專利名稱：：作為pde2抑制劑的三唑并酞嗪的制作方法作為PDE2抑制劑的三唑并酞嗦"本發(fā)明申請的領域本發(fā)明涉及新型三峻并酞嗪(triazolophthalazine)書亍生物，該三峻并酞溱衍生物可用于制藥工業(yè)上生產(chǎn)藥物組合物。已知
背景技術(shù)：
：從現(xiàn)有技術(shù)即可得知三唑并酞。秦。例如，EP85840、WO98/04559、WO98/50385、WO99/06407(對應US6313125)、WO02/083140、WO00/26218(對應US6525055)、EP0728759(對應US6001830);J.Med.Chem.,(1988),31,1115-1123;J.Med.Chem.,(2004),47,1807-1822，和丄Med.Chem.,(2004),47,2176-2179描述了各種不同取4戈形式的三峻并酞口秦。但是，具有本發(fā)明含義的苯胺基取代的三唑并酞嗪衍生物卻從未在那些文獻中/:開過。WO01/47929描述了具有PDE2抑制活性的三唑并三"秦酮(triazolotriazinone)。但是，三唑并酞漆衍生物從未作為PDE2抑制劑被描述過。發(fā)明的描述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以下將詳述的新型三唑并酞。秦衍生物具有令人驚訝的和異常的有利性質(zhì)。故本發(fā)明涉及式I的化合物以及這些化合物的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Rl是-U-A,其中u是直接鍵，或亞甲基(-civ)，A是苯基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、或Rll取代的和/或Rlll取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、卣素、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧基、大部分(predominantly)氟代或主要氟代l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代(morpholino)或二l-4C烷基氨基，Rlll是1-4C烷氧基、卣素、羥基或1-4C烷基，R2是-N(H)-S(0)2R3、-S(0)2-N(R4)R5、氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的和/或R311取代的苯基、苯基誦1-4C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2，其中R31是1-4C烷氧基、卣素、硝基、l-4C烷基、三氟甲基、羥基、l-4C烷氧羰基、3-7C環(huán)烷基甲氧基、l-4C烷基羰基、氨基、嗎啉代、單l-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，或l-4C烷基羰基氨基，R311是1-4C烷氧基、卣素、l-4C烷基、羥基或3-7C環(huán)烷基甲氧基，或R31和R311—起為l-2C亞烷基二氧基基團，R32是氫或1-4C烷基，R33是l-4C烷基，或者R32和R33—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl，其中，Hetl任選地被R34取代，且是3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含R32和R33結(jié)合在其上的氮原子，且任選地包含另一個選自氮、氧和硫的雜原子，其中R34是1-4C烷基，Harl任選地被R35取代，且是五元單環(huán)的芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到所述母分子基團上，其中R35是l-4C烷基，Har2任選地被R36取代，且是六元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一個或兩個氮原子，其中所述Har2基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團上，其中R36是1-4C烷基、l-4C烷氧基、氨基、嗎啉代，或單1-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，R4是氫、l-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，R5是氫或l-4C烷基，或R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2或Het3,其中Het2任選地被R41取代，且是3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含所述R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個選自氮、氧和硫的雜原子，其中R41是l-4C烷基，Har3任選地被R42所取代，且是5元單環(huán)不飽和芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含所述的R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個氮原子，其中R41是1-4C烷基，R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基、芳基，或芳基-l-4C烷基，其中芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C烷基、l-4C烷氧基、羥基或卣素，R62是l-4C-烷基，l-4C烷氧基或卣素。l-4C烷基是具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。例如丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，特別是乙基和甲基。本發(fā)明中鹵素的含義為碘，或特別是渙、氯或氟。l-4C烷氧基代表除氧原子之外，還含有具1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。可舉出的例子如丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，特別是乙氧基和曱氧基。l-4C烷氧羰基是結(jié)合有一種上述l-4C烷氧基基團的羰基基團。例如曱氧基羰基(CH30-C(0)-)基團和乙氧基羰基(CH3CH20-C(0)-)基團。3-7C環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基代表被一種上述的3-7C環(huán)烷基基團取代的一種上述1-4C烷基基團?？膳e出的例子如環(huán)丙基曱基基團、環(huán)己基乙基基團和環(huán)己基曱基基團。3-7C環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基曱氧基、環(huán)戊基曱氧基、環(huán)己基甲氧基或環(huán)庚基甲氧基，其中重點為環(huán)丙基甲氧基和環(huán)戊基曱氧基。l-2C亞烷基二氧基代表例如亞曱基二氧基(-0-CH2-0-)或亞乙基二氧基(-0-CH2-CH2-O)基團。完全氟代或大部分氟代l-4C烷氧基是例如2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基，特別是l,l,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟曱氧基和二氟曱氧基基團，其中優(yōu)選二氟甲氧基基團。"大部分"在此文中意味著所述1-4C烷氧基基團的超過一半的氫原子被氟原子取代。二l-4C烷基氨基代表被兩個不同或相同的上述l-4C烷基基團取代的氨基基團。例如二曱基M、二乙基氨基和二異丙基基團。二(1-4C烷氧基)-苯基代表被兩個相同或不相同的上述l-4C烷氧基基團在任意可能的位置上取代的苯基基團。單l-4C烷基氨基基團或二MC烷基氨基基團，除包含氮原子之外還包含一個或兩個上述1-4C烷基基團。優(yōu)選二l-4C烷基氨基基團，特別是二曱基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基基團。苯基-l-4C烷基代表被苯基基團取代的一種上述l-4C烷基基團?？膳e出的例子如苯曱基和苯乙基基團。l-4C烷基羰基是結(jié)合有一種上述l-4C烷基基團的羰基基團。例如乙?；鶊F(CH3CO-)。1-4C烷基羰基氨基基團是例如丙酰氨基(C3H7C(0)NH-)和乙酰氨基(CH3C(0)NH-)的基團。4N-(1-4C烷基)-哌喚-l-基代表其4位上的氮原子被一種上述l-4C烷基基團取代的哌嗪-l-基，例如4N-曱基-哌嗪-l-基。1N-(1-4C烷基)-咪唑基代表咪唑基基團例如咪唑-4-基，其1位上的氮原子被一種上述1-4C烷基基團取代，例如1N-曱基-咪唑-4-基。單獨的芳基或作為另一基團一部分的芳基代表苯基或R61取代的和/或R62取代的苯基。芳基-l-4C烷基代表被芳基基團取代的一種上迷l-4C烷基基團?？膳e出的例子為芳基曱基和2-芳基乙基基團。本發(fā)明的含義中，需要理解的是，當本發(fā)明中的化合物的兩個結(jié)構(gòu)部分通過具有"鍵"的含義的成分來連接，則所述兩個部分是通過單鍵直接連接到另一個上的。Hetl任選地被R34取代，且代表3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團包含其上結(jié)合有R32和R33的氮原子，且可選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子。在一個實施方式中，Hetl代表3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包括其上結(jié)合有R32和R33的氮原子，且可選地含有另一個選自NH、N(R34)、氧和^L的雜原子。Hetl可包括(但不限于)例如吖丙啶-l-基、吖丁啶-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、高哌啶(homopiperidin)-l-基、嗎淋-4-基、石JM戈嗎啉-4-基、旅口秦-l-基和高喊口秦(homopiperazin)隱l-基。本發(fā)明Hetl可進一步列舉的例子為(但不限于)上述示例性的Hetl基團的R34取代衍生物，例如4N-(R34)-哌溱-l-基或4N-(R34)-高艱漆-l-基。說明性地，可舉出的示例性的合適的Hetl基團為(但不限于)嗎啉-4-基。Harl任選地被R35取代，且代表5元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一個到四個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團(-SCV)上。在一個實施方式中，Harl代表5元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一個到四個，特別是一個或兩個獨立選自NH、N(R35)、氧和疏的雜原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團(-S(V)上。Had可包括(但不限于)例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、螺唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(如1,2,4-三唑基或1,2，3-三哇基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1,2,3-漆二唑基或1,2,4-噻二唑基)、嗯二唑基(例如1,3,4-嗯二唑基、1,2，5-嚼二唑基、1,2,3-嚼二唑基或1,2,4-噁二唑基)和四唑基。本發(fā)明的Harl可進一步列舉的例子(但不限于)，如上述示例性Harl基團的R35取代衍生物，例如1N-(R35)-咪唑基、1N-(R35)-吡唑基或1N-(R35)-吡咯基。說明性地，可舉出的示例性的合適的Harl基團為(但不限于)噻吩基或lN-(l-4C烷基)-咪唑基，如噻吩-2-基或lN-(l-4C烷基)-咪唑-4-基。Har2任選地被R36取代，且代表6元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一個或兩個氮原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團(-scv)上。Har2可包括吡啶基、嘧啶基、p比噪基和峻。秦基。說明性地，可舉出的示例性的合適的Har2基團為(但不限于)他啶基，例如吡啶-3-基基團。Har2通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團(-SCV)上，預期會出現(xiàn)所有的位置異構(gòu)體。Het2任選地被R41取代，并代表3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含其上結(jié)合有R4和R5的氮原子，且任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子。在一個實施方式中，Het2代表3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含其上結(jié)合有R4和R5的氮原子，且任選地包含另一個選自NH、N(R41)、氧和硫的雜原子。Het2可包括(但不限于)例如吖丙啶-l-基、吖丁啶-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、高哌，定-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-l-基和高哌嗪-l-基。本發(fā)明Het2可列舉的另些例子為(但不限于)上述示例性Het2基團的R41取代衍生物，例如4N-(R41)-哌。秦-l-基或4N-(R41)-高哌嗪-l-基。說明性地，可舉出的示例性的合適的Het2基團為(但不限于)嗎淋-4-基。Har3任選地被R42取代，且代表5元單環(huán)的不飽和芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含其上結(jié)合有R4和R5的氮原子，且任選地含有另一個氮原子。Har3可包括(但不限于)例如，吡咯-l-基、吡唑-l-基或咪唑-l-基。本發(fā)明Har3可列舉的另些例子為(但不限于)上述示例性Har3基團的R42取代衍生物。本文提及的雜環(huán)基團，除另有說明，都指該雜環(huán)基團的所有可能的異構(gòu)體形式。本文提及的雜環(huán)基團，除另有說明，都特指該雜環(huán)基團的所有可能的位置異構(gòu)體。例如術(shù)語吡啶基，無論是獨立的還是作為另個基團的一個部分都包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，或者術(shù)語噻吩基，無論是獨立的還是作為另個基團的一個部分都包括噻吩-2-基或逸吩-3-基。四唑-5-基除另有說明的外，都指四唑刁-基的所有可能的互變異構(gòu)體，如純凈的1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基，以及兩者以任意比例混合的混合物。2-(R6)-2H-四唑-5-基代表其2位上的氮原子被一種R6所取代的2H-四唑-5-基基團。本文所述的被取代的組分，除另有說明外，可在任何可能的位置被取代。本文提及的所述雜環(huán)基團，無論是獨立的還是作為其他基團的一部分，除另有說明外，都可被其特定的取代基在任何可能的位置取代，如在任何可取代的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子處取代。除另有說明外，含有可季銨化的亞氨基型環(huán)氮原子(-N—的環(huán)可優(yōu)選不在這些亞氨基型環(huán)氮原子的位置被上述取代基所取代。除另有說明外，本文提及的任何雜環(huán)的雜原子不滿足化合價的要求，都假設用氫原子來使化合價飽和。當任何成分中任何變體出現(xiàn)不止一次，則每個變體的定義都是獨立的。式I的化合物的R2取代基可以結(jié)合到關(guān)于苯環(huán)與氨基結(jié)合位置的鄰位、間位或?qū)ξ晃恢蒙?，?yōu)選在所述間位和對位上結(jié)合。本發(fā)明的化合物根據(jù)取代的不同而得到的合適的鹽是指所有的酸加成鹽或所有帶有堿的鹽。特別提及的是通常用于制藥業(yè)的藥理學上可接受的無機酸、有機酸、無機堿和有機堿制成的鹽。這些合適的鹽，一方面是水不溶性的，特別地是水溶性的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、氬溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯曱酸、2-(4-羥基苯曱酰)苯曱酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、樸酸、硬酯酸、曱苯磺酸、曱烷磺酸或3-輕基-2-萘曱酸，在制備鹽時使用的酸是等摩爾量的比例還是不同于等摩爾量的比例，取決于所考慮的酸是一元酸還是多元酸，還取決于想得到哪種鹽。另一方面，根據(jù)取代不同，具有堿的鹽也是合適的。'可列舉具有堿的鹽的例子有鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、曱葡胺鹽或胍鹽，同樣，此處用于制備鹽的堿可為等摩爾量的比例或不等摩爾量的比例。例如，在工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明的化合物時獲得作為加工產(chǎn)物的藥理學上不可接受的鹽，本領域的技術(shù)人員通過已知的方法可將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗幚韺W上可接受的鹽。根據(jù)內(nèi)行人士的知識，本發(fā)明的化合物及其鹽，例如當以晶形分離時，可包含不同量的溶劑。因此，本發(fā)明化合物的所有溶劑化物特別是所有水化物，以及本發(fā)明化合物的鹽的所有溶劑化物特別是所有水化物都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物值得提及的是式I的那些化合物及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A,其中U是直接鍵或亞曱基(-OV)，A是苯基、吡啶基、噻吩基，或Rll取代的和/或R111取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、鹵素、三氟甲基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或二l-4C烷基氨基，Rlll是1-4C烷氧基、卣素、羥基或1-4C烷基，R2是畫N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5,其中，R3是l-4C烷基、苯基、R31取代的和/或R311取代的苯基、苯基-l-4C烷基，-N(R32)R33、Harl或Har2，其中，R31是1-4C烷氧基、卣素、硝基、l-4C烷基、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧羰基、3-7C環(huán)烷基曱氧基、l-4C烷基羰基、氨基、嗎啉代、單l-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，或l-4C烷基羰基氨基，R311是l-4C烷氧基、卣素、l-4C烷基、羥基或3-7C環(huán)烷基甲氧基，或R31和R311—起為l-2C亞烷基二氧基基團，R32是氬或l-4C烷基，R33是1-4C烷基，或R32和R33—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl,其中，Hetl任選地被R34取代，且是3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包括所述R32和R33結(jié)合在其上的氮原子，且任選地包括另一個選自氮、氧、硫的雜原子，其中，R34是1-4C烷基，Harl任選地被R35取代，且是5元單環(huán)的芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到所述母分子基團上，其中R35是1-4C烷基，Har2任選地被R36取代，且是6元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含一個或兩個氮原子，其中所述Har2基團是通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團上的，其中R36是1-4C烷基、l-4C烷氧基、氨基、嗎啉代，或單1-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，R4是氫、l-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，R5是氳或l-4C烷基，或R4和R5—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2或Har3,其中Het2任選地被R41取代，且是3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個選自氮、氧和^^的雜原子，其中R41是l-4C烷基，Har3任選地被R42取代，且是5元單環(huán)不飽和芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含所述R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個氮原子，其中R41是1-4C烷基。本發(fā)明的化合物值得提及的為式I的那些化合物以及這些化合物的鹽，其中，Rl是-U-A,其中，U是直接鍵或亞曱基(-CH2.),A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(l-4C-烷氧基)-苯基，或R11取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、卣素、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代1-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或l-4C烷基氨基，R2是-N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5，其中R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的苯基、苯基-l-4C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2，其中R31是l-4C烷氧基、l-4C烷基、l-4C烷基羰基、嗎啉代、單l-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，或1-4C烷基羰基氨基，R32是氫或l-4C烷基，R33是l-4C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl,其中Hetl是3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含R32和R33結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個選自N(R34)、氧和硫的雜原子，其中R34是1-4C烷基，Harl是5元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包括一個或兩個獨立選自N(R35)、氧和硫的雜原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到所述母分子基團上，其中R35是卜4C烷基，Har2任選地被R36取代，且是吡咬基，其中R36是嗎啉代、或單l-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，R4是氬、l-4C烷基、吡啶基或嗜啶基，R5是氫或l-4C烷基，或R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2或Har3，其中Het2任選地被R41取代，且是3-7元單環(huán)的完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包括R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包括另一個選自N(R41)、氧和硫的雜原子，其中，R41是1-4C烷基，Har3任選地被R41取代，且是吡咯-l-基或咪唑-l-基，其中R42是l-4C烷基。物的鹽，其中，Rl是-U-A,其中，U是直接鍵或亞曱基(-CH2.),A是苯基、吡啶基、噻吩基、二曱氧基苯基，或R11取代的苯基，其中Rll是曱基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟曱基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基、苯氧基、曱氧基羰基、嗎啉代或二曱基氨基，R2是-N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5，其中R3是l-4C烷基、R31取代的苯基，苯基-l-4C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是l-4C烷氧基、l-4C烷基、l-4C烷基羰基或l-4C烷基羰基氨基，R32是l-4C烷基，R33是l-4C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基或4N-(1-4C烷基)-哌溱-l-基，Harl是噻吩基、嚼唑基、噻唑基或lN-(l-4C烷基)-咪唑基，Har2被R36取代，且是吡啶基，其中R36是嗎啉-4-基，R4是氫、l-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，R5是氬或l-4C烷基，或R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2或Har3,其中Het2是吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基或4N-(1-4C烷基)-哌溱-l-基，Har3是吡咯-l-基或咪唑-l-基。物的鹽，其中Rl是-U-A,其中，U是直接鍵或亞甲基(-CH2-)，A是苯基或R11取代的苯基，其中Rll是甲基、氯、氟、溴、三氟甲基、羥基、甲氧基、苯氧基、曱氧基羰基或二曱氨基，其中特別地A是4-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基、3-曱氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟曱基)-苯基；R2是-N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5,其中R3是l-2C烷基、R31取代的苯基、苯基-l-2C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是l-2C烷氧基、l-2C烷基、l-2C烷基羰基或l-2C烷基羰基氨基，R32是1-2C烷基，R33是l-2C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉-4-基，Harl是瘞吩基或lN-曱基-咪唑基，Har2被R36取代，且是吡啶基，其中R36是嗎啉-4-基，R4是氫、l-2C烷基或嘧啶基，R5是氫或l-2C烷基，或者R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2,其中Het2是嗎啉-4-基。本發(fā)明化物的鹽，其中Rl是-U-A，其中u是直接鍵或亞曱基(-civ)，A是4-甲氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-渙-苯基、2畫氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基、3-曱氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟曱基)-苯基；R2是-N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5，其中R3是l-2C烷基、R31取代的苯基、苯基-l-2C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2，其中R31是l-2C烷氧基、l-2C烷基、l-2C烷基羰基或l-2C烷基羰基氨基，R32是l-2C烷基，R33是1-2C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉-4-基，Harl是p塞吩基或lN-曱基-咪唑基，Har2被R36取代，且是吡啶基，其中R36是嗎啉-4-基，R4是氫、l-2C烷基或嘧啶基，R5是氫或l-2C烷基，或者R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2,其中Het2是嗎啉-4-基。本發(fā)明化合物更特別需要提及的是式I的那些化合物及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A，其中U是直接鍵，A是苯基或R11取代的苯基，其中Rll是氟、溴、三氟曱基或甲氧基，其中具體地為Rl是4-甲氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、3-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基或3-(三氟曱基)-苯基，其中更具體地為Rl是4-曱氧基-苯基或2-溴-苯基；R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并酞溱骨架的氨基的結(jié)合位點的間位或?qū)ξ簧?，且?N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5其中R3是曱基、3-(R31)-苯基、4-(R31)-苯基、苯曱基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是甲氧基、曱基、乙?；蛞阴０被?，R32是曱基，R33是曱基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉-4-基，Harl是p塞吩基或1N-曱基-咪唑基，如p塞吩-2-基或1N-曱基-咪唑-4-基，Har2是6-(嗎啉-4-基)-吡啶基，如6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基，或者R4是氬，且R5是氬，或R4是曱基，且R5是曱基，或R4是嘧啶基，且R5是氫，說明書第17/57頁或R4和R5—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2，其中Het2是嗎啉-4-基。本發(fā)明化合物特別值得提及的是式I的那些化合物及這些化合物的鹽，其中Rl是苯基、4-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-二曱氨基-苯基R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并酞。秦骨架的氨基的結(jié)合位點的間位或?qū)ξ簧?，且?N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5,其中R3是甲基、3-(R31)-苯基、4-(R31)-苯基、苯甲基、-N(R32)R33、Had或Har2,其中R31是甲氧基、曱基、乙?；蛞阴０被琑32是甲基，R33是甲基，或R32和R33—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl,其中Hetl是嗎啉-4-基，Harl是遙吩-2-基或lN-曱基-咪唑-4-基，Har2是6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基，或者R4是氫，且R5是氫，或R4是曱基，且R5是曱基，或R4是嘧啶基，且R5是氬，或R4和R5—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2，其中Het2是嗎啉-4-基。物的鹽，其中Rl是苯基、4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基或2-二曱氨基-苯基R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并肽。秦骨架的氨基的結(jié)合位點的間位或?qū)ξ簧?，且?N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5,其中R3是甲基、3-(R31)-苯基、4-(R31)-苯基、苯曱基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是曱氧基、曱基、乙酰基或乙酰氨基，R32是曱基，R33是甲基，或R32和R33—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)Hetl,其中Hetl是嗎啉-4-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基，Harl是噻吩-2-基或1N-曱基-咪唑-4-基，Har2是6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基，或者R4是氬，且R5是氳，或R4是甲基，且R5是甲基，或R4是嘧啶基，且R5是氫，或R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2，其中Het2是嗎啉-4-基。合物的鹽，其中Rl是4-曱氧基-苯甲基，R2-是-N(H)-S(0)2R3、-S(0)2-N(R4)R5或氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R3是-N(R32)R33,其中R32是甲基，R33是甲基，R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2,其中Het2是哌啶-l-基，R6是甲基。鹽，其中Rl是-U-A，其中U是直接鍵或亞曱基(-CIV)，A是苯基、吡咬基、逸吩基，或R11取代的和/或R111取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、卣素、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或二l-4C烷基氨基，Rlll是1-4C烷氧基、卣素、羥基或1-4C烷基，R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基或芳基或芳基-l-4C烷基，其中芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C烷基、l-4C烷氧基、羥基或面素，R62是1-4C烷基、l-4C烷氧基或卣素。本發(fā)明化合物值得提及的是式I的那些化合物及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A，其中U是直接鍵或亞曱基(-CH2-)，A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(l-4C烷氧基)-苯基，或R11取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、卣素、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或二l-4C烷基氨基，R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基或芳基-l-4C烷基，其中芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C烷基、l-4C烷氧基、羥基或囟素，R62是1-4C烷基、l-4C烷氧基或卣素。的鹽，其中Rl是-U-A，其中u是直接鍵或亞曱基(-cfv),A是苯基、吡啶基、噻吩基、二曱氧基苯基，或R11取代的苯基，其中Rll是曱基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟曱基、羥基、曱氧基、乙氧基、三氟曱氧基、苯氧基、曱氧羰基、嗎啉代或二曱氨基，R2是氰基、四唑-:5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基，或苯基-l-4C烷基。物的鹽，其中Rl是-U-A，其中U是直接鍵或亞甲基(-CTV),A是苯基或Rll取代的苯基，其中Rll是曱基、氯、氟、溴、三氟甲基、羥基、曱氧基、苯氧基、曱氣羰基或二曱氨基，其中具體地為A是4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基、3-曱氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟曱基)-苯基；R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基或苯基-1-4C烷基。根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物及這些化合物的鹽，其中Rl是4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基、3-甲氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟曱基)-苯基；R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基，或苯基-l-4C烷基。合物的鹽，其中Rl是-U-A,其中U是直接鍵，A是苯基或Rll取代的苯基，其中Rll是氟、溴、三氟曱基或曱氧基，其中具體地為Rl是4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基或3-(三氟曱基)-苯基，其中更具體地為Rl是4-曱氧基-苯基或2-溴-苯基；R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中R6是l-4C烷基。根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物及這些化合物的鹽，其中Rl是4-曱氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基。本發(fā)明特別關(guān)注的化合物參見式I的那些化合物，所述式I的那些化合物通過一個或多個(可能情況下)以下的特殊實施方式而被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的特殊實施方式(實施方式l)參見式I的那些化合物，其中U是直接鍵，且A是苯基或Rl1取代的苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式2)參見式I的那些化合物，其中U是直接鍵，且A是吡啶基或噻吩基，如吡啶-4-基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式3)參見式I的那些化合物，其中U是亞甲基，且A是苯基或Rll取代的苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式4)參見式I的那些化合物，其中u是亞甲基，且A是吡啶基或噻吩基，如噻吩-2-基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式5)參見式I的那些化合物，其中R2是-N(H)-S(0)2R3。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施例方式6)參見式I的那些化合物，其中R2是-S(0)2-N(R4)R5。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式6a)參見式I的那些化合物，其中R2是2-(R6)-2H-四唑-5-基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式6b)參見式I的那些化合物，其中R2是四峻-5-基，例如1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基或它們的混合物。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式6c)參見式I的那些化合物，其中R2是2-(l-4C烷基)-2H-四唑-5-基，例如2-曱基-2H-四唑-5-基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式7)參見式I的那些化合物，其中Rl是(4-曱氧基-苯基)-曱基或4-曱氧基-苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式8)參見式I的那些化合物，其中Rl是4-曱氧基-苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式9)參見式I的那些化合物，其中Rl是(4-曱氧基-苯基)-曱基、2-羥基-苯基、笨基、3-甲氧，1^-苯基或4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟曱基)-苯基或2-氯-苯基、4-溴-苯基、2-曱基-苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式IO)參見式I的那些化合物，其中Rl是4-甲氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟曱基)-苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式ll)參見式I的那些化合物，其中Rl是2-溴-苯基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式12)參見式I的那些化合物，其中R2是-N(H)-S(0)2R3，其中R3是-N(R32)R33，其中R32是1-4C烷基例如曱基，R33是1-4C烷基例如曱基，具體地R3是二曱氨基。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式13)參見式I的那些化合物，其中R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并酞。秦骨架的氨基的結(jié)合位點的間位上。本發(fā)明化合物的另一個特殊實施方式(實施方式14)參見式I的那些化合物，其中R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并酞溱骨架的氨基的結(jié)合位點的對位上。本發(fā)明化合物的一種特殊群體(實施方式15)參見式I的那些化合物，其中Rl是4-曱氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟甲基)-苯基，R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并酞。秦骨架的氨基的結(jié)合位點的對位上，特別是間位上，且R2是-N(H)-S(0)2R3，其中R3是-N(R32)R33,其中R32是1-4C烷基例如曱基，R33是1-4C烷基例如曱基。本發(fā)明化合物的特殊群體(實施方式16)參見式I的那些化合物，其中Rl是4-曱氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-溴-苯基、2-溴-苯基、2-氟-苯基或2-(三氟曱基)-苯基，R2結(jié)合在苯環(huán)與所述三唑并酞,骨架的氨基的結(jié)合位點的對位上，特別是間位上，且R2是四唑-5-基，或2-(l-4C烷基)-2H-四唑-5-基，例如2-甲基-2H-四唑-5-基。本發(fā)明化合物可像如下示例性地描述而制備，且可根據(jù)如下詳述的反應步驟，特別是以如下實施方式中描述的方式，或才艮據(jù)本領域技術(shù)人員所知的制備程序或合成策略而得出的相同或相似的方式而制備本發(fā)明的化合物。如以下反應路線l所示，式I的化合物，其中R1和R2具有上述那些含義且適合于構(gòu)建它們的親核取代反應的條件，例如式I的磺酰胺類化合物，其中Rl是曱氧基且R2是-S(0)2N(R4)R5，或特別地如式I的化合物，其中Rl是甲氧基且R2是氰基，都可通過相應的合的離去基團，具體為氯。所述親核取代反應可以像以下實施例描述的方式進行或像技術(shù)人員所知的那樣進行。所以根據(jù)反應物的反應活性，可不用溶劑而將所述反應物熔化在一起進行反應，或者在合適的溶劑例如N,N-二甲基曱酰胺中、在合適的堿如氫化鈉或碳酸鉀存在情況下并在允許進行反應的溫度下進行反應(這可取決于如反應物、周圍環(huán)境溫度、高溫，或所用溶劑的回流溫度；或在除此以外合適的條件下)，任選地在孩t波輻射下進行。式III的化合物已為人們所知，可通過商業(yè)渠道獲得或者可通過已知的方式獲得。式II的化合物可通過本文后續(xù)的描述而荻得。反應路線1如下所示式r的異磺酰胺類化合物，其中Rl和R2具有以上提及的含義，特別是那些不能通過以上反應路線1所述的合成策略得到的化合物，可通過如下反應路線2所示的式Ia化合物與式R3-S(0)2Y的化合物在技術(shù)人員慣常使用的條件下的磺?；虬被酋；@得，其中Rl具有以上給出的含義且R是氨基(-NH2),式R3-S(0)2Y中Y是合適的離去基團，具體為氯(例如磺酰氯或氨磺酰氯)。反應路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式R3-S(0)2Y的化合物已為人們所知或可通過已知方式獲得。式Ia的化合物可按照反應路線1所示并使用苯二胺按以上描述直接獲得；或者它們可通過式la的化合物的硝基基團在適當還原劑如二氯化錫的輔助下的還原反應而得到，其中Rl具有以上提及的含義且R2是硝基。式Ia的化合物，其中Rl具有以上提及的含義且R2是硝基，可根據(jù)反應路線1并按以上描述而獲得。式Ia的化合物(其中Rl具有以上給出的含義且R2是四唑基基團)可如以下反應路線2所示，通過式Ia化合物(其中Rl具有以上給出的含義)與式MN3的有機疊氮化物或特別是無機疊氮化物在技術(shù)人員慣常使用的條件下或在如下描述的實施例的條件下進行[3+2]-環(huán)化加成反應而獲得，其中M是合適的金屬陽離子如鈉。反應路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式I的化合物，其中Rl具有以上給出的含義且R2是R6取代的四唑_5_基，其中R6不是芳基，該化合物可通過相應的式I化合物(其中R2是未取代的四唑-5-基)與相應的式R6-Y化合物(其中Y是合適的離去基團例如碘或溴)在合適的有機堿或無機堿例如碳酸鉀的存在下的N-烷基化而獲得。所述四唑-5-基基團的N-烷基化可按技術(shù)人員慣常使用的方式進行，如在合適的溶劑如丙酮中的相轉(zhuǎn)移條件下進行，或者按下述實施例中描述的方式進行。在所述的反應條件下，與l-(R6)-lH-四唑-5-基異構(gòu)體相比，優(yōu)先獲得2-(R6)-2H-四唑-5-基異構(gòu)體。式I的化合物，其中Rl具有以上給出的含義且R2是R6取代的四唑_5-基，其中R6是芳基，該化合物可通過相應的式I化合物的N-芳基化獲得，其中R2是未取代的四唑-5-基；例如，如在TetrahedronLetters43(2002)6221-6223所描述的，使用相應的式芳基-1+-芳基所示的二芳基碘輸，通過鈀和銅催化的N-芳基化獲得。式II的起始化合物可通過如反應路線4所示或以下實施例中詳述的方法而獲得；或者它們是本領域所知的，如從R.W.Carling等人，丄Med.Chem.Vol.47,No.7，1807-1822(2004)中獲知，或者根椐已知程序制備，或通過相同或相似于本領域已描述過的化合物的制法而制備。反應路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>式II的化合物，其中Rl具有以上提及的含義且X是合適的離去基團，具體為氯，該化合物可從相應的式IV的化合物獲得，可由式IV化合物與相應的式Rl-C(O)Z化合物(其中Z是合適的離去基團如氯)通過環(huán)化反應一步獲得；或者可經(jīng)式III的可分離的中間產(chǎn)物，通過兩步獲得，所述式III的可分離的中間產(chǎn)物可通過式IV化合物的?；@得，并可進一步通過縮合反應得到所需的式II的化合物。所述反應可像如下實施方式中描述的那樣進行，或者在技術(shù)人員已知的條件下進行或在與該反應相似的本領域已知反應類似的條件下進行。所以，上述的一步環(huán)化反應可類似于J.Med.Chem.Vol.31,1988，p.1115的描述，在合適的溶劑如甲苯、吡啶或二喊烷中、在合適的堿(如三乙胺)存在的情況下、在高溫下或所使用溶劑的回流溫度下進行。式IV的化合物可通過式V的化合物的親核取代來獲得，其中X和X，可以是相同的，且是合適的離去基團，具體地，X和X，都是氯或肼。式Rl-C(O)Z和式V的化合物已為人們所知或通過已知的方式獲得任選地，式I的化合物可以被轉(zhuǎn)化成它們的鹽，或者任選地，式I的化合物的鹽可被轉(zhuǎn)化成游離化合物。此外，對于本領域地技術(shù)人員來說，當在起始化合物或中間體中有許多反應中心，可能需要通過保護基團來臨時阻斷一個或多個反應中心，以在期望的反應中心特定地進行反應。例如，在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)"T.Greene和P.Wuts(JohnWiley&Sons,Inc.1999,第3版)或在"ProtectingGroups(j呆護基團)(ThiemeFoundationsOrganicChemistrySeriesNGroup"P.Kocienski(ThiemeMedicalPublishers,2000)中都有對大量已證明的保護基團使用的詳細描述。本發(fā)明式I的物質(zhì)可通過已知的方式被分離和純化，例如在減小的壓力下蒸餾掉溶劑并將所荻得的殘留物自合適的溶劑中重結(jié)晶；或使其經(jīng)受一種慣常的純化方法，如在合適的載體材料上的柱層析法。鹽是通過將游離化合物溶解在合適的溶劑(如酮類，如丙酮、曱乙酮或甲基異丁酮，醚如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯^J:圣類如二氯曱烷或氯仿，低分子量脂肪醇如乙醇或異丙醇)中而獲得的，所述合適的溶劑含有所需的酸或堿，或后來加入了所需的酸或石威。通過過濾、再沉淀獲得所述鹽，用該加成鹽的非溶劑使鹽沉淀；或通過蒸發(fā)掉溶劑而獲得所述鹽。所獲得的鹽可轉(zhuǎn)化成游離化合物，所述游離化合物又可通過堿化或酸化而轉(zhuǎn)化成鹽。在這種方式下，藥理學上不可接受的鹽可被轉(zhuǎn)化成藥理學上可接受的鹽。合適地，本發(fā)明提及的轉(zhuǎn)化可通過本領域技術(shù)人員熟悉的相同或相似的方法實現(xiàn)。示和描述的合成路線，知道如何發(fā)現(xiàn)其他可能的式I化合物的合成路線。所有這些其他可能的合成路線也是本發(fā)明的一部分。雖然已詳細地描述了本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并非只限于那些描述過的特征或?qū)嵤┓绞?。對于本領域的技術(shù)人員來說顯而易見的是，可基于本領域已知技術(shù)和/或特別是基于本發(fā)明已公開的內(nèi)容(如清楚的、暗示的或固有的公開)，對本發(fā)明作出修改、類推、變化、衍生、相當?shù)母淖兒驼{(diào)整，而且不違背由所附權(quán)利要求范圍界定的本發(fā)明的本質(zhì)和范圍。以下的實施例用于進一步解釋本發(fā)明但并不限制本發(fā)明。同樣地，式I的更多的化合物，可通過類似的或相同的方式或本領域技術(shù)人員熟悉的方式，使用常規(guī)方法技術(shù)來制備，其制備不再清楚地描述。以下實施例中作為最終化合物及其鹽提及的本發(fā)明式I的化合物是本發(fā)明優(yōu)選的主題。在所述實施例中，MS表示質(zhì)鐠、calc.表示計算值、find.表示實測值，其他縮寫具有本領域技術(shù)人員慣知的意思。實施例最終化合物以下化合物1到8可從N-[3-(4-曱氧基苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6基]-苯-l,4-二胺(化合物Al)以及合適的本領域已知的磺酰氯或氨磺酰氯開始，通過類似于制備化合物13時描述的方法而獲得。1.噢吩-2-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，41三唑并[3,4-31酞噪-6-基M-苯基)-酰胺m.p.351-353。CMS:計算值C26H20N603S2(528.62)實測值[M+l]528.72.l-曱基-lH-咪唑-4-磺酸(4-3-(4-甲氧基-苯基Hl，2，4三唑并3，4-a]酞嚷-6-基氨基l-苯基卜酰胺m.p.346-348。CMS:計算值C26H22N803S(526.58)實測值[M+l]526.93.N-H-[3-(4-甲氧基-苯基HlA司三唑并[3，4-al酞溱4基Ml-苯基}-甲磺酰胺m.p.318-320。CMS:計算值C23H20N603S(460.52)實測值[M+l]460.74.N書-[3-(4-甲氧基-苯基Hl，2，4]三唑并[3,4-al酞奉-6-基氨基I-苯基)-l-苯基-甲磺酰胺m.p.304-306°CMS:計算值C29H24N603S(536.62)實測值[M+l]536.75.3-甲氧基-^{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，4三唑并[3，4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜苯磺酰胺m.p.290。CMS:計算值C29H24N604S(552.62)實測值[M+l]552.96.嗎啉-4-磺酸{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，41三唑并[3，4-3酞溱-6-基氨基卜苯基}-酰胺m.p.266曙270。CMS:計算值C26H25N704S(531.60)實測值[M+l]532.17.[4-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基卜[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4j三唑并[3，4-aj酞,-6-基-胺m.p.276-278。CMS:計算值C24H23N703S(489.56)實測值[M+l]490.18.N-H-3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4三唑并3，4-a]酞嗪-6-基氨基l-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺MS:計算值C29H24N603S(536,62)實測值[M+l]537.3以下化合物9到19可從仆[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-a]酞漆-6-基]-苯-l,3-二胺(化合物A2)以及合適的本領域已知的磺酰氯或氨磺酰氯開始，通過類似于制備化合物13時描述的那樣而獲得。9.1\-{3-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并3，4-3酞溱-6-基#^]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺m.p.336-346°C(分解)MS:計算值C29H24N603S(536.62)實測值M+l]536.710.4-甲氧基-N-(3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2,4三唑并[3，4-al酞嗪-6-基氨基卜苯基}-苯磺酰胺m.p.328-331。C(分解)MS:計算值C29H24N604S(552.62)實測值[M+l]552.811.1-甲基-111-咪唑-4-磺酸{3-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4三唑并[3，4-a酞溱-6-基氨基卜苯基}-酰胺m.p.184-187°CMS:計算值C26H22N803S(526.58)實測值[M+l]526.812.4-乙?；?N-p-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4I三唑并[3，4-aj酞溱-6-基氨基1-苯基}-苯磺酰胺m.p.352-354。CMS:計算值C30H24N604S(564.63)實測值[M+l]564.913.[3-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-l,2，4j三唑并[3，4-aj酞嚷-6-基l-胺向N-[3-(4-甲氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞溱-6-基]-苯-l,3-二胺(化合物A2)(1.90g)和DMAP(304mg)在無水吡啶、無水乙腈和無水二氯曱烷的3:1:1的混合物(100mL)里形成的懸浮液中加入二曱基氨磺酰氯(2.67mL)。所述混合物在室溫下攪拌三天并過濾。濾液在真空中濃縮且在殘留物中加入不飽和NaHC03溶液(250mL)。所述懸浮液被過濾，固體用最少量的MeOH和AcOEt洗滌。利用柱層析(CH2Cl2/MeOH,98:2)純化所述殘留物得到1.43g白色粉末形式的題述化合物。MS:計算值:C24H23N703S(489.56)實測值:[M+l]489.7Mp.:254-257。C14.3-甲氧基-N-(3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4j三唑并[3,4-aj酞溱-6-基氨基1-苯基}-苯磺酰胺m.p.328-332。CMS:計算值C29H24N604S(552.62)實測值[M+l]552.815.N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基Hl，2，4]三唑并[3，4-a酞奉-6-基氨基1-苯基}-1-苯基-甲磺酰胺m.p.289-292。CMS:計算4直C29H24N603S(536.62)實觀'M直[M+l]536.816.6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3，4-a酞溱-6-基氨基-苯基卜酰胺m.p.323-329。CMS:計算值C31H28N804S(608.68)實測值[M+l]608,717.噻吩-2-磺酸p-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2，4三唑并[3，4-a酞溱-6-基氨基1-苯基}-酰胺m.p.327-331。CMS:計算值C26H20N603S2(528.62)實測值[M+l]528.718.N-(4-(3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4三唑并[3，4-aj酞溱-6-基氨基卜苯基氨磺?；鶀-苯基)-乙酰胺m.p.328-331。CMS:計算值C30H25N704S(579.64)實測值[M+l]579.719.N-(3-[3-(4-甲氧基苯基)-[l，2，41三唑并[3，4-al酞噪-6-基氨基]-苯基}-甲磺,'m.p.304.9。CMS:計算值C23H20N603S(460,52)m.p.:305。C以下化合物20到25可從6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞。秦(化合物B1)以及合適的本領域已知的苯胺衍生物開始，通過其中一種類似于制備化合物Al描述的方法來獲得。20.4-[3-(4-甲氧基苯基Hl，2，4]三唑并[3，4-a酞漆-6-基絲卜苯磺酰胺MS:計算值C22H18N603S(446,49)實測值[M+l]447.321.4-3-(4-甲氧基苯基Hl，2，41三唑并[3，4-al酞噪-6-基氨基I畫N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺m.p.>350。CMS:計算值C26H20N803S(524,57)m.p.:>350°C22.[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4三唑并[3，4-3酞喚-6-基-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基卜胺m.p.330。CMS:計算值C26H24N604S(516,58)m.p.:330。C23.3-3-(4-甲氧基-笨基Hl，2,4]三唑并[3，4-al肽溱-6-基氨基卜苯磺酰胺m.p.342-349。CMS:計算值C22H18N603S(446.49)實測值[M+l]446.824.3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2，司三唑并[3，4-31酞溱-6-基氨基1-N，N-二曱基-苯磺酰胺m.p.220-227。CMS:計算值C24H22N603S(474.55)實測值[M+l]475.025.[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4三唑并[3，4-a酞嗪-6-基]-[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基j-胺m.p.265.4。CMS:計算值C26H24N604S(516,58)m.p.:265°C以下化合物26到28可從選自化合物A9、A14和A15的合適的二胺以及本領域已知的氨磺酰氯開始，通過類似制備化合物13時描述的方法來荻得。26.3-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基-[3-(2-N，N-二甲基^-苯基Hl,2，4]三唑并[3，4-al酞噪-6-基-胺m.p.235-239。CMS:計算值C25H26N802S(502.60)實測值[M+l]503.627.[3-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基H3-(2-溴-苯基)-[l，2，4]三唑并3，4-aj酞溱-6-基j-胺m.p.236-238°CMS:計算值C23H20BrN702S(538.43)實測值[M+l〗538.028.3-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基-[3-(4-溴-苯基)-[1，2，41三唑并[3，4-al酞嚷-6-基1-胺m.p.290-293oCMS:計算值C23H20BrN702S(538.43)實測值[M+l]540.0類似于化合物20到25,以下化合物29到30可從6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合物Bl)以及合適的本領域已知的苯胺衍生物開始，通過一種類似于制備化合物Al時描述的方法來獲得。29.[3-(4-甲氧基-苯基)-l，2,4三唑并[3，4-a酞嚷-6-基]-[3-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基-胺m.p.292-295。CMS:計算值C26H24N603S(500.58)實測值[M+H〗501.230.[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a酞嗪-6-基-[3-(哌啶-l-磺?；?-苯基卜胺m.p.275-280。CMS:計算值C27H26N603S(514.61)實測值[M+H]515.3以下化合物31至34可從選自化合物A8、A7、A10和A12的合適的二胺和本領域已知的氨磺酰氯開始，通過類似于制備化合物13時描述的方法來荻得。31.3-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基H3-(2-氟-苯基)-[l，2,4I三唑并[3，4-aj酞嗪-6-基I-胺m.p.252-256。CMS:計算值C23H20FN702S(477.52)實測值[M+H〗478.032.3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-甲氧基-苯基)-[l,2，4j三唑并[3，4-3]酞噪-6-基1-胺m.p.229-233。CMS:計算值C24H23N703S(489.56)實測值[M+H〗490.133.[3-(N，N-二甲基氨磺?；?-苯基H3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2，4三唑并[3，4-31酞喚-6-基1-胺m.p.251-254。CMS:計算值C24H20F3N702S(527.53)實測值(M+l)528.134.嗎啉-4-磺酸(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-l,2，41三唑并[3,4-al酞嗪-6-基氨基卜苯基}-酰胺m.p.264°C(分解)MS:計算值C26H25N704S(531.6)實測值(M+l)532.2以下磺胺化合物35可從6-氯-3-(4-曱氧基苯曱基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞溱(化合物C10)以及合適的本領域已知的苯胺衍生物開始，類似于制備化合物20到25，通過一種制備化合物Al時描述的方法而狄付。35.[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4]三唑并[3,4-al酞溱-6-基H4-(哌啶-l-磺酰基)-苯基-胺MS:計算值C28H28N603S(528.54)實測值(M+l)529.13;m.p.283-285。C化合物36可從6-氯-3-(4-曱氧基苯曱基)-[U，4]三唑并[3,4-a]酞嗓(化合物C10)和間苯二胺開始，通過類似于制備化合物A1時描述的一種方法來獲得。36.N-[3-(4-甲氧基苯曱基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞。秦-6-基]-苯-1，3-二胺從N-[3-(4-甲氧基苯曱基)-[l,2,4三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基]-苯-l，3-二胺(化合物36)以及合適的本領域已知的磺酰氯或氨磺酰氯開始，以下化合物37和38可通過類似于制備化合物13時描述的方法來獲得。37.[3-(N,N-二甲基氨磺醜基)-苯基1-[3-(4-甲氧基-苯甲基)-[1,2，41三唑并[3，4-aj酞嗪-6-基j-胺MS:C25H25N703S(503.59)實測值(M+l)504.11;m.p.267-269。C38.N-(3-[3-(4-甲氧基-苯曱基)-[l,2，41三唑并[3，4-a]酞脊-6-基氨基卜苯基卜甲磺BMS:計算《直C24H22N603S(474.55)實測^直(M+l)475.13;m.p.289-281。C此外，最終化合物T1-T9是像下面這樣合成Tl.3-[3-(4-曱氧基苯基Hl，2，4三唑并[3，4-a]酞溱-6-基氨基-苯甲腈題述化合物可通過類似于實施例T2描述的方法來獲得。MS:計算值C23HI6N60(392,42)實測值[M+l]393.3T2.4-[3-(4-甲氧基苯基Hl,2，4I三唑并[3，4-a]酞溱-6-基氨基l畫苯甲腈在室溫下，將295mg4-氨基-苯曱腈和6mg氪化鈉(60%)于2.5mlN,N-二曱基甲酰胺中用100mg的6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞溱(化合物Bl)處理。10min后將反應混合物加入水中，通過抽吸將沉淀過濾并將固體從N,N-二曱基甲酰胺中重結(jié)晶，以產(chǎn)生107mg的題述化合物。m.p.:314°CEF:C23H16N6O(392.42)實測值[M+l]393.3T3.[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，41三唑并[3，4-al酞溱-6-基H3-(2H畫四唑-5-基)-苯基j-胺向3-[3-(4-甲氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈(化合物Tl)(5.0g,12.7mmol)在N-曱基吡咯烷酉同(80mL)中的懸浮液中加入疊氮化鈉(2.90g,44.6mmol)和三乙胺鹽酸鹽(6.14g,44.6mmol)?；旌衔镌?00。C攪拌2天。一旦冷卻，在反應混合物中加入水(400mL)且過濾產(chǎn)生的沉淀。該固體依次用MeOH、AcOEt、NH4C1的飽和溶液和水洗滌。殘留物與曱苯共沸地干燥以產(chǎn)生2.97g(54%)淺棕色固體的題述化合物。M.p.:305。C-308。CMS:計算值C23H17N90(435.45)實測值[M+l]435.8T4.[3-(4-甲氧基-苯基Hl，2，4三唑并3，4-a酞噪-6-基-[4-(2H國四唑-5-基)-苯基j-胺題述化合物可從化合物T2開始，通過類似于實施例3中描述的方法而獲得。m.p.281畫284。CT5.3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4j三唑并[3,4-al酞,-6-基H3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基卜胺向[3-(4-曱氧基-苯基Hl,2,4]三唑并[S,4-a]酞溱-^基H3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺(化合物T3)(111mg,0.25mmol)在DMF/丙酮1:1(8mL)的混合物中的懸浮液中加入甲基碘(791.25mmol)和K2C〇3(53mg,0.37mmo1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應混合物被濃縮并向其中加入水。所產(chǎn)生的沉淀被過濾并用曱醇洗滌以產(chǎn)生23mg白色粉末的題述化合物。M.p.:256。C-259。CMS:計算值C24H19N90(449.48)實測值[M+l]449.7T6.[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2，4三唑并[3，4-al酞溱-6-基H4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基-胺題述化合物可從化合物T4開始，通過類似于實施例T5中描述的方法而獲得。可通過以CH2CV甲醇作為洗脫液的閃色譜來純化。M.p.:289。C-293。CMS:計算值C24H19N90(449.48)實測值[M+l]450.1T7.3-[3-(4-甲氧基苯甲基)-[1,2，4三唑并[3，4-3酞噪-6-基氨基-苯甲腈可從C10和3-氨基千腈開始，通過類似實施例T2中描述的方法而獲得題述化合物的棕褐色固體。T8.3-(4-曱氧基-苯甲基)-[1，2，4三唑并[3，4力1酞,-6-基]-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基1-胺題述化合物可從T7開始，通過類似實施例T3中描述的方法獲《曰付。M.p.:292。C-293。CMS:計算值C24H19N90(449.48)實測值[M+l〗450.17T9.[3-(4-甲氧基-苯甲基)-1，2,4三唑并[3，4-3酞,-6-基-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基l-胺題述化合物可從T8開始，通過類似實施例T5描述的方法來獲《曰付。M.p.:262°C-264。CMS:計算值C25H21N90(463.51)實測值[M+l]464.0起始化合物Al.^[3-(4-曱氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[3,4力]酞,-6-基]-苯-1,4-二胺l.Og6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3+a]酞嗪(化合物B1)和2.7g對苯二胺在170。C攪拌5小時。反應混合物用6ml乙醇稀釋，沉淀被抽吸過濾。固體從N,N-二甲基曱酰胺重結(jié)晶以產(chǎn)生1.04g的題述化合物(m.p.:295。C)。EF:C22H18N60(382.43)實測值[M+l]383.3可供選擇的反應方法I:100mg6-氯-3-(4-甲氧基-苯基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合物Bl)、1-3mmol的合適的苯胺衍生物以及30mg碳酸鉀在2,5mlN,N隱二甲基曱酰胺中、在微波照射下、于140。C攪拌4小時或于200°C攪拌10分鐘。反應混合物用二氯甲烷/水或氬氧化鈉溶液稀釋，沉淀被抽吸過濾，且用水洗滌并從N,N-二曱基甲酰胺重結(jié)晶?？晒┻x擇的反應方法II:在室溫下，將2.5mmol的合適的苯胺衍生物和2.5mmol的氫化鈉(60%)于2.5ml的N,N-二甲基曱酰胺中用100mg6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(化合物Bl)處理。10分鐘后將反應混合物加入水，沉淀被抽吸過濾且將固體從N,N-二曱基甲酰胺中重結(jié)晶?？晒┻x擇的后續(xù)方法所述產(chǎn)物通過柱層析經(jīng)硅膠純化。A2.^[3-(4-曱氧基苯基)-[1，2，41三唑并[3，4-3]酞溱-6-基1-苯-1，3-二胺題述化合物可從6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦(化合物B1)和間苯二胺幵始，通過類似制備化合物Al時描述的一種方法來獲得。m.p.:295。CEF:C22H18N60(382.43)實測值[M+l]383.3以下化合物A3到A10可從選自B2到B9的合適的起始化合物開始，通過類似制備化合物All時描述的還原反應而獲得。或者可選地，以下化合物A3到All可從合適的起始化合物C7或C8以及合適的苯二胺開始，通過類似制備化合物Al時描述的方法來獲得。A3.^[3-(2-甲氧基苯基)-[1，2,4三唑并[3，4-3酞溱-6-基]-苯-1，4-二胺m.p.150-154。CMS:計算值C22H18N60(382.43)實測值[M+l]383.1A4.N-[3-(2-氟苯基)-l，2，4]三唑并[3，4-al酞秦-6-基-苯-l，4-二胺A5.N-[3-(2-溴苯基)-[l，2，4三唑并[3，4-al酞溱-6-基-苯-l，4-二胺m.p.200-210°CMS:計算值C21H15BrN6(431.30)實測值[M+l]431.0A6.!\-[3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2，4三唑并[3，4-31酞溱-6-基1-苯-1，4-二胺m.p.160畫170。CMS:計算值C22H15F3N6(420.40)實測值[M+l]421.0A7.^[3-(2-曱氧基苯基)-[1，2,4三唑并[3,4-31酞溱-6-基1-苯-1,3-二胺m.p.130-135。CMS:計算值C22H18N60(382.43)實測值[M+l〗383.1A8.N-[3-(2-氟苯基)-[l，2，4三唑并[3，4-a酞溱-6-基-苯-l,3-二胺A9.1\-[3-(2-溴苯基)-[1，2，41三唑并[3，4-31酞噪-6-基]-苯-l，3-二胺m.p.137-142。CMS:計算值C21H15BrN6(431.30)實測值[M+l]433.1入10.4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-[1,2，41三唑并[3，4-^酞噪-6-基1-苯-1，3-二胺All.N-[3-(2-甲基-苯基)-[l，2，41三唑并[3,4-a酞溱-6-基l-苯-l,3-二胺向(3-硝基-苯基)-(3-o-曱苯基-[l,2,4]三唑并[3，4-a]-酞,-6-基)-胺(化合物B10)(263mg,0.66mmol)在水醋酸和37%鹽酸的2:1混合物(18ml)中形成的懸浮液中加入二水合氯化錫(450mg,1.99mmol)?；旌衔镌?0。C攪拌2天。一旦冷卻，過濾沉淀并濃縮濾液。殘留物通過柱層析(CH2CyMeOH，95:5)被純化得到205mg的近白色固體，該近白色固體用1:1混合的異丙醇和石油醚研磨，以產(chǎn)生77mg的近白色針狀的題述化合物。以下化合物A12到A15可從選自Bll至B14的合適的起始化合物開始，通過類似制備化合物All時描述的還原反應而獲得。或者可選地，以下化合物A12到A15可從合適的起始化合物C2到C6以及合適的苯二胺開始，通過類似制備化合物Al時描述的方法而獲得。A12.N-[3-(4-溴苯基)-[l，2，41三唑并[3，4-al酞嗓-6-基l-苯-l，4-二胺入13.1\-[3畫(2畫^二甲絲-苯基)-[1，2，4三唑并[3，4-3酞,國6-基-苯-l，4-二胺A14.N-[3-(4-溴苯基)-[l,2，41三唑并[3，4-al酞噪-6-基I-苯-l，3-二胺m.p.327-332。C入15.!\國[3國(2畫]\，^二甲絲-苯基)國[1，2，41三唑并[3，4-31酞溱國6-基-苯-l，3-二胺Bl.6-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,41三唑并[3，4-al酞噪6.0g(4-氯-酞。秦-l-基)-肼(化合物Cl)在60。C下懸浮在160ml甲苯和18ml三乙胺的混合物中，并用48ml甲苯中含6.0g4-曱氧基-苯曱酰氯的溶液處理。混合物在110。C攪拌6h,冷卻至室溫，抽吸過濾并用曱苯漂洗。固體從N,N-二曱基曱酰胺中重結(jié)晶，沉淀用水洗滌并被干燥以產(chǎn)生5.2g的題述化合物(m.p.:192-193。C)。EF:CI6HUC1N40(310.75)實測值[M+l]311.2可供選擇的后續(xù)方法產(chǎn)物可通過硅膠用柱層析法來純化。以下化合物B2到B14可從合適的起始化合物C2到C8以及合適的苯胺衍生物開始，通過類似一種制備化合物Al時描述的方法來獲得。B2.(4-硝基-苯基H3-(2-曱氧基-苯基)-[l，2，4三唑并[3，4-al-酞秦-6-基}-胺B3.(4-硝基-苯基)-{3-(2-氟-苯基)-[1，2，41三唑并[3，4-3]-酞溱-6-基}-胺B4.(4-硝基-苯基)-{3-(2-溴-苯基)-[1，2，4三唑并[3，4-3-酞噪-6-基}-胺B5.(4-硝基-苯基H3-(2-三氟曱基-苯基Hl，2,4j三唑并3，4-a卜酞溱-6-基}-胺B6.(3-硝基-苯基HM2-甲氧基-苯基Hl，2,4三唑并卩，4-al-酞溱-6-基}-胺B7.(3-硝基-苯基)-{3-(2-氟-苯基)-1，2，41三唑并3,4-3-酞溱-6-基}-胺B8,(3-硝基-苯基)-{3-(2-溴-苯基)-11，2，4三唑并[3,4-3-酞漆-6-基}-胺B9.(3-硝基-苯基H3-(2-三氟甲基-苯基Hl，2，4j三唑并[3，4-a-酞溱-6-基卜胺810.(3-硝基-苯基)-(3-0-曱苯基-11，2，4三唑并[3，4-31-酞溱-6-基)-胺811.(4-硝基-苯基)-{3-(4-溴-苯基)-[1，2,4]三唑并[3，4-3卜酞噪畫6-基}-胺812.(4-硝基-苯基)-{3-(2-^二曱氨基-苯基)-[1，2，4三唑并[3,4-a卜酞溱-6-基卜胺813.(3-硝基-苯基)-{3-(4-溴-苯基)-1，2,41三唑并[3，4-31-酞溱-6-基}-胺814.(3-硝基-苯基)-{3-(2-1\-二曱氨基-苯基)-[1，2，41三唑并[3,4-aj-酞噪-6-基卜胺Cl.(4-氯-酞嗪-l-基)-肼在90。C時向50ml的乙醇和20ml的水合肼的溶液中逐部分地加入10g商業(yè)上可獲得的二氯酞嗪。10min后，反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，沉淀被抽吸過濾并用乙醇漂洗以產(chǎn)生8.4g題述化合物。EF:C8H7C1N4(194.62)實測值[M+l]195.0以下化合物C2到C8可從(4-氯-酞嗪-l-基)-肼(化合物C1)以及合適的苯曱酸衍生物開始，通過類似制備化合物Bl或C9時描述的方法來獲得。化合物C2到C8可作為制備本發(fā)明其它化合物用的起始化合物。C2.6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-[l，2,4三唑并[3，4-a酞,m.p.136醫(yī)140。CEF:C16HUC1N40(310.75)實測值[M+l]311.3C3.6-氯-3-(2-氟-苯基Hl，2，41三唑并[3，4-a酞溱m.p.185-188。CEF:C15H8C1FN4(298.71)實測值[M+l]299.0C4.6-氯-3-(2-溴-苯基)-[l，2，4]三唑并[3,4-al酞噪m.p.197，°CEF:C15H8BrClN4(359.61)實測值[M+l]358.8C5.6-氯-3-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，4三唑并[3，4-3酞溱m.p.225-228°CEF:C16H8C1F3N4(348.72)實測值[M+l]348.9C6.6-氯-3-(2-甲基-苯基)-l，2，4I三唑并[3，4-al酞嗪m.p.189曙191。CC7.6-氯-3-(4-溴-苯基)-[l，2，41三唑并[3，4-a酞溱m.p.191畫195。CEF:C15H8BrClN4(359.61)實測值[M+l]358.8C8.6-氯-3-(2-N,N-二甲M-苯基)-[l，2，41三唑并[3，4-a酞嗪m.p.180-185°CEF:C17H14C1N5(323.79)實測值[M+l]324.0C9.6-氯-3-苯基-[l，2，4]三唑并[3,4-al酞溱步驟1:2.5g(4-氯-酞嗪-l-基)-肼(化合物Cl)懸浮在250ml的曱苯中，并在回流溫度下用501111甲苯中含17ml苯曱酰氯的溶液處理。2h后反應混合物冷卻至環(huán)境溫度并被抽吸過濾。濾液在減小的壓力下被濃縮且將殘留物從N,N-二曱基曱酰胺重結(jié)晶以產(chǎn)生1.2g的N，-(4-氯-2//-酞嗪-1-亞基)-苯曱酰辨。m.p.162。CEF:C15HCIN4〇(298.73)實測值[M+l]299.1步驟2:2.5gN，-(4-氯-2/Z-酞。秦-l-亞基)-苯甲酰肼和1g三乙胺鹽酸鹽懸浮在60ml的乙二醇中，并被在130°C攪拌3h。反應混合物被冷卻至環(huán)境溫度并被加入600ml水中。產(chǎn)物用二氯曱烷萃取，有機層用硫酸鈉干燥并在減小的壓力下濃縮。殘留物從N,N-二曱基曱酰胺中重結(jié)晶以產(chǎn)生題述化合物。EF:C15H9C1N4(280.72)實測值[M+l]281.2可供選擇的后續(xù)步驟所述產(chǎn)物可通過硅膠用柱層析法純化。類似地，以下化合物C10可從(4-氯-酞嗪-l-基)-胼(化合物Cl)和4-曱氧基-苯乙酰氯開始，通過類似制備化合物B1或C9時描迷的方法而獲得的。C10.6-氯-3-(4-曱氧基苯甲基)-[l,2,41三唑并[3,4-al酞溱EF:Cl7H13CIN4O(324.77)m.p.:219.5。C商業(yè)上的應用本發(fā)明的化合物具有的有用的藥理學上的性質(zhì)使它們能在工業(yè)上利用。作為環(huán)GMP水解磷酸二酯酶-優(yōu)選2型-的選擇性抑制劑(cGMP-PDE抑制劑)，它們一方面適合治療病理性增強的內(nèi)皮活性疾病和損傷的內(nèi)皮屏障功能疾病，如膿毒癥性休克、血管水腫或與有害的血管新生相關(guān)的疾病。在另一方面，假設PDE2在神經(jīng)元組織中表達，該化合物在神經(jīng)變性疾病中也是有用的。另外，PDE2在人血小板中表達，PDE2抑制劑顯示出抑制血小板功能的性質(zhì)。因此，化合物可被用作抗血栓形成劑/血小板凝集抑制劑。此外，因為在心肌中出現(xiàn)PED2，所以這些化合物可能提供抗心律不齊的作用。由于本發(fā)明化合物的抑制cGMP-PDE(優(yōu)選PDE2)的性質(zhì)，所以它們可作為治療方法被用于人類用藥或獸藥，其中它們可被用于例如以下疾病的治療或預防(1)所有內(nèi)皮活性病理性增強的疾病或內(nèi)皮屏障功能損傷的疾病，如多器官衰竭特別是膿毒性休克中的急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、肺炎、由不同起因造成的急性或慢性氣道疾病(鼻炎、支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD)、血管性水腫、外周水腫、腦水肺如外傷性的腦水腫及其后的中風；(2)所有與病理性增強的血管新生有關(guān)的疾病如所有種類的與血管新生有關(guān)的腫瘤(良性的或惡性的)以及所有與血管新生有關(guān)的炎性疾病如關(guān)節(jié)炎類型的疾病(風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性脊推炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他關(guān)節(jié)炎癥狀)，所有形式的牛皮癬，視網(wǎng)膜失明、支氣管哮喘、腸炎疾病、移植物排斥反應、同種異體移植物排斥反應和動脈硬化癥；(3)所有的期望通過抑制血小板凝集并減小增強的內(nèi)皮激活作用治療的疾病如血栓疾病、缺血性覆蓋的(ischaemiascovering)心月幾沖更死、腦梗死、短暫缺血性疾病發(fā)作(transitoryischaemicattack)、心絞痛、夕卜周循環(huán)紊亂、血栓溶解治療后再狹窄的預防、經(jīng)皮血管成形術(shù)(PTA),經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)和分流術(shù)；(4)所有類型的認知損傷特別是認知障礙，如輕度認知障礙(MC1)，阿爾茨海默癥、雷維小體癡呆、帕金森癥和腦血管性癡呆；(5)心律失常和(6)骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨缺損，骨向內(nèi)生長。本發(fā)明進一步涉及治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物的方法，所述哺乳動物患有上文提及的一種疾病。該方法的特征是給予所述有病的哺乳動物治療上有活性的、藥理學上有效的、可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進一步涉及抑制PDE特別是PDE2的方法，它包括將所述PDE與有效量的本發(fā)明化合物接觸。本發(fā)明進一步涉及抑制PDE特別是PDE2的方法，它包括給予需要這種抑制的哺乳動物藥理學上有活性的、治療上有效的、可耐受量的至少一種本發(fā)明的化合物。物。本發(fā)明進一步涉及具有PDE特別是PDE2抑制活性的化合物。本發(fā)明也涉及本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物用來治療和/或預防所提及的疾病。本發(fā)明也涉及本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物的應用，所述藥物組合物用來治療和/或預防PDE相關(guān)疾病，特別是PDE2相關(guān)疾病。此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預防所提及疾病的藥物組合物,該藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物。而且本發(fā)明涉及具有PDE特別是PDE2抑制活性的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及制造出的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含包裝材料和包含在所述包裝材料內(nèi)的藥物，其中該藥物對拮抗2型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE2)的作用以及改善PDE2介導的疾病的癥狀，是治療學上有效的，且所述包裝材料含有標簽或說明書以表明該藥物對預防或治療PDE2介導的疾病是有用的，且所述藥物包含一種或多種本發(fā)明式l的化合物。所述包裝材料、標簽和說明書與具有相關(guān)效用的醫(yī)藥品的一般認為的標準包裝材料、標簽和說明書類似或相似。本發(fā)明藥物組合物的給予可以用本領域可用到的任何通?？山邮艿慕o藥方式來進行。合適的給藥方式的說明性例子包括靜脈注射、口服、經(jīng)鼻給藥、腸胃外給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥和直腸給藥。優(yōu)選靜脈注射和口服。該藥物組合物通過本領域技術(shù)人員熟悉的且本身已為人們所知的方法來制備。作為藥物組合物，本發(fā)明的化合物(=活性化合物)或者以原樣使用，或者優(yōu)選地，與合適的藥用輔料和/或賦形劑結(jié)合，例如以片劑、包衣片、膠嚢、嚢片、栓劑、貼片(例如TTS)、乳劑、懸浮液、凝膠或溶液的形式，該活性化合物的含量有利地在o.i。/。到95%之間，且通過對輔料和/或賦形劑的適當?shù)倪x擇，可以實現(xiàn)完全適合該活性化合物的和/或完全適合所需作用發(fā)揮的給藥形式(例如延時釋放形式或腸內(nèi)釋放形式)。本領域的技術(shù)人員基于他/她的專業(yè)知識都熟悉適合于想要的藥物制劑的輔料或賦形劑。除溶劑外，也可使用凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)和其他活性化合物賦形劑，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、配位劑或滲透促進劑。對于呼吸道疾病的治療，本發(fā)明的化合物優(yōu)選也通過氣霧劑形式吸入給藥；固體、液體或混合組合物的氣霧劑顆粒的直徑優(yōu)選0.5到10,，有利的為2到6|im。可通過例如壓力驅(qū)動的噴霧器或超聲噴霧器來產(chǎn)生氣霧，但優(yōu)選通過推進劑驅(qū)動的計量氣霧劑實現(xiàn)或通過無推進劑的來自吸入膠嚢的孩M分化活性化合物的給予實現(xiàn)。根據(jù)所使用的吸入器系統(tǒng)，除了活性化合物外，該給藥形式還包含必需的賦形劑，如推進劑(如計量氣霧劑中的氟利4艮(^Wgw))、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填料(如粉末吸入器中的乳糖)或適當時的其他活性化合物。為吸入之目的，可利用^[艮多器械來產(chǎn)生和給予最佳粒度的氣霧劑，使用對患者盡可能正確的吸入技術(shù)。除了使用用于計量氣霧劑特別是粉末吸入器的適配器(儲藥罐(spacer)和擴張器(expander))和梨形容器(如Nebulator，Volumatic),以及可噴射噴霧的自動裝置(Autohaler⑧)之外，還可利用許多技術(shù)解決方案(如Diskhaler,Rotadisk,Turbohaler⑧以及歐洲專利申請EP0505321中描述的吸入器)來實現(xiàn)活性化合物的最佳給藥方式。對于治療皮膚疾病，本發(fā)明的化合物特別以那些適合局部應用的藥物組合物的形式給藥。生產(chǎn)該藥物組合物時，本發(fā)明的化合物(=活性化合物)優(yōu)選與合適的藥物輔料混合并被進一步地加工成合適的藥物劑型。合適的藥物劑型如散劑、乳劑、懸浮液、噴霧劑、油劑、軟膏、油脂性軟膏、乳劑、糊劑、凝膠劑或溶液劑。本發(fā)明的藥物組合物通過本身已知的方法制備?；钚曰衔锏挠昧繛橥ǔ５腜DE抑制劑的數(shù)量級。故用于治療皮膚病的局部應用形式(如軟膏)含有活性化合物的濃度為例如0.1%到99%。吸入給藥的用量習慣為每天O.l到3mg。全身治療(p.o.或i.v.)的通常用量為每天0.03到3mg/kg。生物學研究測定PDE活性抑制的方法縮寫詞PDE:磷酸二酯酶，PCR:聚合酶鏈式反應，RT-PCR:反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應，dNTPs:三磷酸脫氧核苷，RNA:核糖核酸，cDNA:互補的脫氧核糖核酸，bp:堿基對，(dT)15:十五胸苷酸(pentadecathymidylicacid)，ORF:開》文閱讀框，GBno.:Genbank數(shù)據(jù)庫編號，rBV:重組桿狀病毒(baculovirus)，wt:野生型，aa:氨基酸，UCR:上游保守區(qū)域，PPA:聚丙烯酰胺。氨基酸用一個字母的符號來縮寫A代表丙氨酸，C代表半胱氨酸，D代表天冬氨酸，E代表谷氨酸，F(xiàn)代表苯丙氨酸，G代表甘氨酸，H代表組氨酸，I代表異亮氨酸，K代表賴氨酸，L代表亮氨酸，M代表蛋氨酸，N代表天冬酰胺酸，P代表脯氨酸，Q代表谷氨酰胺，R代表精氨酸，S代表絲氨酸，T代表蘇氨酸，V代表纈氨酸，W代表色氨酸，Y代表酪氨酸?？寺≈亟MPDE的一般方法用Qiagen的RNeasyMiniKit從細胞系中提取RNA。用Expand反轉(zhuǎn)錄酶(Roche)和50pM的引物(dT)15以及1mMdNTP(都來自Roche)在20^il反應液中將lRNA反轉(zhuǎn)錄成單鏈cDNA。將5pi的cDNA作為后續(xù)PCR反應的模板。來源于組織的人cDNA從Ckmtech或Invitrogen購買。1pi用于PCR反應。PCR在StratageneRobocycler40或在MWGPrimus96plus熱循環(huán)儀器上進行。典型地，PCR使用來自Roche的ExpandLondTemplatePCR系統(tǒng)、在加上0.75mMMgC12、0.3每個引物和500dNTP的緩沖液3里進行。PCR產(chǎn)物用高純度PCR產(chǎn)物純化試劑盒(Roche)來純化或用Qiagen的QIAquick凝膠提取試劑盒從瓊脂糖凝膠中純化，且PCR產(chǎn)物被克隆到從Invitrogen購買的pCR2.1-TOPO載體上。ORF在桿狀病毒表達載體(轉(zhuǎn)移質(zhì)粒)上被亞克隆。pCR-Bac和pVL載體都來自Invitrogen。pBacPak載體(pBP8或pBP9)來自Ckmtech。限制性內(nèi)切酶來自Roche和MBIFermentas。修飾酶和T4DNA連接酶來自NewEnglandBiolab。DNA由GATCGmbH公司(Konstanz,德國，www.gatc.de)測序或在ALTANAPharma，s實驗室用ABIPRISM310和大染色終止物循環(huán)測序v2化學(Bigdyeterminatorcyclesequencingv2chemistry)(AppKedBiosystem)來測序。用itachiSoftwareDNASIS2.5版或VectorNTI7來分析序列。當需要時，利用來自Stratagene的QuickChange位點特異性突變發(fā)生試劑盒(QuickChangeSite-DirectedMutagenesisKit)最終完成體外突變發(fā)生?？寺∪祟怭DE2A3用PCR從腦cDNA用兩個步驟擴增PDE2A3(GBU67733號)。用引物CP1PD2AS(5，-GAGGAGTGATGGGGCAGGC-3')和PR9PD2AA(5，-GCGAAGTGGGAGACAGAAAAG-3，)分離N國末端片段，用引物PR7PD2AS(5，-GATCCTGAACATCCCTGACG—3，)和CP3PD2AA(5，-GGGATCACTCAGCATCAAGGC畫3，)分離C-末端片段。PCR產(chǎn)物被克隆到載體pCR2.1-Topo。N-末端片段首先用EcoRI被亞克隆到pBl薦riptIIKS(-)，之后Bstll07I/EcoRV片段與來自C畫末端克隆的相應的限制性片段交換，以得到完整的ORF。使用XbaI和Kpnl將此PDE2A3的ORF亞克隆到pBP8中。重組PDE2的表達依靠Sf9昆蟲細胞的同源重組來制備rBV。使用標準的操作步艱《(Pharmingen)將該表達質(zhì)粒與Bac-N-Blue(Invitrogen)或Baculo-GoldDNA(Pharmingen)共轉(zhuǎn)染。wt無病毒重組病毒上清液利用斑分析法來挑選。之后，通過擴大3倍來制備高滴定量病毒上清液。通過將2xl06細胞/ml(MOI(感染復數(shù))在1到IO之間)，感染無血清SF900培養(yǎng)基(LifeTechnologies)來使PDE2在Sf21細胞中表達。細胞在28。C培養(yǎng)，典型地培養(yǎng)4Sh，之后它們將在1000g和4。C被丸?；?pelleted)5到10分鐘。在旋轉(zhuǎn)瓶中，細胞在75rpm的旋轉(zhuǎn)速度下培養(yǎng)。SF21昆蟲細胞被在冰冷的(4。C)均質(zhì)化緩沖液(20mMTris,pH8.2,含有以下增加物140mMNaCl,3.8mMKC1，1mMEGTA,1mMMgCl2,1mMp-巰基乙醇，2mM千脒，0.4mMPefablock,10亮抑霉肽，10fiM抑肽素A,5foM胰島素抑制劑)中重懸，濃度大概在107細胞/ml，且用超聲波破碎。勻漿液隨后被1000xg離心10分鐘且上清液被儲存于-80。C備用(見下述)。使用Bradford法(BioRad,Munich)以BSA作標準來確定蛋白質(zhì)含量。用western印跡來分析重組蛋白質(zhì)的完整性和大小。利用SPA技術(shù)測定重組的人類PDE2A3的抑制在改良的SPA(鄰近閃爍分析(scintillationproximity》測試中用觀寸試樣品抑制重組人類PDE2A3的活性，該改良的SPA測試由AmershamPharmaciaBiotech(見方法說明書"磷酸二酯酶[3H]cAMPSPA酶分析，代碼TRKQ7090(phosphodiesterase[3H〗cAMPSPAenzymeassay,codeTRKQ0卯)")提供，測試在96孔微量滴定板(MTP)中進行。觀'J試體積為100包含20mMTris緩沖液(pH7.4)、0.1mg的BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mMMg"+、0.5^VIcAMP(包含約50,000cpm的[3H]cAMP)、5nMcGMP(以激活PDE2A3)、2pl的稀釋在DMSO中的各物質(zhì)和足夠的重組PDE(1000xg上清液，見上)以保證15-20%的cAMP在所述實驗條件下被轉(zhuǎn)化L在37°C預培養(yǎng)5min后，加入底物(cAMP)開始反應且被分析物又被培養(yǎng)15min;之后，加入SPA珠(50pl)停止反應。根據(jù)制造商的說明，SPA珠事先在水中重懸然后1:3(v/v)稀釋；稀釋的溶液也含有3mMIBMX。當珠子沉淀下來后(>30mm)，MTP，s在商業(yè)上可獲得的測量設備中被分析，且抑制PDE活性的化合物的相應IC5Q值依靠非線性回歸從濃度-效果曲線上確定。評估HUVEC單層的大分子滲透抑制的方法測定內(nèi)皮細胞單層大分子滲透性的方法采取Langeler&vanHmsbergh(1988)描述的方法并做些更改。根據(jù)標準方法(Jaffe等，1973)從臍帶分離人臍靜脈內(nèi)皮細胞并在內(nèi)皮細胞基礎培養(yǎng)基(EBM)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中補充有2%FCS、0.5ng/mlVEGF、10ng/mlbFGF、5ng/mlEGF、20ng/ml長R3IGF-1、0.2pg/ml氬化可的松、lpg/ml抗壞血酸、22.5pg/ml肝磷脂、S0)ig/ml慶大霉素、50ng/ml兩性霉素B(EGM2,購自PromocellGmbH,Heidelberg,德國)。當融合時，細胞被胰蛋白酶化且被以每孔73000個細胞重新覆鍍(replate)到預涂有10|igcm2-1Fibronectin(Sigma,Taufkirchen,德國)的3|im聚碳酸西旨濾紙Transwellinserts(CostarGmbH,Bodenheim,德國)上。實馬全之前，天，且每隔一天更換培養(yǎng)基。實驗當天，培養(yǎng)基被帶有1%人血清白蛋白的M199替代。內(nèi)皮細胞用環(huán)核香調(diào)節(jié)劑(選擇性PDE3抑制劑莫他匹酮(mot叩izone)、選擇性PDE4抑制劑RP73401、cGMP生成物ANP或SNP以及PDE2抑制劑)預培養(yǎng)15分鐘。因為在上部孔中加入了大分子標記蛋白，隨后HUVEC用凝血酶(1Uml")(Sigma,Taufkichen,Germany)和辣根(horshmdish)過氧化物酶(5(ig/ml)(Sigma:Taufkirchen,Germany)刺激。1h的培養(yǎng)時間后，Transwells#1移走并且使用來自Sigma(Taufkirchen,德國)的3,3、，5,5、-四曱基對二氨基聯(lián)苯液體底物系統(tǒng)在底部孔中測定穿透內(nèi)皮細胞單層的辣根過氧化物酶的活性。結(jié)果上述分析中確定的代表性的抑制值[以-logIC50(mol/l)測定]如下表A所示，其中化合物的編號與實施例的編號相應。表APDE2活性的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>同時，本發(fā)明的化合物可抑制凝血酶誘導的HUVEC單層對于說明書第56/57頁作為大分子標記物的辣根過氧化物酶(HRP)的滲透性。所以，PDE2抑制劑表明可改良在許多疾病如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或急性肺炎中受損的內(nèi)皮屏障功能。測定PDE2抑制劑的這些細胞效應的系統(tǒng)觀測PDE2的酶學性質(zhì)，其表現(xiàn)出相當高的對cAMP的Km,且其活性是由cGMP激活的。凝血酶誘導的HRP滲透性的增加通過PDE3(10pM莫他匹酮)和PDE4(lpMRP73401)的完全抑制而被消除。但是，在額外的ANP(100nM)或SNP(lmM)存在下，增加了cGMP,由PDE3和PDE4的抑制所造成的滲透性的抑制被部分地逆轉(zhuǎn)。當lpMRP73401、10pM莫他匹酮、1OOnMANP或1mMSNP存在時，PDE2抑制物會阻斷凝血酶刺激的HRP滲透性，表明ANP或SNP通過產(chǎn)生cGMP而激活PDE2。不同濃度下HRP滲透性的濃度依賴型抑制是從存在和不存在PDE2抑制劑時，和存在lpMRP73401、10pM莫他匹酮和100nMANP時的抑制百分率評價得來的。在沒有PDE3和PDE4的抑制時，PDE2抑制劑ANP或SNP在凝血酶誘導的大分子高滲透性中顯示出很小的效果。HUVEC單層的SNP誘導的或ANP誘導的滲透的抑制在3pm聚碳酸酯濾紙(Transwells)上的HUVEC細胞與l^MRP73401(用于阻斷PDE4)和10pM莫他匹酮(用于阻斷PDE3)、lmMSNP或100nMANP和測試樣品預培養(yǎng)15min,然后用1U/ml凝血酶刺激。進入到下部孔的HRP在60分鐘后被評估。RP73401和莫他匹酮完全阻斷了凝血酶誘導的高滲透性，這被SNP和ANP部分地逆轉(zhuǎn)。本發(fā)明的化合物可以以濃度依賴型的方式來抑制SNP誘導的或ANP誘導的滲透性增加。在上述分析中測定的代表性的抑制值[(以-logIC5。(mol/l)測定)]如下表B中所示，其中化合物的編號與實施例的編號相應。表BSNP誘導的或ANP誘導的滲透性抑制化合物-logIC50[mol/1]1、3、4、6、7、9、10、13、14、15、17、19、21、22、25到28;29到34這些列出的化合物的抑制值在6.9到9.3之間權(quán)利要求1.式I的化合物以及這些化合物的鹽其中R1是-U-A，其中U是直接鍵，或是亞甲基(-CH2-)，A是苯基、吡啶基、噻吩基或R11取代的和/或R111取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、鹵素、三氟甲基、羥基、1-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的1-4C烷氧基、苯氧基、1-4C烷氧羰基、嗎啉代或二1-4C烷基氨基，R111是1-4C烷氧基、鹵素、羥基或1-4C烷基，R2是-N(H)-S(O)2R3、-S(O)2-N(R4)R5或氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的和/或R311取代的苯基、苯基-1-4C烷基、-N(R32)R33、Har1或Har2，其中R31是1-4C烷氧基、鹵素、硝基、1-4C烷基、三氟甲基、羥基、1-4C烷氧羰基、3-7C環(huán)烷基甲氧基、1-4C烷基羰基、氨基、嗎啉代、單1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，或1-4C烷基羰基氨基，R311是1-4C烷氧基、鹵素、1-4C烷基、羥基或3-7C環(huán)烷基甲氧基，或R31和R311一起作為1-2C亞烷基二氧基，R32是氫或1-4C烷基，R33是1-4C烷基，或者R32和R33一起并包括其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)Het1，其中Het1任選地被R34取代，且是3-7元單環(huán)完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有R32和R33結(jié)合于其上的氮原子，且任選地含有另一個選擇氮、氧和硫的雜原子，其中R34是1-4C烷基，Har1任選地被R35取代，且是五元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團含有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述Har1基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團上，其中R35是1-4C烷基，Har2任選地被R36取代，且是六元單環(huán)芳族雜芳基基團，該雜芳基基團含有1或2個氮原子，其中所述Har2基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團上，其中R36是1-4C烷基、1-4C烷氧基、氨基、嗎啉代或單1-4C烷基氨基或二1-4C烷基氨基，R4是氫、1-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，R5是氫或1-4C烷基，或者R4和R5一起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2或Har3，其中Het2任選地被R41取代，且是3-7元單環(huán)完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包括另一個選自氮、氧和硫的雜原子，其中，R41是1-4C烷基，Har3任選地被R42取代，且是5元單環(huán)不飽和芳族雜芳基基團，該雜芳基基團包含R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包括另一個氮原子，其中R41是1-4C烷基，R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-1-4C烷基或芳基或芳基-1-4C烷基，其中芳基是苯基，或R61取代的和/或R62取代的苯基，其中R61是1-4C烷基、1-4C烷氧基、羥基或鹵素，R62是1-4C烷基、1-4C烷氧基或鹵素。2.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A,其中U是直接鍵或亞甲基(-CH2-)，A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(1-4C烷氧基)-苯基或R11取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、卣素、三氟甲基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或二卜4C烷基氨基，R2是-N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5，其中R3是1-4C烷基、苯基、R31取代的苯基、苯基-l-4C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2，其中R31是l-4C烷氧基、l-4C烷基、l-4C烷基羰基、嗎啉代、單l-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，或l-4C烷基羰基氨基，R32是氬或l-4C烷基，R33是1-4C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)Hetl,其中Hetl是3-7元單環(huán)完全飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含所述R32和R33結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個選自N(R34)、氧和硫的雜原子，其中R34是l-4C烷基，Harl是5元單環(huán)芳族雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含1或2個獨立地選自N(R35)、氧和硫的雜原子，其中所述Harl基團通過環(huán)碳原子結(jié)合到母分子基團上，其中R35是l-4C烷基，Har2任選地被R36取代，且是吡啶基，其中R36是嗎啉代或單l-4C烷基氨基或二l-4C烷基氨基，R4是氫、l-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，R5是氫或1-4C烷基，或者R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2或Har3,其中Het2任選地被R41取代，且是3-7元單環(huán)完全飽和的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團包含R4和R5結(jié)合到其上的氮原子，且任選地包含另一個選自N(R41)、氧和硫的雜原子，其中R41是1-4C烷基，Har3任選地被R41取代，且是吡咯-l-基或咪唑-l-基，其中R42是l-4C烷基。3.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物鹽，其中Rl是-U-A，其中u是直接鍵或亞甲基(-cpv)，A是苯基、吡啶基、噻吩基、二曱氧基苯基或R11取代的苯基，其中Rll是甲基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟曱基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基、苯氧基、曱氧羰基、嗎啉代或二曱氨基，R2是-N(H)-S(0)2r3或-S(0)2-N(R4)R5，其中R3是l-4C烷基、R31取代的苯基、苯基-l-4C烷基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是l-4C烷氧基、l-4C烷基、l-4C烷基羰基或l-4C烷基羰基氨基，R32是1-4C烷基，R33是1-4C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基或4N-(1-4C烷基)-哌唪-l-基，Harl是噻吩基、嗨唑基、噻唑基或lN-(l-4C烷基)-咪唑基，Har2被R36取代，且是吡啶基，其中R36是嗎啉-4-基，R4是氬、l-4C烷基、吡啶基或嘧啶基，R5是氫或l-4C烷基，或者R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)基團Het2或Har3,其中，Het2是吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基或4N-(1-4C烷基)-哌嗪-l-基，Har3是吡咯-l-基或咪唑-l-基。4.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A，其中u是直接鍵或亞曱基(-ov)，A是苯基、4-曱氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基、3-曱氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟曱基)-苯基；R2是-N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5,其中R3是l-2C烷基、R31取代的苯基、苯基-l-2C烷基、-N(R32)R33、Hail或Har2,其中R31是l-2C烷氧基、l-2C烷基、l-2C烷基羰基或l-2C烷基羰基氨基，.R32是l-2C烷基，R33是1-2C烷基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉-4-基，Harl是遂喻基或1N-甲基-咪唑基，Har2被R36取代，且是吡啶基，其中R36是嗎啉-4-基，R4是氫、l-2C烷基或嘧啶基，R5是氫或l-2C烷基，或者R4和R5—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2，其中Het2是嗎啉-4-基。5.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是苯基、4-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-二曱氨基-苯基R2結(jié)合在相對苯環(huán)與三唑酞。秦骨架的氨基基團結(jié)合位點的間位或?qū)ξ晃恢蒙?，且?N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5，其中R3是曱基、3-(R31)-苯基、4-(R31)-苯基、苯甲基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是曱氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，R32是曱基，R33是甲基，或者R32和R33—起并包含其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)Hetl，其中，Hetl是嗎啉-4誦基，Harl是噻吩-2-基或1N-曱基-咪唑-4-基，Har2是6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基，或R4是氫，且R5是氫，或R4是曱基，且R5是甲基，或R4是嘧啶基，且R5是氫，或R4和R5—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2,其中Het2是嗎啉-4-基。6.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是苯基、4-甲氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基或2-二曱氨基-苯基R2結(jié)合在相對苯環(huán)與三唑酞溱骨架的氨基基團的結(jié)合位點的間位或?qū)ξ晃恢蒙?，且?N(H)-S(0)2R3或-S(0)2-N(R4)R5其中R3是曱基、3-(R31)-苯基、4-(R31)-苯基、苯甲基、-N(R32)R33、Harl或Har2,其中R31是曱氧基、甲基、乙酰基或乙酰氨基，R32是甲基，R33是曱基，或者R32和R33—起并包括其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)Hetl其中Hetl是嗎啉-4-基，吡咯烷-l-基，派咬-l-基，Harl是噻吩-2-基或1N-曱基-咪唑-4-基，Har2是6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基，或者R4是氬，且R5是氫，或R4是曱基，且R5是曱基，或R4是嘧啶基，且R5是氫，或者R4和R5—起并包含其所結(jié)合的氮原子，形成雜環(huán)基團Het2,其中Het2是嗎啉-4-基。7.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是4-曱氧基-苯曱基，R2是-N(H)-S(0)2R3、-S(0)2-N(R4)R5或氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R3是-N(R32)R33，其中R32是曱基R33是曱基，R4和R5—起并包括其所結(jié)合的氮原子形成雜環(huán)基團Het2,其中Het2是哌啶-l-基，R6是曱基。8.式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A,其中u是直接鍵或亞曱基(-civ)，A是苯基、吡啶基、噻吩基、或Rll取代的或Rlll取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、鹵素、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或二l-4C烷基氨基，R111是1-4C烷氧基、鹵素、羥基或1-4C烷基，R2是氰基、四唑刁-基或R6取代的四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基、芳基或芳基-l-4C烷基，其中芳基是苯基、R61取代的或R62取代的苯基，其中R61是1-4C烷基、l-4C烷氧基、羥基或囟素，R62是1-4C烷基、l-4C烷氧基或卣素。9.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A,其中U是直接鍵或亞甲基(-CH2-),A是苯基、吡啶基、噻吩基、二(l-4C-烷氧基)-苯基或R11取代的苯基，其中R11是1-4C烷基、鹵素、三氟曱基、羥基、l-4C烷氧基、完全氟代或大部分氟代的l-4C烷氧基、苯氧基、l-4C烷氧羰基、嗎啉代或二l-4C烷基氨基，R2是氰基，四唑-5-基，或R6取代的四唑-5-基，其中R6是l-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基，或芳基-l-4C烷基，其中芳基是苯基、R61取代的或R62取代的苯基，其中R61是1-4C烷基、l-4C烷氧基、幾基或卣素，R62是1-4C烷基、卜4C烷氧基或卣素。10.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是-U-A，其中u是直接鍵或亞甲基(-civ)，A是苯基、吡啶基、噻吩基、二曱氧基苯基或R11取代的苯基，其中Rll是曱基、叔丁基、氯、氟、溴、三氟曱基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟曱氧基、苯氧基、曱氧基羰基、嗎啉代或二曱氨基，R2是氰基、四唑-5-基或R6取代的四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基或苯基-1-4C烷基。11.權(quán)利要求l的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是4-甲氧基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、2-(三氟甲基)-苯基、3-曱氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；R2是氰基、四唑-S-基或厶(R6)-2H-四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基、3-7C環(huán)烷基、3-7C環(huán)烷基-l-4C烷基或苯基-l-4C烷基。12.權(quán)利要求1的式I的化合物以及這些化合物的鹽，其中Rl是4-曱氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-(三氟曱基)-苯基或3-(三氟甲基)-苯基；R2是氰基、四唑-5-基或2-(R6)-2H-四唑-5-基，其中R6是1-4C烷基。13.式I的化合物，所述化合物選自噻吩-2-磺酸(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基卜酰胺，l-曱基-lH-咪唑-4-磺酸(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酜嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，N-(4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞。秦巧-基氨基]-苯基}-曱磺酰胺，N-(4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-1-苯基-曱磺酰胺，3-甲氧基-N-{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，嗎啉-4-磺酸{4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]三唑并[3,4力]酞。秦-6-基氨基]-苯基卜酰胺，[4-(N,N-二曱基氨磺?；?-苯基]-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞溱-6-基]-胺N^4-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-4-曱基-苯磺酰胺，N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-4-曱基-苯磺酰胺，4-甲氧基-N-(3-[H4-甲氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并卩，4-a]敗。秦-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，l-甲基-lH-咪唑-4-磺酸(3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，4-乙酰基-N-P-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺，[3-(N,N-二曱基氨磺?；?-苯基H3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-胺，3-曱氧基-N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基卜苯磺酰胺，N-(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基}-1-苯基-甲磺酰胺，6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-酰胺，p塞吩-2-磺酸(3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞溱-6-基氨基]-苯基卜酰胺，^(4-{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞嗪-6-基氨基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺，N-(3-[3-(4-甲氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯基卜曱磺酰胺，4-[3-(4-甲氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞噪-6-基M]-苯磺酰胺，4-[3-(4-曱氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]酞。秦-6-基氨基]-^嘧啶-2-基-苯磺酰胺，[3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4力]酞溱-6-基]-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胺，3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4力]酞噪-6-基氨基]-苯磺酰胺，3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[l,^"三唑并[Ha]酞。秦吒-基氨基]-N,N-二曱基-苯磺酰胺，[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3，4-a]狀,-6-基H3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺，[3-(N,N-二甲基氨磺?；?-苯基]-[3-(2-N,N-二曱基氨基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞溱-6-基]-胺，[3-(^^二曱基氨磺?；?-苯基]-[3-(2-溴-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-胺，[3-(1^仆二曱基氨磺?；?-苯基]-[3-(4-溴-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-胺，[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-3]酞。秦-6-基]-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺，[3-(4-曱氧基-苯基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-yl]-[3-(哌啶-l-磺?；?-苯基]-胺，3-^，二曱基氨磺?；?-苯基]-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基]-胺，3-(N,N-二曱基氨磺?；?-苯基H3-(2-曱氧基-苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基]-胺，[3-(N,N-二曱基氨磺酰基)-苯基]-[3-(2-三氟曱基-苯基)-[l，2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-胺，嗎啉_4-磺酸{3-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]酞溱-6-基氨基]-苯基}-酰胺，[3-(4-曱氧基-苯甲基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基H4-(哌啶-l-磺?；?-苯基]-胺，N-[3-(4-曱氧基苯曱基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基]-苯-l,3-二胺，[3-(N,N-二曱基氨磺?；?-苯基]-[3-(4-曱氧基-苯甲基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基]-胺，>^{3-[3-(4-甲氧基-苯曱基)-[1,2,4]三唑并[3,4^]酞嗪-6-基氨基]-苯基}-曱磺酰胺，3-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基氨基]-苯曱腈，4-[3-(4-曱氧基苯基)-[l,2，4]三峻并[3,4-a]狀嗪-6-基氨基]-苯曱腈，[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-&]酞。秦-6-基]-[3-(211-四唑-5-基)-苯基]-胺，[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-3]酞溱-6-基]-[4-(211-四唑-5-基)-苯基]-胺，[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4力]酞溱-6-基]-[3-(2-曱基-2&四唑-5-基)-苯基]-胺，[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-[4-(2-曱基-2H國四唑-5-基)-苯基]-胺，3-[3-(4-曱氧基苯曱基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氨基]-苯甲腈，[3-(4-曱氧基-苯甲基)-[l,2,4]三唑并[3,4-a]酞。秦-6-基H3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-胺[3-(4-曱氧基-苯曱基Hl,2,4]三唑并[3,4-a]酜嗪-6-基H3-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-苯基]-胺，以及這些化合物的鹽。14.權(quán)利要求1到13任一項的式I的化合物，所述化合物用于治療疾病。15.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求1到13任一項的式I的化合物以及通常的藥用賦形劑和/或輔料。16.權(quán)利要求1到13任一項的式I的化合物在制備用于治療PDE2活性相關(guān)的疾病的藥物組合物中的用途，所述疾病包括內(nèi)皮活性病理性增強的疾病和內(nèi)皮屏障功能受損的疾病，例如膿毒性休克和血管水腫。17.權(quán)利要求1到13任一項的式I的化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療(l)與病理性增強的血管新生相關(guān)的疾病，包括所有種類的良性或惡性腫瘤，或(2)與血管新生相關(guān)的所有種類的炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎類型的疾病。18.—種對有需要的患者治療內(nèi)皮活性病理性增強的疾病和內(nèi)皮屏障功能受損的疾病的方法，所述疾病例如膿毒癥性休克和血管水胂，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1到13任一項的式I的化合物。19.一種對有需要的患者治療疾病的方法，所述疾病為(l)與病理性增強的血管新生相關(guān)的疾病，包括所有種類的良性或惡性腫瘤，或(2)與血管新生相關(guān)的所有種類的炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎類型的疾病，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1到13任一項的式I的化合物。全文摘要式(I)的化合物是新型有效的PDE2抑制劑，其中R1和R2具有說明書中給出的含義。文檔編號A61P9/00GK101103033SQ200680001764公開日2008年1月9日申請日期2006年1月4日優(yōu)先權(quán)日2005年1月5日發(fā)明者B·施米特,D·弗洛克茲,H·-P·克利,H·特諾,R·庫爾澤,S·維因布倫納申請人:尼科梅德有限責任公司