專利名稱：噴霧器制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種噴霧器制劑，具體涉及噴霧器制劑和采用該制劑治療諸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等疾病的方法。
噴霧器提供了患者氣道給藥的方法，同時(shí)患者以大概正常的速率呼吸。它尤其適用于以下患者無論是年齡或損傷或其它導(dǎo)致的不能以高得多的、通過計(jì)量吸入器(metered dose inhaler)或干粉吸入器給藥所需的速率吸入的患者，和無論出于什么原因而不能協(xié)調(diào)計(jì)量吸入器的激活與呼吸吸入的患者。噴霧器裝置產(chǎn)生包含藥物顆粒的蒸氣，患者通過附連于噴霧器的噴嘴或口罩吸入蒸氣。典型地，使用噴霧器遞送藥物來治療氣道病癥，例如哮喘和COPD。
根據(jù)美國疾病和預(yù)防控制中心，目前COPD是美國第四大死亡原因(在心臟病、癌癥和中風(fēng)之后)，每年導(dǎo)致超過100,000的美國人死亡。估計(jì)16,000,000的美國人診斷患有一定形式的COPD，另外高達(dá)16,000,000的人患有該病癥但尚未診斷出。因此，認(rèn)為COPD是美國及世界其它地區(qū)主要且越來越重大的健康威脅。
已知用于治療COPD的制劑包含在含有3.0毫升溶液的安瓿中的沙丁胺醇(也稱為舒喘靈)和異丙托銨，參見WO 03/037159及對等的美國專利6632842。使用中，安瓿內(nèi)容物涌入噴霧器腔室，然后患者呼吸產(chǎn)生的蒸氣直到安瓿內(nèi)容物用盡。治療通常需要以有規(guī)律的間隔每天進(jìn)行高達(dá)4次。
通常，低患者順應(yīng)性是噴霧藥物的一個(gè)已知問題，因?yàn)榻o藥所需噴霧時(shí)間較長，對于常用劑量典型地需要數(shù)十秒，可能是半小時(shí)。兒童和成人在此期間變得厭煩。過早停止噴霧的患者沒有攝取全劑量。這可導(dǎo)致患者順應(yīng)性進(jìn)一步降低，因?yàn)閯┝坎蛔銓⒉荒芴峁┳銐虻闹委?，從而阻礙了進(jìn)一步應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供克服或至少緩解一個(gè)或多個(gè)上述問題的制劑及其應(yīng)用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新型噴霧器制劑，適用于治療COPD、哮喘和其它與氣道可逆阻塞有關(guān)的病癥?？梢栽S多已知的噴霧器設(shè)備使用該制劑，而使成分浪費(fèi)降低和/或患者順應(yīng)性增加。
本發(fā)明提供了治療COPD、哮喘和其它與氣道可逆阻塞有關(guān)的病癥的方法，該方法包括通過噴霧器給予包含在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和抗膽堿能藥的制劑。
更具體地說，本發(fā)明提供了治療COPD、哮喘和其它與氣道可逆阻塞有關(guān)的病癥的方法，該方法包括提供噴霧器和包含不大于2.2毫升制劑的安瓿，所述制劑含有在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇(levalbuterol)和抗膽堿能藥如異丙托銨(ipratropoium)；和采用噴霧器給予所述制劑。
本發(fā)明經(jīng)填充的安瓿包含左沙丁胺醇和抗膽堿能藥如異丙托銨的制劑，更具體的，一種安瓿包含噴霧器制劑，其中，所述制劑含有總體積0.3-5毫升中的1.0-1.5毫克的左沙丁胺醇和0.40-0.70毫克的異丙托銨。
本發(fā)明還提供了在噴霧器制劑的使用中提高患者順應(yīng)性的方法，該方法包括提供噴霧器和含有所述制劑的安瓿，其中，所述制劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和抗膽堿能藥，并且，所述安瓿包含不大于2.2毫升、不小于0.3毫升的所述制劑；和采用噴霧器給予所述制劑。
本發(fā)明試劑盒包含本發(fā)明制劑與如何使用的說明書。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述本發(fā)明能夠使用噴霧器制劑而沒有該本領(lǐng)域中通常相關(guān)的體積下限。β激動(dòng)劑與抗膽堿能藥一起配制和給予，抗膽堿能藥合適地選自異丙托銨、tiaproprium、色甘酸鈉和其它抗膽堿能藥。
本文中的這些活性劑也指其藥學(xué)上可接受的衍生物，例如但不限于鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、堿、溶劑合物、水合物、或其前藥。異丙托銨是一種抗膽堿能藥，具有支氣管擴(kuò)張作用，因而有助于遞送左沙丁胺醇并與左沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用協(xié)同起效。因此，異丙托銨包括但不限于在COPD患者中具有抗膽堿能作用的任何形式的異丙托銨，包括但不限于異丙托銨的所有自動(dòng)形式、對映體形式、立體異構(gòu)體、酐、酸加成鹽、堿鹽、溶劑合物、類似物和衍生物。
存在一些異丙托銨可接受的鹽，對于本發(fā)明，這些鹽包括但不限于鹵鹽如溴鹽、氯鹽和碘鹽，例如參見美國專利3,505,337，其內(nèi)容通過引用包括在此。
利用本

發(fā)明內(nèi)容
治療COPD或哮喘的方法包括通過噴霧器給予人體患者包含在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的左沙丁胺醇和異丙托銨的制劑，預(yù)期采用該安瓿制劑來實(shí)現(xiàn)改善的藥物接受性和更好的患者順應(yīng)性。
另一個(gè)預(yù)期的優(yōu)點(diǎn)是，可增加活性成分的濃度，使得本發(fā)明安瓿包含的體積降低同時(shí)保持待給予藥物基本上相同的單位劑量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，總的安瓿濃度(即，包括活性和非活性成分)與前述制劑基本上相同，但安瓿體積約為一半。體積降低，則噴霧時(shí)間降低。這將進(jìn)一步改善患者順應(yīng)性，因?yàn)榛颊咴谑褂脟婌F器期間變得厭煩和分心的時(shí)間減少。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，安瓿體積降低，使得噴霧時(shí)間減少，安瓿濃度也降低。
本文所述組合物可用于在人體患者中治療、預(yù)防、或緩解一種或多種支氣管狹窄疾病或病癥的癥狀。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括噴霧器給予對象有效量的包含左沙丁胺醇和抗膽堿能藥的組合物，從而治療或預(yù)防所述疾病或病癥。
本發(fā)明具體涉及用于治療COPD和哮喘的制劑，包括但不限于慢性支氣管炎、肺氣腫、及伴有肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)肺源性心臟病(肺和呼吸系統(tǒng)疾病繼發(fā)的心臟疾病)、右心室肥大和右心衰竭、以及支氣管哮喘、過敏性哮喘和內(nèi)源性哮喘，例如晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性。
將本發(fā)明制劑設(shè)計(jì)成經(jīng)噴霧器給藥。噴霧溶液分散在空氣中形成氣溶膠，噴霧器產(chǎn)生適合吸入肺部的非常細(xì)小的液滴。噴霧器典型地利用壓縮空氣、超聲波或振動(dòng)篩來產(chǎn)生霧滴，也可配有擋板通過嵌塞除去較大的霧滴。許多噴霧器可用于該目的，例如超聲噴霧器、噴射噴霧器和呼吸致動(dòng)的噴霧器。使用中，通常將噴嘴或口罩附連于患者以助于遞送噴霧溶液。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，采用高效噴霧器遞送制劑和治療患者，尤其是可將至少15％，優(yōu)選至少25％，更優(yōu)選至少35％的藥物物質(zhì)遞送至患者肺部的噴霧器。
在本發(fā)明一個(gè)具體的實(shí)施方式中，采用高效噴射噴霧器、高效超聲噴霧器或高效振動(dòng)篩噴霧器來遞送制劑，這些裝置的使用使得能夠和/或提高了本發(fā)明體積減小制劑的應(yīng)用。尤其優(yōu)選噴射噴霧器，一個(gè)例子是PARI LC Plus(注冊商標(biāo)，Pari GmbH，Germany)噴霧器。
本發(fā)明尤其適用于COPD。具體地說，本發(fā)明治療COPD的方法包括(1)提供a)噴霧器，和b)包含不大于2.2毫升制劑的安瓿，所述制劑含有在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和異丙托銨，和(2)利用噴霧器給予該制劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供和使用包含不小于0.5毫升制劑、更優(yōu)選約1.0-2毫升所述制劑、最優(yōu)選約1.5-2毫升所述制劑的安瓿。該降低的體積可使治療次數(shù)顯著減少，顯示所述預(yù)期的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明制劑和組合物通常包含藥學(xué)上可接受的載體。載體優(yōu)選是液體載體。而且，載體優(yōu)選包含水并且可包含其它組分。
本發(fā)明經(jīng)填充的安瓿含有左沙丁胺醇和異丙托銨的制劑。通常在藥學(xué)上可接受的載體中并緩沖到人體使用的pH約3.5-5.5。將示例性的制劑緩沖到約pH4。實(shí)施例中采用鹽酸鹽形式的左沙丁胺醇，雖然其它鹽也是適用的，異丙托銨通常以氫溴酸鹽的形式使用，同樣，雖然其它鹽也是適用的。常規(guī)使用鹽酸來調(diào)節(jié)pH。制劑不含防腐劑，這是有益的，因?yàn)橐恍┓栏瘎┡c支氣管狹窄作用有關(guān)，該作用與制劑所需作用相反。使用水來提供載體，由于其純度優(yōu)選使用注射用水。
可加入一種或多種張力調(diào)節(jié)劑來提供所需的離子強(qiáng)度。本文所述的調(diào)節(jié)劑包括給予后沒有或僅有可忽略的藥理學(xué)活性的試劑?？墒褂脽o機(jī)和有機(jī)張力調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明組合物還可包含賦形劑和/或添加劑。它們的例子是表面活性劑、穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑、或延遲最終藥物制劑使用持續(xù)時(shí)間的防腐劑、芳香劑、維生素或本領(lǐng)域已知的其它添加劑。絡(luò)合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽如二鈉鹽、檸檬酸、氮川三乙酸及其鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，絡(luò)合劑是EDTA。防腐劑包括但不限于保護(hù)溶液免受致病顆粒污染的試劑，包括苯扎氯銨或苯甲酸、或苯甲酸鹽如苯甲酸鈉。抗氧化劑包括但不限于維生素、維生素原、抗壞血酸、維生素E或其鹽或酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地制備本發(fā)明所述制劑。在一種方法中，制備濃度約為9g/l的氯化鈉溶液。在該溶液中加入異丙托溴銨至所需濃度，但通常約為0.25毫克/毫升，再加入左沙丁胺醇至所需濃度，但通常約為0.625毫克/毫升。然后加入鹽酸，使最終pH約為4.0。采用吹送填充密封技術(shù)(下面將更詳細(xì)地描述)將該制劑填充到安瓿中，得到具有所需可提取體積制劑的安瓿。
特定體積的安瓿和可提取體積的安瓿是指，在正常使用中，例如通過打開安瓿并將內(nèi)容物倒出而無需主動(dòng)沖洗安瓿或進(jìn)行科學(xué)提取方法，可從安瓿提取的溶液體積。此外，由于填充機(jī)準(zhǔn)確性的不同，所述體積存在一些容差。通過示例的方式，“含3毫升溶液的安瓿”和“3毫升安瓿”都指含有約3.1-3.2，通常約3.15毫升溶液的安瓿，一旦打開和倒入噴霧器，導(dǎo)致大約3毫升溶液被轉(zhuǎn)移到噴霧器中。因此，所述體積是指可容易地從安瓿提取的溶液量而不是填充安瓿的溶液量。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式提供了成人用方法和安瓿，左沙丁胺醇的成人常用劑量約為1.25毫克。異丙托銨的常用劑量約為0.5毫克。因此，安瓿宜在其可提取的體積中包含該劑量的活性成分。
優(yōu)選地，本發(fā)明安瓿體積降低，包含2.2毫升或更少的所述制劑，優(yōu)選2.0毫升或更少的所述制劑，或約1.0-2毫升的所述制劑。下文詳細(xì)描述的本發(fā)明具體實(shí)施方式
提供了約2毫升的安瓿。其它合適的安瓿體積約為1.5毫升、約1.0毫升和約0.5毫升。
在本發(fā)明制劑的使用中，能夠在比已知組合制劑所需更短的時(shí)間范圍內(nèi)遞送足夠劑量的異丙托銨和左沙丁胺醇。因此，另一方面，本發(fā)明提供了在噴霧器制劑的使用中增加患者順應(yīng)性的方法，該方法包括(1)提供a)噴霧器，和b)包含所述制劑的安瓿，其中，所述制劑含有在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和異丙托銨，所述安瓿包含不大于2.2毫升且不小于0.3毫升的所述制劑，和
(2)利用噴霧器給予所述制劑。
根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，可降低安瓿體積。因此，存在本發(fā)明安瓿內(nèi)容物濃度的實(shí)用限制，因?yàn)榉浅Ｉ倭康母邼舛纫后w容易溢出(spill)且不易準(zhǔn)確分散。在優(yōu)選的方法和制劑中，安瓿包含不大于2毫升且不小于0.5毫升的所述制劑。
該方法中使用的制劑通常包含0.75-2.0毫克左沙丁胺醇，優(yōu)選1.0-1.5毫克左沙丁胺醇。通常，制劑還包含0.25-1.0毫克異丙托銨，優(yōu)選0.40-0.70毫克異丙托銨。這些制劑優(yōu)選具有體積約2.0毫升、約1.5毫升、約1.0毫升或約0.5毫升。
一特定安瓿包含在0.3-2.2毫升體積中的以下成分的噴霧器制劑a)1.0-1.5毫克左沙丁胺醇，和b)0.40-0.70毫克異丙托銨。
總體積優(yōu)選為0.5-2毫升，更優(yōu)選總體積約為2毫升或約1.5毫升。
在本發(fā)明的使用中，活性成分異丙托銨和左沙丁胺醇濃度的增加使得能夠使用較少體積的制劑。通常，左沙丁胺醇約為0.57毫克/毫升或更高，約0.63毫克/毫升或更高或約0.83毫克/毫升或更高?？商崛◇w積0.5毫升的安瓿可包含約2.5毫克/毫升的左沙丁胺醇。異丙托銨的濃度通常約為0.23毫克/毫升或更高，約0.25毫克/毫升或更高或約0.33毫克/毫升或更高?？商崛◇w積0.5毫升的安瓿可包含約1毫克/毫升的異丙托銨。
提供了經(jīng)噴霧遞送的包含左沙丁胺醇和抗膽堿能藥的藥物組合物。該組合物優(yōu)選除菌過濾并填充到安瓿或藥瓶如單位劑量瓶中，提供噴霧器中使用的無菌單位劑量制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包括藥瓶或多個(gè)這種藥瓶的容器，所述藥瓶包含在無菌溶液中的單個(gè)單位劑量治療有效量的左沙丁胺醇和異丙托銨。
在本發(fā)明特定的實(shí)施方式中，每個(gè)單位劑量的可提取體積包含在無菌水性溶液中的約1.25毫克左沙丁胺醇(或相當(dāng)量的其衍生物)和約0.5毫克異丙托溴銨(或相當(dāng)量的其衍生物)。該溶液包含約9毫克/毫升的氯化鈉以使溶液等張，包含鹽酸已將溶液的pH調(diào)節(jié)至約4.0。可任選地包含螯合劑，例如EDTA。體積優(yōu)選約為2.0毫升或約1.5毫升。
本發(fā)明還提供了用于治療本文所述疾病的試劑盒。該試劑盒包括(1)容器，容器包含單一單位劑量治療有效量的左沙丁胺醇和抗膽堿能藥；和(2)如何使用劑量的說明書。
如本文所述，單一單位劑量與本發(fā)明制劑有關(guān)。說明書指導(dǎo)患者如何結(jié)合噴霧器使用該劑量，例如，如何將其打開和將其內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至噴霧器中，如何操縱噴霧器以及噴霧應(yīng)持續(xù)多長時(shí)間以完成給藥。
本發(fā)明試劑盒可包含多個(gè)單一單位劑量。一種試劑盒包含至少120或至少125個(gè)單一單位劑量，設(shè)計(jì)成每天4次的月劑量。另一種試劑盒包含至少25或至少28個(gè)單一單位劑量，設(shè)計(jì)成每天4次的周供應(yīng)量。其它試劑盒可有用地包含30或60個(gè)單一單位劑量。
在可提取體積為2.2毫升或更少，尤其是體積為2.0毫升或1.5毫升或更少的本發(fā)明實(shí)施方式中，說明書解釋了本發(fā)明制劑可在比過去已知制劑(例如已知的3毫升制劑)更短的時(shí)間內(nèi)給藥，從而增強(qiáng)本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)并提高患者順應(yīng)性增加的前景。優(yōu)選地，說明書指出，患者應(yīng)持續(xù)給藥直到給予完整劑量。
采用“吹送填充密封”(BFS)方法，適合將本發(fā)明制劑填充入安瓿中。原理是，從聚合物擠出塑膠型坯，形成容器，單次無菌操作進(jìn)行填充和密封。由于容器設(shè)計(jì)中的彈性、總體產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品產(chǎn)量和低操作成本，BFS是目前安瓿無菌制造的優(yōu)選方法。小到0.5毫升的容器體積顯示填充準(zhǔn)確性優(yōu)于±5％，因此，BFS適用于制造本發(fā)明安瓿。
一種BFS操作包括吹塑造型、液體產(chǎn)品的無菌填充和氣密密封等多步過程，填充體積為0.1-1,000毫升，雖然常見安瓿體積為0.5-5毫升。該過程中可使用多種聚合物；低密度和高密度聚乙烯和聚丙烯是最常見的。
而且，BFS工藝流程一般僅受到各為一列式(inline)加工的兩種原材料-產(chǎn)品和聚合物-的影響，從而使該方法適用于大批量不間斷生產(chǎn)，一些情況下超過500,000或1,000,000個(gè)單位，填充持續(xù)時(shí)間長達(dá)120小時(shí)。
在一種典型的操作中，連續(xù)擠出管狀的熱塑材料以形成容器。當(dāng)管達(dá)到適當(dāng)長度時(shí)，模具閉合、型坯切割。型坯底部夾緊、閉合，而頂部用一組夾爪保持在適當(dāng)位置。然后，將模具轉(zhuǎn)移至填充站(filling station)下的位置。為填充容器，噴嘴組件下降到型坯內(nèi)直到噴嘴與模具頸部形成密封。通過在容器模具側(cè)施加真空，并將除菌過濾的空氣吹送入容器內(nèi)部，完成容器成型。填充系統(tǒng)將精確劑量的產(chǎn)品遞送到容器內(nèi)。噴嘴回縮到其原始位置。最后，完成填充過程之后，容器頂部保持半熔融以密封容器。獨(dú)立的密封模具閉合形成頂部并氣密密封容器。模具打開，然后容器從機(jī)器傳送出來。在藥理學(xué)無菌加工條件下進(jìn)行所有上述操作。
BFS可從許多供應(yīng)商商業(yè)獲得，包括Weiler Engineering，Inc(US)和rommelag USA Inc(US)。
現(xiàn)在將在以下非限制實(shí)施例中描述本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1制備具有以下組成的大量(bulk)噴霧器制劑組分 量/濃度左沙丁胺醇0.625毫克/毫升異丙托銨 0.25毫克/毫升氯化鈉溶液(注射用)9毫克/毫升鹽酸 將pH調(diào)節(jié)至4.0將該制劑加載到2毫升(可提取體積)頂部扭轉(zhuǎn)的塑料安瓿中。
實(shí)施例2制備具有以下組成的大量噴霧器制劑組分 量/濃度左沙丁胺醇0.83毫克/毫升異丙托銨 0.33毫克/毫升氯化鈉溶液(注射用)9毫克/毫升鹽酸 將pH調(diào)節(jié)至4.0將該制劑加載到1.5毫升(可提取體積)頂部扭轉(zhuǎn)的塑料安瓿中。
因此，本發(fā)明提供了噴霧器制劑及其應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種在需要治療的患者中治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括(1)提供a)噴霧器，和b)包含不大于2.2毫升制劑的安瓿，所述制劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和異丙托銨，和(2)使用噴霧器將所述制劑給予所述患者。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含不小于0.5毫升的所述制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含約1.0-2毫升的所述制劑。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含約1.5-2毫升的所述制劑。
5.一種在需要治療的患者中治療COPD或哮喘的方法，所述方法包括經(jīng)噴霧器給予所述患者包含在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和異丙托銨的制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者患有哮喘。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者患有COPD。
8.如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述制劑包含約1.25毫克左沙丁胺醇。
9.如權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述制劑包含約0.5毫克異丙托銨。
10.一種填充的安瓿，所述安瓿包含含有左沙丁胺醇、異丙托銨和藥學(xué)上可接受的載體的制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的填充的安瓿，所述安瓿包含2.2毫升或更少的所述制劑。
12.如權(quán)利要求10所述的填充的安瓿，所述安瓿包含2.0毫升或更少的所述制劑。
13.如權(quán)利要求10所述的填充的安瓿，所述制劑包含約1.0-2毫升的所述制劑。
14.一種通過減少制劑體積來增加噴霧器制劑使用中的患者順應(yīng)性的方法，所述方法包括(1)提供a)噴霧器，和b)包含所述制劑的安瓿，其中，所述制劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的左沙丁胺醇和抗膽堿能藥，所述安瓿包含不大于2.2毫升且不小于0.3毫升的所述制劑，和(2)使用噴霧器將所述制劑給予患者。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含不大于2毫升且不小于0.5毫升的所述制劑。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述制劑包含0.75-2.0毫克左沙丁胺醇。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述制劑包含1.0-1.5毫克左沙丁胺醇。
18.如權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述制劑包含0.25-1.0毫克異丙托銨。
19.如權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述制劑包含0.4-0.7毫克異丙托銨。
20.一種試劑盒，所述試劑盒包含(1)容器，所述容器包含單一單位劑量治療有效量的左沙丁胺醇和抗膽堿能藥，以及藥學(xué)上可接受的載體；和(2)如何使用該劑量的說明書。
21.如權(quán)利要求20所述的試劑盒，其特征在于，所述單一單位劑量是2.2毫升或更小的體積，所述說明書解釋了可在比過去已知制劑更短的時(shí)間內(nèi)給予所述單一單位劑量。
22.如權(quán)利要求20或21所述的試劑盒，其特征在于，所述說明書指出，患者應(yīng)持續(xù)給藥直到給予完整劑量。
23.如權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其特征在于，所述單一單位劑量約為2.0毫升體積。
24.如權(quán)利要求23所述的試劑盒，其特征在于，所述體積約為1.5毫升。
25.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其特征在于，所述抗膽堿能藥選自異丙托銨、tiaproprium和色甘酸鈉。
26.如權(quán)利要求25所述的試劑盒，其特征在于，所述抗膽堿能藥是異丙托銨。
27.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的試劑盒，所述試劑盒包括使用高效噴霧器遞送所述劑量的說明書。
28.如權(quán)利要求27所述的試劑盒，其特征在于，所述噴霧器是噴射噴霧器。
29.如權(quán)利要求20-28中任一項(xiàng)所述的試劑盒，所述試劑盒包含至少25個(gè)所述單一單位劑量。
30.如權(quán)利要求29所述的試劑盒，所述試劑盒包含至少120個(gè)所述單一單位劑量。
31.左沙丁胺醇和異丙托銨在制造用于治療氣道疾病的噴霧器制劑中的應(yīng)用。
32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是COPD。
33.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是哮喘。
全文摘要
一種噴霧器制劑，它包含在約2.0毫升或更少鹽水中的左沙丁胺醇和異丙托銨，可用于治療COPD和哮喘及其它氣道疾病和病癥而患者順應(yīng)性增加。
文檔編號A61K31/37GK101090709SQ200680001550
公開日2007年12月19日 申請日期2006年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者I·G·C·麥克阿弗, P·E·塔什科 申請人:呼吸有限公司