專利名稱：新的3-苯基丙酸衍生物及其作為PPARγ受體配體的用途的制作方法
新的3-苯基丙酸衍生物及其作為PPARy受體配體的用途 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及為3-苯基丙酸衍生物的新化合物，包含這些化合物的 藥物組合物及其在治療和/或預(yù)防過氧化物酶體增殖子激活受體y (PPARY)介導(dǎo)的疾病和病癥中的應(yīng)用。這些化合物表現(xiàn)出結(jié)合PPARy受 體和改變其活性的能力。
本領(lǐng)域的狀態(tài)
20多年前，發(fā)現(xiàn)了噻唑烷二酮類化合物，它們在2型糖尿病和胰 島素抵抗嚙齒動物模型中表現(xiàn)出活性。盡管對其作用機制尚不了解， 但是這些化合物已經(jīng)成功地應(yīng)用于2型糖尿病療法。證實它們通過核 PPAR y受體發(fā)揮其作用的公開文獻(xiàn)僅在上世紀(jì)90年代中期公布。目 前，眾所周知PPAR家族的胞內(nèi)受體蛋白控制涉及調(diào)節(jié)脂質(zhì)-碳水化合
物代謝的基因表達(dá)。
諸如高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖和2型糖尿病這類疾病不僅
受到發(fā)達(dá)工業(yè)化國家的密切關(guān)注。據(jù)估計世界上有超過1億5000萬人 患有2型糖尿病，并且預(yù)計這一數(shù)字到2025年會加倍。在波蘭，目前 約2百萬人患有該病，并且相同數(shù)量的人處于發(fā)生該病的風(fēng)險中。在 糖尿病患者中的醫(yī)療保健成本達(dá)到總醫(yī)療保健預(yù)算的6-8%。在初期 階段，糖尿病可能是無癥狀的并且可能在任意年齡時開始；然而，最 常見的是在中年和老年人中發(fā)生。2型糖尿病的進(jìn)展是生理紊亂，諸 如組織胰島素抵抗、胰腺胰島素產(chǎn)生不足、葡萄糖異生強化后升高 的胰島素產(chǎn)生重疊的結(jié)果。最常見的糖尿病并發(fā)癥為視網(wǎng)膜、腎和神 經(jīng)系統(tǒng)中的微血管改變，導(dǎo)致失明的風(fēng)險增加，腎功能不全和神經(jīng)病 變。糖尿病也為心臟梗死和腦中風(fēng)的主要誘發(fā)因素。
屬于核受體家族的PPARy受體在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和貯存中起作用。
它們在脂肪組織和大腸中表達(dá)并且涉及脂肪形成過程?；罨疨PARy受 體的配體可以促進(jìn)胰烏素作用并且降低血糖水平。它們還可以用于控 制和治療脂質(zhì)代謝和能量平衡紊亂。
存在許多已知的為酪氨酸衍生物或類似物的化合物，它們通過調(diào) 節(jié)PPARy受體反應(yīng)發(fā)揮其作用，由此對葡萄糖代謝、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài) (hemostasis)和能量平衡起作用。
在國際專利申請?zhí)朩O03/011834和謂3/011814中披露了 N-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸衍生物，它們具有部分PPARy激動劑活性并 且可以特別用于治療和預(yù)防葡萄糖耐量受損；l和2型糖尿?。谎?障礙；與X綜合征相關(guān)的障礙，諸如高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高 血糖、動脈粥樣硬化、心肌缺血、冠心病、腎臟??；并且用于改善認(rèn) 知功能和治療糖尿病并發(fā)癥。所披露的化合物代表了 L-酪氨酸衍生 物，其中酪氨酸羥基被乙烯基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲?；?br> 苯基取代。
在國際專利申請W001/17994中披露了作為PPARy拮抗劑的噁唑化 合物，它們可以用于治療糖尿病、肥胖、代謝綜合征、葡萄糖耐量受 損、X綜合征和心血管疾病，包括血脂障礙。這些化合物代表了 L-酪 氨酸衍生物，其中酪氨酸羧基被5-元雜環(huán)取代，酪氨酸羥基被(5-甲 基-2-苯基噁唑-4-基)乙基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯曱?；?基取代。
在國際專利申請W097/31907中披露了具有對PPARY的激動劑活性 的4-羥基苯基鏈烷酸衍生物。其中披露了 L-酪氨酸衍生物，其中酪氨 酸羥基被5-元雜環(huán)取代，5-元雜環(huán)自身可以被取代，且酪氨酸氨基上 的氮被2-取代的苯基，包括2-笨甲酰基笨基取代。
本領(lǐng)域仍然存在對新化合物—PPARy配體的需求，它們可以用于 治療和/或預(yù)防糖尿病和因糖尿病導(dǎo)致或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥，尤其 是脂質(zhì)代謝障礙和心血管疾病。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式(I)的3-苯基丙酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中
W表示COOH基團(tuán)或其生物電子等排體或-C00-Cl-C4-烷基；
Y表示NH、 N-Cl-C10-烷基、0或S;
Z表示NH、 N-Cl-C10-烷基、N-芳基、N-雜芳基、S或0;
X表示0、 S、 NH、 N-C1-C10-烷基、N-芳基、NS02-CI-C10-烷基、 N-S02-芳基或N-S02-雜芳基；
Rl - R6各自獨立地表示氫原子或選自下列的取代基
C1-C4-烷基、Cl-C4-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷氧基、 Cl-C4-硫代烷氧基、C3-C7-環(huán)硫代烷氧基、卣原子、卣素取代的C1-C4-烷基、卣素取代的C3-C7-環(huán)烷基、-N02、 -CN、 -S02-NH2 、 -S02-NH-(Cl-C4)-烷基、-S02-N(Cl-C4-烷基)2、 -CO-(Cl-C4)-烷基、 -0-C0-(C1-C4)-烷基、-C0-0-(Cl-C4)-烷基、-C0-芳基、-C0-NH2、 -C0-NH-(Cl-C4)-烷基、-CO-N(Cl-C4-烷基)2、芳基、雜芳基，所述 芳基、雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選 自Cl-C4-烷基、Cl-C4-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷氧基、 Cl-C4-硫代烷氧基、C3-C7-環(huán)硫代烷氧基、卣原子、卣素取代的C1-C4-烷基、離素取代的C3-C7-環(huán)烷基、-N02 、 -CN、 -S02-NH2 、 -S02-NH-(Cl-C4)-烷基、-S02-N(C1-C4-烷基)2、 -CO-(C1-C4)-烷基、 -0-C0-(Cl-C4)-烷基、-CO-O-(Cl-C4)-烷基、-C0-芳基、-C0-NH2、 -C0-NH— (C1一C4) -烷基、-CO-N (Cl-C4-烷基)2; A表示Cl-CM-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、囟素取代的Cl-C4-烷基、卣 素取代的C3-C7-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH-C0-(Cl-C4)-烷基、-N(Cl-C4-烷基)-C0-(C1-C4)-烷基、-NH-CO-芳基、-N(C1-C4-烷基)-CO-芳基、-N(C1-C4-烷基)-CO-C3-C7-環(huán)烷 基、-NH-C0-NH2、 -NH-C0-NH-(C「C4)-烷基、-NH-CS-NH- (C廣C4)-烷 基、-NH-CO-NH-芳基、-NH-CS-NH-芳基、-SO廣(C「C4)-烷基、-S0「芳 基或-SO廣雜芳基；其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個取代 基取代，所述的取代基獨立地選自d-Cr烷基、d-Cr烷氧基；且
n表示0-4的整數(shù)，包括端值。
本發(fā)明的一組化合物包含那些化合物，其中W表示COOH。 本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中W表示-COO-d-C廣
烷基，優(yōu)選-COO-CH3。
本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Y表示NH。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Y表示O。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Y表示N-d-C廣烷
基，尤其是N-CH3。
本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Z表示O。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Z表示S。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Z表示N-d-Cr烷
基，尤其是N-CH3。
本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中Z表示N-苯基。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中X表示O。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中X表示S。 本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中X表示NSO廠d-Cr
烷基，尤其是NS0r"CH3。
本發(fā)明的另一組化合物包括那些化合物，其中W表示C00H， Y表 示NH， Z表示O且X表示0。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中W表示-C00-d-Cr
烷基，尤其是-C00-CH3， Y表示NH， Z表示S，且X表示O。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中W表示COOH， Y表 示冊，Z表示O,且X表示O。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中W表示C00H， Y表 示NH， Z表示O，和X表示NS02-C!-C廣烷基，尤其是NSO廣CH3。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中W表示COOH， Y表 示NH， Z表示S，且X表示NS02-d-Cr烷基，尤其是NS02-CH3。
如上述所定義的式(I)的化合物的一個具體實施方案為那些化合 物，其中l(wèi)-R6各自表示氫原子。
如上述所定義的式(I)的化合物的另一個具體實施方案為那些化 合物，其中n等于1或2。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中A表示芳基或雜芳 基，所述的芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代 基獨立地選自C廣C廣烷基、C廣C廣烷氧基、C廣C廣硫代烷氧基、CN、卣 原子和苯基。
在上述組中，A優(yōu)選表示任選被一個或多個取代基取代的異噁唑 基，所述的取代基獨立地選自d-C4-烷基，尤其是 CH3。
另外優(yōu)選A表示苯基，所述的苯基任選被一個或多個取代基取代， 所述的取代基獨立地選自d-Cr烷基、C廣C廣烷氧基、d-Cr硫代烷氧 基、CN、卣原子和苯基，優(yōu)選被CN或 CH3取代。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中A表示-N(d-Cr烷 基)-CO-C3-C7-環(huán)烷基，尤其是-N (CH3) -CO-環(huán)己基。
本發(fā)明的另一組化合物包含那些化合物，其中Rs和R6之一表示任 選被取代基取代的苯基，所述的取代基選自C廣C廣烷基、d-Cr烷氧基、 C廣C廣環(huán)烷基、CfC廣環(huán)烷氧基、d-Cr硫代烷氧基、C3-C廣環(huán)硫代烷氧 基、囟原子、卣素取代的-d-C廣烷基、卣素取代的-C3-C廣環(huán)烷基、 -N02 、 -CN 、 -SO「NH2 、 -SOs-NH-d-Cr烷基、-SO廣N (C廣C廣烷 基)2、 -CO-d-C廣烷基、-0-CO-d-C廣烷基、-CO-O-C廣Cr烷基、-CO-芳基、-C04H2、 -CO-NH-d-C4-烷基和-C0-N(d-Cr烷基)2，并且Rs和
IU中的另一個表示氫原子。
優(yōu)選Rs和R6之一表示任選被選自CN和d-C廣烷基，尤其是CH3的 取代基取代的苯基。
作為本發(fā)明具體化合物的實例，可以提及下列化合物
(2S) -3- {4- [ (3， 5-二甲基異噁唑-4-基)亞甲氧基]苯基} -2- [ (4-苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯；
(2S) -3- (4- [ (3， 5-二甲基異噁唑-4-基)亞甲氧基]苯基} -2- [ (4-苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸；
(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基)苯 基)-2- [ (4-苯基-1 ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸曱酯；
(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2-[(4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸；
(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基)苯 基)-2- [4- (4-氰基苯基-l ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸曱酯；
(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基)苯 基)-2-[4-(4-氰基苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸；
(2S)-3-(4-(2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-甲基苯基-1 ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯；
(2S)-3-(4-(2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基)苯 基)-2-[4-(4-曱基苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸；
3- (4- {2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-2- [4- (5-苯 基-1 ， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸甲酯；
3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-2-[4-(5-苯 基-l， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸；
3- [4-(芐氧基)苯基]-2- (5-苯基-lF咪唑-2-基硫基)丙酸曱酯；
和
3- [4-(千氧基)苯基]-2- (5-苯基-lf咪唑-2-基硫基)丙酸； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。 本發(fā)明的化合物具有對過氧化物酶體增殖子激活受體Y(PPAR"y)具 有高度親和力。因此，這些化合物表現(xiàn)出結(jié)合PPARy和調(diào)節(jié)其活性的 能力。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包含至少一種如上述所定義的式(I)
的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選與其它藥理學(xué)活性組分和一種
或多種藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。
本發(fā)明還涉及如上述所定義的式(I)的化合物作為藥物的應(yīng)用。 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上述所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可
接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防過氧化物酶體增殖子激活受體
y(PPARy)介導(dǎo)的疾病和病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及對有需要的哺乳動物受試者治療和/或預(yù)防過 氧化物酶體增殖子激活受體Y(PPARY)介導(dǎo)的疾病和病癥的方法，該方 法包括對所述的哺乳動物給予治療或預(yù)防有效量的如上述所定義的式 (I)的化合物。
這類PPARy-介導(dǎo)的疾病和病癥特別包括胰島素耐量受損；胰島素 抵抗；1和2型糖尿??；因糖尿病導(dǎo)致或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥，諸 如周圍神經(jīng)病、腎功能不全、視網(wǎng)膜病、血脂障礙；X綜合征相關(guān)病 癥，諸如高血壓、肥胖、高血糖、動脈粥樣硬化、心肌缺血、冠心病 和其它心血管疾??；和腎臟病。
本發(fā)明的化合物還可以用于改善認(rèn)知功能，諸如癡呆。
發(fā)明詳述 定義
本文所用的術(shù)語"生物電子等排體"意指一種化學(xué)部分，它取代 活性化合物分子中的另一部分而不會顯著影響其生物活性?；钚曰?物的其它特性，諸如，例如其作為藥物的穩(wěn)定性在這種方式中可能受 影響。
作為羧基(C00H)的生物電子等排體，可以提及的尤其是帶有l(wèi)-4 個選自氮、氧和疏的雜原子的5-元雜環(huán)基，諸如，例如1，3，4-哺二唑
基、1，2，3-嗜、二唑基、1，2，5-嗝二唑基、1，2，4--惡二唑基、1，3，4-蓬 二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基和N-取 代的四唑基。5-元雜環(huán)基可以任選被1或2個取代基取代，所述的取 代基選自苯基、吡啶基、直鏈或支鏈烷基、氨基、羥基、氟、氯、溴、 碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟硫代甲氧基、烷氧基和硫代烷氧基。
作為羧基(C00H)的生物電子等排體，可以提及的還有苯基和帶有 l-4個選自氮、氧和硫的雜原子的6-元雜環(huán)基，諸如，例如吡咬基、 吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基等。苯基和6-元雜環(huán)基可 以任選被1或2個取代基取代，所述的取代基選自苯基、吡啶基、直 鏈或支鏈烷基，氨基、羥基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧 基、三氟硫代曱氧基、烷氧基和硫代烷氧基。
術(shù)語"鹵素"意指選自F、 Cl、 Br和I的原子。 術(shù)語"烷基"意指帶有指定數(shù)量的碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。 作為具體的烷基取代基，可以提及下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、l-甲 基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二曱基乙基、戊基、 l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲 基丙基、2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-甲基戊基、2-甲基戊 基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、l-乙基戊基、 辛基、壬基和癸基。
術(shù)語"芳基"意指帶有6-14個碳原子的單-或雙環(huán)芳族基團(tuán)。芳 基的實例為苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基，諸如萘-l-基、萘-2-基、 1， 2， 3， 4-四氬萘-5-基和1， 2， 3， 4-四氫萘-6-基。
術(shù)語"雜芳基"意指帶有5-13個碳原子和1-4個選自N、 0和S 的雜原子的單-或雙環(huán)雜芳族基團(tuán)。雜芳基的實例為吡咯-l-基、吡咯 -2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異 噁唑基、1，2，4-三唑基、嚙二唑基、嚷二唑基、四唑基、吡吱基、嘧 啶基、1，3，5-三。秦基、吲味基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、-引 唑基、苯并咪唑基、氮雜吲咮基、cynnolyl、異會啉基和呻唑基。
術(shù)語"環(huán)烷基"意指帶有3-7個碳原子的飽和或部分不飽和環(huán)烴 基。環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯 基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和環(huán)庚基。
術(shù)語"雜環(huán)基"意指帶有l(wèi)-4個選自N、 O和S的雜原子的飽和或 部分不飽和5-6-元環(huán)烴基。優(yōu)選的飽和或部分不飽和環(huán)烴基為單環(huán)的 并且包括4或5個碳原子和l-3個雜原子。雜環(huán)基的實例為哌啶基、 哌溱基、嗎啉基和吡咯烷基。
本發(fā)明的化合物在具有W基團(tuán)的碳原子上帶有手性中心并且可以 以相應(yīng)的對映體、對映體混合物和外消旋混合物的形式存在。
因此，式(I)化合物的R和S對映體、對映體化合物和外消旋混合 物形成本發(fā)明的組成部分。
因此，在一個具體的實施方案中，本發(fā)明涉及具有諸如式(IA)中 所示立體化學(xué)構(gòu)型的式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中W、 X、 Y、 Z、 A、 n和R廣R6具有如上述對式(I)所定義的相 同的含義。
在第二個具體的實施方案中，本發(fā)明涉及具有諸如式(IB)中所示 立體化學(xué)構(gòu)型的式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 <formula>formula see original document page 16</formula>
其中W、 X、 Y、 Z、 A、 n和RrR6具有如上述對式(I)所定義的相 同的含義。
可以，按照常規(guī)和已知方式通過用合適的酸在有機溶劑，諸如醇、 酮、醚或氯化溶劑中處理，將帶有堿性基團(tuán)的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成與 無機酸或有機酸的鹽，并且按照常規(guī)方式回收鹽。這類鹽的實例為那 些與藥學(xué)可接收的無機酸或有機酸形成的鹽。作為無機酸鹽的實例可
以提及鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、 亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸 鹽和焦磷酸鹽。作為有機酸鹽的實例可以提及的是乙酸鹽、丙酸鹽、 丙烯酸鹽、4-羥基丁酸鹽、辛酸鹽、己酸鹽、癸酸鹽、草酸鹽、丙二 酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、庚二酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、癸二 酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、烷基-和芳基磺酸鹽，諸 如甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、 肉桂酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、葡萄糖醛酸鹽和半乳糖醛酸鹽。
可以按照常規(guī)和已知方式，通過使式(I)的化合物與合適的有機或 無機堿反應(yīng)，將帶有酸性基團(tuán)的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成與無機堿或有機 堿形成的鹽。與藥學(xué)上可接受的堿形成的鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽， 諸如Li、 Na、 K、 Mg或Ca、銨鹽和與堿性有機化合物，例如精氨酸、 組氨酸、哌啶、嗎啉、哌嗪、乙二胺或三乙胺形成的鹽以及季銨鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物與依賴于所選給 藥途徑而不同的藥用賦形劑。
本發(fā)明的實施方案之一為適合于口服給藥的藥物組合物。適合于 口服給藥的藥物組合物可以為片劑、膠嚢、丸劑、錠劑、粉劑或顆粒 或在液體中的溶液或分散液或類似物的形式。所述的劑型各自包含預(yù) 定量的本發(fā)明化合物作為活性組分。可以使用本領(lǐng)域中已知用于該目 的和常用于制備固體藥物組合物的任意藥用賦形劑制備片劑形式的組 合物。這類賦形劑的實例為淀粉、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂和粘 合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮。此外，可以將活性化合物配制成控釋制 劑，諸如包含親水性或疏水性基質(zhì)的片劑。
可以使用常規(guī)操作步驟，例如通過將活性化合物與賦形劑的混合 物摻入硬膠嚢配制膠囊形式的藥物組合物。或者，可以形成活性化合 物和高分子量聚乙二醇的半固體基體并且將其填充入硬膠嚢，或可以 給軟膠嚢填充活性化合物在聚乙二醇中的溶液或其在食用油中的分散 體。還關(guān)注使用前再溶解的粉末(例如凍干粉)?；蛘?，還可以使用注 射制劑用油媒介物。
可以配制通過注射或連續(xù)輸注給藥的非腸道給藥用液體劑型。
可接受的通過注射的給藥途徑為靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下， 通常優(yōu)選靜脈內(nèi)注射。靜脈內(nèi)注射用典型組合物包括例如包括活性化 合物和葡萄糖或氯化鈉的無菌等滲水溶液或分散液。其它合適的賦形 劑的實例為注射用乳酸鹽林格溶液，具有葡萄糖的注射用乳酸鹽林格
溶液、具有葡萄糖的Normoso1-M、注射用?；指袢芤?。注射劑可以 任選包括共溶劑，例如聚乙二醇；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；穩(wěn)定 劑，例如環(huán)糊精；和抗氧化劑，例如焦硫酸鈉。
給藥劑量取決于患者病情和給藥途徑并且由臨床醫(yī)師調(diào)整。
可以使用下述并且在實施例中示例的方法制備本發(fā)明的化合物。
可以通過下列步驟制備式(I)的本發(fā)明化合物，其中W表示-C00H
或-C00-d-Cr烷基，且X、 Y、 Z、 A、 n和l - 116具有上述對式(I)所定
義的含義
a)用式(II)的化合物上的A(CH丄-基團(tuán)取代X上的氫原子<formula>formula see original document page 18</formula>
其中R表示C廣C4烷基，并且X、 Y、 Z和R廣R6具有上述對式(1) 所定義的含義，從而形成式(II)的化合物，其中R表示C廣仏烷基， 并且X、 Y、 Z和R「R6具有上述對式(I)所定義的含義，且然后
b)任選將酯基 C00R堿性水解成-C00H而形成式(I)的化合物， 其中W表示-C00H。
按照方案1,步驟a)中所述的取代步驟可以通過使式(II)的化合 物與式A(CH丄-OH的化合物的Mitsunobu反應(yīng)來進(jìn)行，在式(II)的化 合物中，R表示C「C,烷基，并且X、 Y、 Z和K-R6具有上迷對式(1) 所定義的含義，在式A(CH2)n-0H中，A和n具有上述對式(I)所定義的 含義
方案1<formula>formula see original document page 18</formula>Mitsunobu反應(yīng)一般可以在-20 - 20°C下在有重氮化合物，諸如 DEAD、 DIAD、 ADDP和三苯膦存在下的無水溶劑，諸如乙醚或卣化烷中 進(jìn)行。
或者，按照方案2,所述的X上氫原子的取代可以通過下列步驟 進(jìn)行在有能夠由化合物(II)產(chǎn)生陰離子的強堿，諸如，例如氫化鈉 存在下用式A(CH2)n-V的化合物使式(II)的化合物烷基化，在式(II) 的化合物中，R表示C廣。烷基，并且X、 Y、 Z和R,-R6具有上述對式 (I)所定義的含義，在式A(CH丄-V的化合物中，A(CH丄具有上述對式 (I)所定義的含義，且V表示選自卣素和烷基磺?；蚍蓟酋；碾x 去基
方案2
烷基化反應(yīng)可以在惰性有機溶劑，諸如無水DMF、 THF、 DMS0中 進(jìn)行。能夠產(chǎn)生陰離子的強堿可以為氫化鈉?？梢允褂酶稍锏臍寤c 或?qū)⑵渥鳛樵诘V物油中的混懸液使用。產(chǎn)生陰離子可以在室溫下進(jìn)行， 直到氫氣放出完全。然后在第二階段中，加入純凈或作為在惰性有機 溶劑，諸如DMF、 THF、 DMS0中的溶液形式的烷基化試劑A(CH2)n-V。 烷基化的第二個步驟在G- 100°C下進(jìn)行。
可以在堿性條件下，按照本領(lǐng)域公知的方式進(jìn)行步驟b)中酯基的 水解。作為堿的實例，可以提及堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫 氧化鉀和氫氧化鋰。為了制備式(I)化合物的單一對映體，優(yōu)選使用氫 氧化鋰進(jìn)行水解，以便保留構(gòu)型。
按照下示方案3，例如，可以在由THF (四氫呋喃)、曱醇和水組 成的三-溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行步驟b)中的堿性水解，以便獲得均勻的反應(yīng) 混合物。在水解結(jié)束時，可以使用鹽酸中和該反應(yīng)混合物，且如果需 要，例如，可以使用乙酸乙酯萃取游離酸產(chǎn)物
方案3
<formula>formula see original document page 20</formula>堿性水解
<formula>formula see original document page 20</formula>按照方案4，可以在有在醇溶液中的堿存在下，通過使其中式(IV) 的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)制備式(I)的化合物，在式(I)的化合物 中，Y = S，且X、 W、 Z、 A、 n和R「R6具有如上述所定義的含義，在 式(IV)的化合物中，W、 X、 A、 n和R,-R4具有上述對式(I)所定義的 含義，在式(V)的化合物中，Z和Rs-R6具有上述對式(I)所定義的含 義。
方案4
<formula>formula see original document page 20</formula>(V)
<formula>formula see original document page 20</formula>就制備式(I)的化合物而言，其中W表示C00H基團(tuán)，上迷過程中的 起始化合物為式(V)的化合物，其中W為酯保護(hù)的C00H基團(tuán)。在該反應(yīng) 結(jié)束時，通過堿性水解使C00H基團(tuán)脫保護(hù)。
當(dāng)以旋光物質(zhì)為起始原料時，可制備外消旋形式和單一對映體形 式的式(I)的化合物?；蛘撸梢允褂帽绢I(lǐng)域中公知的常規(guī)技術(shù)將式(I) 的外消旋化合物拆分成對映體。
按照下示方案5，可以通過4吏用或采用Joachim Rudolph,尸ac/7e
otJc/"， Tetrahedron, 56 (2000) 3161-3165中所述，制 備式(II),其中Y = NH的原料。
方案5
<formula>formula see original document page 21</formula>
可以通過使用或采用Y. Kawamatsu， H. Asakawa， T. Saraie， E. Imamiya， K. Nishikawa， Y. Hamuro， Arzneim. Forsch. Drug Res.， 30 (1)， 4, 1980， 585-589中所述的方法制備式IV的起始原料2-氯-3-苯基丙酸乙酯衍生物。該方法以方案6為典型。按照方案6，使Meerwein 反應(yīng)中獲得的氯酯與1， 3-噻唑-2-硫醇衍生物在有于醇溶液中的堿存 在下反應(yīng)而得到相應(yīng)的乙基a - (1， 3-噻唑-2-基硫基)酯。在Na0H或K0H 水-醇溶液中水解該酯。用稀鹽酸使游離酸從鹽中釋放。
方案6
按照Shyam B. Advani， Joseph Sam, Journal of Pharmaceut ical Sciences, Vol. 57， 10, 1968獲得式(II)的起始酪氨酸衍生物，其 中X = 0， Y - NH，且Z = 0。例如，按照方案7，通過在有亞硫酰氯 存在下用曱醇酯化L-酪氨酸，隨后使L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氯-5-
苯基-1， 3-噁唑在有三乙胺存在的苯中反應(yīng)，獲得L-酪氨酸甲酯鹽酸 鹽。將類似的操作步驟用于D-酪氨酸和D，L-酪氨酸的情況。
方案7
可以通過釆用上述Shyam B. Advani， Joseph Sam， Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57， 10， 1968的方法制備式(III) 的酪氨酸化合物，其中X = 0， Y = NH，且Z-NH、 N-烷基、N-芳基、 N-雜芳基或S。
按照方案8，可以根據(jù)EdwardS. Lazer, Clara K.Miao， Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek， Denice M. Spero， Alex Galman， Kollol Pal， Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous， Carol A. Homon， Juergen Nagle， Arvind Shah, Yvan Guindon， Peter R. Farina, Julian Adams, J. Med. Chem. ， 1994， 37， 913-923所述的方法制備式 (III)的酪氨酸衍生物，其中X = 0， Y = NH,且Z = S。
方案8
<formula>formula see original document page 24</formula>
按照方案9，由按照Helen S. M. Lu， Martin Volk， Yuriy Kholodenko, Edward Gooding, Robin M. Hochstrasser， William F. DeGrado， Journal of the American Chemical Society, 119， 31， 1997， 7173-7180獲得的4-巰基苯丙氨酸制備式(II)的起始原 料的4-巰基苯丙氨酸衍生物，其中Y = NH， Z = 0，且X = S。用三苯 甲基保護(hù)4-巰基苯丙氨酸上的巰基(SH),隨后用5-笨基-1 ， 3-噁唑-2-基取代oc -氨基氮上的一個氫原子。
方案9
由4-硝基-N-鄰苯二甲酰基苯丙氨酸曱酯按照方案10獲得式(I I) 的4-氨基苯丙氨酸衍生物，其中Y = NH， Z = 0，且X = NS02-CH3。按 照F. Bergel， J. A. Stock, Journal of Organic Chemistry, 1956， 90-96進(jìn)行合成的第一個步驟。在有催化量的DMAP存在下的吡咬中用 甲磺酰氯使由此獲得的4-氨基-N-鄰苯二曱?；奖彼峒柞ゼ谆酋?化。隨后的步驟為通過與6M HC1水溶液一起加熱除去鄰苯二甲?；?。 通過在有亞硫酰氯存在下的甲醇中酯化將如此獲得的4-曱磺酰氨基苯 丙氨酸轉(zhuǎn)化成甲酯鹽酸鹽。隨后的步驟為在有三乙胺存在的苯中使4-甲磺酰氨基苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氯-5-苯基-l， 3-噁唑反應(yīng)。
方案10
可以按照G. Kjellin， J. Sandstroem Acta. Chem. Scand. 23， 2879， 1969制備式(V)的起始化合物，其中Z - 0,即取代的l， 3-噁哇 -2(3歷-硫酮類，通過按照方案1H吏式(VI)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行，其中 Rs和R6具有如式(I)中的含義。
方案11
<formula>formula see original document page 26</formula>
可以使用或采用Roger Garick Harrison, FR 2313372中所述的 操作步驟，通過使式(V)的化合物與五氧化二磷按照方案ll反應(yīng)而獲 得式(VII)的起始化合物，即取代的2-氯-l，3-噁唑類，在式(V)的化 合物中，Z-0且Rs和R6具有如式(I)中的含義。
方案11
按照 Takamura Makoto， Yanagisawa Hiroaki， Kanai Motoru， Shibasaki Masakatsu， Efficient Synthesis of Antihyperglycemic (S)-a-Aryloxy-(3-phenylpropionic Amides Using a Bifunctional Asymmetric Catalyst, C力e瓜戶力ar邁.， 50， 8， 2002, 1118-1121 獲得3-[4-(千氧基)苯基]-2-羥基丙酸乙酯。隨后按照方案14用氬化 鈉且然后用2-氯-5-苯基-1， 3-噁唑處理該酯。
方案12 本文使用下列縮寫 DIAD:偶氮二甲酸二異丙酯 DEAD:偶氮二曱酸二乙酯 ADDP:偶氮二羰基二哌啶
實施例
實施例l
(2S) -3- {4- [ (3， 5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基} -2- [ (4-苯 基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸及其甲酯
R！ - R5 = H， R6 = C6H5， W = C00H/C00CH3， X = 0， Z = S， Y = NH， n = 1， A= 3， 5-二甲基異噁唑-4-基
步驟A: (25) -3- (4-羥基苯基)-2- [ (4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨 基]丙酸甲酯
在5(TC下將15. 40 g (0.1 mol)苯酰甲基氯和8. 66 g (0.107 mol) 干疏氰酸鈉在乙醇(200 ml)中攪拌3小時。 一次加入19. 51 g (0. 1 mol)
(S)-酪氨酸曱酯在乙醇(100 ml)中的溶液并且將該反應(yīng)混合物攪拌l2 小時。在通過蒸餾除去乙醇后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯將水 相萃取兩次，用硫酸鈉干燥合并的有機相并且蒸發(fā)溶劑。通過色語法 純化產(chǎn)物。產(chǎn)率為20. 54 g (58%). MS (ES) 354 (M+， 100%)。
步驟B: (25)-3-{4-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)甲氧基]苯 基} -2- [ (4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯
將(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲醇(0. 28 g， 1.5mmo1)、來自步驟 A的(25) -3- (4-羥基苯基)-2- [ (4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸曱 酯(0.35 g， 1 mmol)和三苯膦(O. 79 g, 3 mmol)溶于四氫呋喃(THF)。 在將該反應(yīng)混合物冷卻至5。 C后，加入DEAD (G. 52 g， 3 mmol)。然后 將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌18-24小時。蒸發(fā)THF而得到 (25)-3-{4-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)曱氧基]苯基}-2-[ (4-苯基 -l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸曱酯粗品。
步驟C: (25)-3-{4-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)甲氧基]苯 基} -2- [ (4-苯基-l ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸
將來自步驟B的粗產(chǎn)物溶于THF/MeOH/H20混合物(6: 0. 1: 1; 2 ml)。加入1M LiOH水溶液(1.6 ml)并且將該化合物在室溫下攪拌3 天。然后用1MHC1中和該反應(yīng)混合物，加入少量水并且用乙酸乙酯萃 取該化合物。蒸發(fā)溶劑。通過色鐠法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。 產(chǎn)率為35%。 MS (ES) 463 (M+， 100%)
實施例2
G5)-3-"-U-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [ (4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸及其甲酯
R！ - R5 = H， R6 = C6H5， W = C00H/C00CH3， Y = NH, X = 0， Z = S， n -1， A -下式的(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基
步驟A: (25) -3- {4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基} -2- [ (4-苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯
在50。C下將29. 1 g (0.1 mol) ^ [4-(2-溴乙酰基)苯基]甲磺酰胺 和8.66 g (0.107 mol)干硫氰酸鈉在乙醇(200 ml)中攪拌3小時。一 次加入19.51 g (0.1 mol) (S)-酪氨酸曱酯在乙醇(IOO ml)中的溶液 并且將該反應(yīng)混合物攪拌12小時。在通過蒸餾除去乙醇后，加入水和 乙酸乙酯。用乙酸乙酯將水相萃取兩次，用硫酸鈉干燥合并的有機相 并且蒸發(fā)溶劑。通過色鐠法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。產(chǎn)率為 20.12 g (45%)。 MS (ES) 447 (M+， 100%)
步驟B U5)-3-(4-(2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [ (4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯
將^"(2-羥乙基)-^曱基環(huán)己烷羧基酰胺(0， 19 g， 1.5mmo1)、來 自步驟A的(25)-3-(4-羥基苯基)-2-[(4-苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨 基]丙酸甲酯(O. 35 g， 1 mmol)和三苯膦(O. 79 g， 3 mmol)溶于四氫 呋喃(THF)。在將該反應(yīng)混合物冷卻至5。 C后，加入ADDP (Q. 76 g， 3 mmol)。然后將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌18-24小時。蒸發(fā)THF而得到 (25) -3- (4- {2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-2- [ (4-苯 基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯粗品。
步驟C: (25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基)苯 基)-2-[(4-苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸
將來自步驟B的粗產(chǎn)物溶于THF/MeOH/H20混合物(6:0. 1:1; 2 ml)。加入1M LiOH水溶液(1.6 ml)并且將該混合物在室溫下攪拌3 天。然后用1MHC1中和該反應(yīng)混合物，加入少量水并且用乙酸乙酯萃 取該混合物。蒸發(fā)溶劑。通過色鐠法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。 產(chǎn)率為42%。MS (ES) 507 (M+， 100%) 實施例3
(25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-氰基苯基-l ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸及其甲酯
R！ - R5 = H， R6 = 4-CN-C6H5， W = C00H/C00CH3， X - 0， Z = S， Y ==NH， n- 2， A =下式的(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基
<formula>formula see original document page 31</formula>
步驟A: (25) -2- {[4- (4-氰基苯基)-1， 3-噻唑-2-基]氨 基} -3- (4-羥基苯基)丙酸甲酯
在50。C下將22. 3 g (0. 1 raol) 4-(溴乙?；?千腈和8. 66 g (0. 107 mol)干硫氰酸鈉在乙醇(200 ml)中攪拌3小時。然后一次加入在乙醇 (100 ml)中的19. 51 g (0.1 mol) (S)-酪氨酸甲酯并且將該反應(yīng)混合 物攪拌12小時。在通過蒸餾除去乙醇后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸 乙酯將水相萃取兩次，用硫酸鈉干燥合并的有機相并且蒸發(fā)溶劑。通 過色譜法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。產(chǎn)率為53%。 MS (ES) 379 (M+, 100%)
步驟B: (25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-氰基苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯
將^(2-羥乙基)-^曱基環(huán)己烷羧基酰胺(0. 19 g， 1.5mmo1)、來 自步驟A的(25) -2- {[4- (4-氰基苯基)-1， 3-噻唑-2-基]氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸甲酯(0. 35 g， 1鵬ol)和三苯膦(O. 79 g， 3 mmol)溶 于四氫呋喃(THF)。在將該反應(yīng)混合物冷卻至5。 C后，加入ADDP (0.76 g， 3mmo1)。然后將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌18-24小時。蒸發(fā)THF而 得到((25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- {[4- (4-氰基苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]}丙酸甲酯粗品。
步驟C: (25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- {[4- (4-氰基苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]}丙酸
將來自步驟B的粗產(chǎn)物溶于THF/MeOH/H20混合物(6: 0. 1: 1; 2 ml)。加入1M LiOH水溶液(1.6 ml)并且將該化合物在室溫下攪拌3 天。然后用1MHC1中和該反應(yīng)混合物，加入少量水并且用乙酸乙酯萃 取該化合物。蒸發(fā)溶劑。通過色語法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。 產(chǎn)率為38%。
MS (ES) 5 32 (M+， 100%)
實施例4
(25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-甲基苯基-1 ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸及其甲酯
l 一 R5 - H， R6 - 4-CH3-C6H5， W = C00H/C00CH3, X = 0， Z = S， Y =NH， n= 2， A =下式的(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基<formula>formula see original document page 32</formula>
步驟A: (2i) -2- {[4- (4-曱基苯基)-1， 3-噻唑-2-基]氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸甲酯
在50。C下將21.2 g (0.1 mol) 2-溴-1-(4-曱基苯基)乙醇和8. 66 g (0.107 mol)干硫氰酸鈉在乙醇(200 ml)中攪拌3小時。 一次加入在 乙醇(IOO ml)中的19. 51 g (0.1 mol) (S)-酪氨酸曱酯并且將該反應(yīng) 混合物攪拌12小時。在通過蒸餾除去乙醇后，加入水和乙酸乙酯。用 乙酸乙酯將水相萃取兩次，用硫酸鈉干燥合并的有機相并且蒸發(fā)溶劑。 通過色i脊法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。產(chǎn)率為17.67g (48%)。 MS (ES) 368 (M+， 100°/0)
步驟B:4-甲苯磺酸2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙酯 在室溫下將4-曱苯磺酰氯(l. 9 g， 10 mmol)分批加入到舲(2-羥乙 基)-vV"甲基環(huán)己烷羧基酰胺(1.85 g， 10 mmol)在吡啶(30 ml)的溶液
中。在室溫下攪拌5小時后，將該反應(yīng)混合物傾入200 ml水并且用50ml 二氯甲烷萃取三次。用1M HC1，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的萃 取物。用無水硫酸鎂干燥水相并且蒸發(fā)溶劑而得到產(chǎn)物4-甲苯磺酸 2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙酯，產(chǎn)率約為87%。
步驟C: (25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-甲基苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯
在室溫下和氬氣環(huán)境中向3. 68 g來自步驟A的(25)-2-{[4-(4-甲 基苯基)-1， 3-噻唑-2-基]氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸甲酯在二甲基甲 酰胺(50 ml)中的溶液中分批加入NaH (0.4 g，在礦物油中的60%分散 液)，同時攪拌。當(dāng)氣體放出停止時，逐滴加入來自步驟B的4-甲苯磺 酸2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙酯(3. 39 g， 10咖ol)在二甲基甲酰 胺(10ml)中的溶液。在80。C下和攪拌的同時加熱該混合物。冷卻后， 將該混合物傾入l l水并且用乙酸乙酯萃取幾次。用鹽水洗滌合并的萃 取物，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)溶劑而得到(25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰 基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-2-[4-(4-曱基苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨 基]丙酸甲酯粗 品。
步驟D: (25)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-甲基苯基-1 ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸
將來自步驟C的1 g粗產(chǎn)物溶于THF/MeOH/H20混合物(6: 0. 1: 1; 2 ml)。加入1M LiOH水溶液(8 ral)并且將該化合物在室溫下攪拌3天。 然后用1MHC1中和該反應(yīng)混合物，加入少量水并且用乙酸乙酯萃取該 化合物。蒸發(fā)溶劑。通過色鐠法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。產(chǎn) 率35%。
MS (ES) 521 (M+， 100%)
實施例5
3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-2-[4-(5-苯
基-l， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸及其曱酯
R廣R4和R6 = H， R5 = C6H5, W = C00H/C00CH3， X = 0， Z = 0， Y =0， n- 2， A -下式的(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基
步驟A: 3_(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- {[4- (5-苯基-l， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸甲酯
將^(2-羥乙基)-y^甲基環(huán)己烷羧基酰胺(0. 19 g， 1.5 mmol)、 3- (4-羥基苯基)-2- [ (5-苯基-l， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸曱酯(0. 35 g 1 mmol)和三苯膦(O. 79 g, 3 mmol)溶于四氫呋喃(THF)。將該反應(yīng)混 合物冷卻至5。 C并且加入DEAD (0.52 g， 3mmo1)。然后將該反應(yīng)體系 在室溫下攪拌18-24小時。蒸發(fā)THF而得到3-(4-(2-[(環(huán)己基羰基)(甲 基)氨基]乙氧基}苯基)-2- [4- (5-苯基-1 ， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸甲 酯粗品。
步驟B: 3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (5-苯基-l， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸
將來自步驟B的粗產(chǎn)物溶于THF/MeOH/H20混合物(6: 0. 1: 1; 2 ml)。加入1M LiOH水溶液(1.6 ml)并且將該化合物在室溫下攪拌3 天。然后用1MHC1中和該反應(yīng)混合物，加入少量水并且用乙酸乙酯萃 取該化合物。蒸發(fā)溶劑。通過色鐠法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯/己烷)。 產(chǎn)率41°/。。
MS (ES) 492 (M+，圃)
實施例6
3- [4-(節(jié)氧基)苯基]-2- (5-苯基-1#-咪唑-2-基硫基)丙酸及其甲
酯
R「R4和R6 = H， R5 = C6H5， W = C00H/C00CH3， X = 0， Z = N， Y =S， n = 1，A =苯基
步驟A: 3- [4-(爺氧基)苯基]-2- (5-苯基-lF咪唑-2-基硫基)丙 酸甲酯
將O. 3 g (0.001 mol) 3-[4-(千氧基)苯基]-2-氯丙酸曱酯在甲 醇(2 ml)中的溶液逐滴加入到O. 18 g (0.001 mol) 5-苯基-lF咪唑 -2-硫醇和0. 04 g (0.001 mol) NaOH在甲醇(3 ml)中的溶液中。然后 將該溶液在回流狀態(tài)下加熱5小時。在除去溶劑后無需純化而將獲得的 粗產(chǎn)物用于下一合成步驟。
步驟B: 3-[4-(節(jié)氧基)苯基]-2-(5-苯基-1#-咪唑-2-基硫基)丙
酸
將來自步驟A的粗產(chǎn)物溶于MeOH/H20混合物(2: 1， 4 ml)。然后 加入0. 7 g KOH并且將該混合物回流2小時。隨后用1M HC1中和該反 應(yīng)混合物，加入少量水并且用乙酸乙酯萃取該化合物。蒸發(fā)溶劑。通 過色鐠法純化產(chǎn)物(Si02，乙酸乙酯)。產(chǎn)率為42%。
MS (ES) 430 (M+， 100%)
生物試驗
使用下列方法測定本發(fā)明化合物結(jié)合PPAR Y受體和改變其活性 的能力。
體外結(jié)合
使用從配體-受體復(fù)合物的竟?fàn)幮苑派湫耘潴w取代方法，按照下述 操作步驟測定所迷化合物結(jié)合PPARv受體的能力(謬斧)。將終濃度為 10nM的PPAR激動劑3H-羅西格列酮用作放射性配體。另外將終濃度為 20 pM的過量的未標(biāo)記的測試化合物加入到該反應(yīng)體系中。本試驗中 的受體源為含有PPARy的LBD (配體結(jié)合域)的人重組蛋白。通過葡聚 糖包被的活性炭技術(shù)進(jìn)行未結(jié)合受體的放射性配體的分離。使用LS 6500-Beckman Coulter閃爍計數(shù)器測定放射性。將獲得的閃爍計數(shù)值 與從和放射性配體一起孵育的樣品獲得的值(推定為0%取代)并且與 從含有放射性配體和過量未放射性標(biāo)記的羅西格列酮(推定為100%取 代)的樣品獲得的值進(jìn)行比較。獲得的值包含在0-130°/ 范圍中。 參考文獻(xiàn)
1. ADD1/SREBP1 activates PPAR gamma through the production of endogenous ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998 Apr 14; 95 (8): 4333-7.
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3. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression throughdirectinteractionswith peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 Apr. 29; 94 (9): 4318-23。
脂肪細(xì)胞中的結(jié)合
為了證實測試分子在體內(nèi)結(jié)合的能力，使用分化成脂肪細(xì)胞的鼠 成纖維細(xì)胞3T3-L1細(xì)胞系進(jìn)行類似的實驗。在IO天期限過程中在12-孔平板上進(jìn)行成纖維細(xì)胞分化。在實驗的當(dāng)天，在37°C下，在含有 30pM濃度的氚標(biāo)記的參比化合物(羅西格列酮)和不同濃度的測試化 合物(在100 pM -20 pM濃度范圍)的DMEM培養(yǎng)基中進(jìn)行1小時孵育 前，用PBS溶液將細(xì)胞洗滌兩次。然后用PBS溶液將細(xì)胞洗滌三次并 且在1M Na0H溶液中增溶。在如上所述制備的溶解產(chǎn)物中，測定放射 性(使用LS 6500 Beckman Coulter閃爍計數(shù)器)和蛋白質(zhì)濃度(使用 Bradford方法)。在有未標(biāo)記的參比化合物(20jiM濃度下)存在下評估 非特異性結(jié)合。
將獲得的閃爍計數(shù)值與從和放射性配體一起孵育的樣品獲得的值 (推定為0%取代)以及與從含有放射性配體和過量未放射性標(biāo)記的(推 定為100%取代)的樣品獲得的值進(jìn)行比較。獲得的值包含在0-130%范 圍中。
參考文獻(xiàn)
1. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated Ugand for peroxisomal prol if erator-act ivated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb; 284 (2): 751-9.
2. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug;.41 (8): 1310-6.
3. Distinct stages in adipogenesis revealed by retinoid inhibition of dif f erent iat ion af ter induct ion of PPARgamma. Mol Cell Biol. 1996 Apr; 16 (4): 1567-75.
4. Differentiation Kinetics of //7 r"ro 3T3-L1 Preadipocyte Cultures. Tissue Eng. 2002 Dec;8 (6):1071-1081，
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脂肪形成
將3T3-Ll細(xì)胞系細(xì)胞(來自ATCC)維持在補充了 10%胎牛血清和抗 生素的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基中。在本實驗前2天，使細(xì)胞傳 代入12-孔微量培養(yǎng)板(30 x 1(T個細(xì)胞/孔)并且維持隨后的2天至融 合。此后，用DMEM + FBS +抗生素更換培養(yǎng)基并且將50 pM終濃度的 測試化合物加入到細(xì)胞中。在這些條件下，將細(xì)胞維持14天，每隔2 天改變一次含有測試化合物的培養(yǎng)基。在10-14天后，用油紅0染色 分化的細(xì)胞，此后進(jìn)行攝影。
參考文獻(xiàn)
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genes by thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug; 41 (8): 1310-6。
葡萄糖攝取
將分化的3T3-L1成纖維細(xì)胞在補充了 10% FBS和抗生素的DMEM 中與測試化合物(在20juM濃度下)一起孵育48小時。此后，用PBS 洗滌細(xì)胞且然后向細(xì)胞中加入不含血清的DMEM。將細(xì)胞保持在孵育器 中3小時(37。C / 5% C0》且然后用KHR緩沖液(25 raM HEPES-NaOH; pH7.4; 125 mM NaCl; 5 mM KC1; 1. 2 mM MgS04 ; 1. 3 mM CaCl2 ; 1. 3 mMKH2P0j更換培養(yǎng)基，并且在37。C下將細(xì)胞孵育30分鐘。通過向各 測試孔中加入含有0， 5mM 2脫氧-D- [1， 2-3H]葡萄糖(0, 5 jj Ci)和1 OOnM 胰島素的50jul KRH緩沖液啟動葡萄糖攝取。在37。C下孵育10分鐘 后，抽吸培養(yǎng)基并且用冰冷的KRH緩沖液將細(xì)胞洗滌三次。然后將細(xì) 胞溶于1MNa0H。在如上所述制備的溶解產(chǎn)物中，測定放射性(使用LS 6500 Beckman Coulter閃爍計數(shù)器)和蛋白質(zhì)濃度Of吏用Bradford方 法)。在有未標(biāo)記的參比化合物U0inM濃度下)存在下評估非特異性結(jié) 合。
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權(quán)利要求
1.式(I)的新3-苯基丙酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽(I)其中W表示COOH基團(tuán)或其生物電子等排體或-COO-C1-C4-烷基；Y表示NH、N-C1-C10-烷基、O或S；Z表示NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、N-雜芳基、S或O；X表示O、S、NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、NSO2-C1-C10-烷基、N-SO2-芳基或N-SO2-雜芳基；R1-R6各自獨立地表示氫原子或選自下列的取代基C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C1-C4-硫代烷氧基、C3-C7-環(huán)硫代烷氧基、鹵原子、鹵素取代的C1-C4-烷基、鹵素取代的C3-C7-環(huán)烷基、-NO2、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C4-烷基、-SO2-N(C1-C4-烷基)2、-CO-C1-C4-烷基、-O-CO-C1-C4-烷基、-CO-O-C1-C4-烷基、-CO-芳基、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C4-烷基、-CO-N(C1-C4-烷基)2、芳基和雜芳基，所述的芳基和雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷氧基、C1-C4-硫代烷氧基、C3-C7-環(huán)硫代烷氧基、鹵原子；鹵素取代的C1-C4-烷基、鹵素取代的C3-C7-環(huán)烷基；-NO2、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C4-烷基、-SO2-N(C1-C4-烷基)2、-CO-C1-C4-烷基、-O-CO-C1-C4-烷基、-CO-O-C1-C4-烷基、-CO-芳基、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C4-烷基和-CO-N(C1-C4-烷基)2；A表示C1-C4-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、鹵素取代的C1-C4-烷基、鹵素取代的C3-C7-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH-CO-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)-CO-C1-C4-烷基、-NH-CO-芳基、-N(C1-C4-烷基)-CO-芳基、-N(C1-C4-烷基)-CO-C3-C7-環(huán)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C1-C4-烷基、-NH-CS-NH-C1-C4-烷基、-NH-CO-NH-芳基、-NH-CS-NH-芳基、-SO2-C1-C4-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵原子；且n表示0-4的整數(shù)，包括端值。
2. 權(quán)利要求l所述的化合物，其中W表示C00H。
3. 權(quán)利要求l所述的化合物，其中W表示-C00-d-C廣烷基。
4. 權(quán)利要求1 - 3中任意一項所迷的化合物，其中Y表示NH。
5. 權(quán)利要求1 - 3中任意一項所述的化合物，其中Y表示O。
6. 權(quán)利要求1 - 3中任意一項所迷的化合物，其中Y表示N-C廣C廣 烷基，尤其是N-CH"
7. 權(quán)利要求1-6中任意一項所迷的化合物，其中Z表示O。
8. 權(quán)利要求1-6中任意一項所迷的化合物，其中Z表示S。
9. 權(quán)利要求1 - 6中任意一項所迷的化合物，其中Z表示N-C廣Cr 烷基、尤其是N-CH"
10. 權(quán)利要求1-6中任意一項所迷的化合物，其中Z表示N-苯基。
11. 權(quán)利要求1 - 10中任意一項所述的化合物，其中X表示O。
12. 權(quán)利要求1 - 10中任意一項所述的化合物，其中X表示S。
13. 權(quán)利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中X表示 NS02-C廣。-烷基，尤其是NS0廣CH;。
14. 權(quán)利要求l所述的化合物，其中W表示C00H， Y表示NH， Z表 示S，且X表示0。
15. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中W表示-C00-d-C廣烷基，尤其 是-C00-CH3，Y表示NH， Z表示S，且X表示O。
16. 權(quán)利要求l所述的化合物，其中W表示C00H， Y表示O、 Z表 示O,且X表示O。
17. 權(quán)利要求1-16中任意一項所述的化合物，其中R「R6各自為 氫原子。
18. 權(quán)利要求1 - 17中任意一項所述的化合物，其中n等于1或2。
19. 如權(quán)利要求1 - 18中任意一項所述的化合物，其中A表示芳基 或雜芳基，所述的芳基和雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的 取代基獨立地選自C廣C廣烷基、C廣C4-烷氧基、C廣C廣硫代烷氧基、CN、 卣素和笨基。
20. 如權(quán)利要求19所迷的化合物，其中A表示任選被一個或多個 取代基取代的異噁唑基，所述的取代基獨立地選自d-C4-烷基，尤其是CH3。
21. 如權(quán)利要求19所迷的化合物，其中A表示苯基。
22. 如權(quán)利要求1-18中任意一項所述的化合物，其中A表 示-N (d-C廣烷基)-C0-C3-C「環(huán)烷基。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物，其中A表示-N(CH》-CO-環(huán)己基。
24. 如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物，其中Rs和l之 一表示任選被取代基取代的苯基，所述的取代基選自d-C廣烷基、C廣C廣 烷氧基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C廣環(huán)烷氧基、d-C廣硫代烷氧基、C廣C廣環(huán)硫 代烷氧基、卣原子、卣素取代的-d-C廣烷基、卣素取代的-C廣Cr"環(huán)烷基、 -N02 、 -CN 、 -S02-NH2 、 -SO廣NH-d-C廣烷基、-S0「N (C廣C廣烷基)2、 -C0-C「C廣 烷基、-0-C0-C,-C4-烷基、-CO-0-C-Cr烷基、-CO-芳 基、-C0-冊2、 -CO-NH-d-C廣烷基和-CO-N(C廣C廣烷基)2，且115和116中的 另一個表示氫原子。
25. 如權(quán)利要求24所述的化合物，其中115和R6之一表示任選^L取 代基取代的苯基，所述的取代基選自CN和d-C廠烷基，尤其是CH3。
26. 如權(quán)利要求1-25中任意一項所述的化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽，具有如式(IA)中所示的立體化學(xué)構(gòu)型 <formula>formula see original document page 5</formula>(IA)。
27.如權(quán)利要求1-25中任意一項所述的化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽，具有如式(IB)中所示的立體化學(xué)構(gòu)型(IB)。
28.權(quán)利要求l所述的化合物，所述的化合物選自下列化合物(2S) -3- {4- [ (3， 5-二曱基異噁唑-4-基)亞曱氧基]苯基} -2- [ (4-苯 基-1 ， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯；(2S) -3- {4- [ (3， 5-二曱基異噁唑-4-基)亞曱氧基]苯基} -2- [ (4-苯 基-1, 3-噻唑-2-基)氨基丙酸；(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯基)-2-[(4-苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸曱酯；(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯基)-2-[(4-苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸；(2S)-3-(4-(2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-氰基苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸甲酯；(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-氰基苯基-l， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸(2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}苯 基)-2-[4-(4-曱基苯基-l， 3-漆唑-2-基)氨基]丙酸甲酯； (2S)-3-(4-{2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯 基)-2- [4- (4-甲基苯基-1， 3-噻唑-2-基)氨基]丙酸3- (4- {2-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯基)-2- [4- (5-笨基 -1， 3-噁唑-2-基)氧基]丙酸甲酯；3-(4-U-[(環(huán)己基羰基)(曱基)氨基]乙氧基}苯基)-2-[4-(5-笨基 -1，3-噁唑-2-基)氧基]丙酸3- [4-(千氧基)苯基]-2- (5-苯基-lf咪唑-2-基硫基)丙酸甲酯；和3- [4-(芐氧基)苯基]-2- (5-苯基-1〃-咪唑-2-基疏基)丙酸； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
29. 藥物組合物，包含如權(quán)利要求1 - 28中任意一項所定義的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
30. 如權(quán)利要求1-28中任意一項所定義的化合物作為藥物的應(yīng)用。
31. 如權(quán)利要求1-28中任意一項所定義的化合物在制備用于治 療和/或預(yù)防過氧化物酶體增生物激活受體Y(PPARy)介導(dǎo)的疾病和病癥 中的應(yīng)用。
32. 權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或病癥選自1型糖 尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝綜合征、因糖尿病導(dǎo)致或與糖尿 病相關(guān)的并發(fā)癥、心血管病癥、動脈粥樣硬化、肥胖、認(rèn)知障礙和脂質(zhì) 代謝障礙。
33. 對需要的哺乳動物受試者治療和/或預(yù)防過氧化物酶體增生物 激活受體Y(PPARy)介導(dǎo)的疾病和病癥的方法，該方法包含對所述的哺乳 動物給予治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求1 一 28中任意一項所定義的化 合物。
34. 權(quán)利要求33所述的方法，其中所迷的疾病或病癥選自1型糖 尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗、代謝綜合征、因糖尿病導(dǎo)致或與糖尿 病相關(guān)的并發(fā)癥、心血管病癥、動脈粥樣硬化、肥胖、認(rèn)知障礙和脂質(zhì) 代謝障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及為式I的3-苯基丙酸衍生物的新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W表示COOH基團(tuán)或其生物電子等排體或-COO-C₁-C₄-烷基；Y表示NH、N-C₁-C₁₀-烷基、O或S；Z表示NH、N-C₁-C₁₀-烷基、N-芳基、N-雜芳基、S或O；X表示O、S、NH、N-C₁-C₁₀-烷基、N-芳基、NSO₂-C₁-C₁₀-烷基、N-SO₂-芳基或N-SO₂-雜芳基；R₁-R₈各自獨立地表示氫原子或本說明書中定義的取代基；A如本說明書中所定義；n表示0-4的整數(shù)，包括端值。這些化合物為PPAR-γ受體的配體并且用作藥物。
文檔編號A61K31/421GK101098862SQ200680001739
公開日2008年1月2日 申請日期2006年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日
發(fā)明者D·克魯?shù)禄S茨, D·蘇利維斯基, K·庫羅夫斯基, K·毛圖斯維琴, K·魯辛, P·科瓦爾奇克, T·斯塔文斯基, Z·馬伊卡 申請人:阿達(dá)梅德公司