專利名稱：雙重ppar激動(dòng)劑化合物的應(yīng)用方法以及包含該類化合物的藥物傳遞裝置的制作方法
雙重PPAR激動(dòng)劑化合物的應(yīng)用方法以及包含該類化合物的藥物傳遞裝置
許多人患有由灌注心臟和其它主要器官的血管的逐漸阻塞造成的循環(huán) 系統(tǒng)疾病。該類患者體內(nèi)嚴(yán)重的血管阻塞常常導(dǎo)致局部缺血損傷、中風(fēng)、 心J3/L使死或充血性心力衰竭。限制或妨礙冠狀血管或外周血管血流的動(dòng)脈 粥樣硬化損害是造成包括冠心病和中風(fēng)在內(nèi)的局部缺血性疾病發(fā)病和死亡 的主要原因。為了阻止該疾病的進(jìn)程并預(yù)防其中心肌或其它器官受損的更 晚期的疾病狀態(tài)，可以使用醫(yī)學(xué)血管形成操作，如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管 成形術(shù)(PCTA)、進(jìn)行支架放置(stent placement)的經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù) (PTA)、經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)、旁路移植術(shù)或其它類型的血管移植操作。
在血管形成術(shù)操作后，進(jìn)行了這種處理的動(dòng)脈粥樣硬化患者中10-80%的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈再狹窄(糖尿病和非糖尿病中的再狹窄)，其取決 于所用的操作和動(dòng)脈部位.除打開動(dòng)脈粥樣硬化所阻塞的動(dòng)脈外，血管形 成術(shù)也損傷了血管壁中的腔內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層和平滑肌細(xì)胞，因此引起了血栓 形成和炎性響應(yīng).細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子如血小板衍生生長(zhǎng)因子、浸潤(rùn)性巨噬 細(xì)胞、白細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞本身可引起平滑肌細(xì)胞中的增生和遷移響應(yīng)。 在局部增生和遷移的同時(shí)，炎性細(xì)胞也^/v血管損傷部位并且可遷移到血 管壁的更深層中。增生/遷移通常開始于損傷后一至兩天內(nèi)，其取決于所用 的血管形成術(shù)IMt ，持續(xù)數(shù)天和數(shù)周.血管狹窄和血管再通(re"CanaUzation) 誘導(dǎo)的再狹窄在糖尿病、特別是胰島素依賴性糖尿病中是一個(gè)特別嚴(yán)重的 問(wèn)題。
在腔擴(kuò)張后，動(dòng)脈粥樣硬化損害和血管中層(media)中的細(xì)胞遷移、增 生和/或分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。增生、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成一直持續(xù) 至^t損害的內(nèi)皮層被修復(fù)，這時(shí)，內(nèi)膜中的增生變慢。新形成的組織被稱 為新內(nèi)膜、內(nèi)膜的增厚或再狹窄損害并且通常使得血管腔變窄。此外，血 管腔變窄也可能是由于導(dǎo)致內(nèi)膜進(jìn)一步增厚或增生的結(jié)構(gòu)性重構(gòu)例如血管
重構(gòu)而發(fā)生的。
此外，還有不限制或阻塞血管血流但是形成所謂的"不穩(wěn)定的斑塊
(vulnerable plaque)"的動(dòng)脈粥樣硬化損害。該類動(dòng)脈粥樣硬化損害或不穩(wěn) 定的斑塊易于破裂或潰瘍，從而導(dǎo)致了血栓形成并且可以產(chǎn)生不穩(wěn)定型心 絞痛、心M^使死或猝死。可以用溫度記錄法來(lái)探測(cè)發(fā)炎的動(dòng)脈粥樣硬化斑 塊。
過(guò)氧化物酶體增殖子受體(PPAR)激動(dòng)劑參與許多生物學(xué)過(guò)程和疾病 狀態(tài)(包括高膽固醇血癥、高脂血癥和糖尿病)。PPARs是轉(zhuǎn)錄因子(包括甾 族化合物、甲狀腺和維生素D受體)核受體超家族的成員。其在控制調(diào)節(jié)脂 質(zhì)代謝的蛋白的表達(dá)中起一定作用.此外，PPARs柳旨肪酸和脂肪酸代謝 物活化。有三種PPAR亞型——PPARa、 PPARP(也被稱為PPARS)和 PPARy.各受體表現(xiàn)出不同的組織表達(dá)方式并且在被不同結(jié)構(gòu)化合物活化 方面有差異.例如，PPARy在脂肪組織中表達(dá)數(shù)量最高，并且在骨格肌、 心臟、肝臟、小腸、腎、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞中的表達(dá)水 平較低.PPAR受體參與調(diào)節(jié)胰烏素敏感性和jfiL^水平、巨噬細(xì)胞分化、 炎性響應(yīng)和細(xì)胞分化.因此，已經(jīng)表明PPARs與肥胖、糖尿病、致癌作用、 與動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)度增生、高血脂癥和高膽固醇血癥有關(guān).
就血管平滑細(xì)胞增生性疾病或病癥而言，在PPAR激動(dòng)劑方面有一些 相矛盾的假設(shè). 一些參考資料表明選擇性PPARy激動(dòng)劑可以保護(hù)脈管系 統(tǒng)不受糖尿病增強(qiáng)的損傷的影響，這是因?yàn)槠涫茄芷交〖?xì)胞(VSMC) 遷移途徑的有效抑制劑.見Goetze等人,/CVm/,Vmisc/V^iwflC0/，第33巻， 第5期，第798-806頁(yè)(1999)。但是，已經(jīng)表明PPAR&在與VSMC增生有 關(guān)的疾病如原發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的病理學(xué)中起重要的作用，這是 因?yàn)橥ㄟ^(guò)增加細(xì)胞周期蛋白A和CDK2以及降低p57(kip2)而使得PPAR5 在VSMC增加的融合后細(xì)胞增生中過(guò)表達(dá)。見Zhang等人，/及W C&附， 第277巻，第13期，第11505-11512頁(yè)(2002)'此外，在將PPARy配體與 PPARa配體進(jìn)行比較的另 一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)PPARy配體羅格列酮減少了 脂肪和lean Zucker大鼠囊損傷后內(nèi)膜的超常增生，但是PPARa配體非諾 貝特卻無(wú)此作用。因此，仍然認(rèn)為PPAR激動(dòng)劑具有不統(tǒng)一的效力或者在
一些PPAR激動(dòng)劑的情況中，其對(duì)VSMC增生性疾病或病癥根本沒有作 用或者竟然是這些疾病或病癥的病因。
由于上述原因，需要可單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用用于治療和/或預(yù)防 VSMC疾病或病癥的雙重PPARct/y激動(dòng)劑。
本發(fā)明一方面揭 供了一種治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病癥的 方法，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用治療有效量的雙重PPARo/y激動(dòng) 劑化合物或其可藥用的鹽.
本發(fā)明另一方面提供了一種用于將治療有效量的雙重PPARo/y激動(dòng) 劑化合物或其可藥用的鹽局部給藥以治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或 病癥的藥物傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病癥 的方法，該方法包括通過(guò)一種藥物傳遞裝置給需要的哺乳動(dòng)物使用治療有 效量的雙重PPARo/y激動(dòng)劑化合物或其可藥用的鹽。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物傳遞裝置是移植片固定模。
本發(fā)明另一方面^^供了一種治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病癥 的方法，該方法包括與其它治療劑聯(lián)合使用治療有效量的雙重PPARo/y 激動(dòng)劑化合物或其可藥用的鹽，
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的VSMC增生性疾病或病癥是輸尿管
狹^.a曰' …， 一
如上所述，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病
癥的方法，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用治療有效量的雙重PPAR<x/y
激動(dòng)劑化合物或其可藥用的鹽.
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，雙重PPARo/y激動(dòng)劑化合物顯著降低或甚至阻
止了 VSMC增生并且因此可用于治療其中VSMC增生是所述疾病或病癥
的基礎(chǔ)原因的疾病或病癥。例如，可以用雙重PPARa/y化合物來(lái)治療哺乳
動(dòng)物，特別是人，并且優(yōu)選糖尿病患者發(fā)生血管狹窄和再狹窄。
在本發(fā)明這方面一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明范圍中雙相作用的
PPARQ a"激動(dòng)劑非限制性地包括式(I)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)
異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物:<formula>formula see original document page 11</formula>
其中
Ri是氫、任選地被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán) 烷基；
R2是氫、羥基、任選地被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧 基、芳H基、芳烷氧基、坑硫基、芳硫基或芳烷硫基； Rs是氫或芳基，或者
R2和R3結(jié)合為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起
形成一種5元至7元環(huán)；
n是0或選自l-2的整數(shù)； Y是氫，或者
Y和R2與它們所連接的碳原子一起形成鍵，前Mn是l; Rt是氫，或者
R4和Y與它們所連接的^^子一起形成鍵，前HAn是l,
且
R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成鍵，或者
L是 <formula>formula see original document page 11</formula> 其中
Rt是氫、任選地被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或環(huán)烷
基；
R"是氫、任選地祐」取代的烷基、烷氧基或囟素； m是選自l-2的整數(shù)； Y是氫； Rt是氫，或者
R4和Y與它們所連接的碳原子一起形成鍵，前提是m是l;
R和R，獨(dú)立地是氫、卣素、任選地被取代的烷基、烷M、芳 烷基或雜芳烷基，或者
R和R'聯(lián)合起來(lái)形成亞甲二氧基，前提是R和R，連接到彼此毗 鄰的碳原子上，或者
R和R，與它們所連接的碳原子一起形成任選地被取代的5元至 6元芳族或雜芳族環(huán)，前提是R和R，被連接到彼此妣鄰的碳原子上， 或者
R-C和R'-C可以獨(dú)立地被氮代替；
X是-Z"(CH2)p誦Q-W，
其中
Z是鍵、O、 S、 S(O)、 S(0)2、 -C(O)-或-C(O)NRs隱，其中Rs是氫、
烷基或芳烷基；
p是選自1-8的整數(shù)J
Q是鍵，前提是當(dāng)p是l時(shí)Z不是鍵，或者
Q是-0(CH2)r-或國(guó)S(CH2V,其中r是0或選自l-8的整數(shù)，或
者
Q是-0(CH^ - 80-、 -SfCH^ - 80-、 -S(CH2)18S-、 -C(O)-或 -C(O)NR(r,其中&是氫、任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者
Q是-NR6-、 -NR5C(0)-、 -NR5C(0)NH-4lS-NR5C(0)0-，前^IA
P不是l;
w是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基，或者
w和R6與它們所連接的氮原子一起形成8元至12元二環(huán)，其 可任選地被取代或者可包含選自氧、氮和硫的另外的雜原子。
下面列出了用于對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行描述的各種術(shù)語(yǔ)的定義。在本說(shuō) 明書和權(quán)利要求書中使用這些術(shù)語(yǔ)時(shí)，除非在特定的情況中對(duì)其進(jìn)行了其 它限制，否則這些定義適用于該單獨(dú)或者作為較大基團(tuán)一部分使用的術(shù)語(yǔ)， 例如，在其中某基團(tuán)的連接點(diǎn)被限定在該基團(tuán)內(nèi)的特定原子上時(shí)，通過(guò)指 向該特定原子的箭頭來(lái)定義該連接點(diǎn)。
術(shù)語(yǔ)"任選地被取代的烷基"指的是未被取代或被取代的具有1-20 個(gè)碳原子、優(yōu)選1 - 7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基.未被取代的烷基的實(shí)例 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、jH-丁基、炎-丁基、異丁基、戊基、己 基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。被取代的烷基非限制性地包 括被一個(gè)或多個(gè)下面基團(tuán)取代的烷基鹵素、羥基、環(huán)烷基、烷SfcJ^、烷 氧基、烷IL^烷氧基、烷酰氧基、氨基、M氨基、二烷基氨基、烷SL^ 氨基、硫羥基、烷硫基、硫氛基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰 基、亞磺St^、硝基、氛基、羧基、烷ll^羰基、芳基、鏈烯基、炔基、 芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲咮基、咪唑基、呋喃基、漆吩基、噱唑 基、吡咯烷基、吡梵基、嘧梵基、膝梵基、嗎啉基等，
術(shù)語(yǔ)"低^)^基"指的是具有1 - 7個(gè)碳原子、優(yōu)選1 - 4個(gè)碳原子的 上述的這些烷基.
術(shù)語(yǔ)"卣素"或"鹵代"指的是氟、氯、渙和碘。
術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"指的是具有至少2個(gè)碳原子并且還在連接點(diǎn)上包含一 個(gè)碳碳雙鍵的上面的任何烷基，優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"炔基"指的是具有至少2個(gè)碳原子并且i^連接點(diǎn)包含一個(gè)碳 碳三鍵的上面的任何烷基.優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán).
術(shù)語(yǔ)"亞烷基"指的是通過(guò)單鍵進(jìn)行連接的l-6個(gè)碳原子的直鏈橋， 例如，-(CH2)x-，其中x是l-6，其可以被l-3個(gè)低級(jí)烷基或烷軋基所取 代。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指的是3-12個(gè)碳原子的任選地被取代的單環(huán)、二環(huán) 或三環(huán)烴基，其各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基如
烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷酰基、M、烷基Jl&、 二烷基氨
基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、g烷基、烷H&羰基、烷基-
和芳基磺?；?、亞磺酰氨基、雜環(huán)基等。
單環(huán)烴基的實(shí)例非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、 環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
二環(huán)烴基的實(shí)例包括冰片基、吲咮基(indyl)、六氫吲咮基(indyl)、四 氫萘基、十氫萘基、二環(huán)2丄1己基、二環(huán)2.2.1庚基、二環(huán)[2,2.1庚烯基、 6，6-二甲基二環(huán)3丄1庚基、2，6，6畫三甲基二環(huán)3.1.1庚基、二環(huán)2.2.2辛基等。
三環(huán)烴基的實(shí)例包括金剛烷基等.
術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指的是烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)"跣基"指的a統(tǒng)基、芳統(tǒng)基、雜芳酖基、芳基烷?；螂s芳
術(shù)語(yǔ)"坑酖基"指的是烷基-c(o)-.
術(shù)語(yǔ)"烷酰氧基"指的是烷基-c(o)-o-,
術(shù)語(yǔ)"M^氬基"和"二烷基M"分別指的AMi基-N好-和(烷基)2N-。
術(shù)語(yǔ)"烷跣基M"指的a基-C(O)-NJJ-.
術(shù)語(yǔ)"垸硫基"指的是烷基-S-.
術(shù)語(yǔ)"烷基^J^L羰基"指的狄基-NHC(S)-。
術(shù)語(yǔ)"三烷基甲硅烷基"指的是(烷基)3Si-。
術(shù)語(yǔ)"三烷基甲硅烷氧基"指的是(烷基)3SiO-,
術(shù)語(yǔ)"疏羰基"指的是烷基-S(O)-.
術(shù)語(yǔ)"烷基磺耽基"指的是烷基-S(0)2-。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"指的是烷基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰氧基"指的是烷基-O-C(O)O-,
術(shù)語(yǔ)"氨基曱?；?指的是烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基
陽(yáng)NHC(O)-、烷基(芳基)陽(yáng)NC(O)畫、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)曙NC(O)-、
芳烷基-NHC(O)-和烷基(芳烷基)-NC(O)-。
術(shù)語(yǔ)"芳基"指的是在環(huán)部分具有6 - 12個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族
烴基，如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基，其各自可任選地被1
-4個(gè)取代基所取代，所述取代基如烷基、鹵素、羥基、烷IL^、烷g、
烷酰氧基、任選地被取代的^J^、疏羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、
氯基烷基、烷IL^羰基、硫羰基、烷基-和芳基磺?；?、亞磺酰氨基、雜環(huán) 基等。
術(shù)語(yǔ)"單環(huán)芳基"指的是任選地被取代的如芳基下所述的苯基。 術(shù)語(yǔ)"芳烷基"指的是直接通過(guò)烷基進(jìn)行連接的芳基，如節(jié)基。
術(shù)語(yǔ)"芳烷硫基"指的是芳烷基-s-。
術(shù)語(yǔ)"芳烷氧基"指的是直接通過(guò)烷H&進(jìn)行相連的芳基。
術(shù)語(yǔ)"芳基磺?；?指的是芳基-s(o)r。
術(shù)語(yǔ)"芳硫基"指的是芳基-s-。
術(shù)語(yǔ)"芳跣基"指的是芳基-c(o)-。
術(shù)語(yǔ)"芳跣基氨基"指的是芳基-C(O)-NH-.
術(shù)語(yǔ)"芳氧基羰基"指的是芳基-o-c(o)-.
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指的是任選地被取代的全飽和或不飽和的
芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如，其是4元至7元單環(huán)、7元至12元二環(huán)、 或10元至15元三環(huán)，其在至少一個(gè)包含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原 子.所述包含雜原子的雜環(huán)的各環(huán)可具有1、 2或3個(gè)選自氮原子、氣原子 和硫原子的雜原子，其中的氮和硫雜原子還可任選地被氧化。該雜環(huán)基團(tuán) 可以在雜原子或碳原子上進(jìn)行連接.
單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮雜環(huán)丁烷基 (oxetanyl)、吡唑啉基、咪哇基、咪哇啉基、咪峻烷基、喁哇基、喁哇烷基、 異噁唑烷基、異喁唑基、噻喳基、漆二喳基、噻哇烷基、異漆峻基、異噻 唑烷基、呋喃基、四氫吹喃基、噢吩基、噍二哇基、哌咬基、旅#基、2-氧代派喚基、2-氧代旅咬基、2-氧代吡咯烷基(ox叩yrrolodinyl)、 2-氧代氮 雜萆基、氮雜革基、4-噥啶酮基、吡梵基、吡漆基、嘧梵基、喊喚基、四 氫吡喃基、嗎啉基、疏代嗎啉基、疏代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-l，l-二氧代噻吩基等，
二環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括吲咮基；二氬吲咮基；苯并噻唑基；苯并噁嗪
基；苯并巧悉唑基；苯并噻汾基；苯并噢喚基；查寧環(huán)基；會(huì)啉基；四氫喹 啉基；十氫會(huì)啉基；異會(huì)啉基；四氫異會(huì)啉基；十氬異全啉基；苯并咪唑 基；苯并吡喃基；吲嚷基；苯并呋喃基；色酮基；香豆素基；苯并吡喃基； 肉啉基；喹鬼啉基；吲喳基；吡咯并吡U;呋喃并吡M，如呋喃并[2，3-c
吡梵基、呋喃并3，2-W-吡梵基或呋喃并[2，3-w吡梵基；二氫異吲咮基；二
氫喹唑啉基，如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基；狀溱基等。
三環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括呼哇基、二苯并氮雜萆基、二漆吩并氮雜萆基、 苯并吲哚基、菲咯啉基、吖梵基、菲咬基、汾鳴喚基、吩噢溱基、p占-屯基、
卡淋基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"包括i!t取代的雜環(huán)基.被取代的雜環(huán)基指的是被l、 2 或3個(gè)下面的基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)
(a) 烷基；
(b) 羥基(或被保護(hù)的羥基)；
(c) 鹵素；
(d) 氧代，即，=0;
(e) 任選地被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f) 烷緣；
(g) 環(huán)烷基；
(h) 羧基；
(i) 雜環(huán)氧基；
G)烷ltJ^n，如未被取代的低級(jí)烷ll^羰基； (k)巰基；
(l)硝基； (m)"jRjL;
(n)亞磺酰氨基、亞磺酰4^烷基、亞磺酰氨基芳基或亞磺酰^J^二烷
基；
(o)芳基； (P)烷基羰氧基；
(q)芳基羰氧基；
W芳硫基；
(s)芳氧基；
(t)烷硫基；
(u)甲?；?；
(v)狄曱酖基；
(w)芳烷基；或
(x)g基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或 卣素取代的芳基。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基"表示通過(guò)氧橋進(jìn)行鍵合的雜環(huán)基團(tuán)。 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指的是芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或二環(huán)芳基，如吡咯基、 吡唑基、咪峻基、噁峻基、異喁峻基、噻峻基、異噢喳基、呋喃基、漆吩 基、吡咬基、吡溱基、嗜梵基、歧喚基、吲咮基、苯并噻哇基、苯并噁唑 基、苯并漆吩基、全啉基、異全啉基、苯并咪喳基、苯并呋喃基等；其任 選地被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或卣素所取代。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基磺跣基"指的是雜芳基-S(O)p
術(shù)語(yǔ)"雜芳酖基"指的是雜芳基-C(O)-,
術(shù)語(yǔ)"雜芳烷基"指的是通過(guò)烷基進(jìn)行鍵合的雜芳基。
本發(fā)明包括前體藥物衍生物，例如可以通過(guò)溶劑分解或在生理學(xué)M
下被轉(zhuǎn)化成所述游離羧酸的本發(fā)明羧酸任何可藥用的前體藥物酯衍生物。 該類羧酸酯的實(shí)例優(yōu)選地是低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、
節(jié)基酯、單或二取代的低Mj^;基酯，例如，oK氨基、單-或二-低^;基氨
基、g、低^MilLS^^)-低^基酯、a-(低^^跣H^、低級(jí)烷ft^
n或二-低^i基^JJl^)-低^^基酯，如新戊酰ll^-甲基酯以及在現(xiàn)
有技術(shù)中常用那些酯.
根據(jù)取M的性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。
本發(fā)明也包括所得的非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體，即對(duì)映異構(gòu)體，以及幾
何異構(gòu)體。 優(yōu)選其中
X是-Z"(CH2)p-Q陽(yáng)W，
具體說(shuō)明的將從隨后詳細(xì)的說(shuō)明書和權(quán)利要求書中顯而易見。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及施用給人或其它動(dòng)物以預(yù)防、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)和/或治療鐵缺 乏相關(guān)的病癥(例如缺鐵性貧血)的營(yíng)養(yǎng)或膳食補(bǔ)充劑組合物。該營(yíng)養(yǎng) 或膳食補(bǔ)充劑組合物優(yōu)選包含有效量的一種或多種形式的鐵、有效量的 一種或多種有機(jī)酸比如但不限于一種或多種形式的琥珀酸、和任選的有 效量的 一種或多種相似的鐵吸收促進(jìn)劑。
在本組合物中鐵的優(yōu)選形式是FerrochelTM (Albion International, Inc., Clearfield, Utah )， 一種市售的鐵的雙甘氨酸螯合物。Ferrochel 是對(duì)本發(fā)明而言鐵的優(yōu)選形式，這是由于它對(duì)胃溫和或者它的可耐受特 性。雖然鐵的雙甘氨酸螯合物是優(yōu)選的，但是可以使用許多適合的螯合 物。例如，氨基酸螯合物作為增加人、動(dòng)物和植物生物組織中金屬含量 的手段正越來(lái)越被接受。氨基酸螯合物是多肽、二肽或天然存在的ot氨 基酸與二價(jià)或多價(jià)金屬離子反應(yīng)的產(chǎn)物。a氨基酸和金屬離子形成環(huán)狀 結(jié)構(gòu)，其中金屬離子的正電荷被a氨基酸的羧酸鹽或游離氨基的電子中 和。盡管如本文中使用的術(shù)語(yǔ)氨基酸只表示可通過(guò)蛋白質(zhì)水解獲得的產(chǎn) 物，但是合成產(chǎn)生的氨基酸并不排除在外，只要它們與通過(guò)蛋白質(zhì)水解 獲得的氨基酸是相同的。因此，蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物比如多肽、二肽和天然 存在的a氨基酸被全部稱為氨基酸。其它適合的氨基酸螯合物包括例 如，但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、單羥基乙基乙二胺三乙酸、二亞 乙基三胺五乙酸、單羥基乙基二甘氨酸和二羥基乙基甘氨酸。
用于本發(fā)明目的的其它適合形式的鐵包括，例如但不限于可溶的鐵 鹽、微溶的鐵鹽、不可溶的鐵鹽、螯合鐵、鐵復(fù)合物、非反應(yīng)性鐵比如 羰基鐵和還原鐵，以及它們的組合。
優(yōu)選的螯合鐵復(fù)合物'厶開于美國(guó)專利No. 4,599,152和4,830,716, 各個(gè)在此引入作為參考。
適合的可溶性鐵鹽的實(shí)例包括但不限于次磷酸鐵、清蛋白鐵、氯化 鐵、檸檬酸鐵、含糖(saccharate)氧化鐵、檸檬酸鐵銨、氯化亞鐵、 葡糖酸亞鐵、碘化亞鐵、硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、富馬酸亞鐵、血紅素、 三甘氨酸鐵、二甘氨酸亞鐵、硝酸鐵、含糖氫氧化亞鐵、硫酸鐵、葡糖
形成6元環(huán)；
n是0或選自1-2的整數(shù); Y是氫；且
R4是氫，或者
其中
Rj是氫或任選地被取代的烷基；
R"是氫、任選地被取代的烷基、烷氧基或卣素；
m是選自l-2的整數(shù)；
Y是氫；和
Ri是氬；
R和R'獨(dú)立地是氫、卣素、任選地被取代的d-6^^或d-6 烷氧基，或者
R和R，聯(lián)合起來(lái)一起形成一種亞甲二fL^，前提是R和R，被連 接到彼此毗鄰的碳原子上；
Z是鍵、O、 S或-C(O)NRs-，其中Rs是氫、烷基或芳烷基； P是整數(shù)l-5;
Q是鍵，前提是p是l時(shí)Z不是鍵，或者<formula>formula see original document page 19</formula>
Q是-0(CH2)r-或-S(CH2)廣，其中r是0，或者
Q是-C(0)-或-C(0)NR6-，其中&是氫、任選地被取代的烷基、 環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者
Q是媽-、-NRsC(O)畫、-NR -4-NRsC(0)0-，前提是 p不是1;
w是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，或者
W和R6與它們所連接的氮原子一起形成9元至IO元二環(huán)，其 可任選地被取代或者可包含選自氧、氮和疏的另外的雜原子。
更優(yōu)選的是其中<formula>formula see original document page 20</formula>
L是o 基團(tuán)， 其中
Ri是氫或任選地被取代的烷基;
R2和R3是氫；且
n是0或選自l-2的整數(shù)，或者
L是 <formula>formula see original document page 20</formula>
其中
Rj是氫或任選地被取代的烷基；
R"是氬；和
m是整數(shù)l至2; R是氫、離素、任選地被取代的d-6烷基或d-6烷氧基； R'是氫；
Z是鍵、O或S; p是整數(shù)l-5;
Q是鍵，前提是p是l時(shí)Z不是鍵，或者
Q是O、 S或-C(0)NR6-，其中R6是氫、任選地被取代的烷基或環(huán)烷 基，或者
Q是-NR6-、 -NR5C(0)NH-j^-NR5C(0)0-，其中Rs是氫、烷基或芳烷 基，前提是p不是l;
W是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，或者
W和R6與它們所連接的氮原子一起形成9元至10元二環(huán)，其可任選 地凈皮取代或者可包含選自氧、氮和石危的另外的雜原子
的式(IA)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的 混合物。
最優(yōu)選的是式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué) 異構(gòu)體的混合物，<formula>formula see original document page 21</formula>
L是。 基團(tuán)， 其中<formula>formula see original document page 21</formula>
Ri是氫或任選地被取代的烷基；且
m是1;
R是氯、卣素、任選地被取代的d-6烷基或d-6烷 <formula>formula see original document page 21</formula>
Z是鍵、O或S;
p是整數(shù)l-5;
Q是鍵，前提是p是l時(shí)Z不是鍵，或者 Q是O、 S或-C(0)NR6-，其中R6是氫、任選地被取代的烷基 或環(huán)烷基，或者
Q是<formula>formula see original document page 21</formula>其中Rs是氫、烷基
或芳烷基，前提是p不是l;
w是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，或者
其中，<formula>formula see original document page 21</formula>
L是。 基團(tuán)， 其中
R是氫或任選地被^取代的烷基；且
n是0或l，或者
W和R6與它們所連接的氮原子一起形成9元至IO元二環(huán)，其 可任選地被取代或者可包含選自氧、氮和硫的另外的雜原子。 進(jìn)一步優(yōu)選其中
L是。 基團(tuán)， 其中
Ri是氫；和 n是O或lj
R是氫、卣素、任選地被取代的C,-6烷基或Q-6烷氧基；
Z是鍵、O或S;
p是整數(shù)l-4;
Q是鍵，前提是p是l時(shí)Z不是鍵，或者
Q是O或S;
W是芳基或雜環(huán)基
的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的
R是氫、面素、任選地被取代的d-6烷基或C"6烷氧基；
Z是鍵、O或S;
p是整數(shù)l-4;
Q是鍵，前提是p是l時(shí)Z不是鍵，或者
Q是O或S;
W是芳基或雜環(huán)基
的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的
混合物。
還更優(yōu)選其中
L是 o
基團(tuán)，其中R是氬;
混合物。
還優(yōu)選其中基團(tuán)L中的不對(duì)稱中心是(及)構(gòu)型的式(IB)的化合物或其可 藥用的鹽。
還優(yōu)選其中
&是氫或任選地被取代的烷基；
R是氫、卣素、任選地被取代的Q-6烷基或d-6烷氧基；
Z是O或S;
P是2;
Q是-NR6-，其中R6是低級(jí)烷基； W是芳基或雜環(huán)基；
的被稱為A組的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其 光學(xué)異構(gòu)體的混合物。
在A組的化合物中，優(yōu)選其中 R是氫、氯、jH-丙基或甲氧基
的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物， 還優(yōu)選其中
Ri是氫或任選地被取代的烷基；
R是氫、鹵素、任選地被取代的d-6烷基或d-6烷氧基；
Z是鍵；
P是2;
Q是-C(O)NR(r,其中Re為任選地被取代的烷基； W是芳基或雜環(huán)基，或者
W和R6與它們所連接的氮原子一起形成9元至IO元二環(huán)，其 可任選地被取代或者可包含選自氧、氮和硫的另外的雜原子 的被稱為B組的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其 光學(xué)異構(gòu)體的混合物.
在B組中，優(yōu)選的是其中 R是氫、氯、i-丙基或甲氧基
的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物。
還優(yōu)選其中
Rj是氫或任選地被取代的烷基；
R是氫、卣素、任選地被取代的C卜6烷基或d—6烷氧基；
z是鍵、O或s;
p是整數(shù)2-3;
Q是O或s;
W是芳基或雜環(huán)基；
的被稱為C組的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其 光學(xué)異構(gòu)體的混合物。
在C組中，優(yōu)選其中 R是氫、氯、jH-丙基或甲氧基
的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物. 在C組中，另一組優(yōu)選的化合物是其中W選自<formula>formula see original document page 24</formula>的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物。 還優(yōu)選其中
R是氫或任選地被取代的烷基；
R是氫、鹵素、任選地被取代的Cn烷基或d-6烷氧基；
z是O或s;
p是選自l-2的整數(shù)；Q是鍵；
W是芳基或雜環(huán)基；
的被稱為D組的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或光 學(xué)異構(gòu)體的混合物。
在D組中，優(yōu)選其中 R是氫、氯、工丙基或甲H^
的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物。 在D組中，另一組優(yōu)選的化合物是其中W選自
的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物。 在D組中，另一組優(yōu)選的化合物是其中 &是氫或任選地被取代的烷基；
R是氫、卣素、任選地被取代的Cn烷基或d-6烷氧基；Z是O或S; P是2; Q是鍵;
w選自
的化合物或其可藥用的鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體的混合物. 本發(fā)明特定的實(shí)施方案是
( >1誦{4-4-(4-苯氧基國(guó)2-丙基-苯氣基)誦丁氧基- ^酖基}國(guó)氮雜環(huán)丁烷 -2-甲酸；
^>-1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氣基-糾跣基}-氮雜環(huán)丁烷 畫2-甲酸；
(K>l-4-(5-甲基-2-苯基-噴、唑-4-基甲氧基)-苯磺?；?/b>-氮雜環(huán)丁烷-2-
甲酸；
W-l-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噴、唑-4-基甲氧基-樹酖基}-氮雜環(huán)丁 烷-2-甲酸；
W-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噍唑-4-基甲緣卜M?；返?雜環(huán)丁烷-2-甲酸；
W-H4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸；
^ >1-{4-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙緣-糾?；鶀-氮雜環(huán)丁烷 國(guó)2-甲酸；
^H-H-4-(4-苯H^-2-丙基-苯氧基)-丁緣-糾酖基卜吡咯烷-2-甲
^H-(4-[3-(4-苯ll^-2-丙基-苯ILS0"丙IL&l-糾?；愤量┩?2-甲
( >1-(4-{3-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氣基1-丙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-曱酸；
( >1-{4-2-(4-苯|1^-2-丙基-苯氧基)-乙氧基1-糾酖基}-吡咯烷-2-甲
酸；
(及>1-(4-{2-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氣基l-乙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-曱酸；
( >1-{3-曱氧基-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-笨絲)-丙氧基-糾跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；
^>-1-{3-氯-4-3-(4-苯|1^-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-M酖基卜吡咯烷 誦2-甲酸；
( >-1-{4-[3-(4-苯|1&-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-3-丙基-糾跣基}-吡咯 烷-2-甲酸；
廣及>1-{4誦[3-(4-苯氧基-2隱丙基-苯|1^)-丙硫烷基1-糾酖基}-吡咯烷-2-
甲酸；
(及>1國(guó){4-2誦(4-苯|1^-2曙丙基誦苯氧基)-乙硫烷基-^*跣基}-吡咯烷-2誦
甲酸；
^>-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基1-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲
酸；
fR>l-[4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基甲*1^)-糾?；?/b>-吡咯烷-2-曱酸； ^>-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噴，唑-4-基甲猛-糾絲}-吡咯烷-2-
甲酸；
fR>l-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-哺'唑-4-基甲緣-輛跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；
^-1-{4-2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-噴，唑-4-基甲氧基I-苯磺酰 基}-吡咯烷-2-甲酸；
(^>-1-4-(2-聯(lián)苯4-基-5-甲基-噁唑4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯烷-2-
甲酸；
甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-笨磺?；?/b>-吡咯
烷-2畫甲酸；
(^>-1-3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；
(K>l-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基曱氧基)-3-丙基-苯磺酖基I-吡咯烷 -2曙甲酸；
「影-1-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫烷基)-苯磺跌基-吡咯烷-2-甲
酸；
(^-1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噴、唑-4-基甲硫烷基-轉(zhuǎn)?；鶀-吡咯烷 -2-甲酸；
(及)-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-伊惡唑-4-基甲硫絲1-輛跣基}-吡咯烷-2-甲酸；
W-l-H-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-噴、唑-4-基甲硫烷基-苯磺 ?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；
^^-1-{4-2-(5誦甲基-2-苯基-噴、唑國(guó)4-基)誦乙狄1誦糾絲}-吡咯烷-2-甲
酸；
術(shù)-1-{3-甲|1^4-2-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基)-乙|1^-糾跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；
^-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙|1^-輛?；鶀-吡咯烷 國(guó)2-甲酸；
^-1-(4-{2-5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基-乙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸；
^^_1_{4-2-(5-甲基-2-苯基-噴、唑-4-基)_乙硫烷基卜輛酖基}-吡咯烷國(guó)2-
曱酸；
^>-1-{4-4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基-苯磺?；鶀-2，3-二氫 -1開-丐1咮-2-曱酸；
^>1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺?；鶀-2，3-二氫 -1/^-吲哚-2-曱酸；
(^-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基1-苯磺酰基}-2，3-二氫 -lF-吲哚-2-甲酸；
廣及>1-{3-甲氧基-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺酰 基}-2，3-二氫-1開-吲哚-2-甲酸；
(^-1-{3-氯-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺跣基}-2，3-二 氬-l好-p引咮-2-甲酸；
廣影-1-14-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-糾?；?，3-二氫-l樂吲 咪-2-曱酸；
廣及>1-{4-2-(4-氣-苯基)-5-甲基-噁唑斗基甲氣基-樹?；鶀-2，3-二氫 -1好,引咮-2-甲酸；
W-l-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-2，3-二氫-1樂吲咪-2-甲酸；
W-l-H-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-曱基-伊惡唑-4-基甲氧基]-苯磺酰 基}-2，3-二氬-1樂吲咮-2-甲酸；
甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-糾跣基-2，3陽(yáng)二 氬-lfM引咮-2-甲酸；
(及>1-3-氯"4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基甲氧基)-苯磺跣基-2，3-二氫 -1#-吲咮-2-曱酸；
( >1-[4-(5-甲基-2-苯基-噴、唑-4-基甲氧基)-3-丙基-樹跣基]-2，3-二氫 -1樂巧|咮-2-甲酸；
(K)-l-[4-(5-甲基-2-苯基-噴、唑-4-基曱硫烷基)-苯磺?；?/b>-2，3-二氫-l樂 丐l咮-2-曱酸；
^)-1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫烷基1-苯磺?；鶀-2，3-二 氫-lH-丐l咮-2-曱酸；
^>-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫烷基-苯磺酰 基}-2，3-二氫-1/7-吲哚-2-曱酸；
^>-1-{4-[2-(3,5-二-三氟曱基-苯基)-5-曱基-噁唑-4-基甲硫烷基卜苯磺 ?；鶀-2，3-二氫-1好-吲哚-2-甲酸；
^>-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-苯磧酰基}-2，3-二氫 -1好-吲哚-2-甲酸；
f^曙l-(3-氯誦4-[2誦(5曙甲基-2-苯基畫"悉唑-4誦基)-乙氧基I-^p^跣基卜2，3-二 氬-l樂吲咮-2-甲酸；
廣影-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基甲硫烷基1-輛酰基}-吡咯烷-2-甲酸；和
^>_1_{4_[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱硫烷基卜苯磺酰 基卜2，3-二氫-lF-吲咪-2-甲酸；
或其可藥用的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物.
本發(fā)明任何酸性化合物的可藥用鹽是與堿形成的鹽，即陽(yáng)離子鹽，如 堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鋰、鉀、鈣和鎂鹽；以及銨鹽，如銨、三甲 基銨、二乙基銨和三-(羥基甲基)-甲基-銨鹽，
類似的，諸如無(wú)機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有M酸例如鹽酸、甲磺酸和馬來(lái) 酸之類的^成鹽也是可能的，前^1存在化合物結(jié)構(gòu)中存在堿性基團(tuán)， 如吡咬基，
本發(fā)明的雙重PPARo/y激動(dòng)劑化合物可以如共同擁有的于2002年11 月20日提交的待審的申請(qǐng)序列號(hào)為10/495,992的美國(guó)申請(qǐng)中所述的那樣來(lái) 進(jìn)行制備，在此引入該文獻(xiàn)作參考如同該文獻(xiàn)被在此公開一樣.
根據(jù)所選擇的起始材料和方法，所述化合物可以為 一種可能的異構(gòu)體 或其混合物形式，例如，其可以為基本純的幾何(4^式或^4')異構(gòu)體、光 學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體(antipodes))、外消旋體或其混合物的形式。所述的其可能 的異構(gòu)體或混合物也在本發(fā)明的范圍中，
可以根據(jù)所述組分物理-化學(xué)性質(zhì)的差異來(lái)將所得的任何異構(gòu)體混合 物分離成純幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體，例如，可以通 過(guò)色鐠法和/或分級(jí)結(jié)晶來(lái)對(duì)其進(jìn)行分離。
可以用已知的方法將所得任何終產(chǎn)物或中間體的外消旋體拆分成光學(xué) 對(duì)映體，例如可以通過(guò)對(duì)其用光學(xué)活性的酸或堿獲得的非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn) 行分離，并釋放出光學(xué)活性的酸性或堿性化合物來(lái)對(duì)其進(jìn)行拆分。因此， 可以將羧酸中間體拆分成其光學(xué)對(duì)映體，例如，可以通過(guò)/)-或l-(Ct-曱基 芐基胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、麻黃堿、去氬柢胺、布魯辛 或士的寧)-鹽的分級(jí)結(jié)晶來(lái)進(jìn)行拆分。也可以用手性色鐠法，例如4吏用手 性吸附劑的高壓液相色鐠法來(lái)對(duì)外消旋產(chǎn)物進(jìn)行拆分。
最后，本發(fā)明的化合物可以以游離形式被獲得，或者如果存在成鹽基 團(tuán)的話，其可以以鹽的形式存在，
可以用可藥用的堿將本發(fā)明的酸性化合物轉(zhuǎn)化成鹽，所逸喊例如含水 的堿金屬氫氧化物，有利地在存在醚或醇性溶劑，如低級(jí)鏈烷醇的情況下 進(jìn)行轉(zhuǎn)化。可以用醚，例如乙醚使該鹽從后一種溶液中沉淀出來(lái)?？梢酝?過(guò)用酸進(jìn)行處理來(lái)將所得的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物.也可以用這些鹽或其它 鹽來(lái)對(duì)所獲得的化合物進(jìn)行純化.
具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可以被轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，尤其是可藥 用的鹽。這些鹽可以用例如無(wú)機(jī)酸，如礦物酸(例如，硫酸、磷酸或氫鹵酸)
來(lái)形成；或者可以用有機(jī)羧酸，如d-4鏈烷烴羧酸(其例如未被取代或被 鹵素所取代)(例如乙酸)，飽和或不飽和的二羧酸(例如，草酸、琥珀酸、馬 來(lái)酸或富馬酸)、羥基-甲酸(例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)、 M酸(例如，天門冬氨酸或谷氨酸)來(lái)形成；或者可以用有機(jī)磺酸，如Q —4烷基磺酸(例如曱磺酸)或未被取代或被取代(例如被卣素取代)的芳基磺 酸來(lái)形成.
由于所述游離化合物與其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，所以在本 文中涉及一種化合物時(shí)，也指相應(yīng)的鹽，只要其在所述環(huán)境下可能或適宜 即可。
所述的包括其鹽在內(nèi)的化合物也可以以其水合物的形式存在，或者可 以包括其結(jié)晶用的其它溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物是這些用于治療和/或預(yù)防由PPAR受體、特別是 PPARoc和PPAR Y介導(dǎo)的病癥的適于腸(如口服或直腸)、經(jīng)皮和胃腸外給
藥于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物組合物。該類病癥包括這些下文本發(fā)明 化合物可以用于治療的病癥。所述藥物組合物僅包含有效量本發(fā)明的藥理 學(xué)活性化合物或者還包含一種或多種可藥用的栽體，
本發(fā)明藥理學(xué)活性的化合物可用于制備包含有效量的化合物和適用于 腸或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或栽體的藥物組合物。可以對(duì)所述組合物進(jìn)行滅 菌和/或其可包含助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、助溶液劑
(solution promoters)、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可以 包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所^ii合物是分別根據(jù)常規(guī)混合、制?；虬?衣方法來(lái)進(jìn)行制備的并且包含約0.1 - 75%、優(yōu)選約1 - 50。/。所述的活性成 分。
用于經(jīng)皮應(yīng)用的適宜制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和栽體。這 里所用的術(shù)語(yǔ)治療有效量表示用于給藥于主體以獲得治療結(jié)果，尤其是獲 得對(duì)終末器官(end-organ)(特別是心臟和腎)損害的抑制作用所必需的數(shù) 量。有利的栽體包括可吸收的用于幫助通過(guò)主體皮膚的藥理學(xué)可接受的溶 劑。經(jīng)皮裝置的特征是包含背襯材料、包含所述化合物并包含或不包含栽 體的儲(chǔ)庫(kù)、任選的用于在長(zhǎng)期內(nèi)以受控和預(yù)定的速率將所述化合物傳遞到 主體的皮膚上的控制速率的栽體以及確保該裝置粘附在皮膚上的裝置。
用于約50 - 70 kg的哺乳動(dòng)物的單位劑量可包含約1將至1,000將、 優(yōu)選約5-500 jig所述活性成分.活性化合物的治療有效劑量取決于溫血 動(dòng)物(哺乳動(dòng)物)的種類、體重、年齡和個(gè)體狀況、給藥形式和所用的化合
物o
本發(fā)明另一方面提供了一種用于將治療有效量的雙重PPARo/y激動(dòng) 劑化合物或其可藥用的鹽局部給藥來(lái)治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或 病癥的藥物傳遞裝置.
本發(fā)明的局部傳遞裝置或系統(tǒng)可用于傳遞本發(fā)明的用于治療和/或預(yù) 防動(dòng)脈血管中不穩(wěn)定斑塊的穩(wěn)定、與存在的分流器、瘺管或?qū)Ч艿牟迦牖?修復(fù)、動(dòng)脈或靜脈動(dòng)脈瘤、吻合術(shù)后(anastomic)超常增生、以及動(dòng)脈(例如， 主動(dòng)脈)和旁路吻合術(shù)有關(guān)的動(dòng)象靜脈血管通路機(jī)能障礙的雙重PPAR a/y 化合物，
所述局部給藥優(yōu)選地發(fā)生于損害部位或損害部位附近，所述損害部位 例如血管損害部位。
所述局部給藥可以通過(guò)一種或多種下面的途徑來(lái)進(jìn)行通過(guò)導(dǎo)管或其 它血管內(nèi)傳遞系統(tǒng)、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、皿內(nèi)或食道來(lái)進(jìn)行，或者通過(guò)肌 肉系統(tǒng)中所用的傳遞嚢來(lái)進(jìn)行，例如，向左心室中進(jìn)行給藥。中空的管包 括天然機(jī)體脈管或?qū)Ч?，例如循環(huán)系統(tǒng)脈管如血管(動(dòng)脈或靜脈，如冠狀動(dòng)
脈、外周動(dòng)脈、腎動(dòng)脈或頸動(dòng)脈)；組織腔；淋巴途徑；消化道，包括胸導(dǎo) 管，例如，食管或膽管；呼吸道，例如氣管；排泄系統(tǒng)通道，例如，小腸、 輸尿管或尿道-前列腺；生殖系統(tǒng)管和通道、體腔管道等.本發(fā)明化合物的 局部給藥或應(yīng)用可提供所述化合物的集中傳遞，從而在乾組織中獲得了通 過(guò)其它給藥途徑不可獲得的組織水平.此外，局部給藥或應(yīng)用還可降低遠(yuǎn) 離(remote)的風(fēng)險(xiǎn)或全身毒性。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地抑制或降低了就在局
- 用4;所述化合物局部傳遞到中i管的手段可以是被內(nèi)部i外部傳遞
到所述中空管的化合物的物理傳遞.局部化合物傳遞包括導(dǎo)管傳遞系統(tǒng)、 局部注射裝置或系統(tǒng)或內(nèi)置裝置.該類裝置或系統(tǒng)非限制性地包括移植片 固定模；進(jìn)行了涂布的移植片固定模；腔內(nèi)(endolumenal)套；移植片固定 模-移植物；插入鞘(sheathes);嚢；脂質(zhì)體；控釋基質(zhì)；腔內(nèi)高分子涂膜 術(shù)(polymeric endoluminal paving);或其它血管內(nèi)裝置；栓塞性傳遞^b^; 靶向細(xì)胞，如以親合力為基礎(chǔ)的傳遞；圍繞著所述中空管的內(nèi)部貼劑、圍 繞著所述中空管的外部貼劑；中空管管頭(cuff);外部涂膜術(shù)(external paving);外部移植片固定模套等，見Eccleston等人，i/itenwmVwfl/C"rrfiW Af卵itor，第1巻，33-40-41(1995)， Sl印ian， //iteiw/iftVwm/ CflWiW，第1巻， 第103-116頁(yè)(1996);或Regar， Sianos and Serruys， 5"http://，第59巻，
第277-248頁(yè)(2001)，其公開內(nèi)容在這里被引入作為參考。優(yōu)選的移植片固 定模包括冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腎、髂骨、股骨、popliteal、脛骨和內(nèi)臟移 植片固定模.還優(yōu)選外膜周的藥物傳遞裝置、動(dòng)象靜脈通路移植物(access grafts)、 inventricular藥物釋放囊、器官手術(shù)中所用的藥物洗脫手術(shù)外套 (drug-eluting surgical wraps)、腎血液透析中的藥物洗脫動(dòng)脈-靜脈PTFE
通路移植物和病修復(fù)中的藥物洗脫手術(shù)網(wǎng)(drug-eluting surgical meshes)。
所述傳遞裝置或系統(tǒng)優(yōu)選地滿足了藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和機(jī)械需求。其還 優(yōu)選地適用于進(jìn)行滅菌。
本發(fā)明的移植片固定?？梢允侨魏我浦财潭?，包括自我擴(kuò)張的 (self-expanding)移植片固定模，或者可以通過(guò)使嚢膨脹或者通過(guò)用膨脹室 進(jìn)行膨脹容易地?cái)U(kuò)張的移植片固定模，或者通過(guò)使用射頻(其提供了造成所 述移植片固定模改變其尺寸的熱量)來(lái)進(jìn)行擴(kuò)張的移植片固定模?？梢允褂?已經(jīng)向其中浸入或混入了所述化合物的由聚合物或其它可生物降解的材料
如，多孔的陶資，例如，毫微孔(nanoporous)陶瓷。這些移植片固定模可 以是可生物降解的或者當(dāng)用于永久應(yīng)用時(shí)，也可以由金屬或合金(非限制性 地包括Cr、 Co、 Ni和Ti)或者其它穩(wěn)定的物質(zhì)制成。所述化合物也可以被
中。還可以用包含所述化合物的由聚合物或其它可生物相容的材料，例如 下面所公開的材料制成的lumenal和/或ablumenal涂層或外部套來(lái)進(jìn)行 局部傳遞。
"可生物相容的"指的是不會(huì)引起或者僅引起最小的消極組織反應(yīng)例 如血栓形成和/或炎癥的材料。
這些移植片固定模通常可被用作管或動(dòng)脈血管腔的內(nèi)置管狀結(jié)構(gòu)以減 輕阻塞。其可以以未擴(kuò)張的形式被插入到導(dǎo)管和/或血管腔中并且然后自動(dòng) 擴(kuò)張(自我擴(kuò)張移植片固定模)或者在原位的第二種裝置的幫助下進(jìn)行擴(kuò) 張，例如安裝有導(dǎo)管的血管成形術(shù)嚢，其在狹窄的血管或者機(jī)體通道中膨 脹以剪切或破壞與血管的壁組分有關(guān)的阻塞和獲得被擴(kuò)張的腔.或者，可 以使用被插入到所述中空管中的在較低溫度下易于變形的移植片固定模: 在插入后在該部位展開，該類移植片固定?；謴?fù)其最初的形狀并且對(duì)中空 管例如食管或氣管的內(nèi)壁發(fā)揮有保持力的溫和壓力。
可以用許多方式并用任何可生物相容的材料，在任選地存在其它治療 劑的情況下，將所述PPAR化合物混入到或者固定到移植片固定模上；例 如，其可以被混入到聚合物或高分子基質(zhì)中并被噴霧到移植片固定模的外
表面上。所述化合物和高分子材料的混合物可以在溶劑或溶劑的混合物中
進(jìn)行制備并且也可以通過(guò)浸涂(dip-coating)、刷涂(brush coating)和/或浸/ 旋包衣(dip/spincoating)被應(yīng)用到移植片固定模的表面上，使溶劑蒸發(fā)，從 而剩下一種具有所捕獲的化合物的薄膜。在所述化合物從微孔、撐材(struts) 或通道傳遞的移植片固定模的情況中，還可以以控制所述化合物釋放的外 層的形式應(yīng)用聚合物的溶液；或者，所述治療劑可以被包含在微孔、撐材 或通道中并且所述的共活性劑也可以被混入到所述外層中，或者反之亦然。 所述治療劑還可以被固定在移植片固定模的內(nèi)部層中，或者反之亦然。所 述化合物還可以通過(guò)共價(jià)鍵，例如酯、酖胺或酸酐被連接到移植片固定模 上，包括化學(xué)衍生。所述化合物還可以被混入到可生物相容的多孔陶瓷包 衣，例如，毫微孔的陶乾包衣中.本發(fā)明的醫(yī)學(xué)裝置M形為同時(shí)或者在 釋放所述治療活性劑后釋放所述的共活性劑。
聚合物材料的實(shí)例包括親水性、疏水性或可生物相容的可生物降解材
料，例如，聚羧酸；纖維素性聚合物；淀粉；^^、；透明質(zhì)酸；明膠；以 內(nèi)酯為基礎(chǔ)的聚酯或共聚多酯，例如，聚交酯；聚乙交酯；聚交醋-乙交酯； 聚己內(nèi)酯；聚己內(nèi)酯-乙交酯；聚(羥基丁酸酯)；聚(羥基戊酸酯)；聚羥基(丁 酸酯_共_戊酸酯)；聚乙交酯-共-三亞曱基碳酸酯；聚(diaxanone);聚原酸 酯；聚酐類；聚絲酸；多糖；聚磷酯(polyphospoeters); IM 、酸酯-尿烷； 聚氰基丙烯酸酯；聚磷腈類(polyphosphazenes);聚(醚-酯)共聚物，例如 PEO-PLLA、纖維蛋白；纖維蛋白原；或其混合物；和可生物相容的不降 解材料，例如，聚氨酯；聚烯烴類；聚酯類；聚酰胺；聚己內(nèi)酰胺 (polycaprolactame);聚酰亞胺；聚氯乙??；聚乙烯基甲基醚；聚乙烯醇或 乙烯醇/烯烴共聚物，例如，乙烯醇/乙烯共聚物；聚丙烯腈；乙烯基單體與 烯烴的聚苯乙烯共聚物，例如，苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸甲 酯共聚物；聚二甲M氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；以丙烯酸酯為基礎(chǔ)的 聚合物或共聚物，例如，聚甲基丙烯酸丁酯、聚(羥基乙基甲基丙烯酸甲酯)； 聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物，如聚四氟乙烯；纖維素酯，例如，乙酸纖 維素、硝酸纖維素或丙酸纖維素；或其混合物。
當(dāng)使用高分子基質(zhì)時(shí)，其可以包含兩層，例如，其中混有所述化合物
的基層，例如，乙烯-共-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯，和頂層，例如， 聚甲基丙烯酸丁酯，其不含化合物并且作為藥物的擴(kuò)散控制。或者，所迷 治療劑可以被包含于基層中，而所述共活性劑被混入到外層中，或者反之
亦然.該聚合物基質(zhì)的總厚度為約1-20 p或更厚。
根據(jù)本發(fā)明的方法或者在本發(fā)明的裝置或系統(tǒng)中，所述化合物可以被 被動(dòng)、主動(dòng)洗脫或者在活化例如光-活化下進(jìn)行洗脫。
所述化合物隨著時(shí)間的流逝從聚合物材料或移植片固定模上被洗脫下 來(lái)并i^A到周圍的組織中，例如可以在多至大約l-3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行^。本 印
治
高藥物濃度。用于局部傳遞應(yīng)用的化合物數(shù)量將根據(jù)所用的化合物、被 療的情況以及所需的作用來(lái)進(jìn)行變化.對(duì)于本發(fā)明的目的而言，可以使用 治療有效量；例如，所述藥物傳遞裝置或系統(tǒng)可以被成形為以1-5,000嗎 的速率在多至60天釋放所述治療劑和/或共活性劑，其優(yōu)選地在tt/V后的 最初48小時(shí)中釋放10-500將，更優(yōu)選50-400將作為初始釋放，然后 釋放100 一 300將釋放至多至60天或可釋放的藥物^^，無(wú)論哪個(gè)優(yōu)先 均可。治療有效量指的^L以抑制細(xì)胞增生并對(duì)疾病狀態(tài)產(chǎn)生預(yù)防和治療 作用的數(shù)量。具體而言，對(duì)于糖尿病和非糖尿病中再狹窄例如血管形成術(shù) 后的再狹窄的預(yù)防或治療或抗腫瘤治療而言，局部傳遞所需的化合物少于 全身給藥，
所考慮的被定義為藥物從用于預(yù)防或降低本發(fā)明血管通路機(jī)能障礙的 裝置中釋放的持續(xù)時(shí)間的治療時(shí)期為最多大約60天，例如，45天，優(yōu)選 28天，其與內(nèi)置分流器、瘺管或?qū)Ч艿牟迦牖蛐迯?fù)、或?qū)嶋H治療有關(guān).在 使用可生物降解的移植片固定?；蛴糜陬A(yù)防或降低本發(fā)明血管通^^機(jī)能陣 礙的其它裝置的情況中，該治療時(shí)期也類似地為最多大約60天，例如45 天，優(yōu)選28天。但是，其治療時(shí)期將低于所;&X的可生物降解裝置完全降 解所需的時(shí)間，
本發(fā)明另一方面提供了一種治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病癥 的方法，該方法包括單獨(dú)或者與其它治療劑聯(lián)合給予治療有效量上面所定 義的本發(fā)明化合物，例如，所述其它治療劑各自以現(xiàn)有技術(shù)中所報(bào)道的有
效治療劑量進(jìn)行給藥。該類治療劑包括抗器官排斥藥，如雷帕霉素、
picrolimus、依維莫司、ABT 578和他克莫司；細(xì)胞周期抑制劑，如紫杉 醇和依維莫司；PDGF/酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼(也被稱為Glivec ); 二膦酸鹽或酯，如唑來(lái)膦酸(也被稱為Zometa );非齒體抗炎化合物，如吡 美莫司(也被稱為Elidel ); PKC 412;抗炎的甾族化合物，如ife^^;雌 激素；醛甾酮受#^#抗劑，如印leronone和螺內(nèi)酯；醛甾酮合酶抑制劑， 如FAD286; VEGF抑制劑；M金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，如batimistat、 marimistat、托卡特、CGS 27023、 RS 130830或AG3340;糜蛋白酶抑制 劑；刺激(NO)釋放的化合物或NO供體，例如，二醇二氮烯翁類化合物 (diazeniumdiolates)、 S-亞硝基多危醇(nitrosothiols)、介離子的氧雜三哇類 (mesoionicoxatriazoles)、硝酸異山梨酯或其組合，例如一硝酸酯和/或二硝 酸酯；抗氧劑，如AGI-1067和BO-653;麻醉性鎮(zhèn)痛藥；非麻醉性鎮(zhèn)痛藥； 肝素和類肝素藥；低分子量肝素，如依諾肝素和戊糖類；直接凝血酶抑制 劑；凝血因子Xa抑制劑；因子Vila抑制劑；糖蛋白2B/3A抑制劑 (GP2B/3A);溶纖物，如r-tPA;鏈激酶；尿激酶；desmdoptase; PAI-1抑 制劑；6fe^-CoA:膽固醇酖基轉(zhuǎn)移il(ACAT)抑制刑如eflucimibe;脂蛋白 關(guān)聯(lián)磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制劑，如SB-480848; 3-羥基-3-甲基-戊二酰 基輔酶A(HMG"CoA)還原酶抑制劑，如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或nivastatin; 膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶抑制劑(CETPi)、纖維粘連蛋白抑制劑、玻璃粘連蛋白抑 制劑、血小板噪呤受體拮抗劑，如盡氯匹啶、氯吡格雷和MCPl抑制劑.
本發(fā)明的化合物可以與其它活性成分同時(shí)給藥、在其它活性成分給藥 前或給藥后進(jìn)行給藥，可以通過(guò)相同或不同的給藥途徑獨(dú)立給藥或者可以 與其它治療劑一起在相同的藥物制劑中進(jìn)行給藥.
本發(fā)明另一方面涉及治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病癥，如輸 尿管和/或膽汁增生；和冠狀動(dòng)脈以及外周動(dòng)脈狹窄；糖尿病和非糖尿病中 的再狹窄；炎性病癥，例如，T-細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥；血管中穩(wěn)定的不穩(wěn)定斑 塊；與內(nèi)置分流器、瘺管或?qū)Ч艿牟迦牖蛐迯?fù)有關(guān)的血管通路機(jī)能障礙； 動(dòng)脈或靜脈動(dòng)脈瘤；吻合術(shù)后超常增生；和動(dòng)晰例如，主動(dòng)脈)的旁路吻
合術(shù)后的通路機(jī)能障礙的方法，該方法包括單獨(dú)或者與用于治療和/或預(yù)防
這里所述的VSMC增生性疾病或病癥的其它治療劑聯(lián)合給予本發(fā)明的 PPAR化合物。 一種優(yōu)選的方法是治療和/或預(yù)防糖尿病患者的再狹窄的方 法。
在一些體內(nèi)試驗(yàn)中證明了上面所列舉的性質(zhì)，這些試驗(yàn)有利地《吏用哺 乳動(dòng)物，例如大鼠、狗、猴、豬或分離的器官、組織以及其制劑進(jìn)4亍。所 述化合物可以以腸、胃腸外或局部方式被體內(nèi)應(yīng)用。體內(nèi)的治療有效量可 以根據(jù)給藥途徑在一定范圍內(nèi)進(jìn)行變化，為約1 mg/kg至500 mg/kg，優(yōu)選 地為約5 mg/kg至100 mg/kg。
可以用糖尿病動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行所述體內(nèi)試驗(yàn)，例如可以按照Larsen 等人，Jw / ￡>Kfocr//w/ Meto6，第282巻，第E1342 一 E1351頁(yè)
(2002); Fricker， Z)/)，第6巻，第18期，第921-922頁(yè)(2001);和Gerrity等人， Z)i'a6e&s，第50巻，第1654 _ 1665頁(yè)(2001)的方案來(lái)使豬患糖尿病.
可以用下面的方法或者現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來(lái)對(duì)本發(fā)明化合物 的活性進(jìn)行評(píng)估
可以如下那樣對(duì)其在體內(nèi)對(duì)糖尿病和非糖尿病的治療和/或預(yù)防進(jìn)行 評(píng)估
1. 在再狹窄的豬模型中確定本發(fā)明化合物的有益作用。將每個(gè) 18 mm長(zhǎng)的不銹鋼嚢-可擴(kuò)張的管狀移植片固定模用包含200 mg (及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁喳-4-基甲狄-糾耽基}-2，3-二氬-l好-吲咮-2-甲酸(化合物A)的聚合物的薄層涂覆，所述聚合物即聚 誦甲基丙烯酸jH-丁酯。給幼年的豬(25-35 kg)在左前下行、旋繞或右冠狀 動(dòng)脈中放置g(elute)化合物A的棵露的金屬移植片固定模，用導(dǎo)管作 為對(duì)照，從而與基準(zhǔn)血管直徑相比，得到1.2:1至1.4:1的移植片固定 格比-動(dòng)晰stent-to-artery)比.使動(dòng)物恢復(fù)并使其回到護(hù)理設(shè)備中，其 在那里接受正常的飲食、阿司匹林325 mg/d和噻氯匹咬(250 mg/天)或 氯吡格雷(75 mg/天).在第7天或第28天，在完成用于進(jìn)行定量分析的 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后，將動(dòng)物安樂死。
在安樂死后，立即取出心臟，通過(guò)主動(dòng)脈殘肢(aorticstump)將冠狀
動(dòng)脈用10%緩沖的福爾馬林在60 - 80 mm Hg下灌注-固定30分鐘。在 用乳酸鹽化林格氏溶液灌注后，將得自放置7-天的組的血管從心臟上切 割下來(lái)，清除過(guò)量的血管周組織并將其冷凍在液氮中。用蛋白印跡分析 對(duì)增生的細(xì)胞核抗原(PCNA)(Santa Cruz Biotechnology)、 pRb(Pharmingen)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1(R&D Systems)或白介 素(IL)-6(R&D Systems)的血管壁表達(dá)進(jìn)行評(píng)估。在所述的28-天研究 中，將移植片固定模處理的(stented)冠狀動(dòng)脈片段進(jìn)行處理以進(jìn)行塑料 包埋(plastic embedding),染色并對(duì)得自從該移植片固定模近端至其遠(yuǎn) 側(cè)邊緣的6個(gè)切片進(jìn)行組織形態(tài)測(cè)定分析。用分級(jí)方案對(duì)動(dòng)脈壁(H^ 沉積、纖維蛋白沉積等)和細(xì)胞^lt，即內(nèi)皮重生(re"endotheliazation)、 VSMC增生、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等進(jìn)行評(píng)估，即確定血管修復(fù)的成熟。
將該移植片固定模的內(nèi)皮化(endothelialization)得分定義為被內(nèi)皮 細(xì)JJfcA蓋的動(dòng)脈腔的周緣度并且用1-3對(duì)其進(jìn)，分(1 = 25%; 2 = 25-75%; 3=>75%)。其內(nèi)膜的纖維蛋白含量的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:l，灶性 殘余纖維蛋白涉及到動(dòng)脈的任何部分，并且對(duì)于與該撐材u比鄰的適度纖 維蛋白沉積而言，涉及<25%的該動(dòng)脈周緣；2，中度纖維蛋白沉積涉及 到>25%的該動(dòng)脈周緣，或者<25%的該動(dòng)脈周緣出現(xiàn)與移植片固定模 撐材毗鄰的或者移植片固定模律材之間的重度纖維蛋白沉積；或者3， >25%的該動(dòng)脈周緣出現(xiàn)嚴(yán)重的纖維蛋白沉積.內(nèi)膜的SMC含量的評(píng) 分標(biāo)準(zhǔn)如下1，動(dòng)脈的任何部分均出現(xiàn)稀疏的SMC，并且<25%的該 動(dòng)脈周緣出現(xiàn)低于新內(nèi)膜全厚的中度SMC浸潤(rùn)；2， >25%的該動(dòng)脈周 緣出現(xiàn)低于新內(nèi)膜全厚的中度SMC浸潤(rùn)，或者<25%的該動(dòng)脈周緣出 現(xiàn)浸潤(rùn)新內(nèi)膜全厚的稠密的SMC含量；或者3， >25%的該動(dòng)脈周緣出 現(xiàn)浸潤(rùn)新內(nèi)膜全厚的稠密的SMC含量，
通過(guò)使用用于多重比較的post hoc分析的方差分析(ANOVA)來(lái)對(duì) 各移植片固定模的平均血管造影、組織學(xué)、形態(tài)學(xué)和密度測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行 比較./K0.05被確定為具有顯著差異。該數(shù)據(jù)示為均值土SD。
在這種模型中，用包含化合物A的移植片固定模進(jìn)行處理顯著降 低了再狹窄損害和動(dòng)脈狹窄的程度。
2.在再狹窄的糖尿病豬模型中確定化合物A在糖尿病性再狹窄中 的有益作用。在這些研究中，使用通過(guò)注射大約100mg鏈脲菌素，注 射多達(dá)3天或直至血糖水平高于300 mg/decilitier而凈皮造成糖尿病的幼 年豬(25-35 kg)。
用該糖尿病豬進(jìn)行上面l的操作。在這種模型中，用化合物A進(jìn)行處 理降低了再狹窄損害形成和動(dòng)脈狹窄的程度。
用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明并且并不是要用其對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 限制。溫度是以攝氏度為單位給出的。如果沒有提及，則所有的蒸發(fā)都是 在減壓下進(jìn)行的，優(yōu)選地是在約15 mm Hg至100 mm Hg(- 20 - 133 mbar) 下進(jìn)行的。終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)是用標(biāo)準(zhǔn)分析方法，例如， 微量分析和光鐠學(xué)特性例如MS、 IR和NMR來(lái)確定的。所用縮寫是現(xiàn)有 技術(shù)中常用的這些縮寫.
實(shí)施例1
移植片固定樣l由醫(yī)用316LS不銹鋼制得的并且由一系列沿著共同的 縱向軸排列的圓柱形定向環(huán)所組成，各環(huán)由3個(gè)連接棒和6個(gè)擴(kuò)張?jiān)?組成。將該移植片固定模預(yù)先安置在一種傳遞系統(tǒng)中.將治療劑，例如 (及)-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噴、唑-4-基甲猛-糾酰基}-2，3-二 氬-1好-丐|咮-2-甲酸(0.50 mg/mL)混入到以半晶質(zhì)乙烯-乙烯醇共聚物為基 礎(chǔ)的聚合物基質(zhì)中.將所述移植片固定模用這種基質(zhì)涂覆.
實(shí)施例2
對(duì)移植片固定模進(jìn)行稱重，然后將其安置以進(jìn)行涂覆，在將該移植片 固定模旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，向其上噴灑被溶解于甲醇和四氬呋喃混合物中的聚交 酯乙交酯、(及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基曱氧基1-絲酰 基卜2，3-二氫-lH-吲咮-2-甲酸、0.0015 mg/mL 2，6-二-炎-丁基-4-甲基^SHp 1 mg/mL酪氨酸激酶C抑制劑的溶液。將該進(jìn)行了涂覆的移植片固定模從 所述噴灑中取出并使其風(fēng)干.在最后對(duì)其進(jìn)行一次稱重后，確定該移植片
固定模上的涂層數(shù)量.
可以用紫杉酚、紫杉醇、VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、VEGF受體 抑制劑、與VEGF結(jié)合的化合物或醛甾酮受體阻滯劑、醛甾酮合酶抑制劑、
抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物或抗炎化合物代替所述酪氨酸激酶c 抑制劑。
實(shí)施例3
將四個(gè)2 cm的上述進(jìn)行了涂覆的移植片固定;^R^t置到100 mL pH 7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)中。將另外4個(gè)得自各系列的乾改置到100 mL聚 乙二醇(PEG)/水溶液(40/60 v/v， PEG的MW-400)中。將這些移植片固定模 在37n下在振動(dòng)器中進(jìn)行溫育。每天都改變所述緩沖液和PEG溶液并用 該溶液進(jìn)行相異性分析(different assay)以測(cè)定所釋放的(及)-1-{4-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基1-糾跣基}-2，3-二氫-1樂吲味-2-曱 酸濃度'該類分析表明(影-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁哇-4-基甲氧 基-糾絲}-2，3-二氫-1好-吲咮-2-甲酸可以從進(jìn)行了涂覆的移植片固定模 上穩(wěn)定釋放多于45天.術(shù)語(yǔ)"(及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑 -4-基甲緣-輛絲}-2，3-二氫-1樂吲咮-2-甲酸的穩(wěn)定釋放"指的是藥物 釋放的差異低于10%。本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的控釋技術(shù)可以容易地調(diào)整所 需要的藥物^^放速率.因此，可以通過(guò)在所述包衣混合物中選擇適量的反 應(yīng)物來(lái)容易地控制(及>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)~喁唑-4-基甲氧 基卜苯磺酰基卜23-二氬-l樂吲哚-2-曱酸涂覆的移植片固定模的生物學(xué)效 力。
雖然已經(jīng)參考其一些優(yōu)選變型對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了相當(dāng)詳細(xì)的描述，但是 在不脫離這里所包含的優(yōu)選變型的主旨和范圍的情況下也可以進(jìn)行其它變 型.這里所涉及的所有的參考f^和專利(US專利和其它專利)如在這里全 部敘述的那樣在這里都被全部引入作為參考.
權(quán)利要求
1.一種治療和/或預(yù)防血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增生性疾病或病癥的方法，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物使用治療有效量的雙重PPARα/γ激動(dòng)劑化合物或其可藥用的鹽。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，該方法還包括將所述化合物與治療有效 量的其它治療劑聯(lián)用，
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的治療劑是抗器官排斥藥、細(xì) 胞周期抑制劑、PDGF/酪氨酸激酶抑制劑、二膦酸鹽或酯、抗炎的甾族化 合物、搭甾酮受M抗劑、醛甾酮合酶抑制劑、M金屬蛋白酶(MMP)抑 制劑、糜蛋白酶抑制劑；刺激(NO)釋放的化合物或NO儉水、抗氧劑、非 甾體抗炎藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、肝素或類肝素藥、直接凝 血酶抑制劑、凝血因子Xa抑制劑、因子VIIa抑制劑、糖蛋白2B/3A抑 制劑(GP2B/3A)、溶纖維蛋白藥、PAI-1抑制劑、 m-CoA;膽固醇酰基 轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑；脂蛋白-關(guān)聯(lián)磷脂酶A2(Lp-FLA2)抑制劑；3-羥基 -3-甲基-戊二B^輔酶A(HM(M:oA)還原酶抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶抑制 劑(CETPi)、纖維粘連蛋白抑制劑、玻璃蛋白粘連蛋白抑制劑、血小板噪 呤受體拮抗劑或MCP1抑制劑，
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的雙重o/yPPAR激動(dòng)刑選自 ^>1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氣基-糾酖基}-氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸；-1-{4-3-(4-苯緣-2-丙基-苯氧基)"丙緣-糾跣基}-氮雜環(huán)丁烷 畫2誦甲酸；(1 >1-4-(5-甲基-2-苯基-噴、唑4-基曱氧基)-苯磺酰基1-氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸；^>-1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲緣1-糾?；鶀-氮雜環(huán)丁 烷-2-甲酸；W-l-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基-輛耽基}-氮 雜環(huán)丁烷-2-甲酸； (^>-1-{4-[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基l-苯磺酰 基}-氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸；^ >1-{4-2-(5-甲基-2-苯基^惡喳-4-基)-乙氧基I-M酖基卜氮雜環(huán)丁烷 -2畫曱酸；(7 >1-{4-[4-(4-苯猛-2-丙基-苯氧基)-丁氧基-糾?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；^-l-H-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基l-^t?；愤量┩?2-甲酸；^-1-(4-{3-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氣基]-丙氧基}-苯磺跣 基)-吡咯烷-2-甲酸；^-1-{4-2-(4-苯緣-2-丙基-苯|1^)-乙狄-糾酖基}-吡咯烷-2-甲酸；" >1-(4-{2-2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-乙氧基卜苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸；(及>1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基1-糾?；鶀-吡 咯烷-2-甲酸；^ >-1-{3-氯-4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯|1^)-丙氧基-樹跣基}-吡咯烷 -2-甲酸；<及>1-{4-3-(4-苯*^-2-丙基-苯ILiO-丙氧基-3-丙基-M跣基卜吡咯 烷-2-甲酸；( >1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙硫烷基-糾絲}-吡咯烷-2-甲酸;^>-1-{4-2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基> 乙硫烷基卜^^酰基}-吡咯烷-2-甲酸；<^-1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基-苯磺?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；[4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基曱猛)-樹醋-吡咯烷-2-曱酸； (K)-l-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噴、喳-4-基甲絲-輛絲}-吡咯烷-2-甲酸；(^>-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基甲？L&-糾酰基卜吡 咯烷-2-甲酸；^>1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-喁唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-吡咯烷-2-甲酸；")-1-14-(2-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-喁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；< >1-3-甲氧基4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺?；?/b>-吡咯 烷-2-甲酸；〈及>1-3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-糾?；?/b>-吡咯烷-2-甲酸；。0-1-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基卜吡咯烷 -2-甲酸；(K>l-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫烷基)-苯橫酰基1-吡咯烷-2-甲酸；伊>1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲疏烷基1-糾酖基}-吡咯烷 -2-甲酸；伊>1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基甲硫烷基1-轉(zhuǎn)?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；伊>1-{4-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-喁唑-4-基甲硫烷基-苯磺 ?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；伊>-1-{4-[2-(5-甲基-2-笨基-喁峻-4-基)-乙猛-糾酰基}-吡咯烷-2-甲酸；( >1-{3-曱Hfc-4-2-(5-甲基-2-苯基-喁哇-4-基)-乙#1^]-糾跣基}-吡 咯烷-2-甲酸；(^>1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噍唑-4-基)陽(yáng)乙緣-輛?；鶀-吡咯烷 畫2-甲酸；(K>l-(4-{2-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗜、唑-4-基1-乙氧基}-苯磺酰 基)-吡咯烷-2-甲酸；廣及>1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基)-乙硫烷基-糾?；鶀-吡咯烷-2-曱酸；(7 >1-{4-4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基-苯磺?；鶀-2,3-二氫 -1〃-丐|味-2-曱酸；(及>1-{4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺酰基}-2，3-二氫 -l/M引咮-2-曱酸；廣及>1-{4-2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基-苯磺?；鶀-2，3-二氫 -lF-吲咮-2-甲酸；(及>1-{3-曱氧基~4-3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基-苯磺耽 基}-2，3-二氬-17-吲咮-2-曱酸；^>1-{3-氯-4-3-(4-苯氣基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺?；鶀-2，3-二 氫-1/7-吲咮-2-甲酸；(^-1-4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基甲氧基)-糾酰基l-2，3-二氫-l好-吲 咪-2誦甲酸；(及>1-{4-2-(4-氟-苯基》5-甲基-喁唑-4-基甲fU^-糾?；鵋，3-二氫 -1/^引哚-2-甲酸；^-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑4-基甲氧基]-苯磺酰 基}-2，3-二氫-1樂吲哚-2-甲酸；( _>-1-{4-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-曱基-嗝唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-2，3-二氬-1樂吲咮-2-甲酸；^-1-3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲猛)-糾?；?/b>-2，3-二 氫-l樂吲咮-2-甲酸；^>-1-3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺?；?/b>-2，3-二氬 -1好-吲咮-2-甲酸；( >1-4-(5-甲基-2-苯基-喁唑-4-基曱氧基)-3-丙基-糾酜基1-2，3-二氫 國(guó)1好-丐1哚-2-甲酸；(K>l-4-(5-曱基-2-苯基-喁唑-4-基甲硫烷基)-苯磺?；?-2，3-二氫-1〃-舊-2-甲酸；廣及>1-{4-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫烷基-糾?；鶀-2,3-二 氫-lH-吲咮-2-曱酸； W_M-{4-5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基甲硫烷基l-苯磺酰 基卜2，3-二氫-l/T-吲咮-2-曱酸；^)-1-{4-2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫烷基-苯磺 ?；?，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸；rK_H-{4-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-苯磺酰基}-2，3-二氬 -1/7-^1哚-2-甲酸；^>-1-{3-氯-4-2-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-樹?；鶀-2，3-二 氫-l好-丐l咪-2-甲酸；^H-{4-5-甲基-2-(4-三氣甲基-苯基)-喁唑-4-基甲硫烷基-樹?；鶀-吡咯烷-2-甲酸；和W-l-{4-5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫烷基l-苯磺酰 基卜2，3-二氫-lJ7-吲咮-2-甲酸；或其可藥用的鹽、其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物.
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的雙重a/y PPAR激動(dòng)劑是 (及>1-{4-5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基1-糾?；鶀-2，3-二 氫-Iff-丐l咮-2-甲酸.
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病癥 是輸尿管和/或膽汁增生、狹窄、糖尿病和非糖尿病中的再狹窄、炎性病癥、 不穩(wěn)定的斑塊或與內(nèi)置分流器、瘺管或?qū)Ч艿牟迦牖蛐迯?fù)、動(dòng)脈或靜脈動(dòng) 脈瘤、吻合術(shù)后超常增生和動(dòng)脈旁路吻合術(shù)有關(guān)的血管通路機(jī)能障礙.
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的狹窄是冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈 硬化，
8. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病癥 是糖尿病患者的再狹窄.
9. 一種用于局部給藥的藥物傳遞裝置，該傳遞裝置包含治療有效量的 雙重PPARa/y激動(dòng)劑化合物或其可藥用的鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物傳遞裝置，其中所述的裝置是移植片固 定模。
11. 如權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述的雙重PPARa"激動(dòng)劑化 合物是(及_>-1-{4-5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噍唑-4-基甲氧基-苯磺酰 基}-2,3-二氫-1好-丐1咮-2-甲酸。
12. 如權(quán)利要求9所述的藥物傳遞裝置，該傳遞裝置還包括將所述化 合物與治療有效量的其它治療劑 一起進(jìn)行給藥。
13. 如權(quán)利要求12所述的裝置，其中所述的其它治療劑是抗器官排斥 藥、細(xì)胞周期抑制劑、PDGF/酪氨酸激酶抑制劑、二膦酸鹽或酯、抗炎的 甾族化合物或非甾族化合物、醛甾酮受M抗劑、搭甾酮合酶抑制劑、MMP 抑制劑、糜蛋白酶抑制劑；刺激(NO)的釋放的化合物或NO供體、抗氧劑、 非甾體抗炎藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、肝素或類肝素藥、直接 凝血酶抑制劑、凝血因子Xa抑制劑、因子VIIa抑制劑、GP2B/3A、溶纖 維蛋白藥、PAI-1抑制劑、ACAT抑制劑、Lp-PLA2抑制劑、HMG~CoA 還原酶抑制劑、膽固醇醋轉(zhuǎn)移酶蛋白抑制劑、纖維粘連蛋白抑制劑、玻璃 粘連蛋白抑制劑、血小板嘌呤受體拮抗劑或MCP1抑制劑，
14. 一種治療和/或預(yù)防VSMC增生性疾病或病癥的方法，該方法包括 給需要的哺乳動(dòng)物使用如權(quán)利要求11所述的裝置.
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病 癥是輸尿管和/或膽汁增生、狹窄、糖尿病和非糖尿病中的再狹窄、炎性病 癥、不穩(wěn)定的斑塊或與內(nèi)置分流器、瘺管或?qū)Ч艿牟迦牖蛐迯?fù)、動(dòng)脈或靜 脈動(dòng)脈瘤、吻合術(shù)后超常增生和動(dòng)脈旁路吻合術(shù)有關(guān)的血管通路機(jī)能障礙。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的狹窄是冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng) 糾化。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病 癥是糖尿病患者的再狹窄。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙重PPAR激動(dòng)劑化合物的應(yīng)用和包含該類化合物的傳遞裝置。所述化合物被用作治療和/或預(yù)防VSMC增生(例如狹窄和再狹窄，尤其是糖尿病患者的再狹窄)的藥物。
文檔編號(hào)A61L31/16GK101102764SQ200680002087
公開日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2006年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月18日
發(fā)明者D·S·科恩 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司