專利名稱：用作肝x受體調(diào)節(jié)劑的異噻唑-3(2h)-硫酮1,1-二氧化物的苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的4-(芳基氨基或雜芳基氨基)異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物、制備該化合物的方法、它們在調(diào)節(jié)核激素受體肝X受體(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)的調(diào)節(jié)和治療和/或預(yù)防臨床癥狀，包括心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、炎性疾病、早老性癡呆、無論是否與耐胰島素相關(guān)的脂質(zhì)癥狀(血脂異常)、II型糖尿病和代謝綜合癥的其它表現(xiàn)形式中的應(yīng)用、其治療用途的方法和含有它們的藥物組合物。

背景技術(shù)：
表現(xiàn)為各種血脂異常的膽固醇和脂肪酸動態(tài)平衡異常是動脈粥樣硬化和因而是心血管疾病(CVD)的原因，該疾病是工業(yè)化國家的主要健康問題，在發(fā)展中國家中的成年中達(dá)到同樣的流行。大多數(shù)研究顯示他汀類藥物(statins)降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇25-30％，冠狀動脈事件的相對風(fēng)險(xiǎn)降低約30％。盡管該有益效果是明顯的，達(dá)到70％的治療人群仍保持未變化的風(fēng)險(xiǎn)。這鼓勵了熱切的研究以確定脂質(zhì)代謝的其它正常異常，如果有效治療可改善現(xiàn)有CVD治療的結(jié)果。
核激素受體LXRα和β采用氧甾醇作為天然配體，它們顯示用作對目標(biāo)基因的膽固醇敏感劑，它們對由巨噬細(xì)胞，如ATP結(jié)合盒樣運(yùn)輸因子A1(ABCA1)和apoE，以及基因產(chǎn)物，如膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)(CETP)和磷脂運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)(PLTP)中膽固醇的流出是需要的，這些對在逆向膽固醇運(yùn)輸中高密度脂蛋白質(zhì)(HDL)的功能是需要的。在肝臟中，LXR配體似乎刺激膽固醇的肝膽管分泌，一種由ABCG5和ABCG8控制的途徑。相同的膽固醇運(yùn)輸因子顯示用來降低在腸細(xì)胞中的膽固醇吸收，從而影響總?cè)梭w膽固醇平衡。LXR刺激的這些效果可有助于解釋其在動物模型中觀察到的明顯抗動脈粥樣硬化性質(zhì)。
近來報(bào)道了合成LXR配體GW3965(Glaxo)和T-0901317(Tularik)增加脂肪喂養(yǎng)的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，這認(rèn)為是降低的肝糖質(zhì)新生和脂肪細(xì)胞中增加的葡萄糖攝入的結(jié)果(Lafitte BA等，(Proc Natl AcadSci USA.2003 Apr 29；100(9)5419-24)。LXR活化過程通過在肝臟和脂肪組織中葡萄糖代謝的同等調(diào)節(jié)改善葡萄糖耐量。
JP2001163786A公開了某些新2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位被例如H、低級烷基或羧基取代。這些化合物被報(bào)導(dǎo)具有基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制活性(尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制活性)和可聚蛋白聚糖抑制活性，用于預(yù)防或治療關(guān)節(jié)炎(尤其是骨關(guān)節(jié)炎)和用于抑制癌癥(尤其是乳腺癌)的轉(zhuǎn)移、滲透或增殖。
EP1069110A1公開了某些新2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位被例如H、低級烷基或羧基取代。這些化合物被報(bào)導(dǎo)具有基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制活性和可聚蛋白聚糖抑制活性，用于治療關(guān)節(jié)炎，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
WO9708143A1公開了2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中在4-或5-位的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲?；?、甲氧甲?；?、丙氧甲?；?、乙?；?、氨基甲?；?、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個碳原子的烷基取代的氨基、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基或鹵素，或4和/或5位是未取代的，它們用于降低哺乳動物的腫瘤壞疽因子(TNF)的含量。
在申請WO05/005417中，公開了某些新的1-(取代烷基)-3-氨基-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物具有在調(diào)節(jié)核激素受體肝X受體(LXP)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)和治療和/或預(yù)防包括心血管疾病的臨床癥狀方面的作用。
在申請WO05/005416中，公開了某些新的5-硫代-1，5-二氫-2H-吡咯-2-酮和1H-吡咯-2，5-二硫酮衍生物具有在調(diào)節(jié)核激素受體肝X受體(LXP)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)和治療和/或預(yù)防包括心血管疾病的臨床癥狀方面的作用。
WO05/035551公開了某些新的2-(取代基)-4-(取代基)-5-(取代基)異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物，這些化合物被報(bào)導(dǎo)用于調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白質(zhì)，例如磷酸酶的活性。
用于本文的術(shù)語“LXR調(diào)節(jié)劑”是指化合物通過增加或降低LXRα和/或LXRβ的功能和/或表達(dá)調(diào)節(jié)LXRα和/或LXRβ的生物活性的能力，其中，LXRα和/或LXRβ功能可包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性和/或蛋白質(zhì)結(jié)合。調(diào)節(jié)可發(fā)生在體外或體內(nèi)。本文所述的調(diào)節(jié)包括與LXRα和/或LXRβ有關(guān)的功能或特性的直接或間接地拮抗、激動、部分拮抗和/或部分激動，和/或LXRα和/或LXRβ表達(dá)的直接或間接地向上調(diào)節(jié)或向下調(diào)節(jié)。更具體地，該LXR調(diào)節(jié)劑通過LXR的功能和/或表達(dá)，提高或者抑制LXR的生物活性。如果該調(diào)節(jié)劑通過LXR的功能和/或表達(dá)，部分或完全提高LXR的生物活性，則它分別是部分或完全的LXR激動劑。本發(fā)明的目的是提供LXR調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明的另一目的是提供是LXR激動劑的LXR調(diào)節(jié)劑化合物。應(yīng)注意，為顯示在本文描述的特定試驗(yàn)方法中的活性，LXR調(diào)節(jié)劑化合物必須結(jié)合于LXR的配位體結(jié)合區(qū)域，在所述的共活化劑補(bǔ)充試驗(yàn)中向調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合的LXR配合物補(bǔ)充由共活化劑蛋白質(zhì)，SEC1衍生的特定肽，或者補(bǔ)充在本文描述的U2OS細(xì)胞基方法中存在的一種或多種核激素受體輔助因子。形成LXR調(diào)節(jié)劑化合物-配合物的本發(fā)明的化合物在根據(jù)已知方法準(zhǔn)備和試驗(yàn)的任何其它細(xì)胞基方法中補(bǔ)充至少一種或多種其它＞80已知的不同核沒找到受體輔助因子。然而，不補(bǔ)充SRC1衍生的肽或在本文描述的細(xì)胞基方法中存在的任何輔助因子的式I化合物被預(yù)期結(jié)合于LXR，所形成的LXR調(diào)節(jié)劑化合物-配合物將補(bǔ)充至少一種或多種在其它細(xì)胞系統(tǒng)中存在的其它＞80已知不同核受體輔助因子。LXR調(diào)節(jié)劑化合物-配合物還可置換輔助抑制子，例如NcOR，同時(shí)補(bǔ)充輔助活化劑，或可僅置換輔助抑制子，而沒有輔助活化劑的補(bǔ)充，導(dǎo)致某些LXR調(diào)節(jié)的基因的部分活化。由任何這些其它核激素受體輔助因子衍生的補(bǔ)充的肽可同樣地根據(jù)已知方法制備和試驗(yàn)。
發(fā)明描述 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，其提供式I化合物
式I 或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物； 其中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R2表示 苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
如下定義將適用于整個說明書和權(quán)利要求書，除非另有說明。
術(shù)語“X”表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其中所述烷基可任選被O、S、SiRbRbRb、S(O)、SO2、C(O)、NRa、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2中斷。應(yīng)理解當(dāng)X在相同化合物中存在超過一個時(shí)，它們可以是相同或不同的。所述“X”的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、烯基、異丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、甲基硫代甲基、3-羥基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、2，2-二甲基丙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟乙基、2，3-二羥基丙基、2-氰基乙基和甲基乙?；拾彼狨?。
術(shù)語“Y”表示具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和亞烷基，其中所述亞烷基在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物中在2-位鍵合于氮，可任選被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc之一中斷或結(jié)束，和/或Y任選獨(dú)立地選自如下的一個或多個基團(tuán)取代OH、F、CN、NRaRa、C1-C4烷基、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb或SO2Rb。在“Y”的定義中，術(shù)語“被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc結(jié)束”是指亞烷基在進(jìn)一步結(jié)合于苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基前在最后位置帶有O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc或NRc。所述“Y”的實(shí)例包括，但不限于，亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞乙基和1-甲基亞乙基。
術(shù)語“Z”表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和亞烷基，其中所述亞烷基鍵合至芳基、Het1、Het4或T和如下之一Q、Het2、R或Het3，可任選被如下O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2之一中斷或結(jié)束，或是如下O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2之一和/或Z任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代OH、F、CN、NRcRc、C(O)Rc、ORc、SRc、SiRbRbRb、S(O)Rc、SO2Rc、苯基、苯基C1-C3烷基或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代F、OH、NRaRa、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb。在“Z”的定義中，術(shù)語“被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2結(jié)束”是指亞烷基在其進(jìn)一步結(jié)合于芳基、Het1、Het4、T、Q、Het2、R或Het3之前在最后位置具有O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2。所述“Z”的實(shí)例包括，但不限于，O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)N(C1-C4烷基)、NHC(O)、C(O)NH、NH、SO2NH、NHSO2、N(C1-C4烷基)C(O)、C(O)N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)SO2、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基和3-甲基亞丙基。在Z的定義，應(yīng)理解特定的數(shù)值以撰寫順序，即從或至右結(jié)合。例如，當(dāng)Z是C(O)CH2時(shí)，則在所述C(O)CH2中的C(O)結(jié)合于芳基、Het1、Het4或T和在所述C(O)CH2中的CH2結(jié)合于Q、Het2、R或Het3。
術(shù)語“Q”表示由3、4、5、6、7或8個碳原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)，它任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。所述Q的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)辛二烯基。
術(shù)語“R”表示苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
術(shù)語“T”表示由8、9或10個碳原子組成的雙環(huán)芳香或部分芳香碳環(huán)，T通過雙環(huán)的芳香部分在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位鍵合于氮上。
術(shù)語“C1烷基”表示有1個碳原子的烷基，所述烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基。
術(shù)語“C1-C3烷基”表示具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基，所述烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、異丙烯基、烯丙基、乙炔基和2-丙炔基。
術(shù)語“C1-C4烷基”表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基，所述烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、異丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示由3、4、5、6、7或8個碳原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)。所述“環(huán)烷基”的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)辛二烯基。
術(shù)語“雜環(huán)基”表示飽和或不飽和非芳香3、4、5、6、7或8元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧或硫的一個或多個。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。所述“雜環(huán)基”的實(shí)例包括，但不限于，氮丙啶、吖丁啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1，4-二烷、1，3-二氧戊環(huán)、1，2-氧硫戊環(huán)、嗎啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二噻烷、1，4-氧硫雜環(huán)己烷和硫代嗎啉。
術(shù)語“雜芳基”表示芳香5或6元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。所述“雜芳基”的實(shí)例包括，但不限于，呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、異唑、唑、異噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
術(shù)語“芳基”表示苯基，它在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮。
術(shù)語“Het1”表示芳香5或6元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。Het1在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮。所述“Het1”的實(shí)例包括，但不限于，呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、異唑、唑、異噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
術(shù)語“Het2”表示飽和或不飽和非芳香3、4、5、6、7、8、9或10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧或硫的一個或多個，其中環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。所述“Het2”的實(shí)例包括，但不限于，氮丙啶、吖丁啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1，4-二烷、1，3-二氧戊環(huán)、1，2-氧硫戊環(huán)、嗎啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二噻烷、1，4-氧硫雜環(huán)己烷和硫代嗎啉。
術(shù)語“Het3”表示芳香5或6元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個，它被一個或多個獨(dú)立地選自如下基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)RaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。所述“Het3”的實(shí)例包括，但不限于，呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、異唑、唑、異噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
術(shù)語“Het4”表示芳香或部分芳香8、9或10元雙環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個。Het4在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上通過雙環(huán)的芳香部分鍵合于氮。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。
Ra獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代。
Rb獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代。
Rc獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C3烷基，其任選被一個或多個F取代。
應(yīng)理解當(dāng)取代基帶有超過一個的Ra、Rb、或Rc，則其每個將是相同或不同的。例如，NRaRa包括氨基、烷基氨基和二烷基氨基。此外，應(yīng)理解當(dāng)在相同的化合物中不同取代基帶有超過一個的Ra、Rb、或Rc，則其每個將是相同或不同的。目前將遵循式I化合物中的R1、R2和R3的數(shù)值，應(yīng)理解該數(shù)值在任何定義、權(quán)利要求或上文或下文定義的實(shí)施方案中需要時(shí)采用。
在式I化合物的第一組中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R2表示 苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第二組中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C(O)NRaRa； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R2表示 苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R3與式I化合物中的第一組相同。
在式I化合物的第三組中， R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； R2與式I化合物的第二組中的相同； R3與式I化合物的第一組中的相同。
在式I化合物的第四組中， R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R2與式I化合物的第二組中的相同； R3與式I化合物的第一組中的相同。
在式I化合物的第五組中， R1與式I化合物的第一組中的相同； R2與式I化合物的第一組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1分別任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第六組中， R1與式I化合物的第一組中的相同； R2與式I化合物的第一組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第七組中， R1與式I化合物的第一組中的相同； R2與式I化合物的第一組中的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第八組中， R1與式I化合物的第二組中的相同； R2與式I化合物的第二組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1分別任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第九組中， R1與式I化合物的第二組中的相同； R2與式I化合物的第二組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十組中， R1與式I化合物的第二組中的相同； R2與式I化合物的第二組中的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十一組中， R1與式I化合物的第三組中的相同； R2與式I化合物的第三組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1分別任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十二組中， R1與式I化合物的第三組中的相同； R2與式I化合物的第三組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十三組中， R1與式I化合物的第三組中的相同； R2與式I化合物的第三組中的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十四組中， R1與式I化合物的第四組中的相同； R2與式I化合物的第四組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2R或Het3，并且其中芳基或Het1分別任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十五組中， R1與式I化合物的第四組中的相同； R2與式I化合物的第四組中的相同； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在式I化合物的第十六組中， R1與式I化合物的第四組中的相同； R2與式I化合物的第四組中的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
發(fā)明的其它實(shí)施方案 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，其提供通式(I)的化合物
式(I) 或其可藥用的鹽， 其中 R1表示 X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R2表示 苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
目前將遵循R1、R2和R3的其它數(shù)值，應(yīng)理解該數(shù)值在任何定義、權(quán)利要求或上文或下文定義的實(shí)施方案中在需要時(shí)采用。
在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1表示 X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R2表示 苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1表示 X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R2表示 苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R3與第一實(shí)施方案中所述的相同。
在本發(fā)明的第三實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1表示 X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； R2與第二實(shí)施方案中所述的相同； R3與第一實(shí)施方案中所述的相同。
在本發(fā)明的第四實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1表示 X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R2與第二實(shí)施方案中所述的相同； R3與第一實(shí)施方案中所述的相同。
在本發(fā)明的第五實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第一實(shí)施方案中所述相同； R2與第一實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第六實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第一實(shí)施方案中所述相同； R2與第一實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第七實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第一實(shí)施方案中所述的相同； R2與第一實(shí)施方案中所述的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第八實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第二實(shí)施方案中所述相同； R2與第二實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第九實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第二實(shí)施方案中所述相同； R2與第二實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第二實(shí)施方案中所述的相同； R2與第一實(shí)施方案中所述的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十一實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第三實(shí)施方案中所述相同； R2與第三實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十二實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第三實(shí)施方案中所述相同； R2與第三實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十三實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第三實(shí)施方案中所述的相同； R2與第三實(shí)施方案中所述的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十四實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第四實(shí)施方案中所述相同； R2與第四實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十五實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第四實(shí)施方案中所述相同； R2與第四實(shí)施方案中所述的相同；和 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本發(fā)明的第十六實(shí)施方案中，其提供式(I)化合物，其中 R1與第四實(shí)施方案中所述的相同； R2與第四實(shí)施方案中所述的相同； R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
式I化合物具有用作藥物的活性，式I化合物尤其是LXR激動劑。
本發(fā)明的具體化合物是2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或其可藥用的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式(V)的化合物，其中R1是丁基，R2是4-(二氟甲氧基)苯基。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式(VI)化合物，其中R1是丁基，R2是4-(二氟甲氧基)苯基，L是離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲磺酸鹽(MsO)或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
本發(fā)明的某些化合物可存在互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體(例如外消旋體、對映體、非對映體或E-或Z-異構(gòu)體)，應(yīng)理解本發(fā)明包含所有這些互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的某些化合物可存在溶劑化物或水合物，應(yīng)理解本發(fā)明包含所有這些溶劑化物或水合物。
本發(fā)明的化合物的合適可藥用的鹽是，例如足夠堿性的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽，例如與，例如無機(jī)或有機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、2-三甲基苯磺酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、富馬酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、丙二酸、馬來酸、1，2-乙烷二磺酸、己二酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或煙堿酸形成的酸加成鹽。此外，本發(fā)明的合適可藥用的鹽是，例如足夠酸性的本發(fā)明的化合物的堿加成鹽，例如金屬鹽，例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋅或鋁、銨鹽，提供生理學(xué)可接受的陽離子的與有機(jī)堿形成的鹽，其包括季銨氫氧化物，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁基胺、三乙胺、二芐基胺、N，N-二芐基乙胺、環(huán)己基乙胺、三(2-羥基乙基)胺、羥基乙基二乙胺、(1R，2S)-2-羥基茚-1-胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金剛胺、膽堿氫氧化物、四丁基氫氧化銨、三(羥基甲基)甲胺氫氧化物、L-精氨酸、N-甲基D-葡糖胺、賴氨酸或精氨酸。
式(I)化合物或本文公開的其它化合物可以前藥形式給藥，前藥在從或動物體內(nèi)斷裂以得到式(I)化合物。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯和體內(nèi)可水解的酰胺。
本發(fā)明的化合物還可在構(gòu)成該化合物的一個或多個原子上含有非自然比例的原子同位素。例如化合物可用放射活性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性標(biāo)記，本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無論放射活性與否，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
制備方法 本發(fā)明的化合物可如如下方案中所示制備，然而，本發(fā)明并不限制于這些方法?；衔镞€可如現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物所述制備，反應(yīng)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或如實(shí)驗(yàn)部分所述進(jìn)行。

在方案I中，“試劑”是指可將式(V)化合物中的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)L的試劑，該離去基團(tuán)是例如Cl、Br、I、甲磺酸鹽(OMs)、對磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
在方案I中，R1、R2和R3是如上定義的。
表述“惰性有機(jī)溶劑”是指不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以不得地影響所需產(chǎn)物收率的方式反應(yīng)的溶劑。該溶劑的實(shí)例是二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。
在方案I的各個反應(yīng)步驟可在加熱時(shí)進(jìn)行，加熱可使用常規(guī)方法，例如在油浴中加熱反應(yīng)混合物或在微波爐中加熱反應(yīng)混合物。
此外，應(yīng)理解式(I)化合物中的R1基團(tuán)可被另一個R1基團(tuán)置換，例如正環(huán)戊基。例如當(dāng)R1是叔丁基時(shí)，它可通過用三氟乙酸脫保護(hù)除去，得到的化合物可隨后與包含新R1基團(tuán)的烷基化試劑反應(yīng)。
應(yīng)理解在本申請的某些反應(yīng)中，會需要使用保護(hù)基團(tuán)功能團(tuán)化例如羥基、氨基和羧基。保護(hù)基團(tuán)的其它實(shí)例可在T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley and Sons，Inc.，New York(1999)中描述，該文獻(xiàn)列為本文參考文獻(xiàn)。
應(yīng)理解在方案I中用于制備化合物(V)的草酸二乙酯可用相當(dāng)?shù)脑噭?，例如甲基草酰氯代替?br> 應(yīng)理解在上述方案中的叔丁醇鉀可用相當(dāng)?shù)脑噭?，例如叔丁醇鋰代替?br> 式(II)和(IV)化合物是商業(yè)上可獲得的或可如本專利申請的實(shí)驗(yàn)部分所述或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
式(V)或(VI)的某些化合物被認(rèn)為是新的，在本文中作為制備式(I)化合物的有用中間體要求保護(hù)。
式(VII)化合物是商業(yè)上可獲得的或可如本專利申請的實(shí)驗(yàn)部分所述或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
應(yīng)理解，當(dāng)式I化合物中的R1或R3表示氮氧化物時(shí)，它們由相應(yīng)的胺和氧化劑，例如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)，任選在惰性有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷存在下制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，為以其它的和在某些情況下，更方便的方式得到本發(fā)明的化合物，上述各個方法步驟可以不同的順序進(jìn)行，和/或各個反應(yīng)可在整個途徑中的不同階段進(jìn)行(即化學(xué)轉(zhuǎn)變可用與上述特定反應(yīng)相關(guān)的不同中間體進(jìn)行。) 藥物制劑 本發(fā)明的化合物通常將經(jīng)過口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或以其它可注射方式、頰、直腸、鞘、經(jīng)皮和/或鼻途徑和/或經(jīng)吸入以含有活性成份或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物的藥物制劑形式以可藥用的劑型給藥。根據(jù)所治療的癥狀和患者和給藥途徑，組合物可以不同劑量給藥。
在人體治療處理中，本發(fā)明化合物的合適日劑量是約0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。
口服制劑尤其優(yōu)選片劑或膠囊，它們可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制以提供0.007mg-700mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的活性化合物劑量。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供藥物制劑，其包括與可藥用的賦形劑，油，它可以是甘油酯、稀釋劑和/或載體混合的任何本發(fā)明的化合物或其可藥用的衍生物。
藥理學(xué)性質(zhì) 式I化合物用于正?；懝檀紕討B(tài)平衡、降低腸內(nèi)膽固醇吸收、改善逆向膽固醇運(yùn)輸、改善HDL功能、增加HDL-膽固醇含量、降低LDL-膽固醇含量、降低含apoB脂蛋白的膽固醇含量、刺激膽固醇由脈管細(xì)胞的流出和/或降低脈管細(xì)胞的炎性響應(yīng)。由于這些性質(zhì)，式I化合物被預(yù)期具有抗動脈粥樣硬化性質(zhì)。
式I化合物用于在哺乳動物，尤其是人體中預(yù)防或治療心血管疾病。式I化合物用于在哺乳動物，尤其是人體中預(yù)防或治療動脈粥樣硬化。心血管疾病包括，但不限于，與動脈粥樣硬化有關(guān)的癥狀、動脈硬化、高膽固醇血和其它種類的增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的血脂異常。式I化合物尤其用于在哺乳動物，尤其是人體中治療或預(yù)防心血管疾病，尤其是包含動脈粥樣硬化、高膽固醇血和血脂異常的疾病。
式I化合物還用于在用臨床癥狀證實(shí)的患有動脈粥樣硬化疾病的患者中預(yù)防脂質(zhì)在組織沉積，例如動脈粥樣硬化斑或黃瘤中的積聚或由組織沉積除去脂質(zhì)，所述臨床癥狀包括絞痛、跛行、bruits，一種患有心肌梗塞、中風(fēng)或短暫局部缺血發(fā)作的疾病或由血管造影、超聲波掃描或MRI診斷的疾病。
式I化合物還用于預(yù)防或降低發(fā)展為動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)以及用于在其變得臨床明顯時(shí)停止或延緩動脈粥樣硬化疾病的進(jìn)程，其包括根據(jù)需要向有發(fā)展為動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)或已患有動脈粥樣硬化疾病的哺乳動物，包括人體給藥預(yù)防或治療有效量的式I化合物。
動脈粥樣硬化包括脈管疾病和癥狀，它們被在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)嵺`的臨床醫(yī)生所認(rèn)識和理解。動脈粥樣硬化心血管疾病，包括再狹窄后的血管再形成過程、冠心病(也稱為冠狀動脈疾病或局部缺血性心臟病)、腦血管疾病，包括多梗塞癡呆和末梢血管疾病，包括勃起功能障礙是動脈粥樣硬化的全部臨床表現(xiàn)，因此包含在術(shù)語“動脈粥樣硬化”和“動脈粥樣硬化疾病”中。
式I化合物還用于預(yù)防和/或治療與動脈粥樣硬化有關(guān)的臨床癥狀，例如內(nèi)在或引起的高膽固醇血以及內(nèi)在或引起的對胰島素降低的敏感性(耐胰島素綜合癥，也稱為代謝綜合癥)和相關(guān)代謝癥狀。這些臨床癥狀包括，但不限于全面肥胖、腹部肥胖、動脈高血壓、高胰島素血、高血糖、II型糖尿病、I型糖尿病和顯示耐胰島素特征的其它非常稀少形式的糖尿病和血脂異常。該血脂異常，還稱為導(dǎo)致動脈粥樣硬化的脂蛋白輪廓，是以適度升高的非酯化脂肪酸、升高的VLDL甘油三酯富集微粒、高ApoB含量、在小、密集、LDL微粒、顯型B存在下與低apoAI含量相關(guān)的低HDL含量。
式I化合物被預(yù)期用于治療具有結(jié)合或混合高脂血和血脂異常的患者，尤其是低HDL含量，有或沒有代謝綜合癥的其它表現(xiàn)。
式I化合物被預(yù)期用于治療患有除代謝綜合癥或II型糖尿病外其它原因的低HDL含量的患者。
由于其抗血脂異常和抗炎性性質(zhì)，用式I化合物治療被預(yù)期降低與動脈粥樣硬化有關(guān)的心血管發(fā)病率和死亡率。心血管疾病癥狀包括各種內(nèi)在器官的巨血管病，引起心肌梗塞、充血性心力衰竭、腦血管疾病和低末端末梢動脈不足。式I化合物的胰島素敏感效果還被預(yù)期預(yù)防或延緩由代謝綜合癥和懷孕糖尿病發(fā)展的II型糖尿病。因此，被預(yù)期在糖尿病中延緩與慢性高血糖有關(guān)的長期并發(fā)癥的發(fā)展，例如導(dǎo)致腎病的巨血管病、視網(wǎng)膜損傷和末梢脈管疾病。
式I化合物還用于預(yù)防或治療炎性和神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)學(xué)疾病。因此，本發(fā)明還提供在CNS中預(yù)防或治療炎癥、降低淀粉樣變性病理學(xué)的方法和預(yù)防或治療以神經(jīng)變性、神經(jīng)細(xì)胞損傷或削弱的可塑性或CNS中的炎癥為特征的神經(jīng)變性疾病或癥狀。以神經(jīng)細(xì)胞變性和炎性為特征的神經(jīng)變性疾病或癥狀包括，但不限于，中風(fēng)、早老性癡呆、額顳癡呆(taupathies)、末梢神經(jīng)病、帕金森病、雷維小體癡呆、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化。
式I化合物用于預(yù)防或治療炎性癥狀或疾病，這些疾病或癥狀將包括，但不限于，動脈粥樣硬化疾病，例如心膠痛和心肌梗塞以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)疾病、一種或多種連接組織疾病、脊椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、粘液囊炎、斯耶格倫綜合癥、牛皮癬、關(guān)節(jié)病性銀屑病、神經(jīng)痛、滑膜炎、血管球性腎炎、脈管炎或肉狀瘤病以及炎性腸疾病，例如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞增生病、Crohn′s病、潰瘍性結(jié)腸炎、微觀結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、刺激性腸疾病、刺激性腸綜合癥和末梢直腸炎。式I化合物還可用于肺的其它炎性癥狀，包括哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性阻塞性肺病和肺支氣管炎。
此外，式I化合物還用于治療各種心血管系統(tǒng)外的癥狀，無論是否與胰島素耐量有關(guān)，如多囊卵巢綜合癥、肥胖和癌癥。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防系統(tǒng)紅斑狼瘡的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防退化性關(guān)節(jié)疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防一種或多種連接組織疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防脊椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防粘液囊炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防斯耶格倫綜合癥的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防牛皮癬的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)病性銀屑病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防神經(jīng)痛的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防滑膜炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防血管球性腎炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防脈管炎或肉狀瘤病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防腹腔疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防直腸炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防嗜酸性腸胃炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防肥大細(xì)胞增生病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防微觀結(jié)腸炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防不確定性結(jié)腸炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防刺激性腸疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防刺激性腸綜合癥的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防胰島素耐量綜合癥和/或代謝癥狀(如上定義)的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防II型糖尿病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防心血管疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防高膽固醇血的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防炎性癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防早老性癡呆的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防動脈硬化的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防高血脂癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防血脂異常癥狀的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防血脂異常的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防炎性腸疾病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防Crohn′s病的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供治療和/預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括向需要的哺乳動物(尤其是人)給藥有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物作為藥物的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防系統(tǒng)紅斑狼瘡的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防退化性關(guān)節(jié)疾病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防一種或多種連接組織疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防脊椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防粘液囊炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防斯耶格倫綜合癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防牛皮癬的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)病性銀屑病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防滑膜炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防血管球性腎炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防脈管炎或肉狀瘤病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防腹腔疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防直腸炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防嗜酸性腸胃炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防肥大細(xì)胞增生病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防微觀結(jié)腸炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防不確定性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防刺激性腸疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供了式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防刺激性腸綜合癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防血脂異常癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防胰島素耐量和/或代謝癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要降低腸膽固醇吸收有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防炎性癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防早老性癡呆的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防動脈硬化的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防高血脂癥狀的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防炎性腸疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防Crohn′s病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的其它方面，其提供式I化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
結(jié)合治療 本發(fā)明的化合物可與用于治療與動脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)程有關(guān)的癥狀，例如高血壓、高血脂、血脂異常、糖尿病、炎癥和肥胖的其它治療藥物結(jié)合。本發(fā)明的化合物可與其它降低LDL∶HDL比率的治療藥物或?qū)е翷DL-膽固醇循環(huán)含量降低的藥物結(jié)合。在糖尿病患者中，本發(fā)明的化合物還可與用于治療與巨血管病有關(guān)的并發(fā)癥的治療藥物結(jié)合。
在本發(fā)明的另一方面中，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與膽固醇生物合成抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。合成的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。合適的角鯊烯合成抑制劑是squalestatin 1、TAK-475、在WO2005012284中描述的化合物，合適的角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑是NB-598。
在本發(fā)明的這一方面中，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與HMG CoA還原酶抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。合成的HMG CoA還原酶抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域已知的他汀類。具體的他汀選自阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、煙酸洛伐他汀、尼伐他汀(nivastatin)、普伐他汀和辛伐他汀，或其可藥用的鹽、尤其是鈉或鈣鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。具體的他汀是阿托伐他汀或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。更具體的他汀是阿托伐他汀鈣鹽，然而尤其優(yōu)選的他汀是洛伐他汀或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，尤其優(yōu)選的他汀是洛伐他汀鈣鹽。
在申請中，術(shù)語“膽固醇生物合成抑制劑”還包括HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑的化學(xué)改性物質(zhì)，例如酯、前藥和代謝物，無論是活化或失活的。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與回腸膽汁酸運(yùn)輸系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。具有IBAT抑制活性的合適化合物已被描述，參見例如在WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/07449、WO98/03818、WO98/38182、WO99/32478、WO99/35135、WO98/40375、WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、WO00/62810、WO01/68906、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/32428、WO02/50051、WO03/040124、WO03/040127、WO03/043992、WO03/061604、WO04/020421、WO04/076430、EP864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，這些專利申請的內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)。
具有IBAT抑制活性的其它合適化合物在WO94/24087、WO98/56757、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO02/08211、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO03/091232、WO03/106482、JP10072371、US5070103、EP251315、EP417725、EP869121、EP 1 070 703和EP 597 107中描述，這些專利申請的內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)。
適用于本發(fā)明的具體種類的IBAT抑制劑是苯并硫雜康丫因，WO00/01687、WO96/08484和WO97/33882的權(quán)利要求書，尤其是權(quán)利要求1描述的化合物，列為本文參考文獻(xiàn)。其它合適種類的IBAT抑制劑是1，2-苯并硫雜康丫因、1，4-苯并硫雜康丫因和1，5-苯并硫雜康丫因，其它合適種類的IBAT抑制劑是1，2，5-苯并硫雜二康丫因。
-種尤其合適的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜康丫因-8-基-D-吡喃葡萄糖糖醛酸(EP864582)，具有IBAT抑制活性的其它合適化合物是S-8921(EP597107)。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與膽固醇吸收拮抗劑或其可藥用的、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥，例如AVE-5530或例如吖丁啶酮，例如ezetrol(zetia，ezetimibe)和在US5,767,115中描述的物質(zhì)，其列為本文參考文獻(xiàn)。具有膽固醇吸收拮抗劑活性的合適化合物已被描述，參見例如在WO02/50027、WO02/66464、WO04/005247、WO04/000803、WO04/000804、WO04/000805、WO05021495、WO05021497和WO05033100中描述的化合物，列為本文參考文獻(xiàn)。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與膽汁酸螯合劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥，合適的膽汁酸螯合劑包括HBS-107、消膽胺(Questran、LoCholest)、cholestemide(Cholebine)、colesevelam(Welchol)、考來替泊(Colestid)和鹽酸cosevelam。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與通過其它方式增加ABC-運(yùn)輸子表達(dá)的其它增加逆向膽固醇運(yùn)輸?shù)乃幬?，例如ApoA-1模擬物結(jié)合給藥。參見例如在WO-2004094471中描述的化合物，列為本文參考文獻(xiàn)。合適的apoA-1模擬物包括D-F4、ETC 216、ETC 642、RTC 588、ETC 1001、Apo Al Milano、D-4F和AVP-26452。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)調(diào)節(jié)劑結(jié)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，PPARα和/或γ和/或δ激動劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。合適的PPARα和/或γ和/或δ激動劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。這些包括WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、WO04/000790、WO04/000295、WO04/000294、WO03/051822、WO03/051821、WO02/096863、WO03/051826、WO02/085844、WO01/40172、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(尤其是在第634頁中列出的專利申請中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，均列為本文參考文獻(xiàn)。PPARα和/或γ和/或δ激動劑尤其是指muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593、NN-2344)、氯貝丁酯(Atromid-S)、非諾貝特、苯扎貝特(Oralipoin)、吉非羅齊(Lopid)、環(huán)丙貝特(Ciprol)、吡格列酮(Actos)、羅格列酮(Avandia)、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、E-3030、K-111、KRP-101、LBM-642(oxeglitazar)、LY-518674、LY-674、naveglitazar(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、metaglidasan(MBX-102)、ONO-5129、PLX-204、R-483(BM131258)、R-119702、T-131(AMG-131)、TAK-559或TAK-654。PPARα和/或γ和/或δ激動劑尤其是tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；?氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和其可藥用的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與丙酮酸酶脫氫酶激酶(PDK)抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與膽固醇酸酯轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(CETP)抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如JTT-705、torcetrapib(CP-529414)和在WO00/38725，第7頁22行至第10頁第17行中提到和描述的化合物結(jié)合給藥，所述專利公開列為本文參考文獻(xiàn)。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與微粒體轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(MTP)抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如implipatide、CP-346086、JTT-130和在WO03/004020、WO03/002533、WO02/083658和WO00/242291中描述的物質(zhì)結(jié)合給藥，這些專利申請的內(nèi)容列為本文參考文獻(xiàn)，或與在Science，282，751-54，1998中描述的物質(zhì)結(jié)合給藥，其列為本文參考文獻(xiàn)。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與受體HM74A(煙堿酸受體)的激動劑結(jié)合給藥。HM74A激動劑的實(shí)例是例如在W2005011677、WO2004032928、WO2004033431中描述的化合物或煙堿酸衍生物或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，其包括緩釋和結(jié)合產(chǎn)物，例如煙堿酸(尼亞新)、阿昔莫司、尼可呋糖、NIASPAN和戊四煙酯。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與?；o酶A膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如CS-505、eflucimibe(F-12511)和SMP-797結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與核激素受體，例如類法尼酯X受體(FXR)的調(diào)節(jié)劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如INT-747，或核激素受體，例如retenoid X受體的調(diào)節(jié)劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與植物甾醇類化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如stanols和FM-VP4結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與其它用于治療代謝綜合癥或II型糖尿病和其相關(guān)并發(fā)癥的治療藥物結(jié)合給藥，這些包括雙胍藥物，例如甲福明二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍、胰島素(合成胰島素類似物、糖精)和口服抗高血脂藥(這些分成膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α葡萄糖苷酶抑制劑)。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇，膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑是瑞格列奈或那格列奈。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與磺酰脲，例如格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲糖寧、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲tolcylamide和妥拉磺脲結(jié)合給藥。優(yōu)選的磺酰脲是格列美脲或格列本脲，更優(yōu)選的磺酰脲是格列美脲。因此，本發(fā)明包括與一種、兩種或多種在本段落描述的現(xiàn)有治療藥物結(jié)合給藥的本發(fā)明化合物。用于治療II型糖尿病和其相關(guān)并發(fā)癥的其它現(xiàn)有治療藥物的劑量是本領(lǐng)域已知的，被管理機(jī)構(gòu)，例如FDA證實(shí)用途，這些可在FDA公布的Orange Book中找到，此外，由于結(jié)合產(chǎn)生的效果，可使用較小劑量。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與抗高血壓化合物，例如烯硫噻二嗪、苯噻嗪、卡托普利、卡維洛爾、氯噻嗪鈉、鹽酸氯壓定、環(huán)己氯噻嗪、鹽酸地拉普利、鹽酸地來洛爾、甲磺酸多沙唑嗪、福森普利鈉、鹽酸氯苯醋胺醚、甲基多巴、琥珀酸美多洛爾、鹽酸莫西普利、馬來酸莫那匹爾、鹽酸帕蘭司林、鹽酸酚芐明、鹽酸哌唑嗪、胸嘧心安、鹽酸喹那普利、喹那普利特、雷米普利、鹽酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦酯、替米沙坦、磺酸阿羅地平、馬來酸阿羅地平和鹽酸貝凡洛爾或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑結(jié)合給藥。可與式(I)化合物結(jié)合使用的具體的ACE抑制劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥包括活性代謝物包括，但不限于，如下化合物阿拉普利、alatriopril、安考威寧、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?；ㄍ衅绽?、卡托普利、半胱氨酸卡托普利、谷胱甘肽卡托普利、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那普利、epicaptopril、甲羥米辛、福辛普利、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、hemorphin-4、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴諾普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、莫昔普利、莫昔普利拉、胞壁色因A、胞壁色因B、胞壁色因C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril鹽酸鹽、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。優(yōu)選ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與血管緊張素II受體拮抗劑結(jié)合給藥。與式(I)化合物結(jié)合使用的優(yōu)選的血管緊張素II受體拮抗劑、其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥包括，但不限于，化合物坎地沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。尤其優(yōu)選的血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦酯，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與andrenergic阻斷劑結(jié)合給藥。Andrenergic阻斷劑包括α andrenergic阻斷劑或β andrenergic阻斷劑或混合α/βandrenergic阻斷劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥。Andrenergic阻斷劑的實(shí)例是托西酸溴芐銨、甲磺酸雙氫麥角胺so、甲磺酸芬妥胺、索立哌汀酒石酸鹽、鹽酸苯哌乙四唑、卡維地洛、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸芬司匹利、鹽酸拉貝洛爾、普羅克生、鹽酸阿呋唑嗪、醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸阿普洛爾、阿替洛爾、鹽酸布諾洛爾、鹽酸卡替諾爾、鹽酸塞利洛爾、鹽酸塞他洛爾、鹽酸環(huán)丙洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸二醋洛爾、鹽酸地來洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸己丙洛爾、硫酸氟司洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸左倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美他洛爾、美托洛爾、美托洛爾酒石酸鹽、心得樂、硫酸帕馬洛爾、硫酸戊丁心安、心得寧、鹽酸心得安、鹽酸心和怡、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸替普洛爾、妥拉洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾和萘必洛爾或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與andrenergic刺激物，例如氯噻嗪和甲基多巴的結(jié)合產(chǎn)物、甲基多巴二氫氯噻和甲基多巴的結(jié)合產(chǎn)物、鹽酸氯壓定、氯壓定、氯噻酮和鹽酸氯壓定和鹽酸氯苯乙胍的結(jié)合產(chǎn)物或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與鈣通道阻斷劑，例如馬來酸克侖硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、鹽酸替魯?shù)仄?、鹽酸地爾硫卓、貝磷地爾、鹽酸戊脈安或福司地爾，或AT-1阻斷劑或促尿食鹽排泄物或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與利尿劑，例如二氫氯噻和安體舒通的結(jié)合產(chǎn)物和二氫氯噻和氨苯蝶啶的結(jié)合產(chǎn)物或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與血管擴(kuò)張劑，例如冠狀動脈擴(kuò)張劑(例如福司地爾、鹽酸氮氯嗪、鹽酸卡波羅孟、氯硝甘油、鹽酸地爾硫卓、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、赤癬醇基四硝酸酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨醇、利多氟拉嗪、鹽酸米氟嗪、米克昔定、嗎多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索地平、硝化甘油、鹽酸氧烯洛爾、戊硝醇、馬來酸哌克昔林、心可定、丙帕硝酯、鹽酸特羅地林、妥拉洛爾和戊脈安)，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與抗心絞痛藥，例如苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸倍他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布托丙茚、卡維地洛、馬來酸桂哌酯、琥珀酸美托洛爾、嗎多明、馬來酸莫那匹爾、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、托西芬或鹽酸戊脈安，或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與選自阿加曲班、比伐盧定、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、Iyapolate鈉、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉和華法林鈉的抗凝血劑，或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與抗血栓形成藥，例如鹽酸阿那格雷、比伐盧定、西洛他唑、達(dá)肝素鈉、danaparoid鈉、鹽酸達(dá)唑氧苯、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非由班鈉、拉米非班、鹽酸lotrafiban、奈沙加群、乙酸orbofiban、乙酸roxifiban、sibrafiban、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗和阿佐莫單抗或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與用作或輸送因子IIa激動劑的其它藥物，例如3DP-4815、AZD-0837、美拉加群、希美加曲(ximelagatran)、ART-123、來匹盧定、AVE-5026、比伐盧定、dabigatran etexilate、E-4444、odiparcil、阿地肝素鈉、pegmusirudin、LB-30870、硫酸皮膚素、阿加曲班、MCC-977、地西盧定、deligoparin鈉、PGX-100、idraparinux鈉、SR-123781、SSR-182289A、SCH-530348、TRIB50、TGN-167、TGN-255，和在WO94/29336、WO97/23499和WO02/44145中描述的化合物結(jié)合給藥，上述申請列為本文參考文獻(xiàn)。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與纖維蛋白原受體拮抗劑，例如roxifibanacetate、fradafiban、orbofiban、鹽酸lotrafiban、替羅非班、診米諾非班、單克隆抗體7E3和sibrafiban，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與血小板抑制劑，例如cilostezol、氯吡格雷硫酸氫鹽、依前列醇、依前列醇鈉、鹽酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、甲氧萘丙酸、舒林酸(sulindae)、茚甲新、mefenamate、屈昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮和吡羅昔康、雙嘧達(dá)莫，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與血小板凝集抑制劑，例如阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、itezigrel、利法利嗪、鹽酸lotrafiban、orbofibanacetate、氧格雷酯、夫雷非班、orbofiban、替羅非班和珍米諾非班，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與血液流變學(xué)藥物，例如己酮可可堿，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與脂蛋白相關(guān)的凝結(jié)抑制劑，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與因子VIIa抑制劑，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與因子Xa抑制劑，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或該鹽的溶劑化物可與低分子量肝磷脂，例如依諾肝素、nardroparin、達(dá)肝素、certroparin、帕肝素、利維肝素(reviparin)和亭扎肝素，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物可與抗肥胖化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如胰腺脂肪酶抑制劑，奧利司他(EP 129,748)、ALT962、GT-389255或食欲(過飽)控制物質(zhì)，例如西布曲明(Meridia、Reductil、GB 2,184,122和US 4,929,629)、PYY 3-36(amylin)、APD-356，1426、Axokine、T-71、大麻素I(CB1)拮抗劑或逆轉(zhuǎn)激動劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如利莫納班(EP656354)、AVE-1625、CP945598、SR-147778、SLV-319以及如在WO01/70700中描述的，或脂肪酸合成(FAS)抑制劑，或其可藥用的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥，或黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如856464和如WO04/004726中所述的物質(zhì)結(jié)合給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與消炎藥物，例如糖腎上腺皮質(zhì)激素、非甾族消炎藥物(NSAID)或腸內(nèi)消炎藥物或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥結(jié)合給藥。合適的糖腎上腺皮質(zhì)激素將包括，但不限于，倍他米松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、氫化可的松、可的松和布地縮松。合適的非甾族消炎藥物將包括，但不限于，吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬以及乙酰水楊酸。合適的腸內(nèi)消炎藥物將包括，但不限于，氨基水楊酸，例如柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奧沙拉秦和巴柳氮。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物可與膽堿脂酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，例如多奈哌齊、利伐司替明或加蘭他敏或美金剛結(jié)合給藥。
因此，在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防代謝疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防II型糖尿病和其并發(fā)癥的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防高脂血癥的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防血脂異常的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防胰島素耐量綜合癥的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防心血管疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式I化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化癥的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防高膽固醇血的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防炎性癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防早老性癡呆的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防動脈硬化的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防系統(tǒng)紅班狼瘡的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防退化性關(guān)節(jié)疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防一種或多種連接組織疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防脊椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防粘液囊炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防斯耶格倫疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防牛皮癬的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)病性銀屑病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防神經(jīng)痛的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防滑膜炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防血管球性腎炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防脈管炎或肉狀瘤病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防炎性腸疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防Crohn’s疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防腹腔疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防直腸炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防嗜酸性腸胃炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防肥大細(xì)胞增生病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防微觀結(jié)腸炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防不確定性結(jié)腸炎的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防刺激性腸疾病的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防刺激性腸綜合癥的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
在本發(fā)明的附加特征中，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人體中治療和/或預(yù)防血脂異常癥狀的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，并同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供藥物組合物，其含有與可藥用的稀釋劑或載體混合的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供成套工具，其含有式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物，和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供成套工具，其含有 a)以第一單位劑量形式的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物； b)以第二單位劑量形式的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供成套工具，其含有 a)與可藥用的稀釋劑或載體混合的以第一單位劑量形式的式(I)化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物、或鹽的溶劑化物； b)以第二單位劑量形式的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥；和 c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防代謝疾病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防代謝綜合癥或II型糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防與需要增加HDL膽固醇含量有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防與需要降低LDL膽固醇含量有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防炎性癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防早老性癡呆的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防動脈硬化的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防系統(tǒng)紅班狼瘡的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防退化性連接疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防一種或多種連接組織疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防脊椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防粘性囊炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防斯耶格倫綜合癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防牛皮癬的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)病性銀屑病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)痛的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防滑膜炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防血管球性腎炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防脈管炎或肉狀瘤病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防炎性腸疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防Crohn′s疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防腹腔疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防直腸炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防嗜酸性腸胃炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防肥大細(xì)胞增生病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防微觀結(jié)腸炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防不確定性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防刺激性腸疾病的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防刺激性腸綜合癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防血脂異常癥狀的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物或鹽的溶劑化物和在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥在生產(chǎn)在溫血動物，例如人體中用于治療和/或預(yù)防胰島素耐受綜合癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其提供了結(jié)合治療方法，其包括向需要治療的溫血動物，例如人體給藥任選與可藥用的稀釋劑或載體一起的有效量的式(I)化合物，或其可藥用的亍或溶劑化物，或鹽的溶劑化物，和同時(shí)、依次或分別給藥任選與可藥用的稀釋劑或載體一起的有效量的在結(jié)合部分描述的其它化合物的一種，或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或其前藥。
發(fā)明的其它方面 其它方面1.通式I的化合物
或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R2表示 苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 并且在上述定義中 X表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其中所述烷基可任選被O、S、S(O)、SO2、C(O)、NRa、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2中斷； Y在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的2-位上鍵合于氮，表示具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，其中所述烷基可任選被O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc中斷或結(jié)束，和/或Y任選被如下的一個或多個基團(tuán)取代OH、F、CN、NRaRa、C1-C4烷基、ORb、SRb、S(O)Rb或SO2Rb； Z鍵合至芳基、Het1、Het4或T和如下之一Q、Het2R或Het3，表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基，其中所述烷基可任選被如下O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2中斷或結(jié)束，任選僅由如下之一組成O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2，和/或Z任選被一個或多個如下基團(tuán)取代OH、F、CN、NRcRc、C(O)Rc、ORc、SRc、S(O)Rc、SO2Rc、苯基、苯基C1-C3烷基或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、NRaRa、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb； Q表示由3、4、5、6、7或8個碳原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； R表示苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； 芳基表示苯基，它在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮； T在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位鍵合于氮，表示由4、5、6、7、8、9或10個碳原子組成的雙環(huán)芳香或部分芳香碳環(huán)，其雙環(huán)的芳香部分在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位鍵合于氮； Het1在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮，表示芳香3-10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫； Het2表示飽和或不飽和非芳香3-10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，其中環(huán)任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het3表示芳香3-10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫，它被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)RaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa； Het4在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮，表示芳香或部分芳香6-10元雙環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫，其中雙環(huán)的芳香部分在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮； Ra獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代； Rb獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代； Rc獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C3烷基，其任選被一個或多個F取代。
其它方面2.根據(jù)其它方面1的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 苯基或雜芳基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； 苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb； R2表示 苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb。
其它方面3.根據(jù)其它方面2的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
其它方面4.根據(jù)其它方面3的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R1表示 X，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb。
其它方面5.根據(jù)其它方面1的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面6.根據(jù)其它方面1的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面7.根據(jù)其它方面1的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRa、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面8.根據(jù)其它方面2的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面9.根據(jù)其它方面2的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面10.根據(jù)其它方面2的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面11.根據(jù)其它方面3的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面12.根據(jù)其它方面3的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面13.根據(jù)其它方面3的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面14.根據(jù)其它方面4的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1分別被如下基團(tuán)之一取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面15.根據(jù)其它方面4的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面16.根據(jù)其它方面4的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物， 其中 R3表示 Het4或T 其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa， 和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
其它方面17.2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或其可藥用的鹽或溶劑化物，或鹽的溶劑化物。
其它方面18.制備其它方面1-17的任何一項(xiàng)的化合物的方法，其中R1、R2和R3是如其它方面1中定義的，其包括式VIII化合物
其中R1、R2和R3是如其它方面1中定義的，與Lawesson試劑任選在惰性有機(jī)溶劑，例如甲苯存在下反應(yīng)的步驟。
其它方面19.制備式VIII化合物的方法，
其中R1、R2和R3是如其它方面1中定義的，其包括式VI化合物
其中R1和R2是如其它方面1中定義的，L是離去基團(tuán)，例如Cl、Ba、I、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，與式VII化合物， R3NH2 VII 其中R3是如其它方面1中定義的，任選在惰性有機(jī)溶劑，例如乙腈存在下反應(yīng)的步驟。
其它方面20.藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑和/或載體混合的其它方面1-17的任何之一的化合物。
其它方面21.用于治療的其它方面1-17的任何之一的化合物。
其它方面22.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)核激素受體LXRα和/或β的藥物中的用途。
其它方面23.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。
其它方面24.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
其它方面25.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血的藥物中的用途。
其它方面26.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
其它方面27.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
其它方面28.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
其它方面29.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
其它方面30.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防炎性癥狀的藥物中的用途。
其它方面31.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防早老性癡呆的藥物中的用途。
其它方面32.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防動脈硬化的藥物中的用途。
其它方面33.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。
其它方面34.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
其它方面35.根據(jù)其它方面1-17的任何之一的化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預(yù)防不論是否與胰島素耐受有關(guān)的脂質(zhì)疾病(血脂異常)的藥物中的用途。
其它方面36.治療和/或預(yù)防不論是否與胰島素耐受有關(guān)的脂質(zhì)疾病(血脂異常)的方法，其包括向需要的哺乳動物給藥其它方面1-17的任何之一的化合物。
其它方面37.治療和/或預(yù)防心血管疾病的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面38.治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，其包括向需要的哺乳動物給藥有效量的其它方面1-17的任何之一的式I的化合物。
其它方面39.治療和/或預(yù)防高膽固醇血的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面40.治療和/或預(yù)防與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面41.治療和/或預(yù)防與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面42.治療和/或預(yù)防與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面43.治療和/或預(yù)防與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面44.治療和/或預(yù)防炎性癥狀的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面45.治療和/或預(yù)防早老性癡呆的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面46.治療和/或預(yù)防動脈硬化的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面47.治療和/或預(yù)防II型糖尿病的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
其它方面48.治療和/或預(yù)防與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀的方法，其包括向需要治療的哺乳動物，包括人給藥有效量的其它方面1-17的任何之一定義的化合物。
對于上述其它方面1-48，將采用上述定義或如下定義 術(shù)語“X”表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其中所述烷基可任選被O、S、S(O)、SO2、C(O)、NRa、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2中斷。
術(shù)語“Y”表示具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，其中所述烷基在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物中在2-位鍵合于氮，可任選被O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc中斷或結(jié)束，和/或Y任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代OH、F、CN、NRaRa、C1-C4烷基、ORb、SRb、S(O)Rb或SO2Rb。在“Y”的定義中，術(shù)語“被O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc結(jié)束”是指烷基在進(jìn)一步結(jié)合于苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基前在最后位置帶有O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc或NRc。
術(shù)語“Z”表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基，其中所述烷基鍵合至芳基、Het1、Het4或T和如下之一Q、Het2、R或Het3，可任選被如下O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2中斷或結(jié)束，任選僅由如下之一組成O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2和/或Z任選被一個或多個如下基團(tuán)取代OH、F、CN、NRcRc、C(O)Rc、ORc、SRc、S(O)Rc、SO2Rc、苯基、苯基C1-C3烷基或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、NRaRa、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb。在“Z”的定義中，術(shù)語“被O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2結(jié)束”是指烷基在其進(jìn)一步結(jié)合于芳基、Het1、Het4、T、Q、Het2、R或Het3之前在最后位置具有O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2。
術(shù)語“Q”表示由3、4、5、6、7、8個碳原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。所述Q的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)辛二烯基。
術(shù)語“R”表示苯基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Ba)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
術(shù)語“T”表示由4、5、6、7、8、9或10個碳原子組成的雙環(huán)芳香或部分芳香碳環(huán)，T通過雙環(huán)的芳香部分在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位鍵合于氮上。
術(shù)語“C1烷基”表示有1個碳原子的烷基，所述烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基。
術(shù)語“C1-C3烷基”表示具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基。
術(shù)語“C1-C4烷基”表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示由3、4、5、6、7、8個碳原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)，包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)辛二烯基。
術(shù)語“雜環(huán)基”表示飽和或不飽和非芳香3-8元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。
術(shù)語“雜芳基”表示芳香3-8元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。
術(shù)語“芳基”表示苯基，它在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮。
術(shù)語“Het1”表示芳香3-10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。Het1在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮。
術(shù)語“Het2”表示飽和或不飽和非芳香3-10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，其中環(huán)任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。
術(shù)語“Het3”表示芳香3-10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫的，它被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Ba)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)RaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。
術(shù)語“Het4”表示芳香或部分芳香6-10元雙環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，例如氮、氧和硫。Het4在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上通過雙環(huán)的芳香部分鍵合于氮。術(shù)語“硫”應(yīng)理解包括亞砜(S(O))和砜(SO2)。術(shù)語“氮”理解為包括氮氧化物(NO)。
Ra獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代。
Rb獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代。
Rc獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C3烷基，其任選被一個或多個F取代。
本發(fā)明用如下實(shí)施例說明，但不受其限制。
在本專利申請中的化合物的名稱用來自ACD Labs(版本6.0/Name、6.0 Name Batch或labs 8.0/Name)的程序或用程序Isis Draw中的功能Autonom 2000 Name得到。
實(shí)施例 縮寫 DCM 二氯甲烷 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 HPLC高性能液相色譜 LC-MS液相色譜法質(zhì)譜 MeCN 乙腈 NMR 核磁共振 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 UV 紫外 rt 室溫 h小時(shí) min 分鐘 b寬 bs 寬單峰 d雙重峰 dd 雙重雙重峰 m多重峰 s單峰 t三重峰 一般實(shí)驗(yàn)方法 使用來自IST的相分離器，快速柱色譜法采用常相硅膠60(0.040-0.063mm，Merek)或IST IsoluteSPE柱常相硅膠或使用硅膠FLASH+HPFC Cartridges的Biotage Horizon HPFC System。HPLC純化過程在帶有UV觸發(fā)的餾分收集器的Gilson制備性HPLC系統(tǒng)進(jìn)行，配備ACE C8 5μm 250mm×20mm柱或Kromasil Cl8柱，或用Waters制備性HPLC系統(tǒng)，配備Kromasil C18 10μm 250mm×21.2mm柱，或用Waters制備性HPLC系統(tǒng)，配備ACE C85μm 250mm×50mm柱或ACE C85μm 250mm×20mm柱，或用帶有質(zhì)量觸發(fā)的餾分收集器的Waters FractionLynx HPLC系統(tǒng)，配備ACE C8 5μm 100mm×21.2mm柱；使用MeCN/NH4OAc緩沖液體系，梯度由100％移動相A(5％MeCN+95％0.1M NH4OAc)至100％移動相B(100％MeCN)，除非另有說明。1H NMR和13C NMR測量用光譜用分別在300、400、500、600MHz的1H頻率或75、100、125和150MHz的13C頻率下操作的BRUKER ACP 300或用Varian Unity Plus 400、500或600分光計(jì)操作?；瘜W(xué)位移以δ值(ppm)表示，使用溶劑作為內(nèi)標(biāo)，除非另有說明。微波爐加熱在Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Creator或Emrys Optimizer中用單一節(jié)點(diǎn)加熱進(jìn)行。質(zhì)譜數(shù)據(jù)用MicromassLCT或Waters Q-Tof微型系統(tǒng)得到，如果需要，收集正離子數(shù)據(jù)或負(fù)離子數(shù)據(jù)。
吡啶N-氧化物通過用氧化劑，例如間氯苯甲醛(MCPBA)在惰性有機(jī)溶劑，例如DCM中在室溫氧化相應(yīng)的吡啶化合物2-24小時(shí)制備。
原料和中間體合成 N-丁基-1-苯基甲磺酰胺 標(biāo)題化合物如以下參考文獻(xiàn)中描述制備Heterocycles，1993，36(4)，733-742。
2-丁基-4-羥基-5-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物 在氮?dú)鈿夥障聦-丁基-1-苯基甲磺酰胺(2.0g，8.80mmol)溶解在無水DMF(13mL)中，加入草酸二乙酯(1.44g，9.83mmol)，用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。一次性加入叔丁醇鉀(1.25g，11.14mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，隨后在室溫下攪拌19小時(shí)。將混合物在冰浴中冷卻，小心加入HCl(2M)得到pH約1的混合物。蒸發(fā)掉大多數(shù)溶劑，殘余物在HCl(2M)和EtOAc之間分配。合并的有機(jī)層用水洗滌幾次，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘余物用制備性HPLC(ACE C8，0.1M NH4OAc/MeCN，梯度)純化得到標(biāo)題化合物(0.96g，39％)； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.83(m，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.14(bs，1H)，6.98-7.15(m，2H)，3.48(t，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.27-1.37(m，2H)，0.88(t，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.1，158.4，132.3，128.7，124.2，123.2，37.8，30.9，20.2，14.1；質(zhì)譜M-H+280. 2-丁基-4-氯-5-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物 將2-丁基-4-羥基-5-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(444mg，1.58mmol)在室溫和氮?dú)鈿夥障氯芙庠跓o水二氯甲烷(15mL)中，滴加草酰氯(0.15mL，1.73mmol)，反應(yīng)混合物回流1.5h。加入DMF(0.08mL)，隨后分再次加入草酰氯(0.15mL，1.73mmol)，反應(yīng)混合物再回流6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和二氯甲烷間分配。合并的有機(jī)層用水洗滌，用相分離器分離兩相。蒸發(fā)有機(jī)相得到標(biāo)題化合物(440mg，88％)深色油，根據(jù)1H-NMR，有約95％的純度，無需進(jìn)一步純化而使用； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-8.00(m，2H)，7.53-7.62(m，3H)，3.74-3.80(t，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.39-1-50(m，2H)，0.98(t，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ156.3，137.1，132.7，129.6，129.2，127.6，123.7，40.9，30.1，20.1，13.7. 2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物 將2-丁基-4-氯-5-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.63g，2.1mmol)和4-(二氟甲氧基)-苯胺(0.67g，4.2mmol)在MeCN(4mL，無水)中混合?；旌衔锓胖迷谖⒉ǚ磻?yīng)器中在160℃加熱1小時(shí)，隨后再1小時(shí)，隨后再1小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘余物用柱色譜法(ISOLUTESI，50g/150mL)純化，用二氯甲烷/庚烷(50∶50，隨后75∶25)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.688g，78％)黃色固體； 1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ0.99(t，3H)，1.42-1.52(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，3.77(t，2H)，6.34(t，1H)，6.67(d，2H)，6.76(d，2H)，7.11-7.17(m，4H)，7.22-7.26(m，1H)；質(zhì)譜M-H+421. 合成實(shí)施例 實(shí)施例1 2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物 2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.185g，0.44mmol)溶解在甲苯(4.5mL，無水)中，加入Lawesson試劑(0.177g，0.44mmol)。將反應(yīng)混合物放置在微波反應(yīng)器中在130℃加熱30分鐘，隨后用柱色譜法(ISOLUTE FLASH SI，20g/70mL)純化，用DCM∶庚烷(25∶75)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.163g，85％)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.13(d，4H)，6.75-6.69(m，4H)，6.32(t，1H)，4.09(dd，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.01(t，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ184.5，147.7，133.9，132.2，129.2，129.1(2C)，128.2(2C)，124.6123.6(2C)，119.8(2C)，115.6(T)，105.3，44.5，28.9，20.2，13.5；質(zhì)譜M-H+437. 生物活性 共激活劑添補(bǔ)試驗(yàn) 在大腸桿菌中用重組技術(shù)制備人體LXRα(氨基酸205-447)和LXRβ(氨基酸216-461)的配體結(jié)合域(LBD)。作為合成肽制備人體類固醇受體共激活劑-1(SRC-1)的片段。用與銪(Eu3+)偶聯(lián)的抗-6xHis抗體識別在LXR-LBD上的His-標(biāo)簽，用偶聯(lián)于鏈霉親和素的別藻藍(lán)素(APC)識別生物素標(biāo)記的SRC-1。結(jié)合于LXRα或LXRβ的激動劑提高LXR對SRC-1的親和力，從而使Eu3+和APC密切接近。Eu3+在337nm激活，在620nm發(fā)射光，在密切接近時(shí)，該發(fā)射光激活A(yù)PC以發(fā)射665nm光。
在DMSO中的化合物(10mM)在DMSO中以10個濃度稀釋(1/3)。該稀釋板進(jìn)一步在緩沖液{20mM[三(羥基甲基)氨基甲烷]pH7.5、0.125％CHAPS{3-[(3-氯酰氨基丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯}、2mM DTT(二硫蘇糖醇)和0.05％BSA(牛血清白蛋白)}稀釋以降低DMSO濃度，0.5μl-13.5μl。向其中加入6μl試驗(yàn)混合物，板(384-孔V-槽板)在室溫下培養(yǎng)60-80分鐘，試驗(yàn)混合物有如下最終濃度LXRα混合物0.06μg/mL Eu-標(biāo)記的抗-6x His Ab，1.15μg/mL鏈霉親和素APC，30nM SRC-1肽和0.9μg/mL在緩沖液中的LXRα，LXRβ混合物0.06μg/mL Eu-標(biāo)記的抗-6x His Ab，1.15μg/mL鏈霉親和素APC，90nM SRC-1肽和在緩沖液中的0.2μg/mL LXRβ。時(shí)間分辨熒光讀數(shù)用Wallac Victor閱讀器在665nm，隨后在615nm進(jìn)行。用50μM的LXR配體，22-R羥基膽固醇或內(nèi)在化合物用作100％對照。
反式激活試驗(yàn) 表達(dá)載體通過在框架中插入人體LXRα(氨基酸205-447)和LXRβ(氨基酸216-461)的配體結(jié)合域cDNA(互補(bǔ)DNA)制備，插入點(diǎn)3’于在真核表達(dá)因子pSG5(Stratagene)中的酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合域和多瘤病毒的T-抗原的核定位信號。得到的表達(dá)載體pSGGAL-LXRα和pSGGAL-LXRβ與含有最小SV40啟動子和UAS GAL4識別位的5個復(fù)制的pGL3熒光素酶質(zhì)粒一起用于共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)。2.5μgpSGGAL-LXRα或β與在含有約4-9milj.U2/OS骨肉瘤細(xì)胞的在0.95mL冰冷卻PBS中的25μg pGL3 5xUAS和22.5μg pBluscript混合。在冰上培養(yǎng)5分鐘后，細(xì)胞/DNA混合物在0.4cm試管中用BioRad電穿孔儀在960μF，230V電穿孔，在完全DMEM[Dulbecco′s ModifiedEagle Medium w/o苯酚紅，(Gibco 11880-028)，包括10％FBS(胎牛血清)，1％ PEST(青霉素鏈霉素)，20mM Hepes，2mM L-谷氨酸鹽和0.36％葡萄糖Gibco 31966-021]培養(yǎng)基中稀釋到0.32milj細(xì)胞/mL。收集至少兩個電穿孔過程的細(xì)胞以避免不同電穿孔間的差異。將25μl稀釋的，電穿孔細(xì)胞接種在384-孔板(0.8×104細(xì)胞/孔)，使細(xì)胞在37℃，5％CO2細(xì)胞培養(yǎng)器中粘附2小時(shí)。在DMSO中的化合物(10mM)在DMSO稀釋(1/3)成10個濃度。稀釋板進(jìn)一步在完全DMEM w/o苯酚紅中稀釋(2.5μl-97.5μl)以降低DMSO濃度。將7μl此溶液加入在384孔板中的電穿孔細(xì)胞中，在細(xì)胞培養(yǎng)器中持續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)，隨后加入32μl/孔LucLite熒光素酶基質(zhì)溶解細(xì)胞。熒光素酶活性在室溫下培養(yǎng)15分鐘后在Wallac Victor閱讀器中用“Luminescence 384 protocol”測量。將1μM的LXR配體，Tularik T0901317或內(nèi)標(biāo)用作100％對照。
體內(nèi)試驗(yàn) LXR配體的所需抗動脈粥樣硬化和不需要的生脂效果的分離用正常C57 BL6小鼠進(jìn)行，其中試驗(yàn)藥物以不同或固定的口服劑量給藥3天(4個劑量)，僅在每天接近中午時(shí)強(qiáng)飼一次，只是最后的劑量在7點(diǎn)，麻醉前3小時(shí)給藥。在每次篩選中使用30只小鼠，將它們分成5組，每組6只。一組為對照組，其余4組用以固定或不同劑量的試驗(yàn)藥物治療。試驗(yàn)藥物每天強(qiáng)飼一次，持續(xù)3天，共4個劑量。
隨后在麻醉下得到血樣用于測定血漿的TG含量，摘除肝以測定肝重量和TG含量。在驗(yàn)尸時(shí)將20-50mg組織、肝或腸(遠(yuǎn)離胃的最初2-3cm)在液氮中迅速冷凍，用于隨后進(jìn)行LXR目標(biāo)基團(tuán)，主要是ABCAl、ABCGl、SREBPIc和FAS的任何向上調(diào)節(jié)的分析。組織保持在-80℃冷凍器中直至分析。
向收集微管中加入不銹鋼珠(Cat.No.69989，QIAGEN)，每個管1個，(Cat.No.19560，QIAGEN)，同時(shí)將微管放置在干冰上。將組織轉(zhuǎn)移到收集微管中，隨后加入750μl QIAzol(Cat.No.79306，QIAGEN)，將管放置在Mixer Mill中，以25Hz均化2×5分鐘。在均化后，將96孔板在4℃在Sigma 4K-15C離心機(jī)中以6000xg離心1分鐘。向每個樣品中加入150μl氯仿，劇烈振蕩15秒，在室溫下培養(yǎng)2-3分鐘，再次以6000xg離心15分鐘。將200μl上層水相移到Square孔板(Cat.No.19573，QIAGEN)，加入1體積的70％乙醇，通過吸液管上下混合。在冰上培養(yǎng)10分鐘后，將250μl樣品加入96孔板培養(yǎng)組板(Cat.No.3595，Corning Incorporated)的孔中。
根據(jù)廠商的說明，用ABI Prism 6700或ABI Prism 6100純化RNA，用50-200ng/μl濃度洗脫150μl RNA，其中的10μl經(jīng)瓊脂凝膠電泳法(未變性1％TBE凝膠)分析以檢驗(yàn)RNA質(zhì)量。根據(jù)廠商的說明，用High-Capacity Archive Kit(Cat.No 4322171，AppliedBiosystems)，用隨機(jī)引物進(jìn)行cDNA合成，總反應(yīng)體積50μl/樣品。
基因表達(dá)mRNA含量用實(shí)時(shí)PCR(7500Real-time PCR system，Applied Biosystems)測定，在分別含有400nM目標(biāo)引物、100nM對照引物(36B4)、200nM目標(biāo)探針、100nM對照探針(36B4)和2.5-10ng樣品cDNA的25μl反應(yīng)溶液中使用Taqman universal PCR master mix(Cat.No.4305719，Applied Biosystems)。測定內(nèi)生對照基因36B4和目標(biāo)基因的極限周期(Ct)，用比較Ct方法計(jì)算相對mRNA含量，表達(dá)為折疊引入。
使用如下引物和探針 ABCA1正；5′-AAGGGTTTCTTTGCTCAGATTGTC-3′， ABCA1反；5′-TGCCAAAGGGTGGCACA-3′， ABCA1探針；5′-FAM-CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC-TAMRA-3′， ABCG1正；5′-CCATGAATGCCAGCAGCTACT-3′， ABCG1反；5′-CACTGACACGCACACGGACT-3′， ABCG1探針；5′-FAM-TGCCGCAATGACGGAGCCC-TAMRA-3′， FAS正；5′-GGCATCATTGGGCACTCCTT-3′， FAS反；5′-GCTGCAAGCACAGCCTCTCT-3′， FAS探針；5′-FAM-CCATCTGCATAGCCACAGGCAACCTC-TAMRA-3′， SREBPIc正；5′-GGAGCCATGGATTGCACATT-3′， SREBPIc反；5′-CCTGTCTCACCCCCAGCATA-3′， SREBPIc探針；5′-AM-CAGCTCATCAACAACCAAGACAGTGACTTCC-TAMRA-3′， 36B4正；5′-GAGGAATCAGATGAGGATATGGGA-3′， 36B4反；5′-AAGCAGGCTGACTTGGTTGC-3′， 36B4探針；5′-VIC-TCGGTCTCTCGACTAATCCCGCCAA-TAMRA-3′。
由劑量響應(yīng)關(guān)系，測定選擇性數(shù)值(相對效力)以區(qū)別各自的主要LXR目標(biāo)基因的腸內(nèi)向上調(diào)節(jié)和不需要的血漿和肝TG上升。
在共激活劑添補(bǔ)試驗(yàn)和/或受體基因試驗(yàn)中，式I化合物對LXRα具有低于50μmol/l的EC50。例如實(shí)施例1的化合物在受體基因試驗(yàn)中有0.96μmol/l的EC50。
此外，本發(fā)明的化合物在體內(nèi)顯示有利的藥理學(xué)效果。
本發(fā)明的化合物還具有有前途的毒物學(xué)曲線。
權(quán)利要求
1、通式(I)的化合物
或其可藥用的鹽，
其中
R1表示
X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
苯基或雜芳基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R2表示
苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
Het4或T
其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
并且在上述定義中
X表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其中所述烷基可任選被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、NRa、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2中斷；
Y在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的2-位上鍵合于氮，表示具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和亞烷基，其中所述亞烷基可任選被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc中斷或結(jié)束，和/或Y任選被如下的一個或多個基團(tuán)取代OH、F、CN、NRaRa、C1-C4烷基、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb或SO2Rb；
Z鍵合至芳基、Het1、Het4或T和如下之一Q、Het2、R或Het3，表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和亞烷基，其中所述亞烷基可任選被如下O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2中斷或結(jié)束，或是如下之一O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2，和/或Z任選被一個或多個如下基團(tuán)取代OH、F、CN、NRcRc、C(O)Rc、ORc、SRc、S(O)Rc、SO2Rc、苯基、苯基C1-C3烷基或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、NRaRa、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb；
Q表示由3、4、5、6、7或8個碳原子組成的飽和或不飽和非芳香單環(huán)，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R表示苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
芳基表示苯基，它在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮；
T在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位鍵合于氮，表示由8、9或10個碳原子組成的雙環(huán)芳香或部分芳香碳環(huán)，其雙環(huán)的芳香部分在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位鍵合于氮；
Het1在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮，表示芳香5或6元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個；
Het2表示飽和或不飽和非芳香3、 4、5、6、7、8、9或10元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧或硫的一個或多個，其中環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
Het3表示芳香5或6元單環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個，它被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)RaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
Het4在異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上鍵合于氮，表示芳香或部分芳香8、9或10元雙環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳元素，其獨(dú)立地選自氮、氧和硫的一個或多個，其中雙環(huán)的芳香部分鍵合于異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上的氮；
Ra獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代；
Rb獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C4烷基，其任選被一個或多個F取代；
Rc獨(dú)立地表示H或直鏈或支鏈，飽和或不飽和C1-C3烷基，其任選被一個或多個F取代。
2、權(quán)利要求1的或其可藥用的鹽，
其中
R1表示
X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
環(huán)烷基或雜環(huán)基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
苯基或雜芳基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
環(huán)烷基Y或雜環(huán)基Y，其中，環(huán)烷基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
苯基Y或雜芳基Y，其中苯基或雜芳基任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
R2表示
苯基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb。
3、權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R1表示
X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
4、權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R1表示
X，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個如下獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb。
5、權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
6、權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
7、權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中
R3表示
Het4或T
其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
8、權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
9、權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
10、權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
Het4或T
其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
11、權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
12、權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
13、權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
Het4或T
其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
14、權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代Q、Het2、R或Het3，并且其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
15、權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
芳基或Het1，其中芳基或Het1任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
16、權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，
其中
R3表示
Het4或T
其中Het4或T在芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中Het4或T在非芳香環(huán)上任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、硫代、Q、Het2、R、Het3、QZ、Het2Z、RZ、Het3Z，或C1-C4烷基，它任選被一個或多個獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
17、2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基異噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或其可藥用的鹽。
18、制備權(quán)利要求1-17的任何一項(xiàng)的化合物的方法，其中R1、R2和R3是如權(quán)利要求1中定義的，其包括式VIII化合物
其中R1、R2和R3是如權(quán)利要求1中定義的，與Lawesson試劑任選在惰性有機(jī)溶劑，例如甲苯存在下反應(yīng)的步驟。
19、藥物制劑，其含有與可藥用的輔料、稀釋劑和/或載體混合的權(quán)利要求1-17的任何之一的化合物或其合適的可藥用的鹽。
20、用于治療中的藥物的權(quán)利要求1-17的任何之一的化合物或其合適的可藥用的鹽。
21、在治療與需要調(diào)節(jié)核激素受體LXRα和/或β有關(guān)的癥狀、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血、與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀、與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀、與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、與需要增加LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、炎性癥狀、早老性癡呆、動脈硬化、II型糖尿病、與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀、與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀或無論是否與胰島素耐受有關(guān)的脂質(zhì)疾病(血脂異常)中用作藥物的權(quán)利要求1-17的任何之一的化合物或其合適的可藥用的鹽。
22、權(quán)利要求1-17的任何之一的化合物或其合適的可藥用的鹽在生產(chǎn)用于治療與需要調(diào)節(jié)核激素受體LXRα和/或β有關(guān)的癥狀、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血、與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀、與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀、與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、炎性癥狀、早老性癡呆、動脈硬化、II型糖尿病、與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀、與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀或無論是否與胰島素耐受有關(guān)的脂質(zhì)疾病(血脂異常)的藥物中的用途。
23、治療和/或預(yù)防無論是否與胰島素耐受有關(guān)的脂質(zhì)疾病(血脂異常)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血、與需要改善逆向膽固醇運(yùn)輸有關(guān)的癥狀、與需要降低腸內(nèi)膽固醇吸收有關(guān)的癥狀、與需要增加HDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、與需要降低LDL-膽固醇含量有關(guān)的癥狀、炎性癥狀、早老性癡呆、動脈硬化、II型糖尿病、與需要改善HDL功能有關(guān)的癥狀的方法，其向需要的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-17的任何之一的化合物或其合適的可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新的式(I)化合物、制備該化合物的方法、它們在調(diào)節(jié)核激素受體肝X受體(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)的調(diào)節(jié)和治療和/或預(yù)防臨床癥狀，包括心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、炎性疾病、早老性癡呆、無論是否與耐胰島素相關(guān)的脂質(zhì)癥狀(血脂異常)、II型糖尿病和代謝綜合癥的其它表現(xiàn)形式中的應(yīng)用、其治療用途的方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號A61P25/28GK101098861SQ200680001878
公開日2008年1月2日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日
發(fā)明者M·斯文森, K·布利克曼, L·李 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司