專(zhuān)利名稱(chēng)：：包括雷諾嗪的緩釋藥物制劑的制作方法包括雷諾嚷的緩釋藥物制劑
背景技術(shù)：
：本申請(qǐng)要求于2005年1月6日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)為60/642,168的優(yōu)先權(quán)，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。雷諾喚(ranolazine)(N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺)是一種已被發(fā)現(xiàn)在治療多種疾病癥狀包括心力衰竭、心4聿不齊、心絞痛、糖尿病、心月幾梗死、間曷欠性^皮4亍等中有用的藥劑。雷i若。秦已經(jīng)成為用于治療這些疾病癥4犬中的一部分(包括心絞痛、尤其是'隄性心絞痛)的臨床試驗(yàn)的主題。最初，雷諾。秦在患有心絞痛的病人中的臨床i式—瞼被認(rèn)為是失敗的，因?yàn)槊咳杖畏?20mg劑量水平使用速釋雷諾。秦制劑是無(wú)效的。后來(lái)使用雷諾溱進(jìn)行的臨床研究工作清楚地證實(shí)，由于雷諾。秦的半衰期相對(duì)較短，所以為了有效治療心絞痛，有必要4是供一種遞送系統(tǒng)，其可在延長(zhǎng)的時(shí)間期內(nèi)保持滿意的雷i若口秦血漿水平，即，借助于緩釋制劑。以前已披露過(guò)雷諾。秦緩釋制劑，例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5,506,229號(hào)，其中披露了膠囊形式的控釋制劑，包括用控釋聚合物涂覆的雷諾嗪微球和微晶纖維素。在臨床試驗(yàn)中，這樣的制劑不能成功地在一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)間期內(nèi)提供令人滿意的雷諾。秦血漿水平。美國(guó)專(zhuān)利第6,503,911號(hào)披露了一些緩釋制劑，其克服了當(dāng)該制劑通過(guò)胃中的酸性環(huán)境以及通過(guò)腸中的偏堿性環(huán)境時(shí)提供令人滿意的雷諾。秦血漿水平的問(wèn)題，并且已經(jīng)證實(shí)了其在提供用于治療心絞痛和其它心血管疾病必需的血漿水平方面是非常有效的。然而，這沖羊的制劑由相對(duì)復(fù)雜的各種成分的混合物構(gòu)成，因此希望提供一種雷諾溱緩釋制劑，其利用更少的組分并且制備更簡(jiǎn)單，但仍然在長(zhǎng)時(shí)間期內(nèi)，尤其是在24小時(shí)的時(shí)間期內(nèi)可提供有效用于治療心絞痛禾n其它心血管疾病的血^^K平。美國(guó)專(zhuān)利第6,503,911號(hào)披露的緩釋雷諾嗪制劑包括雷諾。秦與^卩分,皮中,口的pH依*負(fù)型津占合劑(pHdependentbinder)的';昆合4勿，其中的pH依賴(lài)型粘合劑控制雷諾嗪在跨越胃(通常大約為1-2)和腸(通常大約為5.5)的pH范圍的水性介質(zhì)中的溶解速率。需要聲明的是，該發(fā)明的劑型需要至少一種pH依賴(lài)型粘合劑，優(yōu)選耳關(guān)合非pH依賴(lài)型粘合劑(pHindependentbinder),并且制劑中的雷"i若。秦含量在按重量計(jì)的約50%至約95%或更大的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地，在按重量計(jì)的約70%至約90%之間，并且最優(yōu)選地為按重量計(jì)的約70%至約80%。令人驚異地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以制備這樣的雷諾。秦緩釋制劑，其提供合適的用于治療心絞痛和其它心血管疾病必需的雷諾。秦血lit水平，而不需要在美國(guó)專(zhuān)利第6,503,911號(hào)中4皮露的SR制劑的所有組分。更具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以制備這樣的雷i若。秦SR制劑，其在長(zhǎng)時(shí)間期內(nèi)才是供用于治療心絞痛和其它心血管疾病的有效雷i若口秦血漿水平，而不需要pH依賴(lài)型粘合劑。還發(fā)現(xiàn)了可以在雷諾。秦含量低于50%的情況下制備有效的雷諾嗪SR制劑。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面，本發(fā)明涉及口服雷諾。秦緩釋制劑，其給予哺乳動(dòng)物后在至少12小時(shí)內(nèi)提供雷諾嗪的治療血漿水平，包括含有4氐于50%的雷諾。秦，例如約35-50%，優(yōu)選約40-45%的雷諾嗪的制劑。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的雷諾溱緩釋制劑包括pH依賴(lài)型粘合劑、非pH依賴(lài)型粘合劑、以及一種或多種藥用賦形劑。合適的pH依賴(lài)型粘合劑包括但不限于甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit(EudragitL100-55、EudragitLI00-55的，支月交享L(pesudolatex)等)，其#1足以中和約1-20%，例如約306%的甲基丙烯酸共聚物的量的強(qiáng)石成(如氬氧化鈉、氫氧〗匕鉀或氫氧化銨)部分中和。合適的非pH依賴(lài)型粘合劑包括但不限于羥丙基曱基纖維素(HPMC)，例如，MethocelE10MPremiumCR級(jí)的HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。合適的藥用貝武形劑包括石更脂酸_4美和孩i晶纖維素(AvicelpH101)。在第二方面，本發(fā)明涉及口服雷諾。秦緩釋制劑，其給予后在至少12小時(shí)內(nèi)提供治療有效的雷諾。秦血漿水平，包括含有至少約35%的雷諾噢，優(yōu)選約40-80%的雷諾。秦、非pH依賴(lài)型粘合劑以及一種或多種藥用賦形劑的制劑。優(yōu)選地，非pH依賴(lài)型粘合劑的粘度為約4,000-12,000cPs。合適的非pH依賴(lài)型粘合劑包括羥丙基曱基纖維素(HPMC)，例如，MethocelE10MPremiumCR纟及的HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。藥用H武形劑的實(shí)例包括石更脂酸鎂、微晶纖維素、藻酸鈉、占頓醇(xanthen)、乳糖等。在第三方面，本發(fā)明涉及口服雷諾。秦緩釋制劑在治療各種疾病癥狀，尤其是心血管疾病，例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心"幾梗死等)、心4聿不齊、心絞痛(包括運(yùn)動(dòng)i秀導(dǎo)型心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)、定型心絞痛、不穩(wěn)、定型心絞痛、急性冠脈綜合征等)、糖尿病以及間歇性跛行中的應(yīng)用。對(duì)這樣的疾病癥狀的治療披露在各種美國(guó)專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中，包括美國(guó)專(zhuān)利第6,503,911號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第2003-0220344和2004-0063717號(hào)，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。具體實(shí)施例方式定義和常規(guī)械如在本說(shuō)明書(shū)中所使用的，除了在使用它們的上下文中另有指明外，以下詞語(yǔ)和短語(yǔ)通常具有如下陳述的含義。適合用于本發(fā)明的pH依賴(lài)型粘合劑材料的實(shí)例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物的鄰苯二甲酸衍生物、羥烷基纖維素、烷基纖維素、醋酸纖維素、醋酸羥烷基纖維素、纖維素醚、醋酸烷基纖維素和它們的偏酯、以及低級(jí)烷基丙烯酸與低級(jí)烷基丙烯酸酯和它們的偏酯的聚合物和共聚物。尤其合適的是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55或EudragitL100-55的々支膠乳)，其是具有在46.0%和50.6%之間的曱基丙烯酸單元的曱基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。這才羊的共聚物可乂人RohmPharma以EudragitRTML100-55(并分末)或L30D-55(在水中的30%分散液)購(gòu)買(mǎi)到?？蓡为?dú)或iE合用于緩釋雷諾。秦劑型的pH依賴(lài)型粘合劑材料的其它實(shí)例包括但不限于，4卩苯二曱酉吏#5丙基纖維素(hydroxypropylcellulosephthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維素(celluloseacetatephthalate)、鄰苯二曱酸聚乙烯基乙酸酯(polyvinylacetatephthalate)、鄰苯二曱f復(fù)聚乙火?；鵳比咯火克酮(polyvinylpyrrolidonephthalate)等。適合用于本發(fā)明的非pH依賴(lài)型粘合劑材料的實(shí)例包括^旦不限于，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、中性聚甲基丙烯酸酯等。尤其適合的是羥丙基曱基纖維素(HPMC)，其可乂人例如陶氏4匕學(xué)/>司(DowChemicalCompany)以各種等級(jí)獲4尋，例如MethocelE5PremiumLVJP、MethocelE10MPremiumCR級(jí)、MethocelE5PremiumLVEPJP等。優(yōu)選為那些具有約4，000-12，000cPs粘度的非pH依賴(lài)型粘合劑(粘度是在2CTC下以粘合劑在水中的2%溶液測(cè)得的)。這樣的非pH依賴(lài)型粘合劑的實(shí)例包括但不限于，羥丙基曱基纖維素(HPMC),例4口，可/人陶氏化學(xué)乂>司以MethocelE1OMPremiumCR級(jí)HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC購(gòu)買(mǎi)到的。實(shí)施例140%的雷諾噢SR制劑的制備步驟在造粒機(jī)(KG-5高剪切混合才幾)中，在250rpm的推進(jìn)速度(impellerspeed)禾口2500rpm的切4立速度(chopperspeed)下,一夸雷諾口秦(400g)、Avicel(212.3g)、EudragitL100-55(350g)以及羥丙基曱基纖維素(HPMC)(10.7g)—起混合五分鐘。a夸氫氧4匕鈉(6.67g);容解在230ml的7K中，然后將該;容'液在500rpm的推進(jìn)速度和1000rpm的切粒速度下以50ml/min的速度加入到粉末混合物中。在500rpm的推進(jìn)速度和1000rpm的切灃立速度下以100ml/min的速度進(jìn)一步加入水(30ml)。為了促進(jìn)聚集結(jié)塊，將粉末在250rpm的推進(jìn)速度和5000rpm的切粒速度下聚集15分鐘。將前述步-驟中制備的顆粒在進(jìn)口空氣溫度為60。C和額定氣流設(shè)定為8的流化床干燥器中干燥25分鐘。干燥后的顆粒使用合適網(wǎng)篩(0.083英寸篩孔)進(jìn)行篩分。將獲得的顆粒取出，稱(chēng)重，并利用混合機(jī)與硬脂酸鎂(20g，用40目篩予貞篩(presifted))〉'昆合3分鐘。利用半自動(dòng)Carver壓制才幾，將重量為1250mg的顆粒在壓制壓力范圍為2500至3500lb下進(jìn)行壓制，以提供具有40%載物量(drugloading)的雷i若。秦SR藥片。具有^f氐于50%雷諾。秦的其它SR制劑的制備類(lèi)似地，制備雷諾口秦的量在35-50%范圍的其它緩釋制劑。溶出試驗(yàn)利用美國(guó)藥典溶出設(shè)備II型(其是用于測(cè)試溶解速率的標(biāo)準(zhǔn)裝置)，在50rpm攪拌下測(cè)試藥片。在37。C溫度下，以900ml的0.1N的鹽酸作為溶解介質(zhì)。在不同的時(shí)間間隔取出3ml的樣品，并用新鮮介質(zhì)置才奐。在272nm下分碎斤才羊品。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論上表將40%SR雷諾噢與75%SR雷諾。秦(在雷諾*臨床試-驗(yàn)中使用的制劑)的溶解特性(溶出模式)進(jìn)行了比較。F值4皮稱(chēng)為"密合系凄t(fitfactor)，，，如在Moore,J.W，andH.H.Flanner,1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參小于15的數(shù)值，而F2應(yīng)當(dāng)具有大于50的數(shù)值。如從上表中看到的，利用這些標(biāo)準(zhǔn)，40%的制劑與75%的制劑是相當(dāng)?shù)?。?shí)施例2具有非pH依賴(lài)型聚合物的雷諾嗪SR制劑的制備步驟在造粒機(jī)(KG-5高剪切混合才幾)中，在250卬m的推進(jìn)速度和2500rpm的切粒速度下，將雷i奢秦(750g)與羥丙基曱基纖維素(HPMCE10MPremiumCR,230g)—起混合五分鐘。在250rpm的推進(jìn)速度和2500rpm的切4立速度下以100ml/min的速度向4分末混合物中加入260ml的水。為了促進(jìn)聚集，將粉末在250rpm的推進(jìn)速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分鐘。將步驟3中制備的顆粒在進(jìn)口空氣溫度為60。C和額定氣流設(shè)定為8的流化床干燥器中干燥25分鐘。干燥后的顆粒使用合適網(wǎng)篩(0.083英寸篩孔)進(jìn)行篩分。將獲得的顆粒取出，稱(chēng)重，并利用混合機(jī)(例如，v-混合機(jī))與2%的硬脂酸4美(20g,用40目篩預(yù)篩)混合3分鐘。對(duì)重量為666.7mg的顆粒在Carver壓制才幾、然后在帶有4個(gè)上才莫座(punchset)的Stokes16-Station壓制才幾上進(jìn)一亍壓制。類(lèi)似地，制備具有非pH依賴(lài)型聚合物的其它雷諾嗪SR制劑，其中變化雷諾。秦和/或非pH依賴(lài)型粘合劑的量。溶出試馬全利用USP溶出裝置II，在50rpm攪拌下測(cè)試藥片。使用900ml0.1N的HC1作為溶解介質(zhì)。設(shè)定的溫度為37°C。在不同時(shí)間間隔取出3ml的樣品，并用新鮮介質(zhì)置換。在272nm下分析樣品。結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)論上表將不具有pH依賴(lài)型粘合劑的緩釋75%SR雷諾嗪與包括pH依賴(lài)型粘合劑的75%SR雷諾嗪(在雷諾。秦臨床試驗(yàn)中使用的制劑)的分解特性進(jìn)行了比較。F值被稱(chēng)為"密合系數(shù)"，如在Moore,J.W，andH.H.Flanner，1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。對(duì)于在它們的溶解特性方面被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)闹苿?，F(xiàn)l應(yīng)當(dāng)具有小于15的數(shù)值，而F2應(yīng)當(dāng)具有大于50的數(shù)值。如/人上表中所看到的，利用這些標(biāo)準(zhǔn)，這兩個(gè)制劑是相當(dāng)?shù)?。?shí)施例3具有非。H依賴(lài)型聚合物的雷諾嗪SR制劑的制備步驟在造粒機(jī)(KG-5高剪切混合機(jī))中，在250rpm的推進(jìn)速度和2500rpm的切4立速度下，將雷i若。秦(750g)、Avicel(75g)與HPMCE10MPremiumCR(155g)—起混合五分鐘。在250rpm的4,進(jìn)速度和2500rpm的切4立速度下以100ml/min的速度向4分末混合物中加入260ml的水。為了促進(jìn)聚集，將粉末在250rpm的推進(jìn)速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分鐘。將所制備的顆粒在進(jìn)口空氣溫度為6(TC和額定氣流設(shè)定為8的流化床干燥器中干燥25分鐘。干燥后的顆粒使用合適網(wǎng)篩(0.083英寸篩孔)進(jìn)行篩分。將獲得的顆粒取出，稱(chēng)重，并利用混合機(jī)(例如，V-混合機(jī))與2%的硬脂酸鎂(20g,用40目篩預(yù)篩)混合3分鐘。對(duì)重量為666.7mg的顆粒在Carver壓制機(jī)、然后在帶有4個(gè)上才莫座的Stokes16-Station壓制才幾上進(jìn)4亍壓制。類(lèi)似地，制備具有非pH依賴(lài)型聚合物的其它雷諾唪SR制劑，其中變化雷諾。秦、非pH依賴(lài)型粘合劑以及Avicel的量。溶出試-驗(yàn)在50rpm攪拌下利用USP溶出設(shè)備II來(lái)測(cè)試藥片。使用900ml0.1N的HC1作為溶解介質(zhì)。設(shè)定溫度為37°C。在不同時(shí)間間隔取^出3ml的樣品，并用新鮮介質(zhì)置換。在272nm下分析樣品。結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)論SR雷諾噢與包括pH依賴(lài)型粘合劑的75%SR雷諾嗪(在雷諾。秦臨床試驗(yàn)中使用的制劑)的溶解特性進(jìn)行了比較。F值被稱(chēng)為"密合系凄t",^口在Moore，J.W,andH.H.Flanner，1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。對(duì)于在它們的溶解特性方面被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)闹苿現(xiàn)l應(yīng)當(dāng)具有小于15的數(shù)值，而F2應(yīng)當(dāng)具有大于50的數(shù)值。如從上表中所看到的，利用這些標(biāo)準(zhǔn)，這兩個(gè)制劑是相當(dāng)?shù)?。?shí)施例4具有非pH依賴(lài)型聚合物的雷諾嗪SR制劑的制備歩驟在造粒機(jī)(KG-5高剪切混合器)中，在250rpm的推進(jìn)速度和2500rpm的切粒速度下，將雷諾噪(750g)、Avicel(30g)與HPMCE10MPremiumCR(155g)—起混合五分鐘。在250rpm的4,進(jìn)速度和2500rpm的+刀并立速度下以100ml/min的速度向4分末混合物中加入260ml的水。為了促進(jìn)聚集，將粉末在250rpm的推進(jìn)速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分鐘。在進(jìn)口空氣溫度為60。C和額定氣流i殳定為8的情況下，將制備的顆粒在流化床干燥器中干燥25分鐘。干燥后的顆粒使用合適網(wǎng)篩(0.083英寸篩孔)進(jìn)行篩分。將獲得的顆粒取出，稱(chēng)重，并利用混合機(jī)(例如，V-混合機(jī))與2%的硬脂酸4美(20g，用40目篩預(yù)篩)混合3分鐘。對(duì)重量為666.7mg的顆粒在Carver壓制才幾、然后在帶有4個(gè)上模座的Stokes16-Station壓制機(jī)上進(jìn)行壓制。類(lèi)似地，制備具有非pH依賴(lài)型聚合物的其它雷諾。秦SR制劑，其中變化雷諾"秦、非pH依賴(lài)型粘合劑以及Avicd的量。溶出試驗(yàn)利用USP溶出設(shè)備II,在50rpm攪拌下測(cè)試藥片。使用900ml0.1N的HC1作為〉容解介質(zhì)。i殳定的溫度為37°C。在不同時(shí)間間隔取3ml的樣品，并用新鮮介質(zhì)置換。在272nm下分析樣品。結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)論雷諾嗪與包括pH依賴(lài)型粘合劑的標(biāo)準(zhǔn)75%SR雷諾嗪(在雷諾嗪臨床試驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)制劑)的溶解特性進(jìn)行了比較。F值被稱(chēng)為"密合系凄t"，長(zhǎng)口在Moore，J.W,andH.H.Flanner,1996,"MathematicalComparisonofDissolutionProfiles",PharmaceuticalTechnology,20(6):64-74中披露的，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參小于15的IK直，而F2應(yīng)當(dāng)具有大于50的凝fi。如/人上表中所看到的，利用這些標(biāo)準(zhǔn)，這兩個(gè)制劑是相當(dāng)?shù)?。?shí)施例5利用擠出制備方法造粒的雷諾嗪SR制劑的制備步驟在KG-5高剪切混合才幾中，在250rpm的推進(jìn)速度和2500rpm的切并立速度下，將雷諾口秦(750g)、Avicel(105.6g)、EudragitL100-55(100g)與HPMC(20g)—起混合五分鐘。將氫氧化鈉(4.4g)溶解在230ml的水中，并在250rpm的推進(jìn)速度和2500rpm的切粒速度下以100ml/min的速度加入到4分末混合物中。以與氬氧化鈉溶液(100ml/min)相同的速度和在相同的推進(jìn)速度(250rpm)和切粒速度(2500rpm)下加入剩余量的水(290ml)。將粉末在250rpm的推進(jìn)速度和5000rpm的切粒速度下聚集5分鐘。然后將聚集體(mass)4爭(zhēng)移到KenwoodMajorClassicKM800沖齊出才幾中，并切成小片(^4立4匕(spheronization))。^1尋所制備的顆4立在進(jìn)口空氣溫度為6(TC和額定氣濟(jì)"殳定為8的流化床干燥器中千燥25分鐘。干燥后的顆粒^f吏用合適網(wǎng)篩(0.083英寸篩孑L)進(jìn)4亍篩分。將獲得的顆粒取出，稱(chēng)重，并利用V-混合機(jī)與2%的硬脂酸鎂(20g,用40目篩預(yù)篩)混合3分鐘。對(duì)重量為666.7mg的顆4立在帶有3個(gè)上才莫座的Stokes16-station壓制^L上進(jìn)行壓制。權(quán)利要求1.一種緩釋藥物制劑，包括約35-49％的雷諾嗪；pH依賴(lài)型粘合劑；非pH依賴(lài)型粘合劑；以及一種或多種藥用賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述pH依賴(lài)型粘合劑是用堿部分中和的曱基丙烯酸共聚物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述非pH依賴(lài)型粘合劑是羥丙基甲基纖維素。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述藥用賦形劑是硬脂酸鎂和微晶纖維素。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中，所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氬氧化銨，其量為足以中和約1-10%的曱基丙蹄酸共聚物，而雷i若。秦以約35-45%的量存在。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的作為單一片劑的制劑，包括雷諾溱450-550mg;甲基丙辟酸共聚物400-450mg;羥丙基甲基纖維素10-15mg;微晶纖維素240-300mg;氪氧4匕4內(nèi)2-5mg;以及石更脂酸4美20-30mg。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的作為單一片劑的制劑，包括雷諾口秦500mg;曱基丙烯酸共聚物437.5mg;羥丙基曱基纖維素13.38mg;微晶纖維素271.5mg;氮fU匕鈉2.63mg;以及硬脂酸鎂25mg。8.—種纟爰釋藥物制劑，包括約35-80%的雷諾"秦；非pH依賴(lài)型粘合劑；以及一種或多種藥用U武形劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中，所述非pH依賴(lài)型粘合劑是羥丙基曱基纖維素。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中，所述藥用賦形劑是石更脂酸鎂。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中，所述藥用賦形劑是硬脂酸鎂和微晶纖維素。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，包括雷諾口秦450-550mg;羥丙基甲基纖維素138-170mg;以及硬脂酸鎂12-15mg。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制劑，包括雷諾喚500mg;羥丙基曱基纖維素153.3mg;以及硬月旨酸鎂13.33mg。14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的緩釋藥物制劑，其中，所述非pH依賴(lài)型粘合劑的粘度為約4,000-12,000cPs。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，劑是羥丙基曱基纖維素。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，酸鎂。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，酸鎂和微晶纖維素。其中，所述非pH依賴(lài)型粘合其中，所述藥用賦形劑是石更脂其中，所述藥用賦形劑是石更脂18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制劑，其中，所述羥丙基曱基纖維素選自MethocelE10MPremiumCR級(jí)HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。19.才艮據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，包括雷諾口秦450-550mg;羥丙基甲基纖維素138-170mg;以及硬脂酸4美12-15mg。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的制劑，包括雷諾嗪500mg;羥丙基曱基纖維素153.3mg;以及硬月旨酸鎂13.33mg。21.—種治療心血管疾病的方法，包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋藥物制劑。22.才艮據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述心血管疾病選自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭和心力幾梗死；心;f奉不齊；心絞痛，包纟舌運(yùn)動(dòng)i秀導(dǎo)型心纟支痛、變異型心纟支痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征；糖尿病以及間歇性跛行。23.—種治療心血管疾病的方法，包括給予治療有效量的纟艮據(jù)一又利要求8所述的緩釋藥物制劑。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述心血管疾病選自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭和心力幾梗死；心律不齊；心絞痛，包括運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)型心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征;糖尿病以及間歇性跛行。全文摘要本發(fā)明披露了新的雷諾嗪(ranolazine)緩釋藥物制劑。文檔編號(hào)A61K9/20GK101098682SQ200680001833公開(kāi)日2008年1月2日申請(qǐng)日期2006年1月5日優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日發(fā)明者亞納基·尼沙德哈姆,斯里孔達(dá)·薩斯特里申請(qǐng)人:Cv醫(yī)藥有限公司