專利名稱：作為抗菌劑的紅霉素衍生物的制作方法
作為抗菌劑的紅霉素衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類新的抗生劑(antibiotic agent)，更具體而言涉 及含有喁唑烷酮結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯類、它們的制備、包含它們的藥物組 合物、它們的用途和使用它們的治療方法。
背景技術(shù)：
細菌對目前可利用的抗菌劑產(chǎn)生耐藥性是一個不斷增長的全球健 康問題。因此，為發(fā)現(xiàn)新類型的具有新作用機理的新抗菌劑，正進行 著大量的工作。這類藥劑將表現(xiàn)出與現(xiàn)有抗微生物藥物之間不會產(chǎn)生 交叉耐藥性。
已表明大環(huán)內(nèi)酯在細菌中的結(jié)合位點位于蛋白質(zhì)出口通道內(nèi)的 50S核糖體亞基內(nèi)，靠近肽基轉(zhuǎn)移酶位點。其中， 一旦肽鏈達到某一長 度，對于增長鏈用于蛋白質(zhì)產(chǎn)生來說大環(huán)內(nèi)酯類就構(gòu)成了分子封閉。1
其它在結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的抗生素例如林可酰胺類和鏈陽性菌素B也
在這一位點上發(fā)揮它們的作用。在該常見結(jié)合位點上的細菌突變導(dǎo)致 對全部三種抗生素產(chǎn)生聯(lián)合耐藥性，即所謂的MLSB耐藥性。2
在多件專利，例如US 6590083 Bl, EP 248279 A2， US 5635485 A， WO 9809978 A， WO 9854197,等等中公開了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。FR 2692579 A, EP 487411 A， EP 680967 A, EP 606024 Al， EP 596802 Bl， US 5527780 A和US 6399582 Bl涉及具有取代在N-11原子上的11，12 噴、唑烷酮基的紅霉素衍生物，例如被芳烷基或雜芳烷基取代。這些專 利的教導(dǎo)是，在N-11和苯基之間應(yīng)該具有一個脂肪族連接基，該連接 基具有4-6個碳原子(參考，US 6399582中的表I和US 5527780中的 實施例39)。
FR 2692579 A， EP 487411 A, EP 596802 Al， EP 606024 Al，EP 680967 A和US 5527780 A公開了具有鳴唑烷酮結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯 類。然而，這些專利文件中的任何一篇都沒有公開具有直接鍵合于噁 唑烷酮結(jié)構(gòu)的氮原子的取代苯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類，并且也都沒有公開具 有直接鍵合于含有至少一個氮原子的飽和環(huán)的苯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類。
發(fā)明概述
本發(fā)明的目的在于提供新的具有抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯。權(quán)利要求 中所限定的大環(huán)內(nèi)酯類符合本發(fā)明的目的。另外，令人意外地發(fā)現(xiàn)， 在N-ll和對位取代的苯環(huán)之間的脂肪族連接基是不需要的。
在其最廣泛的范圍內(nèi)，本發(fā)明涉及l(fā)l-脫氧-ll-氨基大環(huán)內(nèi)酯類， 其中11-氨基和12-氧基通過共同的羰基相連接以形成成環(huán)的喁唑烷 -2-酮，其N-ll被4-氨基苯環(huán)芳化(以無定形或以任意多晶型的形式)， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。優(yōu)選苯環(huán)具有如式I中所
示結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選苯環(huán)的對位帶有任選取代的氨基，例如嗎啉代，硫代 嗎啉代或哌溱基取代基，所述哌喚基取代基可在第二氮原子上進一步 被取代。苯環(huán)的對位可帶有氨基作為酰化的吲咮體系的一部分，或者 苯環(huán)的對位帶有?；〈鳛榈图壨轷；w系的 一部分，或作為連 接至苯環(huán)鄰位的成環(huán)的戊酰基或己酰基體系的一部分。所述苯環(huán)可進 一步被氟或氯原子或甲氧基取代。2'-氧基和3，-N-脫甲氨基可通過共同 的羰基相互連接以形成喁唑烷-2-酮衍生物，或3，-脫甲氨基可帶有一個 氫原子或另外的d-C6烷基，其包括甲基，并且2，-氧基帶有氫或d-C6 烷?；?，本發(fā)明優(yōu)選的是在式I的2-位的Z-取代基是氫、氟或氯。
本發(fā)明化合物可采用本身已知的方法來生產(chǎn)，即根據(jù)上述參考文 獻中所公開的方法，這里將它們并入作為參考，或用本發(fā)明中所描述 的方法來生產(chǎn)。
詳細公開
在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及式I的大環(huán)內(nèi)酯類(以無定 形或任意多晶型形式)，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，<formula>formula see original document page 13</formula>式I
式中
x和y獨立地代表氫、羥基、氰基、羧基、coor"(其中r"代 表任選取代的脂肪烴基)、卣素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基 或硝基，苯環(huán)任選進一步在2和/或6位被取代；
z代表氫或卣素；
R代表(i)嗎啉代、疏代嗎淋代、哌啶子基或噥嗪基，所述環(huán)在 環(huán)C原子和/或環(huán)N原子上任選被取代(例如被氬、烷基、烷氣基、-<:02-烷基、-CO-烷基-OH、國CO-烷二基(alkanediyl) -OH、-烷二基-O-烷基、-烷二基-鹵素、-烯基-O-烷基、-烯基-鹵素(任意所述基團被任
選取代))；或
(ii) 任選取代的烷?；?；
(iii) -N(R8)R9，其中118和119獨立地表示氫或任選取代的烷基；或 RS和I^一起代表基團-烷二基-R"-烷二基-，該基團任選被取代，并且 R"代表CH2、 S、 O、 SO、 s02、 SNR12、 S(O)NR12或NR12，其中R12 代表氬或任選取代的烷基(例如被卣素、羥基、烷氧基、氨基、烷氨
基或二烷氨基取代)或?qū)妆交酋；?；?br> (iv) -N(R8)R9，其中118和119獨立地代表氫或任選取代的烷基； 或RS和R9—起代表基團-烯基-R"-烯基，該基團任選被取代，并且
r"代表CH2、 s、 o、 so、 so2、 snr12、 s(o)nr"或nr12,其中r12
代表氫或任選取代的烷基(例如被卣素、羥基、烷氧基、氨基、烷氨
基或二烷氨基取代)或?qū)妆交酋；?br> R與鄰位的x—起代表
(i) 任選被取代的-CO-烷二基-;
(ii) 任選被取代的-NR5-烷二基-,并且其中Rs代表任選被取代的
(m)任選被取代的-co-烯基-;或
(v)任選被取代的-NRS-烯基-，并且其中R5代表任選被取代的烷 耽基;
W代表氫或任選取代的烷基；并且W代表氫、羥基保護基或任 選取代的烷?；?；或者R6和R7 —起代表-CO-。
本發(fā)明還涉及式I的大環(huán)內(nèi)酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和 溶劑化物，其中
X和Y獨立地代表氫、羥基、氛基、羧基、COOR13 (其中R13 代表任選取代的脂肪烴基)、面素、任選取代的烷基、任選取代的烷 氧基或硝基，苯環(huán)任選進一步在2和/或6位被取代；
Z代表氫或囟素；
R代表(i)嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或旅喚基，所述環(huán)在 環(huán)C原子和/或環(huán)N原子上任選被取代(例如被氫、烷基、烷氧基、-COr 烷基、-CO-烷基-OH、-烯基-O-烷基、-烯基-鹵素(任意所述基團任選 被取代))；或
(ii)任選取代的烷?；?；
(m)-N(R8)R9，其中118和119獨立地表示氫或任選取代的烷基；或
RS和I^一起代表基團-烯基-RH-烯基-，該基團是任選被取代的，并且 R"代表CH2、 S、 O、 SO、 S02、 SNR12、 S(O)NR12或NR12，其中R12 代表氫或任選取代的烷基(例如被卣素、羥基、烷氧基、氛基、烷氨
基或二烷氨基取代)或?qū)妆交酋；换?br> R與鄰位的X—起代表
①任選被取代的-CO-烯基-;或
(ii)任選被取代的-NR5-烯基-，并且其中R5代表任選被取代的烷酰
基；
RM戈表氫或任選取代的烷基；并且W代表氫、羥基保護基或任
選取代的烷?；?；或者W和R —起代表-CO-。 本發(fā)明優(yōu)選是這樣的大環(huán)內(nèi)酯類，其中
X和Y獨立地代表氫、羥基、氰基、羧基、COOR13 (其中R13
代表Cl6坑基)、g素、Cw烷基、Cw烷氧基或硝基；
Z代表氫或卣素；
R代表(i)嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或哌嗪基(任選被面
素、CL6烷基、CL6烷氧基、-0:02-<:1.6-烷基、-<:0-<:1.6坑二基-011、 -d.6 烷二基-o-Cw烷基、-<:1.6烷二基-面素取代)；或
(ii) 任選被羥基取代的Cw烷跣基；
(iii) -N(R8)R9，其中RS和W獨立地表示氫或Cw烷基；或W和
R9—起代表基團-CL6烷二基-R"-CL6烷二基-，并且R"代表CH" S、
O、 SO、 S02、 SNR12、 S(0)NR"或NR12，其中R"代表氫或C^烷 基(任選被囟素、羥基、Cw烷氧基、氨基、d.6烷氨基或二-C,.6烷
氛基取代)或?qū)醣交酋；?；?br> R與鄰位的X—起代表
(i) 任選被取代的-CO-d-6-烷二基-;或
(ii) -河115-(:1-6-烷二基-，并且其中R5代表c"烷?；?；
R6代表氫或d.6烷基；并且lT代表氫、羥基保護基或C"烷酰 基；或者I^和lT一起代表-CO-。
本發(fā)明代表性的大環(huán)內(nèi)酯類是這樣的式I化合物，式中X和Y獨 立地是氫、鹵素或MeO。鹵素原子優(yōu)選是氟。Z是氫、氟或氯。
R取代基如下所定義
(i) R-嗎啉代、硫代嗎啉代或在N-4位被R"取代的哌嗪基。這些 雜環(huán)部分還帶有W和RS取代基，其中W和R"獨立地定義為H、 F、 Cl、 OMe。在哌嗪單元N-4位的取代基定義為R4 = H、 C02Me、 COCH2OH、 CH2CH2OMe、 CH2CH2F。
(ii) R-被至少一個羥基取代的低級烷酰基。
(iii) 當R和X是鄰位取代基時，它們可通過R - X = -CO(CH2)n-相連，其中n-2， 3。所要求保護的結(jié)構(gòu)是茚滿酮和四氫萘酮衍生物。
(iv)當R和X是鄰位取代基時，它們可通過R-X--NR5CH2CH2-相連，其中R5 =被至少一種羥基取代的低級烷?；?，優(yōu)選-COCH20H。 所述結(jié)構(gòu)是二氫丐l咮衍生物。
在大環(huán)內(nèi)酯的脫氧糖胺糖部分中的取代基被定義為
R^H或低級烷基，優(yōu)選曱基。
R^H或低級烷酰基，優(yōu)選H。
116和117—起時被定義為R6-R7 = -CO-。所要求保護的結(jié)構(gòu)是成 環(huán)的噍唑烷酮衍生物。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明大環(huán)內(nèi)酯類的方法和該方法中可使用的 新的中間體。在說明書和附圖中公開了制備本發(fā)明大環(huán)內(nèi)酯類或中間 體的方法，其應(yīng)被認為是本發(fā)明的具體實施方案，二者都具有公開的 反應(yīng)物和反應(yīng)細節(jié)，并具有其它的反應(yīng)物和/或反應(yīng)細節(jié)。
在一種具體的實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備ll-脫氧-ll-氨基
大環(huán)內(nèi)酯的方法，其中11-氡基和12-氧基通過共同的羰基相連以形成 一個成環(huán)狀的喁唑烷-2-酮結(jié)構(gòu)，其中Nll被任選取代的苯環(huán)芳化，和 /或其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥和/或溶劑化物，所述方法包括使ll-脫 氧-ll-氨基大環(huán)內(nèi)酯與異氰酸苯酯反應(yīng)，其中異氰酸苯酯在苯環(huán)上是 任選被取代的。本發(fā)明優(yōu)選使用CuCl和/或NaH作為試劑，和/或在 異氰酸苯酯中的苯環(huán)上帶有吸電子取代基，例如卣素原子。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式I化合物、 其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、多晶型物和/或溶劑化物的方法，
<formula>formula see original document page 16</formula>
式1
式中，取代基具有與上述相同的含義，所述方法包括
-使11-脫氧-大環(huán)內(nèi)酯(例如相當于式I的化合物，不過其中在 C10和C11之間具有雙鍵，在11位上的取代基是H，和在12位上的 取代基是OH和甲基)與3-Y，4-R， 5-X異氰酸苯酯(其中Y、 R和 X如上所定義)(例如附圖3中所示)反應(yīng)；或
-使11-脫氧-大環(huán)內(nèi)酯(例如相當于式I的化合物，不過其中在 C10和C11之間具有雙鍵，在11位上的取代基是H，在12位上的取 代基是OH和甲基)與CDI和3-Y， 4-R， 5-X苯胺(其中Y、 R和X 如上所定義)(例如附圖2中所示)反應(yīng)；或
-使1 l-氨基-ll-脫氧-l 1，12-氨基曱酸乙酯大環(huán)內(nèi)酯(例如相當于式 I的化合物，不過其中在嚙唑烷酮環(huán)中的N原子是未被取代的)與3-Y， 4-R， 5-X苯基離化物(例如如附

圖1中所示)反應(yīng)；
和/或
-使保護的式I化合物衍生物(例如其中R7是保護基的式I化合 物)去保護；和/或
-將式I化合物轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物；和/或 -使式I的化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)；和/或 -在合適的溶劑中結(jié)晶式I的化合物。
當苯環(huán)帶有吸電子取代基，例如囟素原子時，可極大促進異氛酸 酯反應(yīng)。
本發(fā)明的方法進一步公開于下列方案中，其中在本發(fā)明范圍內(nèi)除 非另有說明，任意取代基具有上述相同的含義，
在方案2-8中提供了環(huán)狀的11,12-氨基甲酸乙酯目標化合物19的 合成。相應(yīng)地制備了結(jié)構(gòu)類似物。起始底物是克拉霉素(4)，使其與 光氣反應(yīng)以進行脫曱基化和如結(jié)構(gòu)5中所示的喁唑烷酮環(huán)化至脫氧糖 胺糖部分。先前已建立的是，紅霉素衍生物中的二甲基氨基將與?；?氯反應(yīng)。所述紅霉素產(chǎn)物為脫去一個甲基后的相應(yīng)N-曱基氨甲?；?生物。更通常使用氯甲酸酯。早期例子是通過紅霉素A和氯甲酸芐酯
反應(yīng)(其以高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的N-節(jié)氧羰基N-去曱基衍生物)提供 的。7我們推論光氣應(yīng)提供環(huán)狀產(chǎn)物，即噍唑烷酮衍生物。如方案2 中所示，沒有保護的克拉霉素(4)中酮羰基不參與光氣羰化反應(yīng)。用光 氣處理使C-ll和C-12的羥基閉合成環(huán)狀碳酸酯。通過增加反應(yīng)時間 和升高反應(yīng)溫度，使C-2，的羥基官能和3'-二甲基氨基反應(yīng)，以在脫氧 糖胺糖中提供環(huán)狀的2'，3，-氨基甲酸乙酯。這樣脫氧糖胺糖的二甲基氨 基-醇部分經(jīng)歷N-脫甲基化并環(huán)化為2'，3'-氨基甲酸酯5。通過該程序， 我們發(fā)現(xiàn)了一個羰化反應(yīng)，其形成一個新的和未研究過的紅霉素A衍 生物的結(jié)構(gòu)單元。以前沒有研究過2'，3，-氡基甲酸乙酯單元對抗菌活性 的影響。然而，根據(jù)文獻，2'，3，-氨基甲酸乙酯單元作為化學(xué)結(jié)構(gòu)是由 一些紅霉素衍生物中C-2位的差向異構(gòu)化的NMR-研究中的副反應(yīng)意 外獲得的。8另一個可得到的例子描述了紅霉素抗生素的全合成嘗試， 其中在大環(huán)內(nèi)酯化期間環(huán)狀2'，3'-氛基甲酸乙酯用于保護2'-羥基官能 和3'-二甲基氨基。9
脫氧糖胺糖一直被認為是抗菌活性不可缺少的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)非環(huán)狀 的2，-氨基甲酸酯具有低的抗菌活性。"還沒有參考文獻報道過有關(guān)環(huán) 狀2'，3，-氨基甲酸酯和抗菌活性。
當在第二步驟中將烯丙醇加入至起初形成的碳酰氯中時，在克拉 定糖的C-4"位形成了烯丙基碳酸酯單元，通過用乙酸鈀和三苯基膦作 為催化劑系統(tǒng)和曱酸三乙銨作為還原劑在乙醇水溶液中在回流的條件 下處理，可以93%的產(chǎn)率實現(xiàn)初始產(chǎn)物5中C-4，，位的烯丙基碳酸酯 的除去。以93%的產(chǎn)率獲得脫烯丙基化的產(chǎn)物。在一個改進的方案中， 使用Pd(dba)2和dppb作為催化劑，在沒有親核性胺存在下，產(chǎn)率降 低至74%。
方案3中給出了酮內(nèi)酯(ketolide) 8的三步合成。首先除去克拉 定糖。通常所用的除去克拉定糖的方法包括在水或水-醇混合液中的 鹽酸。由于底物5在這種溶劑體系中的低溶解度，可通過利用在DMSO: 水(9:1)中的三氟乙酸來改善條件，從而以63%的產(chǎn)率得到3-醇7。隨 后將醇7通過Corey-Kim氧化方案氧化至目標酮內(nèi)酯8。2，11 Corey-Kim 方法與Pfitzner-Moffat氧化法的改進方案一起形成了氧化紅霉素A衍 生物C-3位羥基官能的最流行的方法。12
或者，可改變反應(yīng)的順序.可首先除去克拉定糖，隨后羰化和氧
化。所述策略顯示在方案4中。脫克拉定糖基克拉霉素(9)可通過水解 除去克拉定糖獲得。"當化合物9經(jīng)過光氣羰化并用烯丙醇作為猝滅 劑時，得到C-3位烯丙基碳酸酯10.所述反應(yīng)比相應(yīng)的大環(huán)內(nèi)酯底物 4 (具有完整的脫克拉定糖)要慢并且更不易于清潔?；瘜W(xué)產(chǎn)率降為 41%。與在克拉定糖C-4'，的羥基官能相比，9中C-3的羥基官能接觸 更低，解釋了這種行為。因此形成C-3氯甲酸酯中間體較慢。
在通常用于Pd催化除去烯丙基碳酸酯的溶劑中，化合物10是幾 乎不溶的。從Genet等人"報道的方案開始，改變條件以適合底物10。 最初的條件包括Pd(dba)2和dppe或dppb作為催化劑體系。二乙胺用 作親核試劑。在室溫下在THF溶液中進行反應(yīng)。通過將溶劑變?yōu)?DMSO:THF(l:l)并將溫度升至7(TC，使所述10溶解。除去烯丙基碳 酸酯，然后當加入Pd(dba)2、 dppb和二乙胺時，使反應(yīng)順利地進行。 然后，發(fā)現(xiàn)所述反應(yīng)在沒有二乙胺的情況下也同樣能很好的進行。
方案4
如方案5中所示，往羰化的物質(zhì)5中加入親核試劑是合成有用的 反應(yīng)。使用疊氮化鈉或丙基硫醇鋰(propanethiolate)以實現(xiàn)除去環(huán)狀碳 酸酯和4"-烯丙基碳酸酯部分。同時向10，11-位中引入雙鍵。所述雙鍵 與酮羰基共軛。氨基曱酸乙酯部分未觸及。相反，通過丙基硫醇鋰除 去了非環(huán)狀氨基曱酸酯保護基。15與疊氮化鈉的反應(yīng)需要使用高溫， 丙基硫醇鋰的反應(yīng)在室溫下進行。通常，通過堿(DBU)介導(dǎo)的11，12-碳酸酯16或11-甲磺酸酯的消除反應(yīng)在紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類中引入10,11-雙鍵。13
方案5
水解除去克拉定糖可在溫和條件下實現(xiàn)，即在70'C下通過使用乙 酸水溶液來進行，此時以66%的產(chǎn)率形成3-羥基衍生物12。使用弱 酸條件以避免在更強的酸性條件發(fā)生的涉及內(nèi)酯環(huán)的重排過程。當使 醇12經(jīng)歷Dess-Martin periodinane條件時，得到目標產(chǎn)物酮內(nèi)酯13， 產(chǎn)率94%。"這些條件通常非常有利于酮內(nèi)酯形成。堿性萃取后以幾 乎純的形式獲得產(chǎn)物13。
如方案6中所示，在引入11，12-氨基甲酸酯的結(jié)構(gòu)的兩種常規(guī)使 用方法的第一種中，使l，l，-羰基二咪唑(CDI)與大環(huán)內(nèi)酯中的12-OH 基反應(yīng)以形成O-?；溥蛑虚g體14，其隨后用伯胺處理。接著通過 以Michael方式在C-C雙鍵上加入酰氨基氮，環(huán)化初始的氨基曱酸酯 以形成鳴唑烷酮產(chǎn)物16。或者，使用氨產(chǎn)生N-未被取代的環(huán)狀11,12-氨基甲酸乙酯15。后者可通過堿性條件下的烷基化反應(yīng)或通過金屬催 化的交叉偶合反應(yīng)進行N-取代，來得到目標化合物16。當將10,11-雙鍵引入大環(huán)內(nèi)酯中時，在克拉霉素的C-10和C-11位的絕對構(gòu)型就 失去了。隨后的分子內(nèi)Michad加成決定了 C-10和C-ll的兩個立體
中心的立體化學(xué)結(jié)果。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的構(gòu)象限制使氨基甲酸酯在與C-12 取代基同一側(cè)面的C-ll進行攻擊，導(dǎo)致產(chǎn)生天然的(llR)-構(gòu)型。隨后， C-10上的立體化學(xué)結(jié)果由中間體烯醇化物的質(zhì)子化決定?？傻玫教烊?(10R)-構(gòu)型占優(yōu)勢的混合物。"當引入體積很大的胺時，分離得到作為 唯一產(chǎn)物的天然(10R)-異構(gòu)體。相反的(10S)-構(gòu)型使11，12-氨基甲酸酯 實際上生物上無活性。13
方案6
在第二種方法中，使C-12醇與異氰酸酯反應(yīng)，得到如前述情況中 同樣的氨基曱酸酯中間體，隨后的閉環(huán)反應(yīng)產(chǎn)生喁唑烷酮結(jié)構(gòu)。這一 工作中后一方法的試劑是4-溴異氰酸苯酯、氫化鈉和氯化銅(I)。以 62%的產(chǎn)率獲得氨基甲酸4-溴苯酯17。 TLC表明大約兩小時后完全 轉(zhuǎn)化，但NMR光譜表明為立體異構(gòu)產(chǎn)品的混合物。長時間攪拌導(dǎo)致 異構(gòu)化，形成單一的立體異構(gòu)體。氯化銅(I)的作用是與異氰酸酯形成 絡(luò)合物以促進第一反應(yīng)步驟。在產(chǎn)物中引入溴是為了得到多功能的底 物，用于如在例如氨基雜取代基的二價碳基化和引入中那樣，通過交 叉偶合反應(yīng)進行進一步苯基取代。參考最近公開的通過Pd-催化反應(yīng)
實現(xiàn)的芳基鹵化物胺化的方法。18-"也可使用相應(yīng)的氨基異氰酸酯作
為反應(yīng)物直接制備后一組的成員。例如在方案7中給出了制備氨基衍 生物18的例子。
Br、
方案7
方案7中顯示了氨基衍生物18的制備。在另一種方法中，苯4-位的氨基氮可最初通過高氧化態(tài)氮引入，隨后還原成氨基官能團。通 過在與底物13反應(yīng)得到環(huán)狀的產(chǎn)物18(其中NI^R、N02)中使用異氰 酸對賄基苯酯，顯示了該概念?？赏ㄟ^異氛酸酯路徑制備大環(huán)內(nèi)酯結(jié) 構(gòu)。在方案8中，目標化合物19可通過烯酮(enone) 13與異氛酸3-氟一4-嗎啉代苯酯偶合制得。 由于在C10和Cll之間沒有觀察到偶合， 因此這兩個位置的立體化學(xué)與天然產(chǎn)物中的相同。在tHNMR光譜中 H-ll表現(xiàn)為單峰。從文獻中已知，大環(huán)內(nèi)酯中C-10和C-11天然構(gòu)型 的偶合常數(shù)/m。，Hu接近于0。 15
因此產(chǎn)物19具有天然的大環(huán)內(nèi)酯構(gòu)型。可以單獨的和充分確定的 如關(guān)于linezolid合成所報道的反應(yīng)順序，來制備異氰酸酯側(cè)鏈。"，23
其向底物13中的進一步嵌入反應(yīng)得到目標化合物19，產(chǎn)率為56%。
<formula>formula see original document page 25</formula>
方案8
后續(xù)工作舉例說明了如方案9中制備所述化合物的方法，其作為 其中脫氧糖胺中的氨基氮被一或二個烷基取代的組的成員。在方案9 中總方法的合適底物是酮內(nèi)酯20,第一反應(yīng)步驟包括通過類似于紅霉 素和其衍生物與分子碘在堿例如NaOAc的存在下進行光解或熱脫甲 基化反應(yīng)的反應(yīng)，底物20中二曱基氨基的單脫甲基化。"據(jù)稱通過 N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)進行的選擇性單脫甲基化是一種更好的方法。(i) L或(ii) NIS
26
方案9
在這種情況下初始產(chǎn)物是單脫甲基化底物的氨基甲酸乙酯。用氯曱酸 節(jié)酯，氫解時N-千氧羰基N-脫曱基產(chǎn)物將釋放出游離胺。7優(yōu)選1-氯 乙基氯甲酸酯作為N-脫甲基化試劑。初始產(chǎn)物是N-脫甲基N-l-氯乙 基氨基甲酸酯，它在甲醇中經(jīng)過甲醇解作用形成胺鹽酸鹽。26隨后使
通過由合適的醛還原性烷基化程序或通過簡單的直接N-烷基化使一 甲胺衍生物烷基化，形成不對稱的二烷基胺22。在堿性條件下使環(huán)狀 碳酸酯部分斷裂，優(yōu)選通過DBU，以形成共軛的烯酮23。用羰基二 咪唑，初始產(chǎn)物是12-0-?；溥蚧?acylimidazolide) 24，其與伯 胺反應(yīng)形成目標化合物26?；蛘撸溥蚧?4與氨或等效物反應(yīng)以 形成仲酰胺25，它在氮位被芳基官能團取代形成目標分子26。在一個 更直接的方法中，共軛烯酮23與適當?shù)漠惽杷狨ヒ詢刹交蛞诲伔磻?yīng) 形成目標分子26。可使用適當?shù)姆椒ǔ?'-位保護基。
方案10
以兩步由2，-0-苯甲?；Ｗo的烯酮27來制備環(huán)狀的11，12_氨基 曱酸酯29 (根據(jù)文獻方法制備27，28)。底物(27)與異氰酸3-氟-4-嗎啉代苯酯在氯化銅(I)和二(三甲基曱硅烷基)氨化鈉、NaHMDS的存在下 反應(yīng)，純化后以17%的產(chǎn)率得到N-取代的11，12-氨基曱酸酯28。通 過在甲醇中在高溫下攪拌4天，除去2，-0-苯甲酰基，形成游離羥基官 能團。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它含有根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上 可接受的載體或賦形劑，和根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物， 例如抗菌組合物的用途。
此外，本發(fā)明還涉及一種治療動物(例如哺乳動物，包括人)的 方法，所述方法包括給予該動物根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物(或化合物)。
附圖簡要說明
附圖l說明了通過使相應(yīng)的11,12氨基甲酸乙酯衍生物與取代的 苯基囟化物(即在式中的X'代表鹵素)反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物的方 法。所述反應(yīng)在堿性條件下和/或通過金屬催化的交叉偶合來進行。
附圖2說明了通過使相應(yīng)的11-脫氧大環(huán)內(nèi)酯與取代的苯胺反應(yīng)， 制備本發(fā)明化合物的方法。
附圖3說明了通過使相應(yīng)的11-脫氧大環(huán)內(nèi)酯與取代的異氛酸苯 酯反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物的方法，在該方法中，使用NaH和/或CuCl 作為試劑，并使用THF作為溶劑。
在所述方法的任一方法中，其中R 為H的化合物可以通過使其 中l(wèi)T為Ac的化合物與烷醇例如甲醇反應(yīng)而獲得。式中的取代基具有 如權(quán)利要求l中同樣的含義。
定義
在式中，除非另有說明，各取代基具有與IUPAC化學(xué)術(shù)語綱要 中的相同含義。當取代基定義包含了一個范圍(例如，Cl-C6或 Cl-C10)時，則將這個范圍理解為包括該范圍內(nèi)的所有整數(shù)，即1，2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12， 13， 14， 15， 16， 17， 18， 19， 20， 21， 22等等。
術(shù)語"取代的"意思是指一個或多個(例如1， 2， 3， 4， 5或6 )氫原 子被獨立地選自如下的取代基取代卣原子，硝基，羥基，巰基，氛
基，氨甲?；芜x取代的氨基，任選取代的烷基(例如全離代烷基)， 任選取代的烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷(烯/炔)基，任 選取代的芳基，任選取代的烷氧羰基，任選取代的芳氧羰基，任選取 代的烷氧基，任選取代的烷硫基，任選取代的(雜)芳基，任選取代 的(雜)芳氧基或?；?。同一碳原子上的兩個氫原子可被二價取代基，
例如，任選取代的Cl-C6烷二基、O、 NH、 S取代。
術(shù)語"卣素"(或"卣化物")代表氟代、氯代、溴代或碘代。
術(shù)語"雜原子"或"雜"包括例如O、 S或N原子。
術(shù)語"烷基"包括飽和的和具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈脂族 烴基，優(yōu)選烷基具有1-10個碳原子，最優(yōu)選具有1， 2， 3， 4， 5，或6個 碳原子。所述烷基可以被一個或多個雜原子中斷，并可以被取代，例 如被上述基團取代，例如卣素、羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氣基或烷氧 基。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和 叔丁基。術(shù)語"烷氧基"代表-O-烷基。
術(shù)語"環(huán)烷基，，包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪烴基，其連 接形成一個或多個環(huán)，該環(huán)優(yōu)選有3、 4、 5、 6或7個環(huán)成員，可以是 稠合或分離的。所述環(huán)可以被被取代，例如被上述基團取代，例如鹵 素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語"烯基，，包括直鏈或支鏈的烴基，其具有2-1S個碳原子(例如 2、 3、 4、 5、 6或10個碳原子)，具有至少一個碳-碳雙鍵，所述鏈 任選被一個或多個雜原子中斷。所述鏈上的氫可以被取代，例如被上 述基團取代，例如卣素。優(yōu)選的直鏈或支鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、 l-丁烯基、l-甲基丙烯基和4-戊烯基。
術(shù)語"亞烷基"代表通常但不是一定在相鄰碳原子上具有游離價的 烷二基。例如-CH(CEb)CH2-亞丙基。例如，基團-CO-烷二基-OH包 括例如基團-CO-(CH2VOH，其中n可以是l-6之間的整數(shù)。
術(shù)語"炔基，，包括直鏈或支鏈的烴基，其具有2-15個碳原子(例如 2、 3、 4、 5、 6或10個碳原子)，具有至少一個碳-碳三鍵，所述鏈
任選被一個或多個雜原子中斷。所述鏈上的氫可以被取代，例如被上 述基團取代，例如卣素。優(yōu)選直鏈或支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、
1-丁炔基和4-戊炔基。
術(shù)語"環(huán)烯基"包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪烴基，其連 接形成一個或多個非芳環(huán)，該環(huán)優(yōu)選具有3、 4、 5、 6或7個環(huán)成員， 含有碳-碳雙鍵，所述環(huán)可以是稠合或分離的。所述環(huán)可以是被取代的， 例如被上述基團取代，例如卣素、羥基、烷氧基或烷基。優(yōu)選的環(huán)烯 基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語"芳基"是指屬于芳香族的基于碳的環(huán)。所述環(huán)可以是分離的， 例如苯基，或稠合的，例如萘基。所述環(huán)上的氫可以被取代，例如被 上述基團取代，例如烷基、卣素、游離的或官能化的羥基、三卣代甲 基等等。優(yōu)選的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3-氟-4-嗎啉代苯基和4-氟苯基。
術(shù)語"雜芳基，，是指芳香族烴環(huán)(具有例如3、 4、 5、 6或7個環(huán)成 員)，其環(huán)中含有至少一個(例如1、 2、 3、 4或5個)雜原子。雜芳 基環(huán)可以是分離的，優(yōu)選含有5至6個環(huán)原子，或稠合的，優(yōu)選含有 8、 9或10個環(huán)原子。雜芳基環(huán)上的氫原子或含有開放價鍵的雜原子 可以是被取代的，例如被上述基團取代，例如烷基或卣素。雜芳基的 例子包括咪喳、吡啶、吲味、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫會啉、 二氫苯并呋喃和二氫苯并吲哚。
術(shù)語"臘肪烴基"包括飽和的和不飽和的、直鏈(即無支鏈的)、 有支鏈的、環(huán)狀或多環(huán)脂肪烴，其任選被一個或多個官能團取代。所 述術(shù)語包括但不局限于，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔 基部分。本發(fā)明優(yōu)選的是烷基或其它含有1-6個碳原子的脂肪烴基(其 可以是如所說明的被取代或未取代)。例如，合適的脂肪烴基包括取 代的或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基、炔基和它們的混合 形式例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
術(shù)語"雜脂肪烴基"是指含有一個或多個氧、疏、氮、亞磷或硅原 子例如替代碳原子的脂肪族部分(參考上述定義的術(shù)語脂肪族)。雜
脂肪族部分可以是取代的或未取代的，分枝的或無分枝的，環(huán)狀的或 非環(huán)狀的，并包括飽和的和不飽和的雜環(huán)例如嗎啉代、吡咯烷基，等 等。
術(shù)語"碳環(huán)基/環(huán)"包括單或二環(huán)碳環(huán)(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基，例如 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊
烯基、環(huán)己烯基和二環(huán)2.2.1庚基、二環(huán)[3.2.1辛基和二環(huán)[5.2.0壬基， 等等)；任選包含1-2個雙鍵和任選被1-3個合適的如上所定義的取 代基取代。
術(shù)語"雜環(huán)基/環(huán)，，包括如上所定義的雜芳基和非芳環(huán)體系，其具有 5-14個環(huán)成員，優(yōu)選5至10個，其中一個或多個環(huán)碳，優(yōu)選一個至 四個，各自被雜原子例如N、 O或S替換。雜環(huán)的例子包括3-lH-苯 并咪唑-2-酮，(l-取代的)-2-氧代-苯并咪唑-3-基，2-四氫呋喃基，3-四 氫呋喃基，2-四氫吡喃基，3-四氫吡喃基，4-四氫吡喃基，[1，3-二氧 雜環(huán)戊烷基(dioxalanyl),1，3卜二硫雜環(huán)戊烷基，1，3-二鳴烷基，2誦 四氫噻吩基，3-四氫噻吩基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，4-嗎啉基，2-硫代 嗎啉基，3-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基，l-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，l-哌嗪基，2-哌溱基，l-哌啶基，2-哌啶基，3-哌咬基，4-哌啶基，4-噻唑烷基，diazolonyl, N-取代的diazolonyl， l-苯并c]吡 咯酮基，苯并氧雜環(huán)己烷基(benzoxanyl)，苯并吡咯烷基，苯并噥咬基， 苯并氧雜環(huán)戊烷基(benzoxolanyl),苯并硫雜環(huán)戊烷基和苯并硫雜環(huán)己 烷基(benzothianyl),如這里所使用的，同樣包括在術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜 環(huán)"范圍內(nèi)的是其中非芳族的含雜原子的環(huán)與一個或多個芳香或非芳 香環(huán)稠合的基團，例如二氫吲哚基，苯并二氫吡喃基，菲啶基，四氫 喹啉基，其中該基團或連接點位于非芳族的含雜原子的環(huán)上。術(shù)語"雜 環(huán)"無論是飽和的或還是部分不飽和的，同樣是指任選被如上所述取代 基取代的環(huán)。
術(shù)語"?；?包括具有式A-C(-O)-的羧?；?，式中A代表如上所 定義的取代基，例如烷基、烯基、芳基、雜芳基或芳烷基，所述基團 中的鏈任選被一個或多個雜原子中斷并且所述基團任選例如被一個或
多個上述所定義的取代基取代。?；睦邮羌柞；?，d-C6烷(烯/炔)
基羰基，芳基羰基，芳基-CrC6烷(烯/炔)基羰基，環(huán)烷基羰基或環(huán)烷 基-d-C6烷(烯/炔)基羰基。同樣，術(shù)語?；ㄈ我馍鲜龌鶊F，其中 C(-O)基團被C(-S)或C(N-R)替代，R是H或上述定義的取代基。
術(shù)語"羥基保護基"打算意指用于用于暫時保護羥基官能的任意基 團，例如，烷氧羰基、?；?、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基(以 下簡單地表示為"甲硅烷基")和烷氧烷基。烷氧羰基保護基為烷基 -O-CO-基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧 羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基，千氧羰基或烯丙氧羰基。烷氧烷基 保護基是基團例如甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙氧甲基或四氫呋喃基 和四氫吡喃基。優(yōu)選的曱硅烷基保護基是三甲代甲硅烷基，三乙代甲 硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二丁基甲基甲硅烷基，二苯基曱基 甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二苯基叔丁基曱硅烷基和類似的坑 基化的甲硅烷基.
"被保護的羥基"是被通常用于臨時或長期保護羥基官能的任意上 述基團，例如如前所定義的曱硅烷基，烷氧烷基，?；蛲檠豸驶?生化的或保護的羥基。
術(shù)語"溶劑化物"代表包括一個或多個本發(fā)明化合物分子與一個或 多個溶劑分子的聚集體。溶劑可以是，例如，水、乙醇、丙酮、THF、 DMA或DMF。應(yīng)理解的是本發(fā)明化合物的溶劑化物(例如水合物) 也同樣在本發(fā)明范圍之內(nèi)。溶劑化的方法在本領(lǐng)域中通常是已知的。
這里所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽，，是指在充分醫(yī)學(xué)判斷范圍 內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài) 反應(yīng)等等，并與合理利益/風(fēng)險比例相匹配的那些鹽。藥學(xué)上可接受的 鹽是本領(lǐng)域中所熟知的。例如S. M. Berge等人于J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細描述了藥學(xué)上可接受的鹽，這里以參考 的形式將其并入本申請。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化 期間就地制備，或通過使游離堿官能與合適的有機酸反應(yīng)分別制備。 藥學(xué)上可接受的、無毒的酸加成鹽的例子是氨基與無機酸例如鹽酸、
氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、 酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通過使用本領(lǐng)域所使用的其它 方法例如離子交換法所形成的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸 鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸 氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷 丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬 酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己
酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、 月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺 酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、 果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、 丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、十一垸酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括 鈉、鋰、鉀、釣、鎂等等。此外，合適時，其它藥學(xué)上可接受的鹽還 包括使用平衡離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、 硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的無毒的銨、季銨和胺陽 離子。
如這里所使用的，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酯，，是指在體內(nèi)水解的酯， 并包括那些易于在人體內(nèi)分解以留下母體化合物或其鹽的酯。合適的 酯基包括，例如，衍生于藥學(xué)上可接受的脂族羧酸類，特別是烷酸、 烯酸、環(huán)烷釀或烷二酸的那些，其中每個烷基或烯基部分有利地含有 不超過6個碳原子，具體的酯的例子包括但不局限于，甲酸酯，乙酸 酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和丁二酸乙酯。另外，由本發(fā)明化合 物可形成兩性離子("內(nèi)鹽")。
這里所使用的術(shù)語"前藥，，是指那些本發(fā)明化合物的前藥，它在充 分醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織相接觸而無過度毒 性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等等，與合理的利益/風(fēng)險比例相匹配，并有效 地用于它們所被期望的用途，以及可能時，本發(fā)明化合物的兩性離子 形式。術(shù)語"前藥"是指，例如通過在血液中水解在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，產(chǎn)
生上式的母體化合物的化合物。T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series和 Edward B. Roche， ed. "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提 供了全面的討論，通過參考的形式將它們二者并入本申請，并包括本 發(fā)明大環(huán)內(nèi)酯類的藥學(xué)上可接受的酯。
各種前藥的形式在本領(lǐng)域中是已知的。對于這類前藥衍生物的例 子，參見
a) 由H. Bundgaard編寫的Design of Prodrugs ， (Elsevier, 1985) 和由K. Widder等人編寫的Methods in Enzymology， Vol. 42， p.
309-396， (Academic Press, 1985);
b) 由Krosgaard-Larsen和H. Bundgaard編寫的A Textbook of Drug Design and Development, 第5章，由H. Bundgaard編寫的
"Design and Application of Prodrugs," p. 113-191 (1991》
c) H. Bundgaard等人，Advanced Drug Delivery Reviews, 8， 1-38
(1992);
d) H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77， 285(1998);以及
e) N. Kakeya等人，Chem Phar Bull, 32， 692 (1984)。 本發(fā)明的藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明化合物，其與一種
或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑配制在一起。這里所使用的，術(shù) 語"藥學(xué)上可接受的栽體"是指無毒的、惰性固體、半固體或液體填充 劑、稀釋劑、包封材料或任意類型的制劑助劑。例如， 一些可用作藥
學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的例子是糖例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉 例如玉米粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物例如羧甲基纖維素鈉， 乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀的黃芪膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦 形劑例如可可脂和栓劑蠟；油類例如花生油，棉籽油；紅花油；芝麻 油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇類；例如丙二醇；酯類例如油酸 乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；
無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其 它無毒兼容的潤滑劑例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂。根據(jù)配制人員 的判斷，本發(fā)明組合物還可以含有著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑， 調(diào)味劑和香味劑，防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明藥物組合物可對人或其 它動物以口、直腸、腸胃外、胸骨內(nèi)(intracisternally)、陰道內(nèi)、腹膜 內(nèi)、局部地(以粉劑、骨劑或滴劑)、面頰或作為口或鼻噴霧劑給藥。
除非另有陳述或明顯上下文相矛盾，在描述本發(fā)明的上下文中(尤 其是在下面權(quán)利要求的上下文中)所使用的術(shù)語"a"和"an"和"the"以 及類似指代形式應(yīng)被解釋為既覆蓋了單數(shù)也覆蓋了復(fù)數(shù)形式。除非另 有說明，術(shù)語"包含"、"具有"、"包括，，和"含有"都應(yīng)被解釋為是開放 性的術(shù)語(即，是指"包括，但不限于")。這里所列舉的數(shù)值范圍僅 僅打算用作單個提及落在本發(fā)明范圍內(nèi)的各個單獨數(shù)值的速記方法， 除非另有陳述，并且如同它分別在這里引用的那樣，將各個單獨數(shù)值 并入說明書。除非另有陳述或明顯上下文相矛盾，這里所描述的所有 方法可以適當?shù)捻樞蜻M行。除非另有要求，本文提供的任意和所有的 實施例或示例性語言(例如，"例如")僅打算用來更好的闡述本發(fā)明， 而不是限制本發(fā)明的范圍。不應(yīng)該將本說明書中的任何語言解釋為表 示對實施本發(fā)明所必須的任何非要求保護的要素。
本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，包括發(fā)明人已知的實施本發(fā) 明的最佳方式。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在閱讀上述說明后，那 些優(yōu)選實施方案的變化可變得明顯。本發(fā)明人預(yù)料熟練的技術(shù)人員可 根據(jù)情況使用這類變化，并且本發(fā)明人打算以這里所具體描述的以外 的方式實施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括可適用法律上允許的所附權(quán)利 要求中所述主題的所有變化和等同物。此外，除非本文另有陳述或另 外明顯上下文矛盾，本發(fā)明所有可能變化中的上述要素的任意組合都 包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實施例
4"-0"烯丙氣羰基)-N-脫甲基克拉霉素11,12-碳酸酯-2',3，-氨基甲
酸乙酯(g)
將克拉霉素(4， 5.00 g， 6.69 mmol)溶于二氯甲烷(100 ml),加入吡 咬(6.30 ml， 77.9 mmol)和光氣(20。/0甲苯中，20.0 ml， 38.0 mmol)。將反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。加入烯丙醇(9.00ml，132mmo1)，連續(xù) 攪拌另外的30分鐘(黃色溶液)。加入氫氧化鈉水溶液，產(chǎn)物用二氯曱 烷萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā) 濾液并追加(chasing)甲苯得到淺黃色固體，用甲苯重結(jié)晶；獲得5.07 g (87%)碳酸烯丙酯5，為白色固體；mp. : 307 -310。C (曱苯)。(C43H67N017 計算值C， 59.36; H， 7.76。實測值C， 60.01; H， 7.36%), HRMS， ESI pos.: M+Na+ = C"H67NNaOn計算值892.4301。實測值892.4327。其 它的光鐠數(shù)據(jù)參見附圖4。
N-脫甲基克拉霉素11,12-碳酸酯-2，,3，-氨基曱酸乙酯W) 方法1 :將底物5(300 mg， 0.35 mmol)、三乙胺(0.17 ml， 1.2 mmol)、甲酸(0.040 ml， 1.1 mmol)、乙酸把(5 mg， 0.022 mmol， 6 mol%) 和三苯基膦(22 mg， 0.080 mmol)在80%的乙醇水溶液(6 ml)中的懸浮 液回流1.5小時。將所得的黃色混合物冷卻至室溫，蒸干，使用98: 2 的乙酸乙酯三乙胺，通過硅膠(25g)急驟色鐠法純化所得殘余物；獲 得251 mg(93。/。)脫保護的化合物6，為白色固體。用異丙醇重結(jié)晶除 去最后的微量三苯基膦。
方法2:在70'C下將底物5(103 mg， 0.12 mmol)溶于THF:DMSO(l: 1， 2.6 ml)。加入1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb， 8 mg， 0.019 mmol)和雙 (二亞節(jié)基丙酮)鈀(Pd(dba)2， 10 mg， 0.017 mmol， 14 mol%)，并將反應(yīng) 混合物在70。C攪拌4小時15分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入氫氧 化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取混合物，并用水和鹽水洗滌合并的有機 層。用硫酸鎂干燥合并的有機萃取液，過濾，減壓蒸發(fā)濾液，使殘余 物經(jīng)歷使用23:75:2的己烷乙酸乙酯三乙胺的硅膠(IO g)急驟色譜 法；獲得69mg(74"/o)的白色固體6; mp.292 -295 'C(dec.)(異丙醇)。 ((:391163]\015計算值C， 59.60; H， 8.08。實測值C， 58.91; H， 7.89%).HRMS， ESI pos. : M + Na+ = 0$91163~~3015計算值808.4089。實測值 808.4111。其它的光語數(shù)據(jù)參見附圖4。
N-脫甲基-3-0-脫克拉定糖基克拉霉素11,12-碳酸酯-2',3'-氨基甲 酸乙酯(7)
在110。C下將三氟乙酸(0.60 ml， 7.8 mmol)加入到底物5(1.00 g， 1.15 mmol)在DMSO:水(9: 1， 50 ml)中攪拌的懸浮液中。攪拌4小 時15分鐘后，所有物質(zhì)溶解。TLC表明6小時后完全轉(zhuǎn)化。將混合 物冷卻至室溫，加入氬氧化鈉水溶液，用二氯曱烷萃取混合物。用水 和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)濾液，并使殘 余物經(jīng)歷使用97:1:2的二氯曱烷:異丙醇:三乙胺的硅膠(80g)急驟色譜 法，接著用二氯曱烷/甲苯重結(jié)晶；獲得456mg(63。/。)的白色固體產(chǎn)物 7; mp.294 。C (dec.)(二氯甲烷甲苯)'(<:311149]\012計算值C， 59.31; H， 7.87。實測值C， 58.71; H; 7.64%)。 HRMS， ESI pos.: M+H+ = C^Hs。NOu計算值628.3327。實測值628.3347。其它的光譜數(shù)據(jù)參 見附圖4。
N-脫甲基-3-0-脫克拉定糖基-3-氣代克拉霉素11,12-碳酸酯-2，,3，-氨基曱酸乙酯(8)
將N-氯代琥珀酰亞胺(NCS， 59 mg， 0.44 mmol)溶于二氯甲烷(3ml) 并冷卻至-16'C。在5分鐘內(nèi)滴加入二甲基硫醚(0.037 ml， 0.50 mmol)， 將混合物另外攪拌10分鐘.在30分鐘內(nèi)滴加入醇7(170 mg， 0.27 mmol) 在二氯甲烷(20 ml)中的溶液，同時將溫度保持在-16'C和-10'C之間。 將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，同時使溫度達到-5。C。在5分鐘內(nèi)滴加 入三乙胺(0.041 ml， 0.29 mmol)。將混合物在-5'C下攪拌1.5小時，使 其達到室溫(無色溶液)，加入氫氧化鈉水溶液，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。 用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液得到 149mg的白色固體。使用98.5:1,5的二氯甲烷三乙胺，通過硅膠(12 g)急驟色鐠法純化，得到124 mg (73%)的目標產(chǎn)物酮內(nèi)酯8，為白色
固體；mp.283-285。C(dec.)(二氯曱烷己烷)。(C31H47N012計算值C， 59.51; H， 7.57。實測值C， 58.55; H， 7.45%)。 HRMS， ESI pos. : M+Na+ =C^H47NNaO!2計算值648.2990。實測值648.3019。其它的光語數(shù) 據(jù)參見附圖4。
3-0-脫克拉定糖基克拉霉素f9)13
將克拉霉素(4， 1.25 g， 1.67 mmol)分批加入至1.0M鹽酸水溶液 (30ml，30mmol)中，當所有固體進入溶液時，將混合物在室溫下攪拌 30分鐘。2小時后完成反應(yīng)。加入氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取 混合物，用水和鹽水洗滌合并的有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾， 蒸發(fā)濾液，并使殘余物經(jīng)歷使用96:4的乙酸乙酯三乙胺的硅膠(50g) 急驟色鐠法；得到8(^mg(Sl。/。)的產(chǎn)物9，為白色泡沫狀物。HRMS， ESI pos. : M+H+ = C3。Hs6N(^。計算值590.3898。實測值590.3914。 13C NMR (125 MHz, CDC13): 8220.7 (C-9)， 175.0 (C-l)， 106.7 (C-l')， 88,4 (C-5)， 78.9 (C-3)， 78.0 (C誦6)， 76.5 (C-13)， 74.1 (C-12), 70.6 (C-2,)， 70.2 (C-5')， 69.7 (C-ll)， 65,6 (C-3，)， 49.5 (OMe)， 45.5 (C-8)， 44.5 (C-2)， 40,2 (NMe2)， 38.7 (C-7)， 37.5 (C曙10)， 35.8 (C訓(xùn)4)， 28.0 (C畫4，)， 21.4 (C-14), 21.2 (在C-5'上的Me)， 18.7 (在C-6上的Me)， 17.7 (在C-8上的 Me)， 16.1 (在C-12上的Me)， 15.2 (在C-2上的Me)， 12.6 (在C-10上的 Me)， 10.4 (C-15)， 8.2 (在C-4上的Me); MS, ESI pos. (%相對強 度)558.4 (8)， 590.3 (100，M+H])， 612.4 (4， [M+Na)'
3-O-f烯丙氣羰基〗-N-脫甲基-3-0-脫克拉定糖基克拉霉素11,12-碳 酸酯-2，,3'-氨基甲酸乙酯(10)
將光氣(甲苯中20%， 2.8 ml， 5.4 mmol)加入底物9(545 mg， 0.92 mmol)在二氯甲烷(12 ml)和吡啶(0.87 ml， 11 mmol)的溶液中。在加入 烯丙醇(1.5 ml， 22 mmol)之前將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7小時。將混 合物另外攪拌30分鐘，加入氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取混合物， 用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。使
用49:49:2的己烷乙酸乙酯:三乙胺，通過硅膠(35 g)急驟色譜法純化 殘余的黃色固體；得到271 mg (41%)的碳酸烯丙酯IO，為淺黃色固體。 用氯仿己烷重結(jié)晶，脫色，得到白色固體；mp.: 290-295。C(升華)(氯 仿己烷)。(C3sHs3NO"計算值C， 59.06; H， 7.51。實測值C， 59.75; H， 8.08%)。 HRMS， ESI pos.: M+Na+ = C3sH53NNa014計算值734.3358。 實測值734.3349。其它的光鐠數(shù)據(jù)參見附圖4。
由碳酸烯丙酯flO)制備N-脫甲基-3-0-脫克拉定糖基克拉霉素 11,12-碳酸酯-2',3，-氨基甲酸乙酯。)
在70°C下將碳酸烯丙酯10(377 mg， 0.53 mmol)溶于 DMSO:THF(l: 1， 12 ml)中，加入1，4-雙(二苯基膦)丁烷(dppb， 14 mg， 0.033 mmol)和雙(二亞節(jié)基丙酮)把(Pd(dba)2， 17 mg， 0.030 mmol， 6 mol%)。在此溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，加入氫 氧化鈉水溶液，用二氯曱烷萃取混合物，用水和鹽水洗滌合并的有機 層，用疏酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。使用97:1:2的二氯甲烷:異丙醇: 三乙胺，通過硅膠(30g)急驟色鐠純化殘余黃色固體(349 mg)。隨后將 產(chǎn)物用二氯甲烷曱苯重結(jié)晶；得到179mg(54。/。)目標化合物7，為 白色固體。分析確認所得產(chǎn)物就是由碳酸烯丙酯5制得的化合物7(參 見上面的實驗)。
10,11-脫水-N-脫甲基克拉霉素2，,3，-氨基甲酸乙酯(11) 將羰基化的物質(zhì)5(500 mg， 0.58 mmol)溶于DMSO(14 ml)中，加 入疊氮化鈉(222 mg， 3.41 mmol)。將反應(yīng)混合物在100'C下攪拌26小 時。將所得的黃色溶液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙 酯萃取冷的反應(yīng)混合物(PS: 二氯甲烷和NaN3形成爆發(fā)性偕二疊氮化 物)。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液 獲得441 mg淺黃色固體，使用23:75:2的己烷乙酸乙酯:三乙胺，通 過硅膠(22g)急驟色譜法純化上述淺黃色固體，得到381 mg (89%)共軛 的烯酮11，為白色固體；mp. : 157-160。C(丙酮己烷)。(C38H63N013
計算值C， 61.52; H， 8.56。實測值C， 60.81; H， 8.26%)。 HRMS， ESI pos.: ]\1+~3+ = <:381163~ 3013計算值:764.4191。實測值764.4215。其 它的光鐠數(shù)據(jù)參見附圖4。
10,11-脫水-N-脫曱基-3-0-脫克拉定糖基克拉霉素2',3'-氨基甲酸 乙酯fl2)
將底物11(1,28 g， 1.73 mmol)溶于乙酸:水(l:l， 18 ml)中，將反應(yīng) 混合物在70'C下攪拌1小時。然后將混合物冷卻至室溫并另外攪拌2 小時。過濾出沉淀的固體并在真空下干燥1小時；得到661 mg (66%)3-0-脫克拉定糖基化合物12，為白色固體；mp.: 282-285'C (dec.) (乙酸:水)。(<:3。1149]\010計算值C， 61.73; H， 8.46。實測值C， 61.63; H， 8.57%), HRMS， ESI pos.: M+Na+ = C^H^NNaOK)計算值606.3248, 實測值606.3272。其它的光儀數(shù)據(jù)參見附圖4。
10,11-脫水-N-脫甲基-3-0-脫克拉定糖基-3-氣代克拉霉素2',3'-氛 基甲酸乙酯(13)
將3-羥基化合物12(645 mg， 1.11 mmol)溶于二氯曱烷(20 ml)中， 加入Dess-Martin periodinane(DMP， 709 mg， 1.67 mmol)。將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌30分鐘。加入氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取反應(yīng) 混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。除去 溶劑得到742 mg白色泡狀物。使用98:1:1的二氯甲烷:異丙醇:三乙胺， 通過硅膠(30g)急驟色譜法純化粗物質(zhì)，得到603 mg(94。/o)p-酮酯13， 為白色固體；mp.: 231-234'C(甲苯:己烷)。(<:301147>[010計算值C， 61.94; H， 8.14。實測值C， 61.74; H， 8.31%)。 HRMS， ESI pos.: M+Na+ = C;joH47NNaO!。計算值604.3092。實測值604.3121。其它的光譜數(shù)據(jù) 參見附圖4。
11-氨基-N-"-溴苯基)-N，-脫甲基-ll-脫氧-3-0-脫克拉定糖基-3-氧代克拉露素11,12:2，,3，-二氨基甲酸乙酯(17)
將烯酮醇13(420 mg， 0.72 mmol)溶于THF(12 ml)中，加入氫化鈉 (礦物油中60%, 58 mg， 1.5 mmol)。在加入異氰酸4-溴苯酯(433 mg， 2.19 mmol)和氯化銅(1)(80 mg， 0.81 mmol)之前，將混合物在室溫下攪 拌10分鐘。將混合物在50。C下攪拌42小時，冷卻至室溫，用飽和氯 化銨猝滅。加入鹽水，混合物用THF萃取，用鹽水洗滌合并的有機層， 用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濾液。使用84:16的曱苯:THF，通過硅膠 (42g)急驟色鐠法純化殘余黃色固體(823 mg);得到351 mg(62。/。)的環(huán) 狀11，12-氨基甲酸乙酯17，為白色固體；mp.: 253-256。C(乙醚)。 C37H51BrN20 計算值C， 56.99; H， 6.59。實測值C， 56.03; H， 6.55%), HRMS， ESI pos. : M+Na+ = C37Hsl79BrN2NaOu計算值 801.2568。實測值801.2595。其它的光鐠數(shù)據(jù)參見附圖4。
11-氨基-NJ3-氟-4-嗎啉代苯基)-N，-脫甲基-ll-脫氡-3-0-脫克拉 定糖基-3-氣代克拉霉素11,12:2，,3，-二氨基甲酸乙酯f19)
將氫化鈉(礦物油中60%， 38 mg， 0.95 mmol)加入至共扼烯酮 13(250 mg， 0.43 mmol)在THF(5 ml)中的溶液中，在加入新制的異氰酸 3-氟-4-嗎啉代苯酯(1,29 mmol)和氯化銅(1)(52 mg， 0.53 mmol)在 THF(3ml)中的溶液之前，將混合物在室溫下攪拌IO分鐘.在5(TC下 將反應(yīng)混合物在密封管內(nèi)攪拌42小時，將混合物冷卻至室溫，用飽和 的氯化銨水溶液猝滅，并攪拌1小時。加入氫氧化鈉水溶液，用乙酸 乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并過 濾.蒸干濾液得到463mg粉紅色固體。使用98:1:1的二氯甲烷:異丙 醇:三乙胺，通過硅膠(30g)急驟色譜法純化上述殘余產(chǎn)物，得到193 mg (56%)標題化合物19，為灰白色固體；mp.: 231-235。C(丙酮乙醚)' (C"Hs8FN30u計算值C， 61.26; H， 7.27。實測值C， 62.06; H， 7.24%)。 HRMS， ESI pos.: M+H+ = C41HS9FN3012計算值804.4077。實測值 804.4103。其它的光鐠數(shù)據(jù)參見附圖4。
11-氨基-N"3-氟-4-嗎啉代苯基)-ll-脫氧-3-0-脫克拉定糖基-3-氧
代克拉霉素11,12-氨基甲酸酯(29)
將氫化鈉(礦物油中60%， 38 mg, 0.95 mmol)加入至共輒烯酮 27(250 mg， 0.43 mmol)在THF(5 ml)的溶液中，在加入新制的異氰酸 3-氟-4-嗎啉代苯酯(1.29 mmol)和氯化銅(1)(52 mg， 0.53 mmol)在 THF(3ml)中的溶液之前，將混合物在室溫下攪拌IO分鐘。在50。C下 將反應(yīng)混合物在密封管內(nèi)攪拌42小時。長時間反應(yīng)以使反應(yīng)產(chǎn)物異構(gòu) 為單一的立體異構(gòu)體。將反應(yīng)混合物在室溫下用飽和的氯化銨水溶液 猝滅，并攪拌1小時。加入氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。 用水和鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液，并 用98:1:1的二氯甲烷:異丙醇:三乙胺，通過硅膠急驟色諳法純化殘余 物，得到標題化合物29。
11-氨基-N-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2，-0-苯曱?；?ll-脫氡-3-0-脫克 拉定糖基-3-氣代克拉露素11,12-氨基甲酸酯f28)
將二(三甲代甲硅烷基)氨化鈉(NaHMDS， 1M的THF溶液， 0,66ml， 0.66mmol)加入至底物(27， 200 mg， 0.30 mmol)在THF (4 ml) 中的溶液中。將混合物在室溫下在N2氛圍下攪拌10分鐘。加入氯化 銅(1)(36 mg， 0.36 mmol)和異氰酸3-氟-4-嗎啉代苯酯(0.89 mmol)在 THF(2ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物加熱至50'C。將混合物在此溫度 下攪拌42小時并冷卻至室溫。加入氬氧化鈉水溶液(PH ~ 12，約50ml)， 將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(大約50ml)中。用鹽水洗滌合并的有機層，用 疏酸鎂干燥，過濾并濃縮.獲得黑色固體物(350mg).使用49:49:2的 庚烷/乙酸乙酯/三乙胺的硅膠(20 g)急驟色鐠法獲得39 mg (產(chǎn)率1"7%) 氨基甲酸酯28，為黃色油狀物。
MS， ESI pos. m/z (%相對強度)674.7 (6，底物+H+)，897.1 (100，M+H+)，912.6 (6)， 1814.3 (4，2M+Na+)。
11-氨基-N"3-氟-4-嗎啉代苯基)-ll-脫氧-3-0-脫克拉定糖基-3-氧 代克拉露素11,12-氨基甲酸酯(29)
將底物28(35 mg， 0.039 mmol)溶于曱醇(1.5 ml)中，并在3(TC攪拌 3天和在40。C攪拌1天。用乙酸乙酯(大約20ml)稀釋混合物，加入稀 鹽酸(PH 1，大約20ml)。分離層，往水相中加入氫氧化鈉水溶液直 至pH~12。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(大約30ml)中，用鹽水洗滌有機 層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。分離得到18 mg(產(chǎn)率58y。)的C-2' 醇29，為灰白色固體。MS， ESI pos. m/z (%相對強度)570.9 (5)， 793.3 (100， [M+H+)，808.8 (10)， 1361.5 (5)， 1584.1 (8，2M+H+1)。參考文獻
<formula>formula see original document page 44</formula>
權(quán)利要求
1.式I的大環(huán)內(nèi)酯(包括任意多晶型物)，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，式I式中X和Y獨立地代表氫、羥基、氰基、羧基、COOR13(其中R13代表任選取代的脂肪烴基)、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基或硝基，苯環(huán)任選進一步在2和/或6位被取代；Z代表氫或鹵素；R代表(i)嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或哌嗪基，所述環(huán)在環(huán)C原子和/或環(huán)N原子上任選被取代(例如被氫、烷基、烷氧基、-CO2-烷基、-CO-烷基-OH、-CO-烷二基-OH、-烷二基-O-烷基、-烷二基-鹵素、-烯基-O-烷基、-烯基-鹵素(任意所述基團被任選取代))；(ii)任選取代的烷?；?；(iii)-N(R8)R9，其中R8和R9獨立地表示氫或任選取代的烷基；或R8和R9一起代表基團-烷二基-R11-烷二基-，該基團任選被取代，并且R11代表CH2、S、O、SO、SO2、SNR12、S(O)NR12或NR12，其中R12代表氫或任選取代的烷基(例如被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或?qū)妆交酋；换?iv)-N(R8)R9，其中R8和R9獨立地代表氫或任選取代的烷基；或R8和R9一起代表基團-烯基-R11-烯基，該基團任選被取代，并且R11代表CH2、S、O、SO、SO2、SNR12、S(O)NR12或NR12，其中R12代表氫或任選取代的烷基(例如被鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或?qū)妆交酋；?；R與鄰位的X一起代表(i)任選被取代的-CO-烷二基-(ii)任選被取代的-NR5-烷二基-，并且其中R5代表任選被取代的烷?；?iii)任選被取代的-CO-烯基-；或(v)任選被取代的-NR5-烯基-，并且其中R5代表任選被取代的烷?；籖6代表氫或任選取代的烷基；并且R7代表氫、羥基保護基或任選取代的烷?；?；或者R6和R7一起代表-CO-。
2.根據(jù)權(quán)利要求l的大環(huán)內(nèi)酯，其中X和Y獨立地代表氫、羥基、氰基、羧基、COOR13 (其中R13代表d-6烷基)、卣素、C,-6烷基、d-6烷氧基或硝基；Z代表氫或鹵素；R代表(i)嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或哌嗪基(任選被鹵素、d-6烷基、d-6烷氧基、-<:02-<:1_6-烷基、-co-c"烷二基-OH、 -c" 烷二基-o-d-6烷基、-<:1.6烷二基-卣素取代)；或(ii) 任選被羥基取代的CM烷?；?iii) -N(R8)R9，其中118和R"獨立地表示氬或d-6烷基；或W和 R9—起代表基團-d.6烷二基-R"-d.6烷二基-，并且R"代表CH" S、 O、 SO、 S02、 SNR12、 S(O)NR"或NR12，其中R"代表氫或C"烷 基(任選被卣素、羥基、CL6烷氧基、氨基、d.6烷氨基或二-d.6烷氨基取代)或?qū)妆交酋；?；或R與鄰位的X —起代表(i) -CO-d-6-烷二基-;或(ii) -NRS-CL6-烷二基-，其中RS代表CL6烷?；?； W代表氫或C"烷基；并且R"代表氫、羥基保護基或d-6烷酰 基；或者R"和Ff—起代表-CO-。
3.式I的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，X和Y獨立地代表氫、卣素或CL6烷氧基； Z代表氫或卣素；R代表(i)嗎啉代、硫代嗎啉代或在N-4位被R"取代的哌嗪基， 所述環(huán)任選被ie和ie取代，所述112和113獨立地代表氫、面素或Cw 烷氧基；114代表氫、-COr(C"烷基)、-COCH2OH、 -CBbCI^CHCw 烷基)、-CH2CH2F;或(ii)任選被至少一個羥基取代的d-6烷?；?；或者R與鄰位的X—起代表(i) -CO(CH2)n-，其中n代表整數(shù)2或3;或(ii) -NR5CH2CH2-，其中R5代表任選被至少一個羥基取代的CwW代表氫或Cw烷基；并且W代表氫或Cw烷?；换蛘咦h6和r7—起代表-co-。
4.式I的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，式中<formula>formula see original document page 4</formula>式I<formula>formula see original document page 5</formula>式中X和Y獨立地代表氫、卣素例如氟或Cw烷氧基例如曱氧基； Z代表氫或卣素例如氟或氯；R代表(i)嗎啉基、硫代嗎啉代或在N-4位被W取代的哌溱基， 所述環(huán)任選被112和rs取代，所述W和W獨立地代表氫、離素例如 氟或氯、或Cl6烷氧基例如甲氧基；W代表氫、-COHd.6烷基)、 -COCH2OH、 -012<:1120-(<:1.6烷基)、-CH2CH2F;或(ii)任選被至少一個羥基取代的C^烷?；?COCH20H，即二氫吲哚衍生物；或者R與鄰位的X—起代表(i) -CO(CH2)n-，其中n代表整數(shù)2或3，即茚滿酮和四氫萘酮衍 生物；或(ii) -NRsCH2CH2-，其中RS代表任選被至少一個羥基取代的d-6 烷?；籖S代表氫或d-6烷基，例如曱基；并且lf代表氫或d.6烷?；?； 或者W和R""—起代表-CO-，即噁唑烷酮衍生物。
5. —種ll-脫氧-ll-氨基大環(huán)內(nèi)酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥 和溶劑化物，其中11-氨基和12-氧基通過共同的羰基相連形成有環(huán)的 嚙唑烷-2-酮，其Nll-位被取代的苯環(huán)芳化。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的ll-脫氧-ll-氨基大環(huán)內(nèi)酯，其中11-氨基和 12-氧基通過共同的羰基相連形成有環(huán)的喁唑烷-2-酮，其Nll-位被取 代的苯環(huán)芳化(例如式I的結(jié)構(gòu)，參考權(quán)利要求2)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的大環(huán)內(nèi)酯，其中苯環(huán)的對位帶有任選取 代的氨基，優(yōu)選嗎啉代、硫代嗎啉代或哌溱基取代基，所述哌嗪基取 代基可在第二氮原子上進一步被取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項的大環(huán)內(nèi)酯，其中苯環(huán)的對位帶有作 為?；?引咪體系 一部分的氨基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項的大環(huán)內(nèi)酯，其中苯環(huán)的對位帶有酰 基取代基，它作為低級烷?；w系的一部分，或作為與苯環(huán)鄰位相連 的有環(huán)的戊酰基或己?；w系的一部分。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項的大環(huán)內(nèi)酯，其中苯環(huán)還被氟或氯 原子或甲氧基取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項的大環(huán)內(nèi)酯，其中2，-氧基和3'-N-脫甲基氨基通過共同的羰基相連形成喁唑烷-2-酮衍生物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求5-ll任一項的大環(huán)內(nèi)酯，其中3'-脫甲基氨基帶 有氫原子或另外的d-Q烷基，其包括甲基，并且2，-氧基帶有氫原子 或d-Q烷?；?br> 13. 根據(jù)權(quán)利要求5-12任一項的大環(huán)內(nèi)酯，其中式I的2-位上的 Z-取代基表示氫、氟或氯。
14.11-氨基-N-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-ll-脫氧-3-0-脫克拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12-喁唑烷酮。
15. 11-氨基-N-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-N，-脫甲基-ll-脫氧-3-0-脫克 拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12:2，，3'-二氨基甲酸乙酯(19)。
16.11畫氨基國N-(3-氟畫4-嗎啉代苯基)-ll-脫氧誦3-0畫脫克拉定糖基-3醫(yī) 氧代克拉霉素11，12-氣基甲酸酯。
17. 11-氨基-N-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2，-0-苯甲?；?ll-脫氧-3-0-脫克拉定糖基-3-氧代克拉霹素11，12-氨基甲酸酯。
18. —種藥物組合物，它包含根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物， 以及藥學(xué)上可接受的栽體或賦形劑.
19. 一種治療動物(例如哺乳動物，包括人)的方法，該方法包 括給予該動物根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物組合物，或根據(jù)任一前迷權(quán)利 要求的化合物。
20. —種制備ll-脫氧-ll-氨基大環(huán)內(nèi)酯，和/或其藥學(xué)上可接受的 鹽，前藥和/或溶劑化物的方法，其中11-氨基和12-氧基通過共同的羰 基相連以形成有環(huán)的嚙唑烷-2-酮結(jié)構(gòu)，其N-ll位被任選取代的苯環(huán) 芳化，所述方法包括使ll-脫氧-ll-氨基大環(huán)內(nèi)酯與異氰酸苯酯反應(yīng)， 所述異氛酸苯酯任選在苯環(huán)上被取代。
21. 權(quán)利要求18的方法，其中使用CuCl和/或NaH作為試劑， 和/或異氰酸苯酯中的苯環(huán)帶有吸電子取代基，例如鹵素原子。
22. —種制備式I的大環(huán)內(nèi)酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、多 晶型物和/或溶劑化物的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>式I式中，取代基具有與權(quán)利要求l中相同的含義，所述方法包括-使相應(yīng)的11-脫氧-大環(huán)內(nèi)酯與3-Y, 4-R, 5-X異氰酸苯酯(其 中Y、 R和X如上所定義)反應(yīng)；或-使相應(yīng)的11-脫氧-大環(huán)內(nèi)酯與CDI和3-Y， 4-R， 5-X苯胺(其 中Y、 R和X如上所定義)反應(yīng)；或—使相應(yīng)的11-氨基-11-脫氧-11,12-氨基甲酸乙酯大環(huán)內(nèi)酯與 3-Y、 4-R、 5-X苯基卣化物(其中Y、 R和X如上所定義)反應(yīng)；和/或使保護的式I大環(huán)內(nèi)酯衍生物(例如其中l(wèi)T是保護基的式I大環(huán) 內(nèi)酯)去保護；和/或?qū)⑹?的大環(huán)內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為其它的式I的大環(huán)內(nèi)酯；和/或 使式l的大環(huán)內(nèi)酯與藥學(xué)上可接受的酸或堿反應(yīng)；和/或 在合適的溶劑中結(jié)晶式l的大環(huán)內(nèi)酯。
23. 根據(jù)任一前述權(quán)利要求的化合物用于制備藥物組合物，例如 抗菌組合物的用途。
24. 如說明書中所公開的制備式l化合物的方法。
25. 如說明書中所公開的化合物，例如用于根據(jù)權(quán)利要求24的方 法中的中間體。
26. 式I的大環(huán)內(nèi)酯，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，式I<formula>formula see original document page 9</formula>式中X和Y獨立地代表氫、羥基、氰基、羧基、COOR13 (其中R13 代表任選取代的脂肪烴基)、卣素、任選取代的烷基、任選取代的烷 氧基或硝基，苯環(huán)任選進一步在2和/或6位被取代；Z代表氫或卣素；R代表(i)嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或哌嗪基，所述環(huán)在 環(huán)C原子和/或環(huán)N原子上任選被取代(例如被氫、烷基、烷氧基、-COr 烷基、-CO-烷基-OH、-烯基-O-烷基、-烯基-鹵素(任意所述基團任選 被取代))；或(ii) 任選取代的烷?；?iii) -N(R8)R9,其中118和119獨立地表示氫或任選取代的烷基；或 RS和！^一起代表基團-烯基-R"-烯基-，該基團任選被取代，并且R11 代表CHz、 S、 O、 SO、 S02、 SNR12、 S(O)NR12或NR12，其中R"代 表氫或任選取代的烷基(例如被卣素、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或?qū)妆交酋；?；?lt;formula>formula see original document page 9</formula> R與鄰位的X—起代表(i) 任選被取代的-CO-烯基-(ii) 任選被取代的-NRS-烯基-，并且其中R5代表任選被取代的烷 酰基；W代表氫或任選取代的烷基；并且Ff代表氫、羥基保護基或任 選取代的烷酰基；或者W和R"—起代表-CO-。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的一類抗生劑，更具體而言涉及含有唑烷酮結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯類、它們的制備、包含它們的藥物組合物、它們的用途和使用它們的治療方法。
文檔編號A61K31/7048GK101103039SQ200680002158
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者H·艾于頓, U·謝爾 申請人:阿爾法馬股份公司