.6(C-7)，137.1(C-4′)，134.0(C-2″)，132.8(C-4)，131.3(C-5″)，129.4(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-4″，6″)，128.2(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，126.6(C-7′)，118.6(C-6，8)，54.6(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，36.4，24.0(COCH3)。
實(shí)施例58N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽光譜數(shù)據(jù)mp 173.0-175.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.25(br，ArNH2·HCl)，8.69(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.62(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.51-7.14(12H，m，H-4″-6″，H-5-9，H-5′，9′，6′，8′)，4.71(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.58(3H，s，OCH3)，3.11-2.82(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.7，166.3(C-1″)，138.4(C-4)，137.2(C-7′)，134.0(C-2″)，131.4(C-5″)，130.6(C-4′)，130.6 (C-5′，9′)，129.3(C-6，8)，128.3(×2)，128.1(×2)，127.5(C-3″，7″)，126.3(C-7′)，123.1(C-6′，8′)，54.8(C-2)，53.7(C-2′)，52.1(OCH3)，37.0，35.9。
實(shí)施例59N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 228.0-229.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.95(1H，s，ArNHCO)，8.60(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.57(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.53-7.14(12H，m，H-4″-6″，H-5-9，H-5′，9′，6′，8′)，4.74(1H，m，H-2)，4.47(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.91(4H，m，H-3，3′)，2.02(3H，s，COCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.7，168.2(ArNHCOCH3)，166.2(C-1″)，138.4(C-4)，138.0(C-7′)，134.0(C-2″)，131.4(C-4′)，131.3(C-5″)，129.4(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，118.8(C-6′，8′)，54.6(C-2)，53.9(C-2′)，51.9(OCH3)，37.0，36.1，24.0(COCH3)。
實(shí)施例60N-[N-(4-甲基-苯甲?；?-L-苯丙氨?；鵠-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 221.5-222.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.91(1H，s，ArNHCO)，8.53(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.48(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz，H-6′，8′)，7.34(2H，d，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.24(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.16(3H，m，H-5′，9′，H-7)，4.74(1H，m，H-2)，4.48(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.91(4H，m，H-3，3′)，2.33(3H，s，Ar-CH3)，2.02(3H，s，COCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.9，171.8，168.1(ArNHCO)，166.1(C-1″)，141.2(C-5″)，138.4(C-4)，138.0(C-7′)，131.4(C-2″)，131.2(C-4′)，129.4(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.7(C-4″，6″)，128.0(C-5，9)，127.5(C-3″，7″)，126.2(C-7)，118.9(C-6′，8′)，54.5(C-2)，53.9(C-2′)，37.0，36.1，24.0(NHCOCH3)，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例61N-{N-[4-(3-羧基-丙酰氨基)-苯甲?；鵠-L-苯丙氨?；鶀-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.18(1H，COOH)，10.21(1H，s，ArNHCO)，8.38(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.31-7.11(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.82(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.35-3.24(2H，m，H-1′)，3.05-2.91(2H，m，H-3)，2.86(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.66(1H，dd，J＝8.0，13.6，Hz，H-3′b)，2.61-2.50(4H，m，ArNHCOCH2CH2COOH)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ173.9(COOH)，171.1(ArNHCO)，170.6(C-1)，165.6(C-1″)，142.0(C-5″)，139.0(C-4′)，138.5(C-4)，129.23(×2)，129.21(×2)，128.4(C-3″，7″)，128.2(C-2″)，128.1(×2)，128.0(×2)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，117.9(C-4″，6″)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，37.2(C-3′)，36.5(C-3)，31.1(ArNHCOCH2CH2COOH)，28.7(ArNHCOCH2CH2COOH)。
實(shí)施例62N-{N-[4-(3-羧基-丙酰氨基)-苯甲?；鵠-L-苯丙氨酰基}-L-苯丙氨酸甲基光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.21(1H，br，COOH)，10.22(1H，s，ArNHCO)，8.55(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.43(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.34-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.73(1H，m，H-2)，4.51(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.07-2.91(4H，m，H-3，3′)，2.59-2.50(4H，m，ArNHCOCH2CH2COOH)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ173.9(COOH)，171.9，171.8，170.6，165.7(C-1″)，142.(C-5″)，138.4(C-4)，137.4(C-4′)，129.2(C-6，8)，129.2(C-6′，8′)，128.4(C-3″，7″)，128.3(C-5′，9′)，128.12(C-2″)，128.07(C-5，9)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，117.9(C-4″，6″)，54.4(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.9(C-3′)，36.6(C-3)，31.1(ArNHCOCH2CH2COOH)，28.7(ArNHCOCH2CH2COOH)。
實(shí)施例63N-(N-苯甲?；?O-乙?；?3-乙酰氨基-L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.34(1H，s，ArNHCO)，8.58-8.53(2H，m，NHCO×2)，7.85(1H，s，H-5)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.25-7.19(5H，m，H-5′-9′)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz，H-8)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz，H-9)，4.70(1H，m，H-2)，4.51(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.08-2.89(4H，m，H-3，3′)，2.24(3H，s，OCOCH3)，2.05(3H，s，NHCOCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8，171.7，169.0，166.4(C-1″)，140.1(C-7)，137.0(C-4′)，135.8(C-6)，134.2(C-2″)，131.3(C-5″)，130.1(C-4)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-5′，9′)，128.2(C-4″，6″)，127.5(C-3″，7″)，126.6(C-7′)，125.3，124.7，122.4(C-5)，54.5(C-2)，53.8(C-2′)，51.9(OCH3)，36.6，36.5，23.6(NHCOCH3)，21.1(OCOCH3)。
實(shí)施例64N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-4-丙酰氨基-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 244.5-246.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.89(1H，s，ArNHCO)，8.60-8.57(2H，m，NHCO×2)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51-7.47(3H，m，H-5″，H-6′，8′)，7.41(2H，t，H-4″，6″)，7.32(2H，d，J＝7.6 Hz，H-5，9)，7.33(2H，t，H-6，8)，7.15-7.13(3H，m，H-7，H-5′，9′)，4.73(1H，m，H-2)，4.46(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.08-2.92(4H，m，H-3，3′)，2.28(2H，q，J＝7.6，Hz，NHCOCH2CH3)，1.05(3H，t，J＝7.6Hz，NHCOCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.96，171.93，171.8，166.3(C-1″)，138.4(C-4)，138.1(C-7′)，134.1(C-2″)，131.4(C-5″，C-4′)，129.4(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.5(C-3″，7″)，126.3(C-7)，118.9(C-6′，8′)，54.7(C-2)，54.0(C-2′)，51.9(OCH3)，37.0，36.1，29.6(NHCOCH2CH3)，9.8(NHCOCH2CH3)。
實(shí)施例65N-[N-(4-二甲氨基甲基-苯甲?；?-L-苯丙氨酰基]-O-乙酰基-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.30-7.06(10H，m，H-5′-9′，5-9)，6.76(1H，br，NHCO)，6.07(1H，br，NHCO)，4.78(1H，m，H-2)，4.35(1H，m，H-2′)，3.92(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz，H-1′a)，3.81(1H，dd，J＝4.0，11.6Hz，H-1′b)，3.49(2H，s，ArCH2N(CH3)2)，3.22(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3a)，3.06(1H，dd，J＝8.4，13.2Hz，H-3b)，2.76-2.73(2H，m，H-3′)，2.26(6H，s，ArCH2N(CH3)2)，2.03(3H，s，COCH3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ170.8(C-1)，170.2(OCOCH3)，166.9(C-1″)，143.0(C-5″)，136.7，136.6，132.5(C-2″)，129.3(×4，C-6，8，6′，8′)，129.1(C-4″，6″)，128.7(C-5′，9′)，128.5(C-5，9)，127.1(C-3″，7″)，126.7(C-7，7′)，64.5(C-1′)，63.8(ArCH2N(CH3)2)，54.9(C-2)，49.3(C-2′)，45.3(ArCH2N(CH3)2)，38.4，37.4，20.8(OCOCH3)。
實(shí)施例66N-[N-(4-二甲氨基甲基-苯甲?；?-L-苯丙氨酰基]-O-丙?；?L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.44(2H，d，J＝7.6Hz，H-4″，6″)，7.30-7.06(10H，m，H-5′-9′，5-9)，6.83(1H，br，NHCO)，6.13(1H，br，NHCO)，4.78(1H，m，H-2)，4.34(1H，m，H-2′)，3.93(1H，dd，J＝5.2，11.6Hz，H-1′a)，3.85-3.81(1H，m，H-1′b)，3.59(2H，s，ArCH2N(CH3)2)，3.22(1H，dd，J＝7.0，13.6Hz，H-3a)，3.06(1H，dd，J＝8.4，13.6Hz，H-3b)，2.80-2.70(2H，m，H-3′)，2.33(6H，s，ArCH2N(CH3)2)，2.29(2H，q，J＝7.6，COCH2CH3)，1.13(3H，t，J＝7.6，COCH3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ173.9(OCOCH2CH3)，169.9(C-1)，166.5(C-1″)，143.0(C-5″)，136.4，136.2，132.6(C-2″)，129.2(C-6，8)，128.9(C-6′，8′)，128.8(C-4″，6″)，128.4(C-5′，9′)，128.2(C-5，9)，126.9(C-3″，7″)，126.7(C-7)，126.4(C-7′)，64.0(C-1′)，63.4(ArCH2N(CH3)2)，54.6(C-2)，49.1(C-2′)，44.6(ArCH2N(CH3)2)，38.1，37.1，27.0(OCOCH2CH3)，8.7(OCOCH2CH3)。
實(shí)施例67N-{N-[4-(4-嗎啉基)甲基-苯甲酰基]-L-苯丙氨?；鶀-O-丙?；?L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.68(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz，H-4″，6″)，7.31-7.13(10H，m，H-5′-9′，5-9)，4.65(1H，m，H-2)，4.18(1H，m，H-2′)，4.03(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz，H-1′a)，3.87(1H，dd，J＝6.8，11.2Hz，H-1′b)，3.57(4H，t，J＝4.4Hz，-CH2OCH2-)，3.49(2H，s，ArCH2N<)，2.96(2H，d，J＝7.2Hz，H-3)，2.79(2H，d，J＝6.8Hz，H-3′)，2.34(4H，s，ArCH2N(CH2)2)，2.26(2H，q，J＝7.6Hz，COCH2CH3)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ173.5(COEt)，171.3(C-1)，165.9(C-1″)，142.3(C-5″)，138.4(C-4)，138.1(C-4′)，132.8(C-2″)，129.2(×2)，129.1(×2)，128.5(C-4″，6″)，128.2(C-5，9)，128.0(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7，7′)，66.2(-CH2OCH2-)，64.5(C-1′)，62.0(ArCH2N<)，55.1(C-2)，53.2(ArCH2N(CH2)2)，49.2(C-2′)，37.2，36.6，26.7(COCH2CH3)，8.9(COCH2CH3)。
實(shí)施例68N-[N-(4-甲基-苯甲?；?-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酰基]-O-乙?；?L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 222.0-223.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.84(1H，s，ArNHCO)，8.55(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，7.27-7.23(6H，m，H-5，9，5′，9′，4″，6″)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.71(1H，m，H-2)，4.52(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.07-2.86(2H，m，H-3，3)，2.34(3H，s，Ar-CH3)，2.24(3H，s，OCOCH3)，1.99(3H，s，NHCOCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.4(×2，C-1，1′)，169.2(ArOCO)，168.1(ArNHCO)，166.0(C-1″)，149.2(C-7′)，141.2(C-5″)，137.6(C-7)，134.5(C-4′)，132.8(C-4)，131.2(C-2″)，130.1(C-5′，9′)，129.4(C-5，9)，128.7(C-4″，6″)，127.4(C-3″，7″)，121.6(C-6′，8′)，118.7(C-6，8)，54.5(C-2)，53.7(C-2′)，51.9(OCH3)，36.5，35.9，24.0(OCOCH3)，21.0(ArCH3)，20.9(NHCOCH3)。
實(shí)施例69N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-4-乙?；?L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 235.5-238.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.85(1H，s，ArNHCO)，8.54(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.44-7.40(4H，m，H-4″-6″，6′，8′)，7.31(2H，d，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.23(1H，t，H-6，8)，7.15-7.12(3H，m，H-7，5′，9′)，4.84(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.86(1H，m，H-2′)，3.34-3.27(2H，m，H-1′)，3.05-2.92(2H，m，H-3)，2.79(1H，dd，J＝6.0，13.2Hz，H-3′a)，2.61(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz，H-3′b)，2.00(3H，s，COCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，168.1(ArNHCO)，166.2(C-1″)，138.5(C-4)，137.4(C-7′)，134.1(C-2″)，133.5(C-4′)，131.3(C-5″)，129.4(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7′)，118.8(C-6′，8′)，62.1(C-1′)，55.0(C-2)，52.6(C-2′)，37.4(C-3)，35.8(C-3′)，24.0(COCH3)。
實(shí)施例70N-[N-(4-氯-苯甲酰基)-4-丙酰氨基-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.75(1H，s，ArNHCO)，8.52(2H，m，NHCO×2)，7.78(2H，m，H-3″，7″)，7.53-7.42(4H，m，H-4″，6″，6，8)，7.24-7.19(7H，m，H-5，9，H-5′-9′)，4.70(1H，m，H-2)，4.51(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.09-2.87(4H，m，H-3，3′)，2.26(2H，q，J＝7.6Hz，COCH2CH3)，1.05(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)，13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.83，171.77，166.1(ArNHCO)，165.1(C-1″)，137.6(C-7)，137.0(C-4′)，136.1(C-5″)，134.0(C-4)，132.7(C-2″)，129.4(C-3″，7″)，129.1(C-6′，8′)，128.3(C-4″，6″)，128.2(C-5，9)，127.4(C-5′，9′)，126.6(C-7′)，118.7(C-6，8)，54.6，53.7，51.9(OCH3)，36.6，36.4，29.5(COCH2CH3)，9.73(COCH2CH3)。
實(shí)施例71N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-甲基-L-酪氨酸甲酯 試劑及反應(yīng)條件CH3I，K2CO3，DMF，rt.，反應(yīng)過(guò)夜實(shí)驗(yàn)操作取前述(見(jiàn)實(shí)施例3)合成的化合物1樣品446mg(1.0mmol)溶解于5ml無(wú)水DMF中，加入276mg無(wú)水K2CO3(2.0mmol)，于氬氣保護(hù)下，將160靗典乙烷(CH3CH2I，2.0mmol)注入反應(yīng)瓶，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。次日將反應(yīng)物分散于70ml EtOAc和30ml10％的Na2CO3水溶液體系中，萃取分層，有機(jī)層以飽和氯化鈉(2×20ml)洗滌，加入適量無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓回收溶劑至干得白色粉末狀樣品468mg，經(jīng)波譜鑒定其結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)化合物2一致(產(chǎn)率98.7％)。
光譜數(shù)據(jù)mp 170.0-172.0℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，t，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.31-7.20(5H，m，H-5-9)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.76(1H，br，NHCO)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，6.29(1H，br，NHCO)，4.84(1H，m，H-2)，4.72(1H，m，H-2′)，3.90(2H，m，ArOCH2CH3)，3.70(3H，s，OMe)，3.21(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz，H-3′a)， 3.12(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz，H-3′b)，3.02(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3a)，2.90(1H，dd，J＝6.4，13.6Hz，H-3b)，1.36(3H，t，ArOCH2CH3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.7(C-1)，170.6(C-1′)，167.3(C-1″)，158.3(C-7′)，136.7(C-4)，133.9(C-2″)，132.2(C-5″)，130.4(C-5′，9′)，129.8(C-6，8)，129.0(×2)，128.9(×2)，127.5(C-4′)，127.4(C-7)，127.3(C-3″，7″)，114.8(C-6′，8′)，63.5(ArOCH2CH3)，54.8(C-2)，53.8(C-2′)，52.7(C-OMe)，38.4(C-3)，37.3(C-3′)，15.1(ArOCH2CH3)。
采用類(lèi)似于實(shí)施例71的合成方法，選擇適當(dāng)?shù)牡獯?、及自制中間體2-氯-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽等作為反應(yīng)原料對(duì)前述部分實(shí)施例化合物中苯環(huán)羥基、或氨基進(jìn)行親電取代反應(yīng)；或者選擇二甲胺、二乙胺、吡咯烷或嗎啡啉等作為親核試劑對(duì)含有氯代基團(tuán)的化合物(RNHCOCH2Cl)中氯原子進(jìn)行取代，分別制得實(shí)施例72～84的衍生物。
實(shí)施例72N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-正丁基-L-酪氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 177.0-178.0℃，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，t，H-5″)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.31-7.23(5H，m，H-5-9)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.76(1H，br，NHCO)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，6.31(1H，br，NHCO)，4.83(1H，m，H-2)，4.72(1H，m，H-2′)，3.82(2H，m，ArOCH2CH2CH2CH3)，3.70(3H，s，OMe)，3.21(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz，H-3′a)，3.12(1H，dd，J＝7.2，13.6Hz，H-3′b)，3.01(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz，H-3a)，2.90(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz，H-3b)，1.70(2H，m，ArOCH2CH2CH2CH3)，1.45(2H，m，ArOCH2CH2CH2CH3)，0.96(2H，t，J＝7.6Hz，ArOCH2CH2CH2CH3)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.4(C-1)，170.3(C-1′)，167.0(C-1″)，158.2(C-7′)，136.4(C-4)，133.6(C-2″)，131.8(C-5″)，130.1(C-5′，9′)，129.4(C-6，8)，128.7(C-5，9)，128.6(C-4″，6″)，127.04(C-4′，C-7)，127.01(C-3″，7″)，114.5(C-6′，8′)，63.5(ArOCH2CH2CH2CH3)，54.5(C-2)，53.5(C-2′)，52.3(OMe)，38.1(C-3)，36.9(C-3′)，31.3(ArOCH2CH2CH2CH3)，19.2(ArOCH2CH2CH2CH3)，13.8(ArOCH2CH2CH2CH3)。
實(shí)施例73N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-O-乙基-L-酪氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.85(1H，br，COOH)，8.55(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.52 (1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.33(2H，d，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，J＝7.6Hz，H-6，8)，7.15-7.10(3H，m，J＝8.4Hz，H-7，H-5′，9′)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.73 (1H，m，H-2)，4.41(1H，m，H-2′)，3.87(2H，m，ArOCH2CH3)，3.10-2.84(4H，m，H-3′，3)，1.26(3H，t，ArOCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.4(C-1)，166.2(C-1″)，157.2(C-7′)，138.4(C-4)，134.0(C-2″)，131.4(C-5″)，130.2(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，129.0(C-4′)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.2(C-7)，114.1(C-6′，8′)，62.8(ArOCH2CH3)，54.5(C-2′)，53.8(C-2)，36.8(C-3)，35.9(C-3′)，14.7(ArOCH2CH3)。
實(shí)施例74N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-正丁基-L-酪氨酸鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.82(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝7.2Hz，H-3″，7″)，7.51-7.47(2H，m，H-5″，NHCO)，7.41(2H，t，H-4″，6″)，7.30(2H，d，J＝7.6Hz，H-5，9)，7.22(2H，t，H-6，8)，7.12(1H，t，H-7)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.55(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.57(1H，m，H-2)，3.94(1H，m，H-2′)，3.75(2H，t，J＝6.4Hz，ArOCH2CH2CH2CH3)，3.12-2.85(4H，m，H-3，3′)，1.61(2H，m，ArOCH2CH2CH2CH3)，1.37(2H，m，ArOCH2CH2CH2CH3)，0.89(2H，t，J＝7.6Hz，ArOCH2CH2CH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.5(C-1′)，169.6(C-1)，166.0(C-1″)，156.6(C-7′)，138.7(C-4)，134.1(C-2″)，131.0(C-5″)，130.9(C-4′)，130.5(C-5′，9′)，128.9(C-6，8)，127.93，127.87，127.3(C-3″，7″)，125.9(C-7)，113.4(C-6′，8′)，66.8(ArOCH2CH2CH2CH3)，55.4，55.3，36.6，36.3，30.7(ArOCH2CH2CH2CH3)，18.6(ArOCH2CH2CH2CH3)，13.5(ArOCH2CH2CH2CH3)。
實(shí)施例75N-[N-苯甲?；?O-(2-二甲氨基-乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇鹽酸鹽光譜數(shù)據(jù)mp 158.5-161.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.57(1H，br，CH2CH2N+H(CH3)2·Cl-)，8.57(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.03(1H，br，NHCO)，7.83(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.52(1H，t，H-5″)，7.45(2H，t，H-4″，6″)，7.28-7.11(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，4.88(1H，br，OH)，4.63(1H，m，H-2)，4.28(2H，t，J＝4.8Hz，ArOCH2CH2N(CH3)2HCl)，3.89(1H，m，H-2′)，3.44(2H，t，J＝4.8Hz，ArOCH2CH2N(CH3)2HCl)，3.34-3.27(2H，m，H-1′)，3.00-2.85(3H，m，H-3，3′a)，2.79(6H，s，N(CH3)2)，2.71-2.66(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz，3′b)；13C-NMR(DMSO，100MHz)d171.0(C-1)，166.0(C-1″)，156.0(C-7)，139.1(C-4′)，134.0(C-2″)，131.3(C-5″，C-4)，130.3(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5′，9′)，127.5(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，114.2(C-6，8)，62.2，62.1，55.2(×2)，52.6(C-2′)，42.7(×2)，36.4(×2)。
實(shí)施例76N-[N-4-(二甲氨基-乙酰氨基)-苯甲酰基-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)mp 162.5-164.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.94(1H，s，ArNHCO)，8.39(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.31-7.1 1(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.82(1H，t，OH)，4.67(1H，m，H-2)，3.89(1H，m，H-2′)，3.35-3.24(2H，m，H-1′)，3.09(2H，COCH2N<)，3.07-2.91(2H，m，H-3)，2.86(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz，H-3′a)，2.66(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3′b)，2.28(6H，s，-N(CH3)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.0(C-1)，169.1(ArNHCO)，165.5(C-1″)，141.4(C-5″)，139.0(C-4′)，138.5(C-4)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，128.6(C-2″)，128.2(C-3″，7″)，128.1(×2)，128.0(×2)，126.2(C-7)，125.9(C-7′)，118.5(C-4″，6″)，63.3(COCH2N<)，62.2(C-1′)，54.8(C-2)，52.5(C-2′)，45.4(×2，-N(CH3)2)，37.3(C-3)，36.4(C-3′)。
實(shí)施例77N-[N-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯甲?；?L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.31-7.07(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，6.78(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，6.28(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，4.80(1H，m，H-2)，4.11-4.07(3H，m，ArOCH2，H-2′)，3.42(2H，m，H-1′)，3.23(1H，dd，J＝6.4，13.6Hz，H-3a)，3.06(1H，dd，J＝8.4，13.6Hz，H-3b)，2.80-2.66(4H，m，H-3′，CH2N(CH3)2)，2.34(6H，s，-N(CH3)2)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.0(C-1)，166.8(C-1″)，161.8(C-5″)，137.4(C-4)，136.8(C-4′)，129.3(C-3″，7″)，129.1(C-6，8)，128.9(C-6′，8′)，128.8(C-5′，9′)，128.5(C-5，9)，127.1(C-7)，126.5(C-7′)，125.8(C-2″)，114.4(C-4″，6″)，66.2(ArOCH2)，63.4(C-1′)，58.1(CH2N(CH3)2)，55.1(C-2)，52.9(C-2′)，45.9(-N(CH3)2)，38.6(C-3′)，36.8(C-3)。
實(shí)施例78N-[N-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯甲?；?L-苯丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.30-6.95(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，6.58(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，6.35(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，4.83-4.76(2H，m，H-2，2′)，4.10(2H，t，J＝6.0Hz，ArOCH2)，3.70(3H，s，OCH3)，3.21-2.93(4H，m，H-3，3′)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz，CH2N(CH3)2)，2.35(6H，s，-N(CH3)2)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ171.3(C-1)，170.5(C-1′)，166.6(C-1″)，161.7(C-5″)，136.4(C-4)，135.5(C-4′)，129.4(C-3″，7″)，129.1(C-6，8)，128.8(C-6′，8′)，128.7(C-5′，9′)，128.5(C-5，9)，127.0(C-7，7′)，125.9(C-2″)，114.3(C-4″，6″)，66.1(ArOCH2)，58.1(CH2N(CH3)2)，54.4(C-2)，53.4(C-2′)，52.3(OCH3)，45.9(-N(CH3)2)，38.0，37.8。
實(shí)施例79N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-甲基-L-酪氨酸鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.81(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78(2H，d，J＝7.2Hz，H-3″，7″)，7.48(2H，m，H-5″，NHCO)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.22(2H，t，H-6，8)，7.13(1H，t，H-7)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.57(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.57(1H，m，H-2)，3.95(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，ArOCH3)，3.13-2.86(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.7(C-1′)，169.9(C-1)，166.2(C-1″)，157.3(C-7′)，138.9(C-4)，134.1(C-2″)，131.3(C-5″)，131.0(C-4′)，130.7(C-5′，9′)，129.1(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.1(C-7)，112.9(C-6′，8′)，55.6(×2)，54.7(ArOCH3)，36.7，36.3。
實(shí)施例80N-[N-苯甲?；?O-羧甲基-L-酪氨?；鵠-L-苯丙氨醇鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.65(1H，br，NHCO)，8.30(1H，br，NHCO)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.50(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.23-7.17(5H，m，H-5′-9′)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz，H-5，9)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，5.17(1H，br，OH)，4.59(1H，m，H-2)，4.08(2H，s，ArOCH2COONa)，3.87(1H，m，H-2′)，3.33-3.27(2H，m，H-1′)，2.93-2.66(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.2(C-1，COONa)，166.0(C-1″)，157.4(C-7)，139.2(C-4′)，134.2(C-2″)，131.2(C-5″)，129.7(C-5，9)，129.4(C-4)，129.2(C-6′，8′)，128.1(C-4″，6″)，128.0(C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，125.8(C-7′)，114.0(C-6，8)，67.8(ArOCH2COONa)，62.1(C-1′)，55.5(C-2)，52.6(C-2′)，36.4(C-3，3′)。
實(shí)施例81N-[N-4-(二甲氨基-乙酰氨基)-苯甲酰基-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)mp 192.5-194.0℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.92(1H，s，ArNHCO)，8.52(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.41(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.71(4H，m，H-3″，7″，4″，6″)，7.33-7.14(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.72(1H，m，H-2)，4.50(1H，m，H-2′)，3.57(3H，s，OCH3)，3.07(2H，s，NHCOCH2N<)，3.06-2.89(4H，m，H-3，3′)，2.26(6H，s，-N(CH3)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.5，172.4，169.8(ArNHCO)，165.3(C-1″)，142.1(C-5″)，139.0(C-4)，137.7(C-4′)，129.83(C-6，8)，129.78(C-6′，8′)，129.1(C-2″)，128.9(C-5′，9′)，128.8(C-3″，7″)，128.7(C-5，9)，127.2(C-7′)，126.9(C-7)，119.1(C-4″，6″)，63.9(COCH2N<)，55.1(C-2)，54.4(C-2′)，52.5(OCH3)，46.0(-N(CH3)2)，37.6(C-3)，37.2(C-3′)。
實(shí)施例82N-{N-[4-(1-吡咯烷基)乙酰氨基-苯甲酰基]-L-苯丙氨?；鶀-L-苯丙氨酸甲酯光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.93(1H，s，ArNHCO)，8.53(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，8.43(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.15(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.74(1H，m，H-2)，4.52(1H，m，H-2′)，3.59(3H，s，OCH3)，3.26(2H，COCH2N<)，3.07-2.94(4H，m，H-3，3′)，2.59(4H，m，COCH2N(CH2)2)，1.74(4H，m，>NCH2CH2CH2CH2N<)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.8，171.7，169.2(ArNHCO)，165.6(C-1″)，141.4(C-5″)，138.3(C-4)，137.0(C-4′)，129.2(×2)，129.1(×2)，128.5(C-2″)，128.3(×2)，128.2(×2)，128.0(×2)，126.6(C-7′)，126.2(C-7)，118.5(C-4″，6″)，59.5(COCH2N<)，54.4(C-2)，53.73(C-2′)，53.69(COCH2N(CH2)2)，51.9(OCH3)，36.9(C-3)，36.6(C-3′)，23.5(>NCH2CH2CH2CH2N<)。
實(shí)施例83N-[N-苯甲?；?4-(3-羧基-丙酰氨基)-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ11.31(1H，s，ArNHCO)，8.96(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.37(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.79(2H，m，H-3″，7″)，7.46(2H，m，H-4″，6″)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，7.24-7.11(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，5.05(1H，br，OH)，4.58(1H，m，H-2)，3.87(1H，m，H-2′)，3.36-2.95(2H，m，H-1′)，2.94-2.65(4H，m，H-3，H-3′)，2.33(2H，m，CH2COONa)，2.21(2H，t，ArNHCOCH2)，13C-NMR(DMSO，100MHz)δ176.1(CH2COONa)，172.0(ArNHCOCH2)，171.1(C-1)，165.0(C-1″)，139.2(C-4′)，138.0(C-7)，135.9(C-5″)，132.9(C-4)，132.3(C-2″)，129.34(C-3″，7″)，129.30(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(C-4″，6″)，128.0(C-5′，9′)，125.8(C-7′)，118.3(C-6，8)，62.2(C-1′)，55.6(C-2)，52.6(C-2′)，36.8，36.4，34.6(CH2COONa)，33.9(ArNHCOCH2)。
實(shí)施例84N-(N-苯甲?；?4-二甲氨基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨醇光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.74(2H，d，J＝7.2Hz，H-3″，7″)，7.52(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.21-7.08(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，6.90(1H，d，J＝7.2Hz，NHCO)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，5.96(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，4.70(1H，m，H-2)，4.09(1H，m，H-2′)，3.49-3.35(2H，m，H-1′)，3.32(4H，q，J＝7.2Hz，N(CH2CH3)2)，3.19(1H，dd，J＝5.6，13.2Hz，H-3a)，2.88(1H，dd，J＝9.2，13.6Hz，H-3b)，2.77(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz，H-3′a)，2.68(1H，dd，J＝7.2，13.6Hz，H-3′b)，2.18(1H，t，OH)，1.14(6H，t，J＝7.2Hz，N(CH2CH3)2)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ171.1(C-1)，167.1(C-1″)，146.9(C-7)，137.4(C-4′)，133.7(C-2″)，131.8(C-5″)，130.2(C-5，9)，129.1(C-6′，8′)，128.6(×2)，128.5(×2)，127.1(C-3″，7″)，126.5(C-7′)，122.7(C-4)，111.9(C-6，8)，63.4(C-1′)，55.5(C-2)，52.8(C-2′)，44.3(N(CH2CH3)2)，37.9(C-3′)，36.8(C-3)，12.5(N(CH2CH3)2)。
實(shí)施例85N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸及其鈉鹽 試劑及反應(yīng)條件(a)NaOH，DMF，rt，5h；(b)NaOH/EtOH-CHCl3實(shí)驗(yàn)操作(a)取前述(見(jiàn)實(shí)施例3)合成的化合物1樣品2.0mmol于5ml DMF與10mlEtOH的混合溶劑中溶解完全，攪拌下加入5M NaOH溶液1ml，室溫反應(yīng)過(guò)夜，所得反應(yīng)液以濃鹽酸調(diào)節(jié)pH2-3后，將其分散到150ml EtOAc和50ml 10％Na2CO3水溶液中，萃取分層，有機(jī)層以飽和氯化鈉2×30ml洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑至干，即得白色粉末狀的N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸(化合物2)樣品674mg(產(chǎn)率78.0％)；(b)取前一步合成所得化合物2樣品235mg(0.48mmol)于10ml EtOH與5ml CHCl3的混合溶劑中溶解完全，攪拌下滴加1.0M NaOH溶液0.48ml，室溫反應(yīng)過(guò)夜，回收溶劑至干，所得固體物以乙酸乙酯重結(jié)晶，即得白色粉末狀的N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸鈉鹽133mg(產(chǎn)率61.2％)。
光譜數(shù)據(jù)N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-tyrosine，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.75(COOH)，9.22(1H，s，Ar-OH)，8.55(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.51(1H，t，H-5″)，7.43(2H，t，H-4″，6″)，7.34(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.24(2H，t，H-6，8)，7.15(1H，t，H-7)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，4.74(1H，m，H-2′)，4.38(1H，m，H-2)，3.11-2.82(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.5(C-1)，166.3(C-1″)，156.0(C-7′)，138.4(C-4)，134.0(C-2″)，131.3(C-5″)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.0(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，127.3(C-4′)，126.2(C-7)，115.0(C-6′，8′)，54.6(C-2′)，53.9(C-2)，36.9(C-3)，35.9(C-3′)。
采用類(lèi)似于實(shí)施例85的操作方法，對(duì)前述實(shí)施例中部分化合物中的羧基甲酯或醇羥基的?；a(chǎn)物進(jìn)行水解、及其鈉鹽的制備等，分別制得實(shí)施例86～106的衍生物。
實(shí)施例86N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.81(1H，br，COOH)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.31(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.74(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.46(1H，t，H-5″)，7.40(2H，t，H-4″，6″)，7.33-7.12(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.72(1H，m，H-2)，4.46(1H，m，H-2′)，3.10-2.90(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，171.5(C-1)，166.2(C-1″)，138.4(C-4)，137.4(C-4′)，134.0(C-2″)，131.3(C-5″)，129.2(×4，C-6，8，C-6′，8′)，128.2(×4，C-4″，6″，C-5′，9′)，128.1(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.5(C-7′)，126.2(C-7)，54.6(C-2)，53.6(C-2′)，36.9(C-3)，36.7(C-3′)。
實(shí)施例87N-(N-苯甲?；?4-乙酰氨基-L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)mp 233.5-235.5℃，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.84(1H，s，ArNHCO)，8.46(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.79(2H，d，J＝7.6Hz，H-3″，7″)，7.52(1H，t，H-5″)，7.47-7.42(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.23-7.11(7H，m，H-5′-9′，H-5，9)，4.83(1H，t，OH)，4.64(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.34-3.25(2H，m，H-1′)，3.00-2.64(4H，m，H-3，3′)，1.99(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.9(C-1)，168.0(ArNHCOCH3)，166.0(C-1″)，139.0(C-7)，137.5(C-4′)，134.1(C-2″)，132.9(C-4)，131.3(C-5″)，129.4(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(×2)，128.1(×2)，127.4(C-3″，7″)，125.9(C-7′)，118.6(C-6，8)，62.2(C-1′)，54.9(C-2)，52.5(C-2′)，36.7(C-3′)，36.4(C-3)，24.0(NHCOCH3)。
實(shí)施例88N-(N-苯甲?；?4-硝基-L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.85(1H，COOH)，8.54(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.52(1H，t，H-5″)，7.45(2H，t，H-4″，6″)，7.26-7.18(5H，m，H-5′-9′)，4.85(1H，m，H-2)，4.49(1H，m，H-2′)，3.24-2.94(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.7(C-1′)，171.0(C-1)，166.3(C-1″)，146.8(C-7)，146.2(C-4)，137.4(C-4′)，133.8(C-2″)，131.4(C-5″)，130.5(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.2(×4，C-4″，6″，5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，126.5(C-7′)，123.2(C-6，8)，53.9(C-2′)，53.6(C-2)，36.8，36.6。
實(shí)施例89N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.80(1H，br，COOH)，9.87(1H，s，ArNHCO)，8.55(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.32(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝7.2Hz，H-3″，7″)，7.51-7.13(12H，m，H-4″-6″，H-5-9，H-5′，9′，6′， 8′)，4.73(1H，m，H-2)，4.44(1H，m，H-2′)，3.10-2.88(4H，m，H-3，3′)，2.02(3H，s，COCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.6(C-1)，168.1(ArNHCOCH3)，166.3(C-1″)，138.5(C-4)，137.9(C-7′)，134.1(C-2″)，131.8(C-4′)，131.3(C-5″)，129.4(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.4(C-3″，7″)，126.3(C-7′)，118.8(C-6′，8′)，54.6(C-2)，53.7(C-2′)，37.0(C-3)，36.1(C-3′)，24.0(COCH3)。
實(shí)施例90N-(N-4-甲基-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ10.02(1H，s，ArNHCO)，8.70(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，8.49(1H，d，J＝6.4Hz，NHCO)，7.33-7.27(4H，m，H-6′，8′，H-5，9)，7.21-7.17(4H，m，H-4″，6″，H-6，8)，7.10(1H，t，H-7)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，4.50(1H，m，H-2)，3.95(1H，m，H-2′)，3.12-2.88(4H，m，H-3，3′)，2.29(3H，s，Ar-CH3)，1.94(3H，s，COCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，170.1(C-1)，168.0(ArNHCO)，166.2(C-1″)，141.1(C-5″)，139.0(C-4)，137.2(C-7′)，133.6(C-2″)，131.3(C-4′)，129.9(C-5′，9′)，129.1(C-6，8)，128.7(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.5(C-3″，7″)，126.1(C-7)，118.5(C-6′，8′)，55.9(C-2′)，55.5(C-2′)，36.9，36.5，23.9(NHCOCH3)，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例91N-(N-4-羥基-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.45(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.44(1H，br，NHCO)，7.29-7.05(10H，m，H-5-9，5′-9′)，6.76(3H，m，ArOH，H-4″，6″)，4.50(1H，m，H-2)，4.02(1H，m，H-2′)，3.11-2.92(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ170.2(C-1，1′)，166.0(C-1″)，160.6(C-5″)，139.1，139.0，129.8(C-3″，7″)，129.4(C-6，8)，129.1(C-6′，8′)，128.1(C-5′，9′)，127.5(C-5，9)，126.1(C-7)，125.5(C-7′)，124.5(C-2″)，114.7(C-4″，6″)，55.7(C-2′)，55.4(C-2)，37.2，36.8。
實(shí)施例92N-[N-4-(3-羧基-丙酰氨基)-苯甲酰基-L-苯丙氨?；鵠-L-苯丙氨酸鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ11.38(1H，s，ArNHCO)，9.92(1H，br，ArOH)，8.60(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.50(1H，d，J＝6.0Hz，NHCO)，7.13-7.05(7H，m，H-5-9，5′，9′)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.45(1H，m，H-2)，4.04(1H，m，H-2′)，3.14-2.79(4H，m，H-3，3′)，2.46(2H，t，J＝6.4Hz，ArNHCOCH2CH2COONa)，2.27(2H，t，J＝6.0Hz，ArNHCOCH2CH2COONa)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ176.4(COONa)，173.2，172.7，170.4，165.7(C-1″)，156.0(C-7)，142.4(C-5″)，139.0(C-4′)，129.9(C-5，9)，129.8(C-6′，8′)，128.5(C-4)，128.3(C-5′，9′)，127.9(C-2″)，127.5(C-3″，7″)，125.5(C-7′)，117.8(C-4″，6″)，115.0(C-6，8)，56.1(C-2)，55.4(C-2′)，37.3(C-3′)，36.5(C-3)，34.4，33.5。
實(shí)施例93N-(N-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.79(1H，br，COOH)，9.12(1H，s，Ar-OH)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.26(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝6.8Hz，H-3″，7″)，7.48(1H，t，H-5″)，7.41(2H，t，H-4″，6″)，7.25-7.13(5H，m，H-5′-9′)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.61(1H，m，H-2)，4.43(1H，m，H-2′)，3.08-2.76(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，171.7(C-1)，166.2(C-1″)，155.7(C-7)，137.4(C-4′)，134.1(C-2″)，131.3(C-5″)，130.1(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.4(C-4)，128.2(×4，C-4″，6″，C-5′，9′)，127.4(C-3″，7″)，126.5(C-7′)，1 14.9(C-6，8)，55.0(C-2)，53.5(C-2′)，36.7，36.2。
實(shí)施例94N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨?；?-4-丙酰氨基-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.78(1H，br，COOH)，9.81(1H，s，ArNHCO)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.33(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.75(2H，d，J＝7.2Hz，H-3″，7″)，7.50-7.48(3H，m，H-5″，H-6′，8′)，7.42(2H，t，H-4″，6″)，7.34(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.23(2H，t，H-6，8)，7.17-7.12(3H，m，H-7，H-5′，9′)，4.73(1H，m，H-2)，4.44(1H，m，H-2′)，3.10-2.86(4H，m，H-3，3′)，2.28(2H，q，J＝7.6Hz，NHCOCH2CH3)，1.06(3H，t，J＝7.6Hz，NHCOCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.9，171.6，166.3(C-1″)，138.5(C-4)，138.0(C-7′)，134.1(C-2″)，131.7(C-4′)，131.3(C-5″)，129.4(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.2(C-4″，6″)，128.1(C-5，9)，127.5(C-3″，7″)，126.3(C-7)，118.9(C-6′，8′)，54.7(C-2)，53.7(C-2′)，37.0，36.1，29.6(NHCOCH2CH3)，9.8(NHCOCH2CH3)。
實(shí)施例95N-(N-苯甲?；?L-酪氨?；?-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酸鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.95(1H，s，ArNHCO)，9.47(1H，s，ArOH)，8.86(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，7.78-7.74(3H，m，H-3″，7″，NHCO)，7.48(3H，m，H-6′，8′，H-5″)，7.34(2H，t，H-4″，6″)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz，H-5′，9′)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.44(1H，m，H-2)，3.95(1H，m，H-2′)，3.09-2.78(4H，m，H-3，3′)，1.97(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.6(C-1′)，170.0(C-1)，168.0(ArNHCO)，165.3(C-1″)，155.8(C-7)，137.2 (C-7′)，136.0(C-2″)，133.6(C-4′)，132.9(C-5″)，130.0(C-5，9)，129.9(C-5′，9′)，129.4(C-4″，6″)，128.7(C-4)，128.3(C-3″，7″)，118.4(6′，8′)，115.0(C-6，8)，56.4(C-2′)，5.5(C-2)，36.5，36.1，23.9(CH3CO)。
實(shí)施例96N-(N-4-甲基-苯甲?；?L-酪氨?；?-4-乙酰氨基-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.79(1H，br，COOH)，9.86(1H，s，ArNHCO)，9.14(1H，s，Ar-OH)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz，H-3″，7″)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz，H-6′，8′)，7.23(2H，d，J＝7.6Hz，H-4″，6″)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.61(1H，m，H-2)，4.41(1H，m，H-2′)，3.00-2.82(4H，m，H-3，3′)，2.32(3H，s，Ar-CH3)，2.01(3H，s，COCH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，171.7(C-1)，168.1(ArNHCO)，166.0(C-1″)，155.7(C-7)，141.2(C-5″)，137.8(C-7′)，131.8(C-4′)，131.3(C-2″)，130.1(C-5，9)，129.4(C-5′，9′)，128.7(C-4″，6″)，128.5(C-4)，127.4(C-3″，7″)，118.8(C-6′，8′)，114.8(C-6，8)，55.0(C-2)，53.6(C-2′)，52.1(OCH3)，36.2(t×2)，24.0(COCH3)，21.0(Ar-CH3)。
實(shí)施例97N-(N-4-氯-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)d12.83(1H，br，COOH)，8.67(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.39(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.53(2H，m，H-4″，6″)，7.34-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.75(1H，m，H-2)，4.48(1H，m，H-2′)，3.13-2.88(4H，m，H-3，3′)，13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，171.5(C-1)，165.1(C-1″)，138.4(C-4)，137.4(C-4′)，136.2(C-5″)，132.7(C-2″)，129.4(×2)，129.2(×4)，128.3(×2)，128.2(×2)，128.1(×2)，126.5，126.3，54.6(C-2)，53.6(C-2′)，36.9，36.6。
實(shí)施例98N-(N-4-氯-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸鈉鹽光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.92(1H，br，NHCO)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.51(3H，m，H-4″，6″，NHCO)，7.31-7.05(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.52(1H，m，H-2)，3.90(1H，m，H-2′)，3.13-3.09(2H，m，H-3)，2.98-2.89(2H，m，H-3′)，13C-NMR(DMSO，100MHz)δ179.0(C-1′)，169.7(C-1)，165.1(C-1″)，139.3(C-4)，138.8(C-4′)，136.0(C-5″)，132.8(C-2″)，129.8(×2)，129.4(×2)，129.1(×2)，128.2(×2)，128.1(×2)，127.4(×2)，126.1，125.4，55.9(C-2)，55.5(C-2′)，37.2，36.8。
實(shí)施例99N-(N-2-氯-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.82(1H，br，COOH)，8.56(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.43-7.12(14H，m，H-5-9，H-4″-7″，H-5′-9′)，4.74(1H，m，H-2)，4.52(1H，m，H-2′)，3.14-2.78(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.6(C-1′)，170.9(C-1)，165.9(C-1″)，137.8(C-4)，137.3(C-4′)，136.4(C-5″)，130.7(C-3″)，129.9(C-2″)，129.5(C-4″)，129.21(C-6′，8′)，129.17(C-6，8)，128.8(C-7″)，128.2(C-5，9)，128.0(C-5′，9′)，126.8(C-6″)，126.5(C-7)，126.2(C-7′)，54.1，53.5，37.2，36.8。
實(shí)施例100N-(N-4-硝基-苯甲?；?L-酪氨酰基)-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.19(1H，br，Ar-OH)，8.90(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.42(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.99 (2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.27-7.18(5H，m，H-5′-9′)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.63(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.70(1H，m，H-2)，4.47(1H，m，H-2′)，3.14-2.80(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.4(C-1)，164.5(C-1″)，155.8(C-7)，149.1(C-5″)，139.7(C-2″)，137.6(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.2(C-6′，8′)，128.9(C-3″，7″)，128.2(C-5′，9′)，128.2(C-4)，126.5(C-7′)，123.5(C-4″，6″)，114.9(C-6，8)，55.2(C-2)，53.7(C-2′)，36.6，36.3。
實(shí)施例101N-(N-4-乙酰氨基-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.82(1H，br，COOH)，10.16(1H，s，ArNHCO)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.32(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.14(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.72(1H，m，H-2)，4.47(1H，m，H-2′)，3.12-2.91(4H，m，H-3，3′)，2.06(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，171.6(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.7(C-1″)，142.0(C-5″)，138.5(C-4)，137.4(C-4′)，129.4(C-6，8)，129.2(C-6′，8′)，128.3(C-3″，7″)，128.2(C-2″)，128.2(C-5′，9′)，128.1(C-5，9)，126.5(C-7′)，126.2(C-7)，117.9(C-4″，6″)，54.5(C-2)，53.6(C-2′)，36.9(C-3)，36.7(C-3′)，24.1(CH3CO)。
實(shí)施例102N-(N-異煙?；?L-苯丙氨?；?-L-酪氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.78(1H，br，COOH)，9.23(1H，s，Ar-OH)，8.89(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.70(2H，m，H-4″，6″)，8.36(1H，d，J＝8.0Hz，NHCO)，7.65(2H，d，J＝5.2Hz，H-3″，7″)，7.34(2H，d，J＝6.8Hz，H-5，9)，7.25(2H，t，H-6，8)，7.16(1H，t，H-7)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.62(2H，d，J＝8.0Hz，H-6′，8′)，4.77(1H，m，H-2)，4.38(1H，m，H-2′)，3.13-2.82(4H，m，H-3，3′)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.1(C-1)，164.7(C-1″)，156.0(C-7′)，150.2(C-4″，6″)，140.9(C-2″)，138.2(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.1(C-5，9)，127.4(C-4′)，126.3(C-7)，121.4(C-3″，7″)，115.0(C-6′，8′)，54.6(C-2)，54.0(C-2′)，37.0(C-3)，35.8(C-3′)。
實(shí)施例103N-(N-4-乙酰氨基-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-L-酪氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.77(1H，br，COOH)，10.18(1H，s，ArNHCO)，9.23(1H，s，ArOH)，8.43(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34(2H，d，J＝7.2Hz，H-5，9)，7.24(2H，t，H-6，8)，7.15(1H，t，H-7)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz，H-6′，8′)，4.72(1H，m，H-2)，4.39(1H，m，H-2′)，3.10-2.84(4H，m，H-3，3′)，2.07(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.9(C-1′)，171.5(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.7(C-1″)，156.0(C-7′)，142.0(C-5″)，138.5(C-4)，130.1(C-5′，9′)，129.2(C-6，8)，128.3(C-3″，7″)，128.2(C-4′)，128.0(C-5，9)，127.3(C-2″)，126.2(C-7)，118.0(C-4″，6″)，115.0(C-6′，8′)，54.5(C-2)，53.9(C-2′)，36.9(C-3)，36.0(C-3′)，24.1(CH3CO)。
實(shí)施例104N-(N-4-丙酰氨基-苯甲?；?L-苯丙氨酰基)-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.81(1H，br，COOH)，10.09(1H，s，ArNHCO)，8.40(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.31(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.73(2H，d，J＝9.2Hz，H-3″，7″)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz，H-4″，6″)，7.34-7.13(10H，m，H-5-9，5′-9′)，4.72(1H，m，H-2)，4.48(1H，m，H-2′)，3.11-3.05(2H，m，H-3)，2.99-2.91(2H，m，H-3′)，2.34(2H，q，J＝7.6Hz，COCH2CH3)，1.08(3H，t，J＝7.6Hz，COCH2CH3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，172.4，171.6，165.7(C-1″)，142.1(C-5″)，138.5(C-4)，137.4(C-4′)，129.2(×4，C-6，8，6′，8′)，128.3(C-3″，7″)，128.2(C-5′，9′)，128.1(C-2″)，128.0(C-5，9)，126.5(C-7)，126.2(C-7′)，118.0(C-4″，6″)，54.5(C-2)，53.5(C-2′)，36.9(C-3)，36.6(C-3′)，29.6(COCH2CH3)，9.5(COCH2CH3)。
實(shí)施例105N-(N-4-乙酰氨基-苯甲?；?L-酪氨?；?-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.79(1H，br，COOH)，10.16(1H，s，ArNHCO)，9.14(1H，s，ArOH)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz，NHCO)，8.27(1H，d，J＝7.6Hz，NHCO)，7.73 (2H，d，J＝8.4Hz，H-3″，7″)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-4″，6″)，7.25-7.17(5H，m，5′-9′)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz，H-5，9)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz，H-6，8)，4.62(1H，m，H-2)，4.46(1H，m，H-2′)，3.11-2.73(4H，m，H-3，3′)，2.07(3H，CH3CO)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.8(C-1′)，171.8(C-1)，168.7(ArNHCO)，165.6(C-1″)，155.7(C-7)，142.0(C-5″)，137.4(C-4′)，130.1(C-5，9)，129.2(6′，8′)，128.4(C-4，2″)，128.3(C-3″，7″)，128.2(C-5′，9′)，126.5(C-7′)，117.9(C-4″，6″)，114.8(C-6，8)，54.9(C-2)，53.5(C-2′)，36.7，36.2，24.2(CH3CO)。
實(shí)施例106N-(N-異煙酰基-L-酪氨?；?-4-硝基-L-苯丙氨酸光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.96(1H，br，COOH)，9.17(1H，s，ArOH)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.69(2H，d，J＝5.6Hz，H-4″，6″)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz，NHCO)，8.08(2H，d，J＝8.8Hz，H-6′，8′)，7.65(2H，m，H-3″，7″)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz，H-5′，9′)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz，H-5，9)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-6，8)，4.67-4.54(2H，m，H-2，2′)，3.26(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz，H-3′a)，3.08(1H，dd，J＝9.2，13.6Hz，H-3′b)，2.98-2.73(2H，m，H-3)；13C-NMR(DMSO，100MHz)δ172.4(C-1′)，171.3(C-1)，164.5(C-1″)，155.8(C-7)，150.2(C-4″，6″)，146.2(C-7′)，145.9(C-4′)，140.9(C-2″)，130.6(C-5′，9′)，130.1(C-5，9)，128.1(C-4)，123.2(C-6′，8′)，121.3(C-3″，7″)，114.9(C-6，8)，55.0(C-2)，52.9(C-2′)，36.3，36.1。
權(quán)利要求
1.N-(N-苯甲?；?苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。 通式(I)其中R1和R3分別代表氫、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、CH2NRR′、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、(4-OH，3-CH2NRR′)、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nNRR′、-O(CH2)nCOOR或-O(CH2)nCOOH；R2為氫、C1-C6烷基、氟、氯或溴、-NO2、-NH2、-CN、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、-OCOR、-OR、-NHCO(CH2)nCOOH、-O(CH2)nN RR′、-O(CH2)nCOOH、-CH2NRR′、 COOH或-COOR；R4為CH2OH、COOR、CH2OCOR、CH2OCO(CH2)2COOH或COONa；X為CH或N；R1、R2和R3可分別是單個(gè)或多個(gè)取代基，并分別處在苯環(huán)上的對(duì)位和鄰位和間位；R、R′代表相同或不同的C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C3-C7環(huán)烷基；n為1至4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要1所述的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物，其特征在于所述烷基和環(huán)烷基可以被1-2個(gè)羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要1所述的N-(N-苯甲?；?苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物，其特征是包括(2S，2′S)、(2s，2′R)、(2R，2′s)或(2R，2′R)的任何立體異構(gòu)體或其消旋體或旋光異構(gòu)體或其混合物。
4.如權(quán)利要1所述的N-(N-苯甲?；?苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物的制備方法，其特征在于合成路線I如下 (I-a)DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.；(I-b)1.0M NaOH，rt. (I-c)氯甲酸異丁酯(IBCF)，N-甲基嗎啉(NMM)，-5～10℃
5.如權(quán)利要1所述的N-(N-苯甲?；?苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物的制備方法，其特征在于合成路線II如下 (II-a)(t-BuOCO)20，1.0 M NaOH，TBAB；(II-b)CH2Cl2，氯甲酸異丁酯(IBCF)，N-甲基嗎啉(NMM)，-5～10℃；(II-c)TFA，CH2Cl2，rt，2h；(II-d)DCC，DMAP，CH2Cl2，rt.
6.如權(quán)利要求1所述的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的N-(N-苯甲酰基-苯丙氨?；?-苯丙氨衍生物或其消旋體或旋光異構(gòu)體或差向異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽制備成適宜的給藥劑型，可加入附加劑或賦形劑。
7.如權(quán)利要求1所述的N-(N-苯甲?；?苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物作為制備治療病毒性感染的藥物。
8.如權(quán)利要求1所述的N-(N-苯甲?；?苯丙氨?；?-苯丙氨酸二肽衍生物作為制備治療乙肝病毒感染的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的N－(N－苯甲?；奖滨；?－苯丙氨酸二肽衍生物及其制備方法和用途，包括其消旋體或光學(xué)異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物以及其與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成藥物組合物；結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物具有抑制乙肝病毒(HBV)的活性，且較少出現(xiàn)其它毒副作用，是一類(lèi)非核苷類(lèi)抗病毒藥，可用于制備治療病毒性感染藥物，尤其是用于制備抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒藥物。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1935779SQ20061020101
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2006年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日
發(fā)明者梁光義, 徐必學(xué), 劉昌孝, 黃正明, 曹佩雪, 蔡澤貴, 劉玉明 申請(qǐng)人:貴州省中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 天津藥物研究院, 中國(guó)人民解放軍第三○二醫(yī)院