專利名稱：光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢測(cè)裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及基于光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢測(cè)裝置。
技術(shù)背景隨著人們生活水平的逐漸提高，人們的體力勞動(dòng)量明顯下降，同時(shí)伴隨飲 食結(jié)構(gòu)的不合理，糖尿病越來越成為影響人們身體健康的一大疾病。糖尿病的 危害在人體血糖含量的波動(dòng)過大，從而引發(fā)各種并發(fā)疾病，如心血管、眼科等 疾病，為使糖尿病人體內(nèi)的血糖含量趨于合理，必須頻繁檢測(cè)病人的血糖含量， 然后根據(jù)其含量的大小人工注射適量的藥物來控制血糖含量。現(xiàn)有的通過美國FDA認(rèn)證的血糖檢測(cè)方法，都是有損或者微損檢測(cè)方式， 如美國強(qiáng)生公司的Onetouch血糖儀，這些儀器需要在人體采集一定量的血液樣 本，來測(cè)試人體的血糖含量。即使是微小的采血液量，對(duì)于每天要測(cè)試數(shù)次的 病人來說也已經(jīng)是非常痛苦了。相對(duì)于有損檢測(cè)，無損檢測(cè)方式有明顯的優(yōu)勢(shì) (l)減少患者每天采血測(cè)量的痛苦，提高病人的生活質(zhì)量；(2)可方便地增加血 糖測(cè)試次數(shù)，提高血糖控制精確度，降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)；(3)降低每 次測(cè)量的成本。鑒于全世界龐大的糖尿病人數(shù)，無損血糖檢測(cè)儀有著很大的市 場(chǎng)空間，國外很多大公司和研究機(jī)構(gòu)都投入了大量的精力來研究人體血糖的無 損檢測(cè)問題。國外研究比較多的方法有近紅外光譜分析法、旋光偏振法、喇曼 光譜分析法、光聲法等，然而這些方法普遍存在信噪比低、精度和靈敏度不夠 高等缺點(diǎn)，到目前為止，都還無法得到臨床應(yīng)用。光學(xué)相干層析技術(shù)(OCT)是新近發(fā)展的一種層析技術(shù)，但已在組織體的 無損分析檢測(cè)方面顯示出了強(qiáng)大的實(shí)力，使其在檢測(cè)生物組織體時(shí)能夠達(dá)到很 高的精度和分辨率。人眼結(jié)構(gòu)獨(dú)特的光學(xué)特性，給眼底結(jié)構(gòu)的光學(xué)成像帶來了方便。光從眼瞳 入射到處于視網(wǎng)膜最外層的色素層，再反射回來被光敏細(xì)胞探測(cè)。眼底視網(wǎng)膜 結(jié)構(gòu)層次分明，有著豐富的血管網(wǎng)絡(luò)供應(yīng)，為視神經(jīng)以及視敏細(xì)胞提供養(yǎng)份。眼底的視網(wǎng)膜層和脈絡(luò)膜層的子層次結(jié)構(gòu)都很清楚。供血層主要有兩個(gè)-(a) 緊鄰視網(wǎng)膜的脈絡(luò)層。脈絡(luò)層有豐富的動(dòng)、靜脈血管和專門一層毛細(xì)血 管層，提供養(yǎng)分給視網(wǎng)膜外層中光敏細(xì)胞(桿細(xì)胞和錐細(xì)胞)。(b) 視網(wǎng)膜里層的供血層，動(dòng)、靜脈從視神經(jīng)乳突處向外伸展，給整個(gè)視網(wǎng)
膜內(nèi)核層眼內(nèi)的組織提供養(yǎng)分。根據(jù)Mie理論，散射體和散射體所在介質(zhì)的折射率差會(huì)通過散射體系的散 射系數(shù)反應(yīng)出來。而血糖濃度的變化會(huì)改變組織體體液的折射率，進(jìn)而影響組 織體的整體散射系數(shù)。散射系數(shù)跟細(xì)胞內(nèi)外的折射率差的關(guān)系，可以用公式表示如下"、'=3.28々,)。"(~^~-1)2 09 (1)其中，r是散射球體的半徑，A是單位體積里散射球體的個(gè)數(shù)，A是入射光波長(zhǎng)， 為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的折射率， ^為細(xì)胞外體液的折射率，且 >^^。隨著血糖濃度的增大， ^會(huì)變大，所以上式表示的散射系數(shù)會(huì)變小。反之，血糖濃度的變小， * ,變小，散射系數(shù)變大。本實(shí)用新型探測(cè)的是組織體的后向散射信號(hào)，它的強(qiáng)度曲線斜率表征了組 織體散射系數(shù)的大小。光在有散射和吸收的媒介中的衰減可近似表示為/ = v ^-"'"隨著組織體的血糖濃度變化，光在組織體中的強(qiáng)度信號(hào)指數(shù)衰減的斜率反應(yīng)了^的大小，所以，通過OCT探測(cè)的組織體強(qiáng)度信號(hào)曲線，根據(jù)曲線斜率的 數(shù)值，就能獲得散射系數(shù)的大小，進(jìn)而可間接獲得組織體血糖濃度含量的大小。 發(fā)明內(nèi)容本實(shí)用新型的目的在于提供一種光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢 測(cè)裝置。應(yīng)用光學(xué)相干層析技術(shù)(OCT)對(duì)人眼視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層進(jìn)行層析 成像，通過分析該層組織體的散射系數(shù)的變化來間接檢測(cè)人體血糖含量，最終 達(dá)到人體血糖的無損檢測(cè)。為達(dá)到上述目的，本實(shí)用新型所采用的技術(shù)方案是-一、光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢測(cè)方法應(yīng)用光學(xué)相干層析技術(shù)對(duì)人眼視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層迸行層析成像，通過分 析該層組織體的散射系數(shù)的變化來間接檢測(cè)人體血糖含量，最終達(dá)到人體血糖 的無損檢測(cè)；其方法的具體步驟如下l)當(dāng)一束光進(jìn)入組織體后，光在組織體中的強(qiáng)度信號(hào)指數(shù)衰減的斜率反應(yīng)了 組織體的信息，通過OCT探測(cè)組織體強(qiáng)度信號(hào)曲線，根據(jù)曲線斜率的數(shù)值，就 能獲得散射系數(shù)的大小，由于血糖濃度的變化會(huì)改變組織體體液的折射率，進(jìn)
而影響組織體的整體散射系數(shù)，所以通過探測(cè)組織體的后向散射信號(hào)，它的強(qiáng) 度曲線斜率就表征了組織體散射系數(shù)的大?。?)人眼視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層的特定被測(cè)位置的后向散射光，進(jìn)入OCT系統(tǒng) 后，與樣品光在光纖耦合器處匯合時(shí)發(fā)生干涉，通過XY方向掃描組件進(jìn)行層 面掃描，則得到該特定層的多點(diǎn)調(diào)制信號(hào)，然后由探測(cè)器和前置放大器轉(zhuǎn)換為 電信號(hào)，數(shù)據(jù)采集卡將該信號(hào)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)，并由計(jì)算機(jī)進(jìn)行圖像重建工作， 通過數(shù)據(jù)處理，可間接獲得組織體血糖濃度含量的大小。二、光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢測(cè)裝置寬帶光源低相干光經(jīng)光纖入射到2x2寬帶光纖耦合器，經(jīng)分光后分別進(jìn)入 參考臂和樣品臂，進(jìn)入?yún)⒖急鄣囊宦吠ㄟ^位相調(diào)制器后，然后進(jìn)入依次由準(zhǔn)直 鏡、衍射光柵、傅里葉變換透鏡和振鏡組成的快速掃描系統(tǒng)；迸入樣品臂的一 路依次經(jīng)偏振控制器、準(zhǔn)直鏡、XY方向掃描組件和準(zhǔn)直鏡和物鏡投射于樣品池； 兩路反射光經(jīng)2x2寬帶光纖耦合器匯合時(shí)發(fā)生干涉后，接入探測(cè)器和前置放大 器，依次與數(shù)據(jù)采集卡、計(jì)算機(jī)電氣連接。本實(shí)用新型與背景技術(shù)相比具有的有益效果是 (-一)用光學(xué)相干層析技術(shù)(OCT)方法對(duì)眼底成像無損檢測(cè)人體血糖含 量，相對(duì)于對(duì)皮膚的OCT檢測(cè)，它有如下優(yōu)勢(shì)a. 皮膚對(duì)探測(cè)光波長(zhǎng)(1310nm)雖然有比較大的探測(cè)深度(1 2mm)，但 是其表面的角質(zhì)層對(duì)光信號(hào)的衰減較大，而眼睛卻對(duì)該探測(cè)光幾乎是透明的， 探測(cè)深度可達(dá)2 3cm。b. 真皮組織中有大量的毛囊、脂肪團(tuán)等大組織體干擾OCT探測(cè)信號(hào)，而視 網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)相對(duì)均勻，而且其分層結(jié)構(gòu)非常明顯，對(duì)于OCT層析成像的特點(diǎn)來說， 能更加有效檢測(cè)。c. 人眼的供血系統(tǒng)比皮膚的供血系統(tǒng)豐富，血糖含量的變化對(duì)組織散射系數(shù) 變化影響大，對(duì)檢測(cè)有利。(二) 通過用OCT檢測(cè)散射系數(shù)的變化來間接檢測(cè)人體血糖含量，相對(duì)于 其他無損檢測(cè)方法，該方法有高精度、高靈敏度以及層析帶來的高抗干擾性等特點(diǎn)。(三) 通過建立眼底毛細(xì)血管層散射模型，進(jìn)而可以通過檢測(cè)模型中糖濃度的變化進(jìn)行仿組織體散射系數(shù)變化的微球模擬體系。(四) 由于本裝置的結(jié)構(gòu)為非接觸測(cè)量，類似于眼科檢査，因此容易被接

圖1是本實(shí)用新型基于光學(xué)相干層析技術(shù)對(duì)眼底成像的血糖無損檢測(cè)裝置 的結(jié)構(gòu)圖；圖2是OCT信號(hào)及擬合強(qiáng)度曲線圖；圖3是不同折射率溶液的OCT信號(hào)強(qiáng)度曲線比較圖。圖中1、寬帶光源，2、光纖，3、 2x2寬帶光纖耦合器，4、位相調(diào)制器， 5、快速掃描系統(tǒng)，5-1、準(zhǔn)直鏡，5-2、衍射光柵，5-3、傅里葉變換透鏡，5-4、 振鏡，6、偏振控制器，7、準(zhǔn)直鏡和物鏡，8、探測(cè)器和前置放大器，9、數(shù)據(jù) 采集卡，10、 XY方向掃描組件，11、計(jì)算機(jī)，12、樣品池。
具體實(shí)施方式
根據(jù)Mie理論，散射體和散射體所在介質(zhì)的折射率差會(huì)通過散射體系的散 射系數(shù)反應(yīng)出來。而血糖濃度的變化會(huì)改變組織體體液的折射率，進(jìn)而影響組 織體的整體散射系數(shù)。散射系數(shù)跟細(xì)胞內(nèi)外的折射率差的關(guān)系，可以用公式表示如下M、.' = 3.28;rrV,)。.37(~^~_l)2。9 (1)其中，r是散射球體的半徑，A是單位體積里散射球體的個(gè)數(shù)，A是入射光波 長(zhǎng)，"、為細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的折射率， w為細(xì)胞外體液的折射率，且",> ^,。隨 著血糖濃度的增大，L^會(huì)變大，所以上式表示的散射系數(shù)會(huì)變小。反之，血 糖濃度的變小， w變小，散射系數(shù)變大。本實(shí)用新型探測(cè)的是組織體的后向散射信號(hào)，它的強(qiáng)度曲線斜率表征了組 織體散射系數(shù)的大小。光在有散射和吸收的媒介中的衰減可近似表示為 / = /0-f隨著組織體的血糖濃度變化，光在組織體中的強(qiáng)度信號(hào)指數(shù)衰減的斜率反 應(yīng)了^的大小，所以，通過OCT探測(cè)的組織體強(qiáng)度信號(hào)曲線，根據(jù)曲線斜率的 數(shù)值，就能獲得散射系數(shù)的大小，進(jìn)而可間接獲得組織體血糖濃度含量的大小。本實(shí)用新型的裝置如圖1所示，它由寬帶光源l、光纖、2x2寬帶光纖耦合 器3、位相調(diào)制器4、快速掃描系統(tǒng)5、偏振控制器6、準(zhǔn)直鏡和物鏡7、探測(cè)器 和前置放大器8、數(shù)據(jù)采集卡9、 XY方向掃描組件IO、計(jì)算機(jī)ll組成。寬帶 光源1低相干光經(jīng)光纖2入射到2x2寬帶光纖耦合器3，經(jīng)分光后分別進(jìn)入?yún)⒖?br> 臂和樣品臂，進(jìn)入?yún)⒖急鄣囊宦吠ㄟ^位相調(diào)制器4后，然后進(jìn)入依次由準(zhǔn)直鏡5-!、衍射光柵5-2、傅里葉變換透鏡5-3和振鏡5-4組成的快速掃描系統(tǒng)5;進(jìn) 入樣品臂的一路依次經(jīng)偏振控制器6、準(zhǔn)直鏡、XY方向掃描組件10和物鏡7 投射于樣品池12;兩路反射光經(jīng)2x2寬帶光纖耦合器3匯合時(shí)發(fā)生干涉后，接 入探測(cè)器和前置放大器8，依次與數(shù)據(jù)采集卡9、計(jì)算機(jī)ll電氣連接。人眼視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層的特定被測(cè)位置的后向散射光，進(jìn)入OCT系統(tǒng)后， 與樣品光在光纖耦合器處匯合時(shí)發(fā)生干涉，通過XY方向掃描組件進(jìn)行層面掃 描，則得到該特定層的多點(diǎn)調(diào)制信號(hào)，然后由探測(cè)器和前置放大器轉(zhuǎn)換為電信 號(hào)；數(shù)據(jù)采集卡將該信號(hào)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)，并由計(jì)算機(jī)進(jìn)行圖像重建工作。圖2是模型的OCT圖像及其經(jīng)過橫向平均處理的深度信號(hào)強(qiáng)度曲線，其曲線 的指數(shù)斜率反應(yīng)了散射系數(shù)的大小。根據(jù)OCT信號(hào)的指數(shù)斜率以及系統(tǒng)分辨率， 可以算得具體的散射系數(shù)。圖3顯示了不同慘糖濃度的聚苯乙烯微球懸濁液的OCT深度信號(hào)曲線，圖 中的曲線表明6個(gè)樣品的散射系數(shù)的關(guān)系為3-1>3-2>3-3>3-4>3-5>3-6，與理論 計(jì)算結(jié)果一致。圖中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，OCT能夠檢測(cè)到5。/。糖濃度變化引起的模型 散射系數(shù)的變化，從而驗(yàn)證了用OCT方法的檢測(cè)人體血糖含量的可行性。(1) 對(duì)眼底毛細(xì)血管層的OCT散射檢測(cè) 散射方法比較適合于毛細(xì)血管比較豐富而且散射比較明顯的組織體部位，眼底有兩個(gè)供血層，分別位于光敏細(xì)胞層之前和之后，血糖濃度的改變?cè)谠撎?對(duì)組織體液的折射率的影響較大。因此，準(zhǔn)確快速地尋找到兩個(gè)供血層，并獲 得重復(fù)性好的后向散射信號(hào)是本實(shí)用新型的主要內(nèi)容?？紤]到OCT信號(hào)中，多次散射光的相互干擾，實(shí)際要建立的關(guān)系要復(fù)雜的 多。OCT信號(hào)曲線的獲得需要通過對(duì)原始OCT信號(hào)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理得到，由于OCT 檢測(cè)的是后向散射相干光信號(hào)，通過掃描臂的軸向掃描，可以獲得不同深度層 的散射光強(qiáng)度信息。經(jīng)過橫向多次平均，可以得到均勻穩(wěn)定的以深度為自變量 的OCT散射強(qiáng)度曲線。由于眼底視網(wǎng)膜的子層有隨著位置的不同在厚度上有比 較大的變化，所以橫向平均需要考慮目標(biāo)層的在不同位置處的深度差異問題。(2) 對(duì)視網(wǎng)膜中央靜脈血管內(nèi)血液的OCT散射檢測(cè) 鑒于視網(wǎng)膜的血管比較粗大(一般最大直徑可達(dá)150um)，在視神經(jīng)乳頭處有比較粗的靜脈血管，相對(duì)于OCT的um級(jí)的分辨率，已經(jīng)足夠檢測(cè)，加上血液 的散射系數(shù)比較大，由血糖濃度變化引起的散射會(huì)更加明顯。所以，尋找理想 被測(cè)血管，在獲取信號(hào)的前提下，尋找血管內(nèi)的合理檢測(cè)點(diǎn)，獲取最佳的相關(guān)性。本實(shí)用新型基于光學(xué)相干層析技術(shù)對(duì)眼底成像的血糖無損檢測(cè)方法包括如下 步驟(一) 從寬帶光源出來的低相千光入射到2x2寬帶光纖耦合器，經(jīng)分光后分 別進(jìn)入?yún)⒖急酆蜆悠繁邸?二) 進(jìn)入?yún)⒖急鄣墓庀韧ㄟ^位相調(diào)制器(Phasemodulator),然后進(jìn)入由準(zhǔn) 直鏡、衍射光柵、傅里葉變換透鏡和振鏡組成的快速掃描光學(xué)延遲線(Rapid Scanning Optical Delay Line, RSOD)。(三) 入射到樣品臂上的光經(jīng)偏振控制器后，通過準(zhǔn)直鏡和物鏡投射于眼底 視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層。(四) 從參考臂和樣品臂返回的光，如果所經(jīng)歷的光程差在光源的相干長(zhǎng)度 以內(nèi)，則在光纖耦合器處匯合時(shí)發(fā)生干涉，如果進(jìn)行層面掃描，則得到任意一 個(gè)斷層的多點(diǎn)調(diào)制信號(hào)。(五) 將產(chǎn)生的干涉信號(hào)經(jīng)過探測(cè)器和前置放大器后輸?shù)綌?shù)據(jù)采集卡，并由 計(jì)算機(jī)進(jìn)行后續(xù)處理和圖像重建，從而獲得眼底視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層的層析圖 像。本實(shí)用新型所用的寬帶光源發(fā)出的光是低相干光，其中心波長(zhǎng) ^1310nm, 帶寬A、=65nm。該裝置對(duì)樣品在Z方向的掃描通過RSOD實(shí)現(xiàn)，XY方向掃描選擇樣品掃 描方式，利用二維電動(dòng)微位移平臺(tái)實(shí)現(xiàn)。本實(shí)用新型采用了千涉信號(hào)的載頻技術(shù)，將參考臂中的PM的位相調(diào)制頻 率設(shè)在500KHz，使信號(hào)與低頻噪音在頻域上能有效分離。本實(shí)用新型采用低噪音前置放大器實(shí)施電路濾波和后續(xù)軟件的數(shù)字濾波。選用各構(gòu)件連接組成本裝置，其中寬帶光源l選用B&WTek.公司生產(chǎn)的 中心波長(zhǎng) ^1310nm，帶寬A^^65nm的光源；光纖2，可選南京玻璃纖維研究院 生產(chǎn)的配有收集透鏡的石英光纖(芯徑0. lmm，數(shù)值孔徑0. 37); 2x2寬帶光 纖耦合器3選用杭州富通公司生產(chǎn)的分光度50/50，帶寬80nm的寬帶光纖耦合 器；位相調(diào)制器4選用JDS Uniphase公司生產(chǎn)的產(chǎn)品；快速掃描系統(tǒng)5由準(zhǔn)直 鏡5-l、衍射光柵5-2、傅里葉變換透鏡5-3、振鏡5-4依次連接構(gòu)成，其中準(zhǔn)直 鏡5-1與與位相調(diào)制器4通過光耦合連接;偏振控制器6其一端與2x2寬帶光纖 耦合器3通過光纖連接， 一端和準(zhǔn)直鏡7通過光耦合連接；準(zhǔn)直鏡和物鏡7可 選用浙江舜宇集團(tuán)的常規(guī)產(chǎn)品；探測(cè)器和前置放大器8選用日本濱松公司的產(chǎn)選用Gage Applied公司的Compuscope12100型高速采集卡(采 集速率為10MHz); XY方向掃描組件10是一個(gè)二維電動(dòng)微位移平臺(tái)，可使樣品 池12在二維平面上做微小位移；計(jì)算機(jī)11可選用奔騰586以上微機(jī)，并配有 GPIB卡；樣品池12用有機(jī)玻璃材料制成，并在兩側(cè)開有一對(duì)窗口，鑲有石英 窗片，其厚度為lmm，樣品池中的模擬介質(zhì)是聚苯乙烯微球懸濁液，模擬的目 標(biāo)組織是一個(gè)膠質(zhì)立方體(5mmx5mmx5mm)，用來代替人眼底視網(wǎng)膜毛細(xì)血管 層。
權(quán)利要求1、光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢測(cè)裝置，其特征在于寬帶光源(1)低相干光經(jīng)光纖(2)入射到2×2寬帶光纖耦合器(3)，經(jīng)分光后分別進(jìn)入?yún)⒖急酆蜆悠繁?，進(jìn)入?yún)⒖急鄣囊宦吠ㄟ^位相調(diào)制器(4)后，然后進(jìn)入依次由準(zhǔn)直鏡(5-1)、衍射光柵(5-2)、傅里葉變換透鏡(5-3)和振鏡(5-4)組成的快速掃描系統(tǒng)(5)；進(jìn)入樣品臂的一路依次經(jīng)偏振控制器(6)、準(zhǔn)直鏡、XY方向掃描組件(10)和準(zhǔn)直鏡和物鏡(7)投射于樣品池(12)；兩路反射光經(jīng)2×2寬帶光纖耦合器(3)匯合時(shí)發(fā)生干涉后，接入探測(cè)器和前置放大器(8)，依次與數(shù)據(jù)采集卡(9)、計(jì)算機(jī)(11)電氣連接。
專利摘要本實(shí)用新型公開了一種光學(xué)相干層析技術(shù)眼底成像的血糖無損檢測(cè)方法及裝置。應(yīng)用光學(xué)相干層析技術(shù)對(duì)人眼視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層進(jìn)行層析成像，通過分析該層組織體的散射系數(shù)的變化來間接檢測(cè)人體血糖含量，最終達(dá)到人體血糖的無損檢測(cè)。該檢測(cè)方法的裝置采用光纖型光學(xué)相干層析技術(shù)系統(tǒng)，由寬帶光源、2×2寬帶光纖耦合器、位相調(diào)制器、快速掃描光學(xué)延遲線、偏振控制器、準(zhǔn)直鏡、物鏡、探測(cè)器、XY方向掃描組件、前置放大器、數(shù)據(jù)采集卡、計(jì)算機(jī)等部分組成，利用上述方法可得到不同血糖濃度下人眼視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管層的層析圖像。本實(shí)用新型具有無損、層析以及高分辨率的特點(diǎn)，可以通過鑒別眼底視網(wǎng)膜毛細(xì)血管層的光強(qiáng)信息變化，反映出人體血糖的變化。
文檔編號(hào)A61B3/12GK201026212SQ20062014129
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者丁志華, 蘭 吳, 伊 尹, 徐向東 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)