專利名稱：作為激酶抑制劑的二取代的脲類的制作方法
專利說明作為激酶抑制劑的二取代的脲類 本發(fā)明涉及N-(芳基-或雜芳基)-N’-吡嗪基脲化合物、其作為激酶抑制劑的應(yīng)用、包含所述化合物的新藥物制劑、用于溫血動物，尤其是人的診斷或治療性處理的所述化合物、以及其在治療疾病或制造用于治療疾病的藥物制劑中的應(yīng)用(所述疾病對激酶，尤其是tie-2激酶活性的調(diào)節(jié)有響應(yīng))、治療方法(其包括給溫血動物，尤其是人施用所述化合物)、以及所述化合物的制備方法。
激酶可以分為受體型激酶和非受體型激酶、以及酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。在受體型酪氨酸激酶中，Tie-2(其也被稱為TEK)在排列于血管腔的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。已經(jīng)表明其參與內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、萌芽(sprouting)、存活和血管生成期間內(nèi)皮周圍細(xì)胞的募集。
與控制血管生成的開始的VEGFR(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)不同，血管生成素(Tie-2的配體)和Tie-2參與血管穩(wěn)定化和血管重構(gòu)。已知Tie-2被它的配體之一--血管生成素-1活化，并被第二種配體--血管生成素-2(ang2)所拮抗。在發(fā)生血管生成的部位，拮抗劑ang2被上調(diào)。因此，仍然不能合理推斷Tie-2的抑制究竟是促進(jìn)還是抑制血管生成。
另一方面，鑒于在腫瘤和其它增殖性疾病的發(fā)病機理中可能涉及許多機理，因此需要發(fā)現(xiàn)新的和有用的常常參與激酶發(fā)生的激酶活性調(diào)節(jié)劑。例如，如果證實調(diào)節(jié)Tie-2活性的化合物可以影響腫瘤生長和血管生成，就可以提供一種靶向于腫瘤血管的新方法，該方法不受VEGFR抑制的影響。
因此，本發(fā)明要解決的一個問題是提供具有可用于治療增殖性疾病，如腫瘤疾病的有利性質(zhì)的新化合物。
令人吃驚地是，可確定一類新的N-(芳基-或雜芳基)-N’-吡嗪基脲化合物能在依賴于血管生成的腫瘤模型中抑制腫瘤的生長。尤其是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物可以十分特異性地抑制Tie-2激酶并且當(dāng)進(jìn)行試驗，例如在皮下生長因子室植入模型中進(jìn)行試驗時，其足以抑制VEGF-誘導(dǎo)的體內(nèi)血管生成并且例如可以表現(xiàn)出不同于VEGFR2抑制劑的性質(zhì)。
本發(fā)明尤其涉及式I的化合物或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)，
其中 R1是氫、或未被取代或被取代的烷基、鹵素、羥基、被酯化或醚化的羥基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲?；? R2是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基或未被取代或被取代的環(huán)烷基， n是0、1、2或3； m是0、1、2或3； p是0、1、2或3； 如果存在的話，R3和R4彼此獨立地是未被取代或被取代的烷基、鹵素、羥基、被酯化或醚化的羥基、巰基、被取代的巰基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲?；⒒腔?、被酯化的磺基、氨磺?；?、N-單或N，N-二取代的氨磺?；蚯杌?； R5獨立于R3和R4地是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基或未被取代或被取代的環(huán)烷基、鹵素、羥基、被酯化或醚化的羥基、巰基、被取代的巰基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲酰基、磺基、被酯化的磺基、氨磺?；-單或N，N-二取代的氨磺?；蚯杌? R6是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基或未被取代或被取代的環(huán)烷基； X1、X2和X3彼此獨立地是N或CH； Y是氧基(-O-)、亞氨基(-NH-)、硫代(-S-)或亞甲基(-CH2-)和 Ar是亞芳基或亞雜環(huán)基； Z1和Z2彼此獨立地是氮(N)或CH，前提是Z1和Z2中至少一個是N。
下面列出了用于描述本發(fā)明化合物以及其應(yīng)用和合成、起始材料和中間體等的各種術(shù)語的定義。當(dāng)在說明書中被使用時，除非其在特定的情況中進(jìn)行了其它限制，否則這些定義可以通過代替本公開物中所用的一個、一個以上或者全部一般性表述或符號并且因此產(chǎn)生本發(fā)明的優(yōu)選實施方案而優(yōu)選地以獨立或者作為較大基團(tuán)的一部分的形式適用于該術(shù)語。換句話說，一個或多個更一般的表述可以彼此獨立地被更具體的定義所代替，從而產(chǎn)生本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。
術(shù)語“低級”或“C1-C7-”定義了一種具有高至并最多包括7個，尤其是高至并最多包括4個碳原子的部分，所述部分是支鏈(分支一次或多次)或直鏈的并且通過末端或非末端碳進(jìn)行連接。低級或C1-C7-烷基例如是正-戊基、正-己基或正-庚基或優(yōu)選的C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基。
鹵代或鹵素優(yōu)選地是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選地是氟、氯或溴。
未被取代或被取代的烷基優(yōu)選地是C1-C20-烷基，更優(yōu)選地是C1-C7-烷基，其是直鏈或支鏈(分支一次，或者如果需要和可能的話分支多次)的，并且其未被取代或被一個或多個，例如最多三個選自下列的部分所取代未被取代或如下所述那樣被取代的芳基，尤其是苯基或萘基(其各自未被取代或者如下關(guān)于未被取代或被取代的芳基所述的那樣被取代)、未被取代或如下所述那樣被取代的雜環(huán)基(其未被取代或如下面關(guān)于未被取代或被取代的雜環(huán)基所述的那樣被被取代)，尤其是哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基、未被取代或如下所述那樣被取代的環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基(其各自未被取代或如下面關(guān)于未被取代或被取代的環(huán)烷基所述的那樣被取代)、鹵素，例如在三氟甲基中、羥基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、鹵代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲?；?或萘甲?；被?、C1-C7-烷基磺?；被?、苯基-或萘基-磺?；被?其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亞鏈烯基或-亞炔基、C1-C7-亞烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺?；-苯基-或萘基-次磺?；?其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺?；?、亞磺基、C1-C7-烷基亞磺?；⒈交?或萘基-亞磺?；?其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；?、磺基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?br> 未被取代或被取代的芳基優(yōu)選地是單-或多環(huán)，尤其是具有6至22個環(huán)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，尤其是苯基(十分優(yōu)選的)、萘基(十分優(yōu)選的)、茚基、芴基、苊基、亞苯基(phenylenyl)或菲基，并且其未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個優(yōu)選地獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基、C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如芐基或萘基甲基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或單-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲?；?氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、鹵素，尤其是氟、氯或溴、羥基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基未被取代或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素所取代)、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、N-未被取代-、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、鹵代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲?；?或萘甲?；?氨基、C1-C7-烷基磺?；被?、苯基-或萘基-磺酰基氨基(其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；Ⅳ然?、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或單-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基，如N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氰基、C1-C7-亞鏈烯基或亞炔基、C1-C7-亞烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺?；?、O-苯基-或萘基-次磺?；?其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺?；?、亞磺基、C1-C7-烷基亞磺?；?、苯基-或萘基-亞磺?；?其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺?；?、苯基-或萘基-磺酰基(其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基。尤其優(yōu)選的芳基是苯基或萘基，其各自未被取代或被一個或多個，例如最多三個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、鹵素，尤其是氟、氯或溴、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基和N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基。
在提及未被取代或被取代的雜環(huán)基的情況中，雜環(huán)基優(yōu)選地是在結(jié)合環(huán)中是不飽和、飽和或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)并且優(yōu)選是單環(huán)或者在本發(fā)明的廣義上是多環(huán)，例如二環(huán)或三環(huán)；其具有3至24個，更優(yōu)選4至16個環(huán)原子；其中至少在與式I分子的其余部分結(jié)合的環(huán)中有一個或多個，優(yōu)選一至四個，尤其是一個或兩個碳環(huán)原子被選自氮、氧和硫的雜原子所代替，所述結(jié)合環(huán)優(yōu)選地具有4至12個，尤其是5至7個環(huán)原子；所述雜環(huán)基未被取代或被一個或多個，尤其是1至3個獨立地選自上面“被取代的烷基”或“被取代的芳基”中所定義的取代基所取代；尤其是選自環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙烯基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、色烯基、異色滿基和色滿基的雜環(huán)基團(tuán)部分，這些基團(tuán)各自是未被取代的或被一至兩個選自低級烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低級烷氧基，尤其是甲氧基，和鹵素，尤其是溴或氯的基團(tuán)所取代。
未被取代或被取代的環(huán)烷基優(yōu)選地是單環(huán)或多環(huán)，更優(yōu)選地是單環(huán)C3-C16-環(huán)烷基，尤其是C3-C10-環(huán)烷基，其可以包含一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基的情況中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基的情況中)并且未被取代或被一個或多個例如一至三個優(yōu)選地獨立地選自上面被取代的烷基或被取代的芳基中所述的取代基所取代。優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
n是0、1、2或3，優(yōu)選地是0或1，例如0。
m是0、1、2或3，優(yōu)選地是0或1，例如0。
p是0、1、2或3，優(yōu)選地是1或2，最優(yōu)選地是1。
R5最優(yōu)選地存在于式I的吡唑環(huán)(p＝1)中的5位上并且優(yōu)選地是被取代或最優(yōu)選地是未被取代的烷基，尤其是支鏈C1-C7-烷基。
被酯化或醚化的羥基優(yōu)選地是被未被取代或被取代的低級烷基(其定義優(yōu)選地如上所述)醚化的羥基，并且更優(yōu)選地是低級-烷氧基、(低級-烷氧基)-低級烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-低級烷氧基，如芐氧基、或萘基-低級烷氧基；或是被有機碳酸或磺酸酯化的羥基，例如低級烷酰氧基、低級烷氧基-羰基氧基，如叔-丁氧基羰基氧基、苯基-低級烷氧基-羰基氧基，如芐氧基羰基氧基、甲基苯基磺酰氧基或低級-烷基磺酰氧基。
被取代的巰基可以是被下面所定義的酰基，尤其是低級烷酰氧基硫酯化的巰基；或者優(yōu)選地被烷基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基(其各自是未被取代或被取代的并且優(yōu)選地如上面相應(yīng)的未被取代或被取代的部分所述)硫醚化。尤其優(yōu)選的是未被取代或者尤其是被取代的C1-C7-烷硫基或未被取代或被取代的芳硫基，其中未被取代或被取代的C1-C7-烷基或芳基如被醚化的羥基中的相應(yīng)部分所述。
?；鶅?yōu)選地是未被取代或被取代的芳基-羰基或-磺?；⑽幢蝗〈虮蝗〈碾s環(huán)基羰基或-磺?；?、未被取代或被取代的環(huán)烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未被取代或被取代的烷基羰基或-磺?；渲形幢蝗〈虮蝗〈姆蓟?、未被取代或被取代的雜環(huán)基、未被取代或被取代的環(huán)烷基和未被取代或被取代的烷基的定義優(yōu)選地如上所述。優(yōu)選的是C1-C7-烷?；1-C7-烷基磺?；?未被取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺?；?br> 被取代的氨基可以是單-或二-取代的氨基，其中氨基優(yōu)選地被一個或兩個選自酰基，尤其是C1-C7-烷?；1-C7-烷基磺?；虮交酋；?其中苯基未被取代或被1至3個C1-C7-烷基所取代)的取代基，和一個或兩個選自烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基(其各自是未被取代或被取代的并且優(yōu)選地如上面相應(yīng)的未被取代或被取代部分所述)的部分所取代。優(yōu)選的是C1-C7-烷酰基氨基、單-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，或者(在結(jié)合氮形成環(huán)的一部分的情況中)哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基。
被酯化的羧基優(yōu)選地是烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基或環(huán)烷氧基羰基，其中烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基是未被取代或被取代的并且相應(yīng)的部分以及其取代基的定義優(yōu)選地如上所述。優(yōu)選的是C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基。
在(N-)單-或(N，N-)二取代的氨基甲?；?＝酰胺化的羧基)中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述那樣被取代，但是優(yōu)選地沒有作為氨基取代基的?；蛘呤切纬晌幢蝗〈虮蝗〈碾s環(huán)基環(huán)(尤其是吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基)的一部分的N。優(yōu)選的是單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、嗎啉-4-基-羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基羰基。
被酯化的磺基優(yōu)選地是烷氧基磺?；?、芳氧基磺酰基、雜環(huán)氧基磺?；颦h(huán)烷氧基磺?；?，其中烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基是未被取代或被取代的并且相應(yīng)部分以及其取代基的定義優(yōu)選地如上所述。優(yōu)選的是C1-C7-烷氧基磺?；?、苯基-C1-C7-烷氧基磺?；?、苯氧基磺?；蜉裂趸酋；?br> 在N-單或N，N-二取代的氨磺酰基(＝被酰胺化的磺基(sulfono))中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那樣被取代，但是優(yōu)選地沒有作為氨基取代基的?；?。優(yōu)選的是單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺?；騿?或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
X1、X2和X3彼此獨立地是N或CH；優(yōu)選地，X1是CH，X2是CH或優(yōu)選地是N且X3是CH。
亞芳基是具有以上關(guān)于芳基所定義的芳基環(huán)系的二價芳基。亞雜環(huán)基是具有以上關(guān)于雜環(huán)基所定義的雜環(huán)基環(huán)系的二價雜環(huán)基。
優(yōu)選地，Z1是N且Z2是CH，或者更優(yōu)選地，Z1是CH且Z2是N。
鹽尤其是式I化合物可藥用的鹽。在存在成鹽基團(tuán)，如堿性或酸性基團(tuán)的情況中，可以形成這些鹽，所述鹽可以以至少部分解離的形式存在，例如在pH為4至10的含水性環(huán)境中可以以至少部分解離的形式存在，或者尤其是可以以固體形式被分離出來。
所述的鹽例如可以被形成為酸加成鹽形式，優(yōu)選由具有堿性氮原子的式I的化合物與有機酸或無機酸形成的鹽，尤其是可藥用的鹽。適宜的無機酸有例如氫鹵酸，如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
在存在荷負(fù)電基團(tuán)如羧基或磺基的情況中，還可以是與堿形成的鹽，如金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者是與氨或適宜的有機胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成的銨鹽。
當(dāng)在同一分子中同時存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時，式I的化合物還可以形成內(nèi)鹽。
對于分離或純化而言，還可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治療應(yīng)用而言，僅使用可藥用的鹽或游離化合物(在適用的情況中被包括在藥物制劑中)，并且因此優(yōu)選這些鹽。
由于化合物的游離形式和其鹽形式(包括那些可用作中間體，例如用于所述化合物或其鹽的純化或鑒定的中間體的鹽)之間的緊密關(guān)系，在上下文中，在任何時候涉及“化合物”，尤其是式I的化合物時，在適宜和方便的情況中并且如果沒有另外的明確描述，則其應(yīng)當(dāng)被理解為還涉及其一種或多種鹽或游離化合物與其一種或多種鹽的混合物，其各自也包括式I化合物的任何溶劑化物、代謝前體如酯或酰胺，或者任何一種或多種這些物質(zhì)的鹽。還可以獲得不同的晶形，并且本發(fā)明也包括這些晶形。
在化合物、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等使用復(fù)數(shù)的情況中，也意味著涉及單數(shù)化合物、鹽、藥物制劑、疾病等，并且反之亦然。
在一些情況中，本發(fā)明的化合物包含一個或多個手性中心或者表現(xiàn)出其它不對稱性(導(dǎo)致產(chǎn)生對映異構(gòu)體)或者還可以以一種以上立體異構(gòu)體的形式存在，例如由于存在一個以上手性中心或一個以上不對稱中心或者由于存在使得出現(xiàn)Z/E(或順式-反式)異構(gòu)現(xiàn)象(非對映異構(gòu)體)的環(huán)或雙鍵而以一種以上立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括兩種或多種該類異構(gòu)體的混合物，如對映異構(gòu)體的混合物，尤其是外消旋物，并且優(yōu)選純化的異構(gòu)體，尤其是純化的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的混合物。
式I的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)并且可用于治療激酶，尤其是Tie-2依賴性疾病，例如可用作治療一種或多種增殖性疾病的藥物。
術(shù)語“治療”或“療法”(尤其是酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病或病癥的治療或療法)指的是所述疾病，尤其是下述疾病的預(yù)防或優(yōu)選治療(非限制性地包括治標(biāo)、治愈、緩解癥狀、減少癥狀、激酶調(diào)節(jié)和/或激酶抑制)性處理。
溫血動物(或患者)優(yōu)選地是哺乳動物，尤其是人。
在上下文提及術(shù)語“應(yīng)用”(作為動詞或名詞)(涉及式I的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用)時，在適宜和方便時，如果沒有相反說明的的話，(如果在上下文中沒有給出不同的表示或教導(dǎo))則其分別包括任何一種或多種本發(fā)明下面的實施方案(如果沒有說明的話)在治療蛋白(尤其是酪氨酸，更優(yōu)選Tie-2)激酶依賴性疾病中的應(yīng)用，用于制備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物的應(yīng)用，在蛋白激酶依賴性和/或增殖性疾病中使用一種或多種式I化合物的方法，用于治療所述激酶依賴性疾病的包含一種或多種式I的化合物的藥物制劑，和用于治療所述蛋白激酶依賴性疾病的一種或多種式I的化合物。所治療的并且因此對于式I化合物的“應(yīng)用”而言優(yōu)選的疾病特別是選自下述(尤其是酪氨酸)蛋白激酶依賴性(“依賴性”還指“支持”，不僅僅指“唯一依賴”)疾病，尤其是下述的增殖性疾病，更尤其是任何一種或多種依賴于Tie-2，例如異常高表達(dá)、組成活化、正常和/或變異的Tie-2激酶的這些或其它的疾病。
可以如下那樣證明式I化合物作為Tie-2激酶抑制劑的(尤其重要和優(yōu)選的)功效 Tie-2受體自磷酸化 可以在使用細(xì)胞的體外試驗中證實Tie-2受體自磷酸化的抑制，例如，將轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞(ATCC號CRL-1651)(其永久性表達(dá)人Tie-2(SwissProt AccNo Q02763))接種到位于6-孔細(xì)胞培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(具有10％肽牛血清＝FCS)中并將其在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)至其表現(xiàn)出約90％的融合率。然后，將被試驗的化合物用培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，具有0.1％牛血清白蛋白)稀釋并將其加入到所述細(xì)胞中。對照包含不含試驗化合物的培養(yǎng)基。在將其在37℃下培養(yǎng)40分鐘后，向其中加入原釩酸鹽至獲得10mM的終濃度。在將其在37℃下再培養(yǎng)20分鐘后，將這些細(xì)胞用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)洗滌兩次并將其立即在每孔的100μl溶胞緩沖液中進(jìn)行溶解。然后，將該溶胞產(chǎn)物離心以除去細(xì)胞核，并且用商業(yè)蛋白分析(BIORAD)測定上清液中的蛋白濃度。然后，可以立即使用該溶胞產(chǎn)物或者如果需要的話，將其儲存在-20℃下。
進(jìn)行夾心ELISA以測量Tie-2磷酸化將Tie-2的單克隆抗體(例如抗-Tie2克隆AB33，Upstate，目錄號05-584或相當(dāng)?shù)膯慰寺】贵w)用0.1ml2μg/ml溶液在黑色的ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上進(jìn)行固定。然后，將這些板洗滌并將剩余的游離蛋白結(jié)合部位用3％位于具有Tween 20_(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBST)中的TopBlock_(Juro，目錄號TB232010)進(jìn)行飽和。然后，將該溶胞產(chǎn)物(100μg蛋白/孔)在這些板中在4℃下與和堿性磷酸酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20:AP，得自Zymed)一起培養(yǎng)過夜。將這些板再次進(jìn)行洗滌并，然后用發(fā)光的AP底物(CDP-Star，即可使用的，含Emerald II；Applied Biosystems)測定抗磷酸酪氨酸抗體與所捕獲的磷酸化受體的結(jié)合。在Packard Top Count Microplate閃爍計數(shù)器中對其發(fā)光進(jìn)行測量。陽性對照(用釩酸鹽刺激)的信號和陰性對照(未刺激)信號之間的差異相當(dāng)于最大的Tie-2磷酸化(＝100％)。被試驗物質(zhì)的活性是以最大Tie-2磷酸化的抑制百分比的形式進(jìn)行計算的，并且將誘導(dǎo)了半數(shù)最大抑制的物質(zhì)濃度定義為IC50(對于50％抑制而言的抑制劑量)。對于式I的化合物而言，發(fā)現(xiàn)其IC50值優(yōu)選地位于0.0005至5μM的范圍中，例如更優(yōu)選地為0.001至1μM。
KDR自磷酸化 可以如下那樣證明本發(fā)明化合物作為KDR蛋白-酪氨酸激酶活性抑制劑的活性可以在細(xì)胞如轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中證實對VEGF-誘導(dǎo)的受體自磷酸化的抑制作用，所述細(xì)胞永久表達(dá)人VEGF-R2受體(KDR)，將其接種在位于6孔培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基(具有10％肽牛血清＝FCS)中并將其在37℃下在5％CO2下培養(yǎng)至其表現(xiàn)出約80％的融合率。然后，將所試驗的化合物用培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，具有0.1％牛血清白蛋白)稀釋并將其加入到所述細(xì)胞中。對照包含不含試驗化合物的培養(yǎng)基。在將其在37℃下培養(yǎng)2小時后，向其中加入重組VEGF；VEGF終濃度為20ng/ml。在將其在37℃下再培養(yǎng)5分鐘后，將這些細(xì)胞用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖的鹽水)洗滌兩次并將其立即在每孔100μl溶胞緩沖液中進(jìn)行溶解。然后，將該溶胞產(chǎn)物離心以除去細(xì)胞核，并用商業(yè)蛋白分析(BIORAD)測定上清液中的蛋白濃度。然后，立即使用該溶胞產(chǎn)物或者如果需要的話，將其儲存在-20℃下。
用現(xiàn)有技術(shù)中已知的用于CDK1；B-RAF和IGF的體外試驗也可以發(fā)現(xiàn)良好的選擇性。
結(jié)果表明式I的化合物具有有利的選擇性，其十分特異性地抑制Tie-2激酶，其中，選擇性并不一定意味著僅Tie-2激酶被抑制至有利和藥學(xué)有關(guān)的程度。
可以如下那樣證明式I的化合物作為腫瘤生長抑制劑的功效 例如，為了分析式I的化合物、例如下面實施例1所給出的化合物是否能夠在體內(nèi)抑制VEGF-介導(dǎo)的血管生成，在小鼠生長因子植入模型中對其對VEGF誘導(dǎo)的血管生成響應(yīng)的作用進(jìn)行試驗向一個多孔的聚四氟乙烯室(體積0.5mL)中填充0.8％w/v包含肝素(20個單位/ml)并包含或不包含生長因子(2μg/ml人VEGF)的瓊脂并將其皮下植入到C57/C6小鼠的背側(cè)脅腹中。在植入所說室的當(dāng)天開始用試驗化合物(例如25、50或100mg/kg p.o.，一天一次)或載體對小鼠進(jìn)行處理并且在此之后繼續(xù)處理4天。在處理結(jié)束時，將小鼠處死，取出該室。小心取下在該室周圍生長的血管化組織并對其進(jìn)行稱重，通過測量該組織的血紅蛋白含量來對血含量進(jìn)行評估(Drabkins法；Sigma，Deisenhofen，德國)。之前已經(jīng)表明這些生長因子以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)了在該室周圍生長的這種組織(特征在于在組織結(jié)構(gòu)上包含成纖維細(xì)胞和小血管)的重量和血含量的增加并且用特異性中和VEGF的抗體可以阻斷這種響應(yīng)(見Wood JM等人，Cancer Res.60(8)，2178-2189，(2000)；和Schlaeppi等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.125，336-342，(1999))。用這種模型，在式I化合物的情況中，例如在所用劑量為10至100mg/kg/天口服給藥(p.o.)的情況中，可以表現(xiàn)出抑制作用。
由于Tie-2拮抗劑血管生成素-2(其表達(dá)在發(fā)生血管生成的部位被上調(diào))的高表達(dá)，因此這種結(jié)果是令人吃驚的。此外，雖然VEGF已經(jīng)在體內(nèi)模型中被用來刺激血管生成，但是選擇性Tie-2抑制劑足以抑制血管生成。迄今為止，仍然還不清楚阻斷除VEGF受體之外的其它內(nèi)皮受體的特定抑制劑是否可僅抑制VEGF-驅(qū)動的血管生成。
在本發(fā)明優(yōu)選的意義上，在可以使用式I化合物的情況中，依賴于蛋白(優(yōu)選酪氨酸)激酶，尤其是Tie-2活性的疾病或病癥是一種或多種增殖性疾病(指的是依賴于不適當(dāng)?shù)?、包括過度增殖情況的疾病，如一種或多種白血病、過度增生、纖維化(尤其是肺纖維化，但是也可以是其它類型的纖維化，如腎纖維化)、血管生成、牛皮癬、動脈粥樣硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。此外，式I的化合物還可用于治療血栓形成和/或硬皮病。
優(yōu)選的是式I化合物在治療(包括預(yù)防)增殖性病癥(尤其是依賴于(例如不適當(dāng)?shù)?Tie-2活性的病癥)中的應(yīng)用，所述病癥選自腫瘤或癌性疾病，尤其是優(yōu)選地用于對抗良性或尤其是惡性腫瘤或癌性疾病，更優(yōu)選地是實體瘤，例如腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃(尤其是胃部腫瘤)、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺(例如小細(xì)胞或大細(xì)胞肺癌)、陰道、甲狀腺的癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或直腸結(jié)腸腺癌，或頸和頭部的腫瘤，例如頭和頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌，包括瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，例如在乳房癌的情況中；表皮過度增生(癌癥除外)，尤其是牛皮癬；前列腺過度增生；或白血病。
式I的化合物或其應(yīng)用使其可以造成腫瘤消退和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移瘤形成和轉(zhuǎn)移瘤(也包括微型轉(zhuǎn)移瘤)的生長。
血管生成被看作是生長超過了約1-2mm的最大直徑的腫瘤的絕對必要條件；達(dá)到這種限度時，必需通過擴散向腫瘤細(xì)胞提供氧和營養(yǎng)物。因此，不管其起源以及起因如何，在達(dá)到一定大小后，每一種腫瘤的生長都依賴于血管生成。有三種主要機理在對抗腫瘤的血管生成抑制劑活性中起重要作用1)抑制血管，尤其是毛細(xì)血管生長到無血管的靜止腫瘤中，從而由于在細(xì)胞凋亡和增殖之間達(dá)到了平衡而使得沒有凈腫瘤生長；2)由于沒有流入到腫瘤中和從腫瘤流出來的血流，因此預(yù)防了腫瘤細(xì)胞的遷移；和3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而避免了通常位于血管內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞對周圍組織發(fā)揮的旁分泌生長刺激作用。
就其抑制Tie-2激酶并且因此調(diào)節(jié)血管生成的能力而言，式I的化合物尤其適用于對抗與Tie-2激酶活性不當(dāng)、尤其是其過表達(dá)有關(guān)的疾病或病癥。在這些疾病中，尤其是(例如局部缺血性)視網(wǎng)膜病(例如老年性)黃斑變性、牛皮癬、肥胖、成血管細(xì)胞瘤、血管瘤、炎性疾病，如類風(fēng)濕病或風(fēng)濕性炎性疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或其它慢性炎性病癥，如慢性哮喘、動脈或移植術(shù)后的動脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位癥，并且尤其是瘤形成性疾病，例如所謂的實體瘤(尤其是胃腸道、胰腺、乳房、胃、宮頸、膀胱、腎、前列腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、肺、腦的癌癥、黑素瘤、卡波濟氏肉瘤、頭和頸部的鱗狀上皮細(xì)胞癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)以及液體瘤(例如白血病)是十分重要的。
式I的化合物尤其是可用于預(yù)防或治療由持續(xù)的血管生成觸發(fā)的疾病，如再狹窄，例如支架誘導(dǎo)的再狹窄；克羅恩氏病；何杰金氏病；眼部疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病和新生血管性青光眼；腎病，如腎小球性腎炎；糖尿病性腎??；炎性腸病；惡性腎硬化；栓塞性微血管病綜合征；(例如慢性)移植排斥和腎小球??；纖維變性疾病，如肝硬化；腎小球膜細(xì)胞-增殖性疾??；神經(jīng)組織損傷；和用于抑制球囊導(dǎo)管處理(用于血管修復(fù)學(xué))或插入用以保持血管開放的機械裝置例如支架后的再閉合、用作免疫抑制劑、用作無疤痕傷口愈合中的輔助劑，以及用于治療老年斑(age spots)和接觸性皮炎。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及式I的化合物或其可藥用的鹽在治療這里所述的實體瘤中的應(yīng)用。
制造方法 式I化合物可以用與現(xiàn)有技術(shù)中在理論上已知的用于合成其它化合物的方法相似的方法來進(jìn)行制備，從而對于所述式I的新型化合物而言，該方法是一種類似方法形式的新方法，其優(yōu)選通過將式II的異氰酸酯化合物，
其中R1、R3、R4、X1、X2、X3、Ar、n和m的定義如式I化合物所述，與式III的氨基化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備，
其中R5、R6和p的定義如式I化合物所述， 并且如果需要的話，可以將所得的式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物、將所得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽、將所得的游離的式I的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽、和/或?qū)⑺玫氖絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單個的異構(gòu)體； 其中在任何起始材料中，不應(yīng)參與所述反應(yīng)的官能團(tuán)都將以被保護(hù)的形式存在并且除去這些保護(hù)基團(tuán)從而獲得式I的化合物。
式II化合物和式III化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選地是在適宜的溶劑，例如醚，如環(huán)醚，例如四氫呋喃中或脂族醚，例如乙醚或其混合物中進(jìn)行的，其優(yōu)選地是在-10至60℃，例如15至45℃的溫度下進(jìn)行的。
任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化 式I的化合物，或其被保護(hù)的形式(根據(jù)前面方法中的任何方法直接獲得的或者在重新引入保護(hù)基團(tuán)后獲得的，其隨后以用于進(jìn)行轉(zhuǎn)化的起始材料的形式被包括在內(nèi)，即使在沒有具體提及時也是如此)，可以根據(jù)已知操作轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物，在需要時，在除去保護(hù)基團(tuán)之后。
例如，鹵素或其它潛在的離去基團(tuán)，如C1-C7-烷基磺酰基、(C1-C7-烷基或未被取代的)-苯基磺?；梢员晦D(zhuǎn)化成疊氮基，其然后可以被還原成氨基；因此，例如 對于其中R1是氨基且R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定義如式I化合物所述的式I化合物的合成而言，可以通過與金屬疊氮化物(優(yōu)選堿金屬疊氮化物)，例如疊氮化鈉在適宜的溶劑例如N，N-二-C1-C7-烷基-C1-C7-烷?；０?，例如N，N-二甲基甲酰胺中在常規(guī)溫度例如0℃至反應(yīng)混合物的回流溫度，例如20至75℃下進(jìn)行反應(yīng)來對式I化合物R1部位上的相應(yīng)鹵素或其它離去基團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，從而得到式IV的化合物，
其中R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定義如式I化合物所述，然后，可以將其還原，從而得到相應(yīng)的R1＝NH2的式I的化合物。該還原優(yōu)選地是通過氫化來進(jìn)行的，例如用氫在存在貴金屬催化劑，例如鈀、銠等的情況下在適宜的溶劑，例如甲醇或乙醇中、在常規(guī)溫度，例如-10至60℃，例如室溫下來進(jìn)行，所述催化劑優(yōu)選地位于一種載體材料，如木炭上。
在其中存在鹵素或其它潛在的離去基團(tuán)，如C1-C7-烷基磺?；?C1-C7-烷基或未被取代的)-苯基磺?；氖絀化合物中，可以通過與相應(yīng)的胺進(jìn)行反應(yīng)來將這些基團(tuán)轉(zhuǎn)化成被取代的氨基；因此， 對于其中R1是被取代的氨基且R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定義如式I化合物所述的式I化合物的合成而言，這種轉(zhuǎn)化可以通過將其中L是離去基團(tuán)且R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y、Ar、m、n和o的定義如式I化合物所述的式V的化合物
與式VI的氨基化合物進(jìn)行反應(yīng)來完成，從而得到相應(yīng)的式I的化合物 Ra-NH-Rb(VI) 其中Ra和Rb各自是式I化合物中關(guān)于被取代的氨基所定義的氨基取代基，前提是Ra和Rb中最多有一個可以是氫。該反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)條件下進(jìn)行，例如在適宜的溶劑，如醇，例如乙醇中，在常規(guī)溫度，例如-10至50℃下進(jìn)行的。
在實施例中，可以找到可用于不同式I化合物的類似轉(zhuǎn)化的適宜反應(yīng)條件。
具有至少一個成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以用本身已知的方法來進(jìn)行制備。例如，具有酸性基團(tuán)的式I化合物的鹽例如可以通過用適宜有機羧酸的金屬化合物鹽如堿金屬鹽，如2-乙基己酸的鈉鹽、用有機金屬或堿土金屬化合物，如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、相應(yīng)的鈣化合物或氨或適宜的有機胺對所述化合物進(jìn)行處理來形成，優(yōu)選使用化學(xué)計量或僅少量過量的成鹽試劑。式I化合物的酸加成鹽可以以常規(guī)方式獲得，例如可以通過用酸或適宜的陰離子交換試劑對所述化合物進(jìn)行處理來獲得?？梢孕纬砂嵝院蛪A性成鹽基團(tuán)，例如游離羧基和游離氨基的式I化合物的內(nèi)鹽，例如其可以通過用弱堿將鹽如酸加成鹽中和至等電點或者通過用離子交換劑進(jìn)行處理來形成。
可以用常規(guī)方式將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物；例如，可以通過用適宜的酸進(jìn)行處理來對金屬和銨鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化，并且例如可以通過用適宜的堿性試劑進(jìn)行處理來對酸加成鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化。在兩種情況中，都可以使用適宜的離子交換劑。
可以用本身已知的方式，用適宜的分離方法將立體異構(gòu)體混合物，例如非對映異構(gòu)體的混合物分離成其相應(yīng)的異構(gòu)體。例如，可以通過分級結(jié)晶、色譜法、溶劑分配以及類似操作將非對映異構(gòu)體的混合物分離成其單個的非對映異構(gòu)體。這種分離可以在起始化合物之一的水平下或者在式I化合物本身的水平下來進(jìn)行。例如，可以通過與對映異構(gòu)體純的手性酸形成鹽或者通過使用具有手性配體的色譜底物的色譜法例如HPLC來對對映異構(gòu)體進(jìn)行分離。
可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用色譜法、分配法、(重)結(jié)晶等對中間體和終產(chǎn)物進(jìn)行后處理和/或純化。
起始材料 用于合成式I化合物的起始材料、包括中間體，例如式II和III的化合物可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法、實施例所述的方法或者與實施例中所述這些方法相似的方法來進(jìn)行制備，和/或其是已知的或者可以通過商業(yè)途徑獲得的。
在下面對起始材料和中間體以及其合成的描述中，如果沒有直接說明或者通過上下文來說明，則R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Ar、Y、Z1、Z2、m、n和p具有上面給出的含義或者在關(guān)于各起始材料或中間體的實施例中所給出的含義。如果沒有特定提及的話，可以在適宜的步驟引入和除去保護(hù)基團(tuán)以防止官能團(tuán)在相應(yīng)步驟中發(fā)生不希望的反應(yīng)，使用保護(hù)基團(tuán)、其引入和除去方法如上面或下面所述，例如在所述的“一般處理條件”中所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能容易地決定保護(hù)基團(tuán)是否有用或是否需要。
例如，式II的化合物可以通過在存在例如光氣的情況下在適宜的溶劑如烴例如甲苯和/或鹵代烴如二氯甲烷中、在例如25℃至該反應(yīng)混合物的蒸餾溫度，例如高至約110℃的溫度下對式VII的氨基化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，從而得到相應(yīng)的式II的異氰酸酯來獲得。

式VII的化合物例如可以由相應(yīng)的攜帶代替式VII中的氨基的硝基的化合物通過還原，例如在存在適宜過渡金屬催化劑，如Raney-Ni或Raney-Co的情況下在適宜的溶劑例如醇如甲醇和/或醚如四氫呋喃中、例如在0至50℃下例如在室溫下進(jìn)行還原來獲得。
其中Y是氧基、亞氨基或硫代的該類硝基化合物例如可以通過將式VIII的化合物，
其中LG是一種離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯或溴，與其中Y是氧基、硫代或亞氨基的式IX的化合物進(jìn)行反應(yīng)來獲得；
該反應(yīng)是在不存在或存在堿，如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的情況下，在存在適宜的溶劑，例如水和/或酮，如丙酮的情況下在例如30至70℃的溫度下進(jìn)行的。
其中存在一個R5(p＝1)并且所述R5是未被取代或被取代的烷基并且被連接在式III的吡唑環(huán)的5位上的式III的化合物例如可以通過將其中R5的定義如剛才所述的式X的腈化合物， R5-C(＝O)-CH2-CN(X) 與式XI的肼化合物進(jìn)行反應(yīng)來獲得， R6-NH-NH2(XI) 其中R6的定義如式I化合物中所述，例如，在適宜的溶劑，如烴例如甲苯中在例如0℃至該反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下來進(jìn)行反應(yīng)。
可以通過首先與相應(yīng)的N-單-或N，N-二取代的胺(加入或不加入叔氮堿)在存在適宜的溶劑例如醚，例如四氫呋喃的情況下，在存在偶聯(lián)劑，如N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺二鹽酸鹽的情況下進(jìn)行反應(yīng)來將其中R6是具有羧基(-COOH)的雜環(huán)基或芳基的式III的化合物轉(zhuǎn)化成其中該羧基被N-單或N，N-二取代的氨基甲?；媪说南鄳?yīng)的式III的起始材料。對于其中R6是具有N-單或N，N-二取代的氨基甲基取代基的雜環(huán)基或芳基的式III的起始材料的合成而言，可以將剛才所述的N-單或N，N-二取代的氨基甲?；械聂驶€原成亞甲基、例如通過將其與硼烷在適宜的溶劑，如醚，例如四氫呋喃中例如在0至50℃，例如室溫下進(jìn)行反應(yīng)來還原。
其它起始材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的、可以通過商業(yè)途徑獲得和/或可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如與實施例所述方法相似的方法或者實施例中所述的方法來進(jìn)行制備。
一般處理條件 下面的敘述通常適用于上下文所述的所有方法，同時優(yōu)選上下文特定提及的反應(yīng)條件 在上下文所提及的任何反應(yīng)中，在適宜或需要的情況中，即使沒有特定提及，也可以用保護(hù)基團(tuán)對不需要參與給定反應(yīng)的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，并且可以在適宜或所需的階段將其引入和/或除去。因此，在本說明書中沒有特定提及保護(hù)和/或去保護(hù)的反應(yīng)中，在需要時也包括使用保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)。
在本文的范圍中，除非特別說明，否則僅不是所需特定式I終產(chǎn)物的組成部分的容易除去的基團(tuán)被稱為“保護(hù)基團(tuán)”。在例如標(biāo)準(zhǔn)參考著作，如J.F.W.McOmie，“有機化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Chemistry)”，Plenum Press，倫敦和紐約1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，紐約1999、“肽類(ThePeptides)”；第3卷(主編E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約1981、“Methoden der organischen Chemie”(有機化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974、H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit，“Aminos_uren，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽類，蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中對用保護(hù)基團(tuán)對官能團(tuán)進(jìn)行的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)本身、以及適用于除去所述保護(hù)基的反應(yīng)進(jìn)行了描述。保護(hù)基團(tuán)的特性在于其可以容易地被除去(即不會發(fā)生不希望的繼發(fā)反應(yīng))，例如可以通過溶劑分解、還原、光解被除去或者可以在生理條件下被除去(例如通過酶裂解被除去)。
所有上述處理步驟都可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選地在上面具體提及的條件下，在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對所用試劑為惰性并且可溶解所用試劑的溶劑或稀釋劑的情況下，在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑例如離子交換劑如陽離子交換劑例如H+型交換劑的情況下進(jìn)行，根據(jù)所說反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，在降低、正?；蛏叩臏囟?，例如約-100℃至約190℃，優(yōu)選約-80℃至約150℃，例如-80至-60℃、室溫、-20至40℃或在回流溫度下，在大氣壓下或在密封容器中，在適宜的情況下在加壓下和/或在惰性氣氛，例如氬氣或氮氣氣氛下進(jìn)行。
除非在方法的描述中特別說明，否則可以由其中選擇出適用于任何特定反應(yīng)的這些溶劑的溶劑包括那些具體提及的溶劑或者，例如，水；酯類，如低級烷基-低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚類，如脂族醚類，例如乙醚，或環(huán)醚類，例如四氫呋喃或二惡烷；液態(tài)芳族烴類，如苯或甲苯；醇類，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵代烴類，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿類，如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷、或這些溶劑的混合物，例如水溶液。在后處理，例如通過色譜法或分配進(jìn)行的后處理中也可以使用該類溶劑混合物。
可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用色譜法、分配法、(重)結(jié)晶法、蒸餾(常壓或減壓)、蒸汽蒸餾等對中間體和終產(chǎn)物進(jìn)行后處理和/或純化。
本發(fā)明還涉及其中用在所說方法中的任何階段以中間體形式獲得的化合物作為起始材料并進(jìn)行其余處理步驟、或者其中在所說反應(yīng)條件下形成起始材料或者起始材料以其衍生物形式例如被保護(hù)形式或者鹽形式被使用、或者在所說處理條件下制得用本發(fā)明方法獲得的化合物并就地對其進(jìn)行進(jìn)一步處理的這些形式的方法。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選地使用產(chǎn)生優(yōu)選式I化合物的這些起始材料。特別優(yōu)選與實施例中所述這些反應(yīng)條件相同或相似的反應(yīng)條件。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案 在下面優(yōu)選的實施方案以及在前面和下面的更一般范圍的實施方案中，可以用上面和下面所提供的更具體的相應(yīng)定義來代替任何一個或多個或所有的一般性表述，從而獲得本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及如下式I的化合物或其可藥用的鹽，或該類式I的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用，其中 R1選自氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；被1-C7-烷氧基羰基氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基氨基、任選地被C1-C7-烷基-取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基氨基、任選地被C1-C7-烷基-取代的嗎啉基-C1-C7-烷基氨基、任選地被C1-C7-烷基-取代的哌嗪基-C1-C7-烷基氨基和任選地被C1-C7-烷基-取代的哌啶基-C1-C7-烷基氨基； R2是C1-C7-烷基或氫； n是0或1； m是0或1； p是0、1或2； R3和R4彼此獨立地是氫、C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、硝基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基-氨基甲?；?、磺基、氨磺?；蚯杌?； R5是C1-C7-烷基、苯基、呋喃基或C3-C8-環(huán)烷基； R6是未被取代或被最多三個獨立地選自C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基磺?；1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、芐氧基、氰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、N-(N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-N-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-羰基和鹵素的取代基取代的苯基； X1和X3是CH且X2是N； Y是亞氨基(-NH-)、硫代(-S-)或氧基(-O-)； Ar是亞苯基； Z1和Z2中的一個是N，另一個是CH。
本發(fā)明一個更優(yōu)選的實施方案涉及如下式I的化合物或其可藥用的鹽，或該類式I的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用，其中 R1選自氨基、甲基氨基、(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基、(吡咯烷-1-基)-乙基氨基、(嗎啉-4-基)-乙基氨基、(嗎啉-4-基)-丙基氨基、2-(N，N-二甲基-氨基)-乙基氨基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基、(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基、(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基氨基、氨基甲酸甲酯和2-甲氧基乙酰胺； R2是氫； n是0； m是0或1； p是1； R4是氫、甲氧基或氟； R5是連接在式I中的吡唑基環(huán)的5位上的叔-丁基； R6是未被取代或被一個選自甲基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、甲基-磺?；?、甲氧基-乙氧基-甲氧基、甲氧基羰基、芐氧基、氰基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基丙基)-N-甲基-氨基甲基、嗎啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基、嗎啉-4-基羰基、4-甲基-或4-異丙基-哌嗪-1-基羰基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-羰基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基； X1和X3是CH且X2是N； Y是氧基(-O-)； Ar是1，4-亞苯基； Z1是CH； Z2是N。
本發(fā)明還優(yōu)選地涉及如下式I的化合物或其可藥用的鹽，或該類式I的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用，其中 R1是氨基、C1-C7-烷?；被?、單-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、或者(在結(jié)合氮形成環(huán)的一部分的情況中)哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基或被取代的氨基，尤其是氨基或N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基； R2是C1-C7-烷基或優(yōu)選地是氫； n是0或1； m是0或1； p是0、1或2； R3和R4彼此獨立地是C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、硝基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基-氨基甲?；?、磺基、氨磺?；蚯杌?； R5選自R3和R4所述的基團(tuán)或者是苯基、萘基或C3-C8-環(huán)烷基； R6是未被取代或被最多三個獨立地選自C1-C7-烷基，如甲基或異丙基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或單-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-羰基、鹵素，如氟、氯或溴、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或單-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基羰基的取代基取代的苯基或萘基， X1和X3是CH且X2是CH或N； Y是亞氨基(-NH-)、硫代(-S-)或優(yōu)選地是氧基(-O-)； Ar是亞苯基，尤其是1，4-亞苯基； Z1和Z2中的一個是N，另一個是CH。
本發(fā)明還優(yōu)選地涉及如下式I的化合物或其可藥用的鹽，或該類式I的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用，其中 R1是氨基或甲基氨基； R2是氫； n是0； m是0或1； p是1； R4是甲氧基； R5是支鏈C1-C7-烷基或是C3-C8-環(huán)烷基并且優(yōu)選地被結(jié)合到式I中的吡唑基環(huán)的5位上； R6是未被取代或被一個選自甲基、異丙基、三氟甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基丙基)-N-甲基-氨基甲基、嗎啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基、嗎啉-4-基甲基、4-甲基-或4-異丙基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基和鹵素，如氟、氯或溴的取代基取代的苯基； X1和X3是CH且X2是N； Y是氧基(-O-)； Ar是1，4-亞苯基； Z1和Z2中的一個是N，另一個是CH。
最優(yōu)選的是如下面‘實施例’下所例舉的式I的化合物或其鹽(優(yōu)選可藥用的鹽)或其如上所定義的應(yīng)用。
藥物組合物 本發(fā)明還涉及包含式I化合物(優(yōu)選新化合物)的藥物組合物、其在治療性(在本發(fā)明的廣義的方面還包括預(yù)防性)處理中的應(yīng)用或治療依賴于不適當(dāng)?shù)牡鞍?尤其是Tie-2)激酶活性的疾病或病癥，尤其是上述優(yōu)選的病癥或疾病的方法、用于所說應(yīng)用的化合物和藥物制劑以及其制備，尤其是用于所說應(yīng)用的藥物制劑以及其制備。在式I化合物的情況中更一般性地使用藥物制劑。
本發(fā)明藥理學(xué)可接受的化合物例如可存在于包含有效量作為活性成分的式I的化合物或其可藥用鹽和一種或多種無機或有機、固體或液體形式的可藥用載體(載體物質(zhì))的藥物組合物中，或者例如可用于制備該類藥物組合物。
本發(fā)明還涉及適于給藥于溫血動物，尤其是人(或者得自溫血動物，尤其是人的細(xì)胞或細(xì)胞系，例如淋巴細(xì)胞)、用來治療(在本發(fā)明的廣義的方面還包括預(yù)防)對蛋白(尤其是Tie-2)激酶活性的抑制有響應(yīng)的疾病的藥物組合物，其包含一定量式I的化合物或其可藥用的鹽和至少一種可藥用的載體，其中，所說化合物的量優(yōu)選對于所說抑制而言是有效的。
本發(fā)明的藥物組合物是用于腸內(nèi)如鼻、直腸或口服、或胃腸外如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥于溫血動物(尤其是人)的藥物組合物，其僅包含有效劑量所說的藥理學(xué)活性成分或者還包含足夠量的可藥用的載體。所說活性成分的劑量取決于溫血動物的種類、體重、年齡和個體情況、個體的藥動學(xué)數(shù)據(jù)、被治療的疾病和給藥方式。
本發(fā)明還涉及一種治療對依賴于蛋白(尤其是Tie-2)激酶的不適當(dāng)?shù)幕钚缘募膊〉囊种朴许憫?yīng)的疾病的方法；其包括尤其是給由于所述的疾病之一而需要該類治療的溫血動物，例如人施用預(yù)防或尤其是治療有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。
被給藥于溫血動物，例如體重約70kg的人的式I化合物或其可藥用鹽的劑量優(yōu)選地為約3mg至約10g，更優(yōu)選地為約10mg至約1.5g，最優(yōu)選地為約100mg至約1000mg/人/天，其優(yōu)選地被分成1-3個單劑量，所說的單劑量例如大小可以相同。兒童所接受的劑量通常為成人劑量的一半。
所說的藥物組合物包含約1％至約95％，優(yōu)選約20％至約90％的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物例如可以為單位劑量形式，例如可以為安瓿劑、小瓶、栓劑、糖錠劑、片劑或膠囊的形式。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方式來進(jìn)行制備，例如可以通過常規(guī)的溶解、冷凍干燥、混合、制?；虺尚头椒▉磉M(jìn)行制備。
優(yōu)選地使用活性成分的溶液，并且還可以使用其混懸液，并且尤其是等滲的水性溶液或混懸液，在例如僅包含活性成分或者包含活性成分和載體如甘露醇的冷凍干燥組合物的情況中，可以在使用前制備該類溶液或混懸液。所說的藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且可以用本身已知的方式來進(jìn)行制備，例如可以通過常規(guī)溶解或冷凍干燥方法來進(jìn)行制備。所說的溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
位于油中的混懸液包含作為油性組分的常用于注射目的的植物油、合成或半合成油類?？商峒暗挠绕涫前哂?-22個，尤其是12-22個碳原子的作為酸組分的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亞油酸的液體脂肪酸酯，如果需要的話，還可加入抗氧劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子并且是單-或多-羥基例如單-、二-或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，但是尤其是二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的實例如下油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12的鏈長度的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德國)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油和花生油。
所說的注射或輸液組合物是以常規(guī)方式在無菌條件下進(jìn)行制備的；也同樣在無菌條件下將該組合物引入到安瓿或小瓶中并將該容器密封。
用于口服給藥的藥物組合物可以通過將活性成分與固體載體混合到一起，如果需要的話，將所得的混合物制粒并且如果需要或必需的話，在加入適宜的賦形劑后將該混合物加工成片劑、糖錠劑核或膠囊來獲得。還可以將其混入到可以使得活性成分以所確定的量擴散或釋放的塑性載體中。
適宜的載體通常有填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣、和粘合劑，如淀粉糊，例如使用玉米、小麥、水稻或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉類物質(zhì)、和/或羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇。為糖錠劑核提供適宜的、任選為腸溶的包衣，為此，可采用可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃的糖溶液，或者位于適宜有機溶劑中的包衣溶液，或者，為了制備腸溶包衣，可采用適宜纖維素制劑如鄰苯二甲酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素的溶液。膠囊有由明膠制得的干填充的膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制得的密封的軟膠囊。所說的干填充的膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，所說的顆粒形式例如可以具有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉類物質(zhì)和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，并且如果需要的話還可以具有穩(wěn)定劑。在軟膠囊的情況中，優(yōu)選地將所說的活性成分溶解或混懸于適宜的油性賦形劑，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，還可以向其中加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑?？梢韵蚱瑒┗蛱清V劑包衣或膠囊殼中加入染料或顏料，例如為了識別目的或表明活性成分的不同劑量。
還可有利地將式I的化合物與其它抗增殖劑聯(lián)合使用。所述抗增殖劑非限制性地包括芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活化劑；烷化劑；組蛋白脫乙?；敢种苿?；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；環(huán)加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤的抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素藥；蛋氨酸氨基肽酶抑制劑；二膦酸鹽；生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同種型的抑制劑；端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；血液學(xué)惡性腫瘤治療中所用的活性劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；和替莫唑胺(TEMODAL_)。
這里所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”指的是一種抑制雌激素產(chǎn)生，即，分別抑制底物雄甾烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語非限制性地包括甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特別是非甾族化合物，尤其是氨基格魯米特、羅谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)AROMASIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)LENTARON進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。法倔唑例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)AFEMA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。阿那曲唑例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ARIMIDEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。來曲唑例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FEMARA或FEMAR進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。氨基格魯米特例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ORIMETEN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。包含芳香酶抑制劑類化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽性的腫瘤，例如乳房腫瘤。
這里所用的術(shù)語“抗雌激素藥”指的是在雌激素受體水平下拮抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語非限制性地包括他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)NOLVADEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。鹽酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)EVISTA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。氟維司群可以如US 4,659,516中所公開的那樣來進(jìn)行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FASLODEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。包含作為抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療雌激素受體陽性的腫瘤，例如乳房腫瘤。
這里所用的術(shù)語“抗雄激素藥”指的是能抑制雄激素的生物學(xué)作用的任何物質(zhì)并且非限制性地包括比卡魯胺(CASODEX)，其例如可以如US 4,636,505中所公開的那樣類進(jìn)行配制。
這里所用的術(shù)語“戈那瑞林激動劑”非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中進(jìn)行了公開并且例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ZOLADEX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。阿巴瑞克例如可以如US 5,843,901中所公開的那樣來進(jìn)行配制。
這里所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”非限制性地包括托泊替康、gimatecan、依立替康、喜樹堿以及其類似物，9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依立替康例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)CAMPTOSAR進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。托泊替康例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HYCAMTIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。
這里所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”非限制性地包括蒽環(huán)類抗生素如阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星、蒽醌類物質(zhì)米托蒽醌和洛索蒽醌、以及鬼臼毒素木脂素類依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ETOPOPHOS進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。替尼泊苷例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)VM 26-BRISTOL進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。阿霉素例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。表柔比星例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FARMORUBICIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。伊達(dá)比星例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ZAVEDOS進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。米托蒽醌例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)NOVANTRON進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。
術(shù)語“微管活化劑”指的是微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管蛋白(microtublin)聚合抑制劑，其非限制性地包括紫杉烷類，例如紫杉醇和多西紫杉醇、長春花屬生物堿，例如長春堿，尤其是硫酸長春堿、長春新堿，尤其是硫酸長春新堿，和長春瑞濱、海綿內(nèi)酯(discodermolides)、秋水仙堿和埃坡霉素以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式，例如TAXOL進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。多西紫杉醇例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)TAXOTERE進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。硫酸長春堿例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)VINBLASTIN R.P.進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。硫酸長春新堿例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)FARMISTIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。海綿內(nèi)酯例如可以如US 5,010,099中所公開的那樣來獲得。還包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
這里所用的術(shù)語“烷化劑”非限制性地包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)CYCLOSTIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。異環(huán)磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HOLOXAN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰基酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”指的是抑制組蛋白脫乙?；覆⒕哂锌乖鲋郴钚缘幕衔?。其包括在WO 02/22577中所公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺以及其可藥用的鹽。其尤其是還包括辛二酰基苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝物”非限制性地包括5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA脫甲基化劑，如5-氮雜胞啶和地西他濱、甲氨蝶呤和依達(dá)曲沙?？ㄅ嗨麨I例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)XELODA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。吉西他濱例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)GEMZAR進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。還包括單克隆抗體曲妥單抗，其例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)HERCEPTIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。
這里所用的術(shù)語“鉑化合物”非限制性地包括卡鉑、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)和奧沙利鉑?？ㄣK例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)CARBOPLAT進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。奧沙利鉑例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ELOXATIN進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。
這里所用的術(shù)語“靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”非限制性地包括蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如 a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如imatinib、SU101、SU6668、和GFB-111； b)靶向、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子-受體(FGFR)活性的化合物； c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體1(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受體活性的化合物，如在WO 02/092599中所公開的化合物； d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶族活性的化合物； e)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶族活性的化合物； f)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物； g)靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如imatinib； h)靶向、降低或抑制c-Abl族成員以及其基因融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl族成員以及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如imatinib；PD180970；AG957；NSC 680410；或得自ParkeDavis的PD173955； i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成員和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK族成員、或PI(3)激酶族、或與PI(3)-激酶有關(guān)的激酶族、和/或細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶族(CDK)成員的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所公開的星形孢堿衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物如在WO 00/09495中所公開的那些化合物；FTIs；PD184352或QAN697(一種P13K抑制劑)； j)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊馬替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選地是一種低分子量(Mr＜1500)化合物或其可藥用的鹽，尤其是選自亞芐基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙底物(bisubstrate)喹啉類化合物，更尤其是任何選自TyrphostinA23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)對映異構(gòu)體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410，adaphostin)的化合物；和 k)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子族(均-或雜二聚體形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體族活性的化合物、尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶族成員，例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者和EGF或EGF相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白或抗體，并且特別是在WO 97/02266中一般和具體公開的化合物、蛋白或單克隆抗體，例如實施例39的化合物，或者是在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且尤其是在WO 96/30347(例如被稱為CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所公開的化合物、蛋白或單克隆抗體；例如trastuzumab(HerpetinR)、西妥昔單抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公開的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；和 l)靶向、降低或抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)活性的化合物，如PTK-787或Avastin。
其他抗血管生成的化合物包括其活性具有其他機理例如與蛋白或脂質(zhì)激酶的抑制無關(guān)的機理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470或RAD001。
靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物有例如視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酸。
這里所用的術(shù)語“環(huán)加氧酶抑制劑”非限制性地包括例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸、lumiracoxib。
術(shù)語“mTOR抑制劑”指的是抑制哺乳動物雷帕霉素(mTOR)靶點并具有抗增殖活性的化合物如西羅莫司(Rapamune_)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
這里所用的術(shù)語“二膦酸鹽”非限制性地包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸?！耙捞骒⑺?Etridonic acid)”例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)DIDRONEL進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。“氯膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)BONEFOS進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥?！疤骠旍⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问剑缫陨虡?biāo)SKELID進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥?！芭撩嘴⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问?，例如以商標(biāo)AREDIATM進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥?！鞍鲮⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问剑缫陨虡?biāo)FOSAMAX進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥?！耙涟囔⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问?，例如以商標(biāo)BONDRANAT進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥?！袄⑺帷崩缈梢砸云涫惺坌问?，例如以商標(biāo)ACTONEL進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。“唑來膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商標(biāo)ZOMETA進(jìn)行市售的形式進(jìn)行給藥。
這里所用的術(shù)語“類肝素酶抑制劑”指的是靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語非限制性地包括PI-88。
這里所用的術(shù)語“生物學(xué)響應(yīng)改性劑”指的是淋巴因子或干擾素類物質(zhì)，例如干擾素γ。
這里所用的術(shù)語“Ras致癌同種型的抑制劑”，例如H-Ras、K-Ras、或N-Ras指的是靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
這里所用的術(shù)語“端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑”指的是靶向、降低或抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶受體的化合物，例如telomestatin。
這里所用的術(shù)語“蛋氨酸氨基肽酶抑制劑”指的是靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是bengamide或其衍生物。
這里所用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”指的是靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
這里所用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或(“MMP抑制劑”)非限制性地包括膠原擬肽(peptidomimetic)和非擬肽(nonpeptidomimetic)抑制劑、四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸鹽擬肽(peptidomimetic)抑制劑巴馬司他以及其可口服利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
這里所用的術(shù)語“血液學(xué)惡性腫瘤的治療中所用的活性劑”非限制性地包括FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干擾素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；以及ALK抑制劑例如靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤酶的化合物。
術(shù)語“靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物”尤其是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星形孢堿衍生物、SU11248和MLN518。
這里所用的術(shù)語“HSP90抑制劑”非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通過遍在蛋白酶體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90 client蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體例如17-烯丙基氨基、17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)、格爾德霉素衍生物；其他與格爾德霉素有關(guān)的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
這里所用的術(shù)語“抗增殖抗體”非限制性地包括曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗(Rituxanr_)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。抗體指的是例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整的抗體形成的多特異性抗體、和抗體片段，只要其表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。
對于急性髓性白血病(AML)的治療而言，可以將式I的化合物與標(biāo)準(zhǔn)的白血病療法聯(lián)合使用，尤其是與用于治療AML的治療聯(lián)用。式I的化合物特別是可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或用于治療AML的其它藥物如柔紅霉素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、碳鉑和PKC412聯(lián)合給藥。
用代碼、屬名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引(The Merck Index)”的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
可以與式I的化合物聯(lián)用的上述化合物可以現(xiàn)有技術(shù)如上面所列舉的文獻(xiàn)中所述的那樣來進(jìn)行制備和給藥。
還可以有利地將式I的化合物與已知的治療方法聯(lián)用，例如可以將式I的化合物與激素的給藥或者尤其是輻射聯(lián)用。
式I的化合物特別是可被用作放射致敏劑，尤其是可用于治療對放療的敏感性差的腫瘤。
“聯(lián)合”指位于一種劑量單位形式中的固定組合，或者用于聯(lián)合給藥的藥盒，其中式I的化合物和聯(lián)合伴侶可以同時被獨立地給藥或者在尤其是使得所說的組合伴侶表現(xiàn)出合作例如協(xié)同作用的時間間隔內(nèi)分別給藥、或者可以使用代表其任何組合的給藥方案。
實施例 用下面的實施例來對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。溫度是以攝氏度為單位進(jìn)行測量的。除非特別說明，否則該反應(yīng)是在室溫下在N2-氣氛下進(jìn)行的。表示各物質(zhì)移動的距離與洗脫劑前沿移動的距離之間的比例的Rf值是用下面所示的溶劑系統(tǒng)通過薄層色譜法在硅膠薄層板5×10cm TLC板，硅膠F254(Merck，Darmstadt，德國)上測得的。
縮寫 Bn 芐基 鹽水NaCl在水中的飽和溶液 bs 寬單峰 硅藻土 ＝Celite_(The Celite Corporation)＝以硅藻土為基礎(chǔ)的濾材 conc. 濃的 d 天 DMAPN，N-二甲基氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 醚 乙醚 EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽 Et3N三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH醇 Ex. 實施例 h 小時 HPLC高壓液相色譜 l 升 Me 甲基 MEM 甲氧基-乙氧基-甲基 MeOH甲醇 min 分鐘 m.p.熔點 MS 質(zhì)譜 NEt3三乙胺 Rf 前沿比例(TLC) rt 室溫 Rt 保留時間(HPLC) THF 四氫呋喃(由Na/二苯甲酮蒸餾) TFA 三氟乙酸 TLC 薄層色譜 sat.飽和的 HPLC條件 RtA保留時間[min]，系統(tǒng)A線性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)6分鐘+5分鐘100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm下探測，在25或35℃下流速1ml/min。柱Nucleosil 120-3 C18(70×4.0mm)。
RtB保留時間[min]，系統(tǒng)B線性梯度5-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)4分鐘+0.6分鐘100％CH3CN(0.1％TFA)；在210nm下探測，在25或35℃下流速1.8ml/min。柱XTerra MS 5μM C18(50×4.6mm)。
實施例11-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3基)-脲 將150mg(0.31mMol)1-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)脲(步驟1.3)在6ml MeOH中的溶液在Pd/C(10％Engelhardt 4505，50mg)上在室溫下氫化10小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾并用MeOH進(jìn)行洗滌。將濾液合并并將其減壓濃縮。將粗產(chǎn)物混懸于冷CH2Cl2中，過濾并將其在高真空下干燥，得到白色粉末形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝458；1H-NMR(DMSO-d6)9.11(s，HN)，8.37(s，HN)，8.08(s，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.61Hz，2H)，7.43(d，J＝8.61Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.37(s，1H)，5.78(s，1H)，5.67(s，1H)，2.40(s，3H)，1.29(s，9H)。
起始材料的制備如下 步驟1.15-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺 標(biāo)題化合物是根據(jù)所公開的文獻(xiàn)方法(見J.Med.Chem.2002，45，2994-3008.)來進(jìn)行制備的。在室溫下，將3.5g(27.8mMol)新戊酰基乙腈加入到3.4g(27.8mMol)對-甲苯基肼在50ml甲苯中的溶液中，將所得的黃色溶液加熱并將其在回流下保持12小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將所得的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，100％CH2Cl2)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
步驟1.21-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲 在室溫下，將200mg(0.87mMol)5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺在9ml乙醚中的溶液用211mg(0.87mMol)4-氯-6-(4-異氰酸根-苯氧基)-嘧啶(見步驟1.6)在3mL THF中的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌2.5小時，然后將其加溫至40℃并將其在該溫度下保持12小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將所得的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2；MeOH/CH2Cl2；梯度0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝478。
步驟1.31-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3基)脲在室溫下，將300mg(0.63mMol)1-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲在5mL DMF中的溶液用82mg(1.25mMol)疊氮化鈉進(jìn)行處理。然后，將該反應(yīng)加熱至70℃并將其在該溫度下保持1.5小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將所得的反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物吸收于CH2Cl2中并用水將其洗滌兩次。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮，將殘余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，MeOH/CH2Cl2 1-5％MeOH梯度)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝484；1H-NMR(DMSO-d6)9-13(s，1H)，8.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.38(s，1H)，2.40(s，3H)，1.30(s，9H)。
步驟1.44-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶 向冰冷的溶解于6.5升H2O中的214g(5.35Mol)NaOH的溶液中加入744g(5.35Mol)4-硝基苯酚。然后，在60分鐘內(nèi)，向其中滴加797g(5.35Mol)4，6-二氯-嘧啶在6.5升丙酮中的溶液，并將該混合物在65℃下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至10℃，將沉淀出來的粗產(chǎn)物濾出并用400mlH2O/丙酮1∶1對其進(jìn)行洗滌m.p.127-128℃。
步驟1.54-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺 將1095g(4.3Mol)溶解于10升MeOH/THF 2∶1中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶在存在33g Raney-Ni的情況下在室溫下氫化4小時。將該反應(yīng)溶液過濾并將其濃縮。用EtOAc結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)8.60(s，1H)，7.12(s，1H)，6.86(d，9Hz，2H)，6.57(d，9Hz，2H)，5.13(s，2H，NH2)。
步驟1.64-氯-6-(4-異氰酸根-苯氧基)-嘧啶 裝置18升反應(yīng)容器，滴液漏斗和冷凝器。將在N2氣氛下用10升甲苯稀釋了的光氣溶液(20％甲苯溶液，1.43升；2.9Mol)冷卻至大約-20℃。然后，在30分鐘內(nèi)向其中加入250g(1.12Mol)4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺在4.4升CH2Cl2中的溶液。將所得的混懸液加熱至蒸餾掉大約4.5升溶劑。繼續(xù)蒸餾(沸點110℃)，在反應(yīng)容器中得到一種澄清的溶液(≈3升)，將其冷卻至室溫并將其真空濃縮。在0.2mbar下對所得的蠟狀粗產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾，得到固體形式的標(biāo)題化合物m.p.103℃。
實施例21-[(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 將95mg(0.2mMol)1-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲(步驟1.2)溶解于甲胺(33％EtOH溶液)中并將其攪拌14小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜進(jìn)行純化(SiO2；CH2Cl2/MeOH 0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝471；1H-NMR(MeOH-d4)7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(s，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.45(s，1H)，5.70(s，1H)，5.53(s，1H)，2.86(s，3H)，2.47(s，3H)，1.37(s，9H)。
實施例3可以與實施例1或2相似地由可通過商業(yè)途徑獲得的苯肼開始來獲得下面的化合物
實施例4可以與實施例1相似地，由可通過商業(yè)途徑獲得的苯肼和3-環(huán)丙基-3-氧代-丙腈開始來獲得下面的化合物
實施例4e1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-環(huán)戊基-2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲 標(biāo)題化合物是與實施例1相似地由可通過商業(yè)途徑獲得的4-吡啶基肼和3-環(huán)丙基-3-氧代-丙腈來進(jìn)行制備的。MS[M+1]+＝457.2，RtA2.77min 實施例4f1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-苯基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲 標(biāo)題化合物是與實施例1相似地由可通過商業(yè)途徑獲得的對-甲苯基肼和苯甲?；译鎭磉M(jìn)行制備的。MS[M+1]+＝478.2，RtA4.16min。
實施例4g1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-呋喃-2-基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲 標(biāo)題化合物是與實施例1相似地由可通過商業(yè)途徑獲得的對-甲苯基肼和2-呋喃甲?；译鎭磉M(jìn)行制備的。MS[M+1]+＝468.2，RtA3.65min。
實施例51-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 將101mg(0.18mMol)1-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解于甲胺(33％EtOH溶液)中并將其在室溫下攪拌1小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將其濃縮并將殘余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 0-5％MeOH梯度)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝557；1H-NMR(CDCl3)8.18(s，1H)，7.40(s，4H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(s，1H，NH)，6.52(s，1H，NH)，6.36(s，1H)，5.72(s，1H)，3.71-3.68(m，4H)，3.50(s，2H)，3.06(d，J＝5.1，3H)，2.45-2.42(m，4H)，1.36(s，9H)。
步驟5.14-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸 在室溫下，向2.4g(16mMol)4-肼基-苯甲酸在12mL甲苯中的混懸液中加入2.0g新戊?；译妗⒃摶鞈乙杭訜嶂粱亓鞑⑵湓诨亓飨卤３?2小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，使所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過過濾分離出沉淀出的產(chǎn)物，用冷甲苯對其進(jìn)行洗滌并將其在高真空下進(jìn)行干燥。[M+1]+＝260。
步驟5.25-[4-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮 在室溫下，向515mg(1.98mMol)4-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸和259μL(2.98mMol)嗎啉在8mL THF中的溶液中加入495mg(2.58mMol)EDC。將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)結(jié)束后，將所得的反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物吸收于CH2Cl2中，用鹽水進(jìn)行洗滌(2x)，干燥并對其進(jìn)行濃縮。將殘余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH；梯度0-5％MeOH)，得到米白色粉末形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝329。
步驟5.35-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 在室溫下，向490mg 5-[4-(5-氨基-3-叔-丁基-吡唑-1-基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮(1.49mMol)在13mL THF中的溶液中加入3mL(2.98mMol)硼烷(1M的THF溶液)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌12小時，濃縮，吸收于MeOH中并再次對其進(jìn)行濃縮(3x)。將殘余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，1H)，3.73-3.70(m，5H)，3.51(s，2H)，2.47-2.44(m，3H)，1.32(s，9H)。
步驟5.41-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 在室溫下，向308mg(0.97mMol)5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺在9mL乙醚中的溶液中加入位于3mL THF中的243mg(0.97mMol)4-氯-6-(4-異氰酸根-苯氧基)-嘧啶(步驟1.6)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌24小時，然后將其濃縮。將該粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝563。
實施例61-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 在室溫下，將105mg(0.18mMol)1-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲在5mLMeOH中的溶液用Pd/C(10％ Engelhardt 4045)在大氣壓下氫化2小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，濾掉催化劑并將濾液濃縮。將殘余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-8％MeOH)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝543；1H-NMR(CDCl3)8.21(s，1H)，7.40(s，4H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(s，1H，NH)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(s，1H，NH)，6.35(s，1H)，5.77(s，1H)，5.30(s，1H)，4.94(s，2H，NH2)，3.70-3.67(m，4H)，3.50(s，2H)，2.45-2.42(m，4H)，1.36(s，9H)。
步驟6.11-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 在室溫下，將117mg(0.21mMol)1-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲在3mL DMF中的溶液用27mg(0.42mMol)疊氮化鈉進(jìn)行處理。然后，將該反應(yīng)混合物加溫至70℃ 2.5小時。使其再次冷卻至室溫并濃縮。將殘余物吸收于EtOAc中并將其用鹽水進(jìn)行洗滌(2x)。將有機層干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物粗品，其不進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一步。MS[M+1]+＝569。
實施例7可以與實施例5或6相似地由3-或4-肼基-苯甲酸開始來獲得下面的化合物
實施例81-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-脲 向1-(5-叔-丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲(30mg，0.062mMol)在DMF中的溶液中加入2-(2-氨基甲基)-1-甲基吡咯烷(52mL，0.37mMol)并將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌5小時。在冷卻和除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)后，將粗產(chǎn)物用HPLC進(jìn)行純化。RtB2.38min；MS[M+1]+＝573.1 步驟8.11-(5-叔-丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]脲 在室溫下，將200mg(0.87mMol)5-叔-丁基-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺在9ml乙醚中的溶液用211mg(0.87mMol)4-氯-6-(4-異氰酸根-苯氧基)-嘧啶(見步驟1.6)在3mL THF中的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌2.5小時，然后將其加溫至40℃并將其在該溫度下保持12小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物真空濃縮并將所得的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2；MeOH/CH2Cl2；梯度0-5％MeOH)，得到白色泡沫形式的標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝478。
根據(jù)實施例7所述的操作用適宜的胺制備下面的實施例
實施例9(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯 將得自實施例3i的化合物(80mg，0.15mMol)溶解于THF(4mL)中并將其冷卻至0℃。向該溶液中加入三乙胺(26μL，0.18mMol)和氯甲酸甲酯(60μL，0.76mMol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時。在用飽和NaHCO3和EtOAc進(jìn)行含水后處理后，將有機層干燥并對其進(jìn)行濃縮。通過用EtOAc結(jié)晶來對該粗品進(jìn)行純化。HPLC RtA4.62min；MS[M+1]+＝580.2，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)0.18。
實施例10(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺 將得自實施例3i的化合物(60mg，0.12mMol)溶解于THF(2mL)中并將其冷卻至0℃。向該溶液中加入甲氧基乙酰氯(54μL，0.58mMol)，然后向其中加入三乙胺(32μL，0.23mMol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。在用飽和NaHCO3和EtOAc進(jìn)行含水后處理后，將有機層干燥并對其進(jìn)行濃縮。將該粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH；梯度0-50％MeOH)。HPLC RtA4.62min；MS[M+1]+＝594.2，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)0.21 實施例111-(5-叔-丁基-2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-甲氧基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 在室溫下，將1-(5-叔-丁基-2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-脲(80mg，0.35mMol)溶解于30重量％的甲胺在EtOH(3mL)中的溶液中。將該反應(yīng)攪拌1小時，然后在真空下除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)。將剩余的粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，梯度0-10％MeOH)。Mp 165-168℃；MS[M+1]+＝501.92。
步驟11.14-氯-6-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-嘧啶 在0℃下，向NaOH(118mg，2.9mMol)在H2O(4mL)中的溶液中加入溶解于丙酮(4mL)中的2-甲氧基-4-硝基苯酚(500mg，2.9mMol)。5分鐘后，向該橙色的混懸液中加入4，6-二氯嘧啶并將所得的反應(yīng)混合物在65℃下攪拌一夜。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并通過過濾分離出沉淀出來的產(chǎn)物，用冷H2O/丙酮(1∶1)對其進(jìn)行洗滌并將其在高真空下進(jìn)行干燥。1H-NMR(CDCl3)8.65(s，1H)，6.90(d.1H)，6.85(s，1H)，6.33(s，1H)，6.28(d，1H)，3.75(bs，5H，NH2/OCH3)。
步驟11.24-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基胺 將4-氯-6-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-嘧啶(430mg，1.5mMol)溶解于THF/MeOH(1∶1；8mL)中并將其在阮內(nèi)鎳上在環(huán)境壓力和溫度下氫化14小時。在該反應(yīng)結(jié)束后，將其用硅藻土墊過濾，濃縮，干燥，得到標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝252.0；Rf(CH2Cl2/MeOH 90∶10)0.67。
步驟11.35-叔-丁基-2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺 將間-甲苯基肼(3.81g，31mMol)和新戊酰基乙腈(3.91g 31mMol)溶解于甲苯(30mL)中并將其回流12小時。在冷卻和除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)后，將該粗產(chǎn)物用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2，100％CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝230.11；1H-NMR(CDCl3)7.39(s，1H)，7.37(m，2H)，7.15(m，1H)，5.43(s，1H)，3.71(bs，2H，NH2)，2.39(s，3H)，1.34(s，9H)。
步驟11.41-(5-叔-丁基-2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-脲 將4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基胺(280mg，1.1mMol)溶解于20重量％的光氣在甲苯(4mL)中的溶液中并將其加熱回流1小時。然后，使該反應(yīng)冷卻并在真空下除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)。在室溫下，將剩余的異氰酸酯粗品用5-叔-丁基-2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(255mg，1.1mMol)在THF(5mL)中的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)攪拌13小時，然后將其濃縮。將剩余的粗品用快速柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2；CH2Cl2/MeOH，梯度0-5％MeOH)，得到標(biāo)題化合物。MS[M+1]+＝508.79；Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)0.3。
實施例12可以與實施例11相似地由適宜的2-氨基-吡唑和4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基胺(步驟13.2)開始，通過根據(jù)實施例11或?qū)嵤├?(步驟1.3)所述的操作對中間體6-氯-嘧啶脲(與步驟13.4相似)進(jìn)行處理來獲得下面的化合物
實施例131-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲 與實施例1相似地由1-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲來進(jìn)行制備。M.p.185-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.52(d，1H)，7.39(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.06(s，1H)，7.04(d，2H)，6.85(bs，1H)，6.31(s，1H)，5.77(s，1H)，3,79(s，3H)，1.25(s，9H)。
步驟13.14-氯-6-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶 與步驟11.1相似地由4，6-二氯嘧啶和2-氟-4-硝基苯酚來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝270.27；1H-NMR(CDCl3)8.55(s，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.65(d，1H)，7.43(s，1H)。
步驟13.24-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基胺 與步驟11.2相似地由4-氯-6-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝240.32。
步驟13.35-叔-丁基-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺 與步驟11.3相似地由4-甲氧基苯肼來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝246.41；1H-NMR(CDCl3)7.41(d，2H)，6.97(d，2H)，5.43(s，1H)，3.83(s，3H)，1.35(s，9H)。
步驟13.41-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-脲 與步驟11.4相似地由4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基胺和5-叔-丁基-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝511.38，1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，7.46(d，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.24-7.22(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，2H)，6.44(bs，1H，NH)，6.32(s，1H，NH)，5.50(s，1H)，3.82(s，3H)，1.36(s，9H)。
步驟13.51-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 與步驟1.3相似地由1-(5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4基氧基)-3-氟-苯基]-脲來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝518.43。
實施例141-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲 與實施例1相似地由1-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲來進(jìn)行制備。Mp 141-142℃；MS[M+1]+480.41。
步驟14.14-氯-6-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶 與步驟11.1相似地由4，6-二氯嘧啶和3-氟-4-硝基苯酚來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝270.05；1H-NMR(MeOH-d4)8.60(s，1H)，8.23(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.27(dd，1H)。
步驟14.24-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基胺 與步驟11.2相似地由4-氯-6-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝240.28；1H-NMR(MeOH-d4)8.53(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.76(d，1H)。
步驟14.35-叔-丁基-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺 與步驟11.3相似地由4-氟苯肼來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝246.41，1H-NMR(CDCl3)7.56(d，2H)，7.19(d，2H)，5.53(s，1H)，3.63(bs，2H，NH2)，1.35(s，9H)。
步驟14.41-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-脲 與步驟11.4相似地由4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基胺和5-叔-丁基-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺來進(jìn)行制備。MS[M+1]+499.29，1H-NMR(CDCl3)8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.44(dd，2H)，7.12(dd，2H)，6.94(bs，1H，NH)，6.92(d，4H)，6.70(sb，1H，NH)，6.37(s，1H)，1.36(s，9H)。
步驟14.51-[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 與步驟1.3相似地由1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-脲來進(jìn)行制備。MS[M+1]+＝506.33，1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，8.21(d，1H)，7.82(s，1H)，7.79(bs，1H)，7.46(dd，2H)，7.11(dd，2H)，6.93-6.87(m，2H)，6.42(s，1H)，6.28(s，1H)，1.34(s，9H)。
下面的實施例可以用與上述操作相似的操作來進(jìn)行制備 實施例151-{5-叔-丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 M.p.146-147℃；MS[M+1]+585。
實施例161-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-{5-叔-丁基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲 M.p.160-161℃；MS[M+1]+558。
實施例171-{5-叔-丁基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 M.p.148-149℃；MS[M+1]+572。
實施例18軟膠囊 如下那樣制備5000粒各自包含0.05g作為活性成分的如前面任意一個實施例中所述的式I化合物之一的軟明膠膠囊 組成 活性成分 250g Lauroglycol 2升 制備方法將粉碎了的活性成分混懸于Lauroglykol*(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國)中并將其在濕粉碎器中進(jìn)行研磨以產(chǎn)生約1至3μm的粒度。然后，用膠囊填充機將0.419g該混合物引入到軟明膠膠囊中。
實施例19包含式I化合物的片劑 按照標(biāo)準(zhǔn)操作，制備具有下面組成的包含100mg作為活性成分的實施例1至7中的任何一種式I化合物的片劑 組成 活性成分 100mg 結(jié)晶乳糖 240mg Avicel80mg PVPPXL20mg Aerosil 2mg 硬脂酸鎂 5mg ------------------- 447mg 生產(chǎn)將活性成分與載體材料混合到一起并用壓片機(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)對其進(jìn)行壓縮。
Avicel_是微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德國)。Aerosil_是二氧化硅(Degussa，德國)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其鹽，
其中
R1是氫、或未被取代或被取代的烷基、鹵素、羥基、被酯化或醚化的羥基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲?；?br> R2是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基或未被取代或被取代的環(huán)烷基，
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
如果存在的話，R3和R4彼此獨立地是未被取代或被取代的烷基、鹵素、羥基、被酯化或醚化的羥基、巰基、被取代的巰基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二取代的氨基甲?；?、磺基、被酯化的磺基、氨磺?；-單或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；
R5獨立于R3和R4地是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基或未被取代或被取代的環(huán)烷基、鹵素、羥基、被酯化或醚化的羥基、巰基、被取代的巰基、硝基、氨基、被取代的氨基、羧基、被酯化的羧基、氨基甲?；-單或N，N-二取代的氨基甲?；?、磺基、被酯化的磺基、氨磺?；?、N-單或N，N-二取代的氨磺?；蚯杌?br> R6是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基或未被取代或被取代的環(huán)烷基；
X1、X2和X3彼此獨立地是N或CH；
Y是氧基(-O-)、亞氨基(-NH-)、硫代(-S-)或亞甲基(-CH2-)，
Ar是亞芳基或亞雜環(huán)基；并且
Z1和Z2彼此獨立地是氮(N)或CH，前提是Z1和Z2中的至少一個是N。
2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其可藥用鹽，其中，在權(quán)利要求1中出現(xiàn)的各種情況中
未被取代或被取代的烷基是C1-C20-烷基、更優(yōu)選地是C1-C7-烷基，其是直鏈或支鏈的(分支一次，或者如果需要和可能的話，分支多次)，并且其未被取代或被一個或多個，例如最多三個選自下列的部分所取代未被取代或如下所述那樣被取代的芳基，尤其是苯基或萘基，其各自未被取代或者如下關(guān)于未被取代或被取代的芳基所述的那樣被取代、未被取代或如下所述那樣被取代的雜環(huán)基，其未被取代或如下面關(guān)于未被取代或被取代的雜環(huán)基所述的那樣被被取代，尤其是哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基、未被取代或如下所述那樣被取代的環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其各自未被取代或如下面關(guān)于未被取代或被取代的環(huán)烷基所述的那樣被取代、鹵素，例如在三氟甲基中、羥基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、鹵代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷?；被⒈郊柞；?或萘甲?；被?、C1-C7-烷基磺?；被?、苯基-或萘基-磺?；被?，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被Ⅳ然?、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亞鏈烯基或-亞炔基、C1-C7-亞烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺?；?、O-苯基-或萘基-次磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺?；?、亞磺基、C1-C7-烷基亞磺?；?、苯基-或萘基-亞磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺酰基、磺基、C1-C7-烷基磺?；⒈交?或萘基-磺?；渲斜交蜉粱幢蝗〈虮灰粋€或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未被取代或被取代的芳基是單-或多環(huán)，尤其是具有6至22個環(huán)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，尤其是苯基、萘基、茚基、芴基、苊基、亞苯基或菲基，并且其未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個優(yōu)選地獨立地選自下列的基團(tuán)所取代C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基、C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如芐基或萘基甲基、鹵代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或單-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、苯甲?；?或萘甲?；?氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、鹵素，尤其是氟、氯或溴、羥基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基未被取代或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素所取代、鹵代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、N-未被取代-、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、苯氧基或萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰氧基或萘甲酰氧基、C1-C7-烷硫基、鹵代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰硫基或萘甲酰硫基、硝基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷?；被⒈郊柞；?或萘甲?；?氨基、C1-C7-烷基磺?；被⒈交?或萘基-磺?；?氨基，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被1-C7-烷?；?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或單-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基-羰基，如N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、氰基、C1-C7-亞鏈烯基或亞炔基、C1-C7-亞烷基二氧基、次磺基、O-C1-C7-烷基次磺酰基、O-苯基-或萘基-次磺?；?，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、O-苯基-或萘基-C1-C7-烷基次磺?；?、亞磺基、C1-C7-烷基亞磺?；⒈交?或萘基-亞磺?；渲斜交蜉粱幢蝗〈虮灰粋€或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；⒒腔?、C1-C7-烷基磺?；?、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基未被取代或被一個或多個，尤其是一至三個C1-C7-烷基部分所取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被酋；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；其中尤其優(yōu)選的芳基是苯基或萘基，其各自未被取代或被一個或多個，例如最多三個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、硫代嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、鹵素，尤其是氟、氯或溴、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；⑦量┩?1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基和N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；
在提及未被取代或被取代的雜環(huán)基時，雜環(huán)基是在結(jié)合環(huán)中是不飽和、飽和或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)并且優(yōu)選是單環(huán)或者在本發(fā)明的廣義上是多環(huán)，例如二環(huán)或三環(huán)；其具有3至24個，更優(yōu)選4至16個環(huán)原子；其中至少在與式I分子的其余部分結(jié)合的環(huán)中有一個或多個，優(yōu)選一至四個，尤其是一個或兩個碳環(huán)原子被選自氮、氧和硫的雜原子所代替，所述結(jié)合環(huán)優(yōu)選地具有4至12個，尤其是5至7個環(huán)原子；所述雜環(huán)基未被取代或被一個或多個，尤其是1至3個獨立地選自上面“被取代的烷基”或“被取代的芳基”中所定義的取代基所取代；尤其是選自環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙烯基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、色烯基、異色滿基和色滿基的雜環(huán)基團(tuán)部分，這些基團(tuán)各自是未被取代的或被一至兩個選自低級烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低級烷氧基，尤其是甲氧基，和鹵素，尤其是溴或氯的基團(tuán)所取代；
未被取代或被取代的環(huán)烷基是單環(huán)或多環(huán)，更優(yōu)選地是單環(huán)C3-C16-環(huán)烷基，尤其是C3-C10-環(huán)烷基，其可以包含一個或多個雙鍵和/或三鍵并且未被取代或被一個或多個例如一至三個優(yōu)選地獨立地選自上面被取代的烷基或被取代的芳基中所述的取代基所取代；其中尤其優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；
n是0、1、2或3，優(yōu)選地是0或1，例如0；
m是0、1、2或3，優(yōu)選地是0或1，例如0；
p是0、1、2或3，優(yōu)選地是1或2，最優(yōu)選地是1；
被醚化或被酯化的羥基是被上面所定義的未被取代或被取代的低級烷基醚化的羥基，并且更優(yōu)選地是低級-烷氧基、(低級-烷氧基)-低級烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-低級烷氧基，如芐氧基、或者萘基-低級烷氧基；或被有機碳酸或磺酸酯化的羥基，例如低級烷酰氧基、低級烷氧基-羰基氧基，如叔-丁氧基羰基氧基、苯基-低級烷氧基-羰基氧基，如芐氧基羰基氧基、甲基苯基磺酰氧基或低級-烷基磺酰氧基；
被取代的巰基是被下面所定義的酰基，尤其是低級烷酰氧基硫酯化的巰基；或者優(yōu)選地是被烷基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基硫醚化的巰基，所述烷基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基各自是未被取代或被取代的并且優(yōu)選地如上面相應(yīng)的未被取代或被取代的部分所述，其中，尤其優(yōu)選具有剛剛關(guān)于被醚化的羥基中的相應(yīng)部分所述的未被取代或被取代的C1-C7-烷基或芳基的未被取代或者尤其是被取代的C1-C7-烷硫基或未被取代或被取代的芳硫基；
?；鶅?yōu)選地是未被取代或被取代的芳基-羰基或-磺?；?、未被取代或被取代的雜環(huán)基羰基或-磺?；⑽幢蝗〈虮蝗〈沫h(huán)烷基羰基或-磺?；?、甲?；蛭幢蝗〈虮蝗〈耐榛驶?磺酰基，其中未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)基、未被取代或被取代的環(huán)烷基和未被取代或被取代的烷基的定義優(yōu)選地如上所述；?；鶅?yōu)選地是C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基磺?；?未被取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基；
被取代的氨基是單-或二-取代的氨基，其中氨基優(yōu)選地被一個或兩個選自酰基，尤其是C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺?；虮交酋；?其中苯基未被取代或被1至3個C1-C7-烷基所取代)的取代基，和一個或兩個選自烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基(其各自未被取代或被取代)的部分并且優(yōu)選地是上面相應(yīng)未被取代或被取代的部分所述的部分所取代；被取代的氨基優(yōu)選地是C1-C7-烷?；被?、單-或二-[C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基或單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、或(在結(jié)合氮形成環(huán)的一部分的情況中)哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基、或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-取代的或未被取代的吡咯烷-1-基；
被酯化的羧基是烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基或環(huán)烷氧基羰基，其中烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基是未被取代或被取代的并且相應(yīng)的部分以及其取代基的定義優(yōu)選地如上所述；被酯化的羧基優(yōu)選地是C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基；
在單-或二取代的氨基甲?；?，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那樣被取代，但是沒有作為氨基取代基的?；?，或者是形成未被取代或被取代的雜環(huán)基環(huán)，尤其是吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基的一部分的N；優(yōu)選的是單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、嗎啉-4-基-羰基、硫代嗎啉-4-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基或N-C1-C7-烷基哌嗪-1-基羰基；
被酯化的磺基是烷氧基磺?；?、芳氧基磺?；?、雜環(huán)氧基磺?；颦h(huán)烷氧基磺?；?，其中烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基是未被取代或被取代的并且相應(yīng)部分以及其取代基的定義優(yōu)選地如上所述，其中尤其優(yōu)選C1-C7-烷氧基磺?；?、苯基-C1-C7-烷氧基磺?；⒈窖趸酋；蜉裂趸酋；?；
在N-單或N，N-二取代的氨磺酰基中，其氨基部分未被取代或如被取代的氨基所述的那樣被取代，但是優(yōu)選地沒有作為氨基取代基的?；?；優(yōu)選的是單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺?；騿?或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?；
X1是CH，X2是N或CH且X3是CH；
亞芳基是具有以上關(guān)于芳基所定義的芳基環(huán)系的二價芳基，亞雜環(huán)基是具有以上關(guān)于雜環(huán)基所定義的雜環(huán)基環(huán)系的二價雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其可藥用的鹽，其中
R1選自氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基氨基、任選地被C1-C7-烷基取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基氨基、任選地被C1-C7-烷基取代的嗎啉基-C1-C7-烷基氨基、任選地被C1-C7-烷基取代的哌嗪基-C1-C7-烷基氨基和任選地被C1-C7-烷基取代的哌啶基-C1-C7-烷基氨基；
R2是C1-C7-烷基或氫；
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1或2；
R3和R4彼此獨立地是氫、C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、硝基、氨基、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-C1-C7-烷基-氨基甲?；⒒腔?、氨磺酰基或氰基；
R5是C1-C7-烷基、苯基、呋喃基或C3-C8-環(huán)烷基；
R6是未被取代或被最多三個獨立地選自C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基磺?；?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、芐氧基、氰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、N-(N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-N-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、哌啶-1-基-C1-C7-烷基、嗎啉-4-基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-C1-C7-烷基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基羰基、N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-基-羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的吡咯烷-1-基-羰基和鹵代的取代基取代的苯基；
X1和X3是CH且X2是N；
Y是亞氨基(-NH-)、硫代(-S-)或氧基(-O-)；
Ar是亞苯基；
Z1和Z2中的一個是N，另一個是CH。
4.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其可藥用的鹽，其中，
R1選自氨基、甲基氨基、(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基、(吡咯烷-1-基)-乙基氨基、(嗎啉-4-基)-乙基氨基、(嗎啉-4-基)-丙基氨基、2-(N，N-二甲基-氨基)-乙基氨基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基、(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基、(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基氨基、氨基甲酸甲酯和2-甲氧基乙酰胺；
R2是氫；
n是0；
m是0或1；
p是1；
R4是氫、甲氧基或氟；
R5是連接在式I中的吡唑基環(huán)的5位上的叔-丁基；
R6是未被取代或被一個選自甲基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、甲基-磺酰基、甲氧基-乙氧基-甲氧基、甲氧基羰基、芐氧基、氰基、N，N-二甲基氨基甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基丙基)-N-甲基-氨基甲基、嗎啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-甲基、嗎啉-4-基羰基、4-甲基-或4-異丙基-哌嗪-1-基羰基、N，N-二甲基-氨基-吡咯烷-1-基-羰基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；
X1和X3是CH且X2是N；
Y是氧基(-O-)；
Ar是1，4-亞苯基；
Z1是CH；
Z2是N。
5.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自下面的化合物
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[(5-叔-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-環(huán)戊基-2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-苯基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基-氧基)-苯基]-3-(5-呋喃-2-基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-脲；
(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；
(6-{4-[3-(5-叔-丁基-(4-甲磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺；
1-(5-叔-丁基-2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-甲氧基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-甲氧基-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-3-[5-叔-丁基-2-(4-氟-苯基]-2H-吡唑-3-基]-脲；
1-{5-叔-丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-{5-叔-丁基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲；
1-{5-叔-丁基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
和如下表所示的下式的化合物
或其可藥用的鹽。
6.用于溫血動物的診斷或治療性處理的如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I的化合物或其可藥用的鹽。
7.用于治療依賴于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用的權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I的化合物或其可藥用的鹽。
8.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I的化合物或其可藥用的鹽用于制備治療依賴于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I的化合物或其可藥用的鹽用于治療依賴于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I的化合物或其可藥用的鹽和至少一種可藥用的載體物質(zhì)。
11.一種治療依賴于蛋白激酶，尤其是Tie-2激酶活性的疾病的方法，其包括給需要該類治療的溫血動物，尤其是人施用藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I的化合物或其可藥用的鹽。
12.一種制備如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式I化合物的方法，其包括將其中R1、R3、R4、X1、X2、X3、Ar、n和m的定義如式I化合物所述的式II的異氰酸酯化合物
與其中R5、R6和p的定義如式I化合物所述的式III的氨基化合物進(jìn)行反應(yīng)，
并且，如果需要的話，將所得的式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物、將所得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽、將所得的游離的式I的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽、和/或?qū)⑺玫氖絀化合物異構(gòu)體的混合物分離成單個的異構(gòu)體；
其中，在任何起始材料中，不應(yīng)參與所述反應(yīng)的官能團(tuán)以被保護(hù)的形式存在并且除去這些保護(hù)基團(tuán)從而得到式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物、其作為激酶抑制劑的應(yīng)用、包含所述化合物的新藥物制劑、用于溫血動物，尤其是人的診斷或治療性處理的所述化合物、其在治療對激酶活性的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病中的應(yīng)用或用于制備治療對激酶活性的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病的藥物制劑的應(yīng)用、包括給溫血動物，尤其是人施用所述化合物的治療方法、以及制備所述化合物的方法。
文檔編號A61K31/496GK101103023SQ200680002006
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日
發(fā)明者P·菲雷, G·馬蒂尼-巴倫, C·麥卡蒂, V·拉塞蒂, A·沃佩爾 申請人:諾瓦提斯公司