專利名稱：太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及太子參的臨床新用途，特別是太子參提取物在制備治療冠心病、心絞痛、心肌缺血、慢性心功能不全等心血管疾病藥物中的應用，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
太子參是石竹科孩兒參屬植物孩兒參Pseu-dostellaria heterophylla(Miq.)Pax exPax et Hoffm的干燥塊根，根細長紡錘形或細長條形，稍彎曲，長3～10cm，直徑0.2～0.6cm。頂端有莖痕，表面黃白色，較光滑，微有縱皺紋，凹陷處有須根痕。質硬而脆，斷面平坦，淡黃白色。性平、味甘、微苦，內含果糖、淀粉(35.1％)、皂苷、多種氨基酸、維生素等，并均具生理活性。太子參具有益氣生津、補肺健脾之功效，目前主要用于脾虛食少、倦怠乏力、肺虛咳嗽、失眠、津虧口干及病后氣陰兩虧等病癥，是一味很好的清補之品。它既可與其他藥物配伍，又能單味煎水溫服，常用劑量為10～30克，可根據(jù)病情適量加減。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，提供太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用。用太子參為原料制成的藥物制劑對冠心病、心絞痛、心肌缺血、慢性心功能不全等心血管疾病具有顯著的治療作用。
本發(fā)明的技術方案是，將太子參用在制備治療心血管疾病藥物中。太子參提取物應用于制備治療心血管疾病的藥物，可采用任何臨床上允許的劑型?？梢允强诜巹缟?、片劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊劑、丸劑、滴丸、軟膠囊、口服液、糖漿劑、分散片、噴霧劑或氣霧劑等；也可以是非口服藥劑，如栓劑、注射劑(包括靜脈注射、肌肉注射)、軟膏劑、吸入劑、凝膠劑等。
本發(fā)明將太子參用于制備治療心血管疾病的藥物，以太子參為原料，按常規(guī)工藝經(jīng)提取得到太子參總提取物，然后再加入相應輔料，制備成任何一種適合于臨床上使用的口服或非口服劑型，如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊劑、丸劑、滴丸、軟膠囊、口服液、糖漿劑、分散片、噴霧劑或氣霧劑、栓劑、注射劑(包括靜脈注射、肌肉注射)、軟膏劑、吸入劑、凝膠劑等。所用的輔料包括常規(guī)的溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、增稠劑、增溶劑、基質等藥物輔料。
本發(fā)明將太子參用于制備治療心血管疾病的藥物，還可以與發(fā)散風寒藥、發(fā)散風熱藥、溫里藥、理氣藥、化瘀止血藥、活血化瘀藥、開竅藥、補虛藥中的一種或一種以上的藥物組成復方藥物。
上述的太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用，所述的發(fā)散風寒藥是桂枝、細辛或生姜；所述的發(fā)散風熱藥是薄荷、葛根或升麻；所述的溫里藥是附子、干姜、肉桂、吳茱萸、花椒或丁香；所述的理氣藥是陳皮、青皮、木香、香附、川楝子或烏藥；所述的化瘀止血藥是三七、蒲黃或茜草；所述的活血化瘀藥是川芎、延胡索、郁金、姜黃、乳香、沒藥、丹參、紅花、桃仁、益母草、牛膝、毛冬青、莪術、水蛭，血竭或馬錢子；所述的開竅藥是麝香、冰片或蘇合香；所述的補虛藥是人參、西洋參、黨參、黃芪、白術、山藥、甘草或刺五加。
本發(fā)明以太子參為原料，按常規(guī)工藝經(jīng)提取得到太子參的提取物，再加入輔料制成適合于臨床上使用的常規(guī)口服或非口服劑型，用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血以及慢性心功能不全等心血管疾病，有明顯的療效。
本發(fā)明應用太子參制備治療心血管疾病的藥物，其藥物療效可通過太子參提取物對大鼠急性心肌梗死動物模型的影響實驗和太子參提取物對離體兔心臟缺血再灌注損傷的保護作用實驗、太子參對大鼠冠脈結扎誘導實驗性心肌肥厚的影響實驗來表現(xiàn)。
以下是本發(fā)明的實驗例實驗例1太子參提取物對大鼠急性心肌梗死動物模型的影響1實驗材料與方法1.1材料和動物分組1.1.1實驗儀器和試劑太子參提取物，本研究室自主研制，為棕褐色粉末，人用量為1～12g(提取物)/10～120g生藥/60kg。
動物呼吸機 (HX-300 成都泰明科技有限公司)心電圖機 (ECG-11D科美思集團醫(yī)用電子儀器廠)高速電動離心機 (YXJ-2A江蘇金壇億通電子有限公司)TDL-4ZB臺式低速自動平衡離心機 (湖南星科科學儀器有限公司)手提式壓力蒸汽消毒器(型號GMSX-280北京市永光明醫(yī)療儀器廠)電子天平(編號04005955 型號島津IBLZ20H)丙二醛(MDA)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)
總抗氧化能力(T-AOC)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)1.1.2實驗動物健康SD大鼠，雌雄各半，體重200～250g；貴陽醫(yī)學院試驗動物中心，合格證號SCXK(黔)2002-2001。動物飼以試驗全價顆粒飼料(貴陽醫(yī)學院試驗動物中心提供)，自由飲水，室溫22±2℃。
1.2動物模型的制作1.2.1大鼠急性心肌梗死模型取SD大鼠50只，雌雄各半，體重200～250g，隨機分為5組，即正常組(給予等容積生理鹽水)、模型組(給予等容積生理鹽水)、藥物組分為三個劑量組2.5g/kg、5g/kg、10g/kg，給藥容積為10ml/kg；各組與手術前20min腹腔注射給藥1次；結扎后60min在給藥1次。在大鼠胸骨左側，與胸骨平行作長約2cm的縱開口，切開皮膚，鈍性分離胸大肌，暴露肋骨。用棉線將皮膚與肌肉做荷包縫合，打一松結。套上呼吸機，用止血鉗在距胸骨2mm處插入第5，6肋骨之間，擴大切口，小心用鑷子破心包膜，擠壓腹部，暴露心臟于體外，用無損傷縫線結扎左心耳下的冠狀動脈，將心臟小心的放回胸腔，擠壓空氣，迅速抽緊已備用的松結，緊閉胸腔，待動物恢復自主呼吸后，關閉呼吸機。觀察心電圖的改變，并可以通過心電圖的改變確定是否結扎到冠狀動脈，以J點高抬0.1mv作為模型成功的標準；于6h記完心電圖后，頸總動脈插管取血，血清用于檢測乳酸脫氫酶(LDH)，肌酸激酶(CK)，觀察生化指標的改變。手術后6h記錄完ECG，剪開胸腔，取出心臟，放于預先放有磷酸緩沖液的平皿中，擠去心臟中的剩余血液，剪去附著肌肉的脂肪組織，并剪去心房，只留下心室部分。用吸水紙將液體吸干，然后用手術刀將心臟切成5-6片，稱重，作為染色前心臟總重量，放于1％TTC中，37℃水浴染色5min后取出，吸干水，把染色的正常心肌(紅色)與不被染色的梗死區(qū)切開，梗死區(qū)稱重，計算心肌梗死面積百分率。
心肌梗死面積％＝未染色心肌重量/全心重量×100％。
1.3數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計方法所有數(shù)據(jù)以x±s表示，統(tǒng)計學分析采用student-T檢驗。
2.結果2.1太子參提取物對大鼠急性心肌梗死模型的影響模型組結扎20min分鐘后，J點位移顯著增加，而太子參注射給藥后三個劑量組心電圖J點位移未見明顯增加，與模型組比較差異顯著。梗死面積測定的結果提示，太子參注射給藥后高、中2個劑量組明顯降低急性心肌梗死的梗死率，與模型組比較差異顯著(p＜0.05)，高、中2劑量組明顯降低血清中CK的活力，三劑量組均顯著降低血清中LDH的活力。實驗結果見表1與表2。該實驗結果提示太子參提取物對心肌缺血動物模型具有一定的保護作用。
表1太子參提取物對大鼠冠脈結扎所致心肌梗死的梗死百分率值影響(x±s)(n＝10)

與假手術組比較##p＜0.01；與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01；表2太子參提取物對冠脈結扎所致心肌缺血CK、LDH的影響

與模型組比較#P＜0.05，##P＜0.01；與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
實驗例2太子參提取物對離體兔心臟缺血再灌注損傷的保護作用1.實驗材料1.1藥品及試劑 乳酸脫氫酶(LDH-L)試劑盒，肌酸激酶(CK)試劑盒，中生北控生物科技股份有限公司。
1.2儀器 TG328A光電分析天平，上海精科；721分光光度計；HL-2型恒流泵，上海青浦滬西儀器廠；BL-420E系統(tǒng) 成都泰盟科技公司。
1.3動物新西蘭兔，雌雄各半，體重2.0-2.4kg，均由貴陽醫(yī)學院實驗動物中心提供，動物合格證號SCXK(黔)2002-0001。
1.4統(tǒng)計方法所有資料采用student-t檢驗；P＜0.05為差異具有顯著性，P＜0.01差異具有極顯著性。
2.實驗方法及結果2.1實驗方法 新西蘭家兔，體重2.0-2.4kg，隨機分為4組，每組8只，即模型組、太子參提取物三劑量組1.0g/kg、2g/kg、4g/kg。動物耳緣靜脈注射肝素，15min后擊斃處死，開胸，將心臟迅速取出，移至貯有冷Locke灌流液的培養(yǎng)皿中，盡量洗出心臟血液，修剪后，在液面下迅速把主動脈接于灌流的套管上，并以線結扎固定。立即以通入95％的O2和5％CO2的Locke液進行灌流。灌流瓶高距心臟50～60cm，灌流液溫度保持38±0.5℃。三根電極分別插于左右心耳和心尖部，連于二道生理記錄儀，持續(xù)心電監(jiān)測。心臟復跳及ECG顯示正常后，穩(wěn)定15min，再進行實驗，該期間出現(xiàn)心律失常者棄去。
造模采用停灌缺血再復灌損傷關閉主動脈套管，使心臟停灌而致心肌缺血，45min后松開套夾，恢復自然灌流。藥物加入到灌流液中，于復灌的開始5min內灌完。
2.2冠脈灌注量的測定 在心臟下用漏斗和量筒收集流出液，記錄流出液量，即為冠脈流量。停灌前，連續(xù)3次測量每分鐘灌流液的流出量，以其平均值作為給藥前的正常灌注量。復灌后，于5、10、15、30、45、60min時記錄冠脈灌注量。
2.3灌出液生化測定 生化儀測定灌出液中乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)的活力。
2.4組織形態(tài)學檢查 實驗結束后，取心臟，于10％福爾馬林溶液中固定，常規(guī)取材、染色、切片，在光學顯微鏡下作病理組織學檢查。
3.實驗結果3.1太子參提取物對離體兔心缺血再灌注冠脈灌注量的影響缺血再灌注后冠脈灌注量在15min時顯著下降，給予太子參提取物后，太子參提取物低劑量組在45min和中、高劑量組在15min后的冠脈灌注量明顯高于模型組(P＜0.05)，其變化率與模型組比較差別顯著(P＜0.05，P＜0.01)，表明太子參提取物能顯著對抗缺血損傷所引起的冠脈灌注量的下降，且隨著劑量的增高作用增強，呈較好的量效關系。結果見表3。
表3對離體兔心缺血再灌注冠脈流量的影響(X±S)(n＝6)

與模型組組比較*P＜0.05，**P＜0.013.2太子參提取物對離體兔心缺血再灌注心肌灌流液中LDH的影響給予太子參提取物后低、高劑量組于30min、中劑量組于45min后灌出液中LDH活力顯著低于模型組(P＜0.05；P＜0.01)，中、小劑量組45min后、高劑量組30min后灌出液中LDH活力的變化率均明顯小于模型組(P＜0.05；P＜0.01)，表明太子參提取物可對抗缺血再灌注心肌中的LDH的外漏。結果見表4。
表4對離體兔心缺血再灌注心肌灌出液中LDH的影響(X±S)(n＝6)

與模型組組比較*P＜0.05，**P＜0.013.3太子參提取物對離體兔心缺血再灌注心肌灌出液中CK的影響給予太子參提取物后，中、低劑量組心臟灌出液中CK活力于再灌注45min后、高劑量組心臟灌出液中CK活力于再灌注30min后均顯著低于模型組(P＜0.05)，且高、中劑量組15min后CK的變化率與模型組相比較有顯著差異(P＜0.05；P＜0.01)，表明太子參提取物對缺血再灌注所引起的心肌CK外漏具有拮抗作用，且隨著劑量的增高作用增強，呈一定的量效關系。結果見表5。
表5太子參提取物對離體兔心缺血再灌注心肌灌出液中cK的影響(X±S)(n＝8)

與模型組組比較*P＜0.05，**P＜0.013.4太子參提取物對離體兔心缺血再灌注試驗心肌病理變化的影響實驗結果提示，缺血再灌注后心肌細胞損傷明顯，與正常組比較差異顯著((P＜0.01)，給予太子參提取物后心臟形態(tài)學與模型組比較有明顯改善，細胞壞死、間質水腫及炎細胞浸潤程度均顯著減輕(P＜0.05，P＜0.01)。太子參提取物中、高劑量組心臟形態(tài)學與模型組比較有明顯改善(P＜0.05，P＜0.01)。結果見表6。
表6對離體兔心缺血再灌注試驗心肌病理變化的影響(X±S)(n＝6)

與模型組組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
(-，表示陰性，+表示陽性記分，+越多提示病變越嚴重)實驗例3太子參對大鼠冠脈結扎誘導實驗性心肌肥厚的影響1實驗材料1.1.實驗儀器和試劑太子參提取物，本研究室自主研制，為棕褐色粉末，人用量為1～12g(提取物)/10～120g生藥/60kg。
動物呼吸機 (HX-300成都泰明科技有限公司)心電圖機(ECG-11D科美思集團醫(yī)用電子儀器廠)高速電動離心機 (YXJ-2A江蘇金壇億通電子有限公司)TDL-4ZB臺式低速自動平衡離心機 (湖南星科科學儀器有限公司)
手提式壓力蒸汽消毒器 (型號GMSX-280北京市永光明醫(yī)療儀器廠)電子天平 (編號04005955 型號島津IBLZ20H)丙二醛(MDA)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)總抗氧化能力(T-AOC)試劑盒 (南京建成生物工程研究所)1.2實驗動物健康SD大鼠，雌雄各半，體重200～250g；貴陽醫(yī)學院試驗動物中心，合格證號SCXK(黔)2002-2001。動物飼以試驗全價顆粒飼料(貴陽醫(yī)學院試驗動物中心提供)，自由飲水，室溫22±2℃。
2.心肌肥厚模型復制與動物分組大鼠按體重隨機分為5組，即正常組、模型組、太子參三個劑量組2g/kg、4g/kg、8g/kg。10％水合氯醛腹腔注射麻淺(0.3ml/100g)，背位固定在手術臺上，用針形電極插入四肢皮下，觀察記錄標準肢體II導聯(lián)心電圖。用大半個橡皮球(大小正好套住大鼠頭頸部)連接到人工呼吸機，進行人工呼吸。呼吸頻率120次/分，潮氣量18～25ml/kg，呼吸時程比2∶1。胸部去毛，消毒，沿左鎖骨中線縱向切開皮膚約2cm，在第四或第五肋間鈍性逐層分離皮下組織，肌肉，作荷包縫合，備用。給氧，分離第3肋間隙，打開胸腔，剪開心包，輕壓右側胸廓，擠出心臟。用醫(yī)用縫合線在動脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處結扎左冠狀動脈前降支，把心臟迅速放回胸腔。排盡氣體，縫閉胸腔，恢復大鼠自主呼吸，停止人工呼吸。以心電圖肢體導聯(lián)(II導聯(lián))ST段明顯抬高持續(xù)半小時以上。以上操作在無菌條件下進行，術后于切口處滴雙抗(青霉素加鏈霉素)4～5滴，之后肌肉注射雙抗0.1ml/天，連續(xù)3天抗感染。假手術組大鼠只在冠脈下穿線，不結扎冠脈，其余步驟同上。各組連續(xù)灌胃給藥到預定時間，大鼠稱重后，頸總動脈放血處死大鼠。2000r/min離心10min，取血清于-20℃低溫冰箱保存，按試劑盒說明書測定SOD、MDA、T-AOD等血中生化指標。取出心臟，洗凈，分離左心室、右心室，計算心指數(shù)、心室指數(shù)。
3.結果本實驗研究結果提示，冠脈結扎2周，模型組大鼠心指數(shù)與左室指數(shù)與假手術組比較未見明顯異常；冠脈結扎4周后，模型組大鼠心指數(shù)、左心室指數(shù)均明顯高于假手術組(P＜0.05)；提示大鼠冠脈結扎后4周形成心肌肥厚模型。太子參提取物連續(xù)給藥4周后，兩劑量組可以明顯降低大鼠心指數(shù)與左室指數(shù)。本研究結果提示太子參提取物對大鼠慢性心肌梗死模型具有一定的保護作用。血清T-AOC與SOD的檢測結果提示，連續(xù)用藥4周，大劑量組明顯提高血清中T-AOC的水平與SOD活力。結果見表7與表8。
表7太子參提取物對慢性心肌梗死模型心指數(shù)的影響

與模型組比較#P＜0.05，##P＜0.01；與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表8太子參提取物對慢性心肌梗死模型血T-AOC與SOD的影響

與模型組比較#P＜0.05；與假手術組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
具體實施例方式
實施例1膠囊劑取太子參1200g，按常規(guī)制備工藝制成細粉或顆粒，混勻，裝入0號膠囊1000粒，每次1-4粒，一日1-4次。
實施例2注射劑取太子參800g，按常規(guī)制備工藝制成注射劑1000支，每次一支，一日1-4次。
實施例3口崩片取太子參1200g，按常規(guī)制備工藝制成口崩片1000片，每次1-4片，一日1-4次。
實施例4復方顆粒劑取太子參1500g、桂枝320g，按常規(guī)制備工藝制成200袋，每袋5克，每次0.5-3袋，一日1-4次。
實施例5復方片劑取太子參1300g、薄荷150g，按常規(guī)制備工藝制成片劑1000片。每次1-4片，一日1-4次。
實施例6復方滴丸取太子參400g、冰片20g，按常規(guī)制備工藝制成滴丸1000滴。每次1-8粒，一日1-4次。
實施例7復方軟膠囊取太子參1500g、黃芪800g，按常規(guī)制備工藝制成軟膠囊1000粒。每次1-6粒，一日1-4次。
實施例8復方口崩片取太子參1500g、丹參600g，延胡索600g，按常規(guī)制備工藝制成口崩片1000片。每次1-6片，一日1-4次。
權利要求
1.太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用，其特征在于將太子參應用于制備治療心血管疾病的藥物，是以太子參為原料，按常規(guī)工藝經(jīng)提取得到太子參總提取物，然后再加入相應輔料，制備成任何一種適合于臨床上使用的口服或非口服劑型，如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊劑、丸劑、滴丸、軟膠囊、口服液、糖漿劑、分散片、噴霧劑或氣霧劑、栓劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、軟膏劑、吸入劑、凝膠劑；所用的輔料包括常規(guī)的溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、增稠劑、增溶劑、基質。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用，其特征在于將太子參用于制備治療心血管疾病的藥物，還可以與發(fā)散風寒藥、發(fā)散風熱藥、溫里藥、理氣藥、化瘀止血藥、活血化瘀藥、開竅藥、補虛藥中的一種或一種以上的藥物組成復方藥物。
4.根據(jù)權利要求3所述的太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用，其特征在于所述的發(fā)散風寒藥是桂枝、細辛或生姜；所述的發(fā)散風熱藥是薄荷、葛根或升麻；所述的溫里藥是附子、干姜、肉桂、吳茱萸、花椒或丁香；所述的理氣藥是陳皮、青皮、木香、香附、川楝子或烏藥；所述的化瘀止血藥是三七、蒲黃或茜草；所述的活血化瘀藥是川芎、延胡索、郁金、姜黃、乳香、沒藥、丹參、紅花、桃仁、益母草、牛、毛冬青、莪術、水蛭，血竭或馬錢子；所述的開竅藥是麝香、冰片或蘇合香；所述的補虛藥是人參、西洋參、黨參、黃芪、白術、山藥、甘草或刺五加。
全文摘要
本發(fā)明公開的是太子參在制備治療心血管疾病藥物中的應用。本發(fā)明以太子參為原料，按常規(guī)工藝經(jīng)提取得到太子參的提取物，再加入輔料制成適合于臨床上使用的常規(guī)口服或非口服劑型，用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血以及慢性心功能不全等心血管疾病，有明顯的療效。
文檔編號A61P9/10GK1957967SQ200610201099
公開日2007年5月9日 申請日期2006年11月16日 優(yōu)先權日2006年11月16日
發(fā)明者沈祥春 申請人:沈祥春