專利名稱：對由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾 病所致的組織退化、傷害或損傷進行治療或預防、或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕?響的組織進行恢復的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
神經(jīng)-退行性疾病、肌肉-退行性疾病以及神經(jīng)-肌肉-退行性疾病均為衰弱性 疾病，這類疾病能夠損毀機體的記憶、腦功能、肌肉功能以及其它生理學功能。 該類疾病可能為遺傳性疾病，也可能是由于機體暴露于環(huán)境因素及受到污染的 食物等所致。該類疾病可包括阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥(MS)、葛雷克氏 癥(肌萎縮性側(cè)索硬化癥或ALS)、帕金森氏癥、脊肌萎縮癥(SMA)、重癥肌無 力癥、自閉癥、肌肉萎縮癥、包括牛海綿狀腦病(BSE)在內(nèi)的傳染性海綿狀腦病 (TSEs)等。
肌肉萎縮癥(muscular dystrophy)為遺傳障礙性疾病，該疾病的特征為進行 性的肌肉萎縮和虛弱，其是由肌肉的顯微變化而開始的。肌肉隨著時間的推移 而退化，因而病人的肌肉力量日漸衰退。
杜興氏肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy, DMD)屬于肌肉萎縮癥 這類疾病中的一種，該疾病的特征在于肌肉肥大。DMD是一種最普通類型的 肌肉萎縮癥，其肌肉退行的發(fā)生年齡較早，并具有快速進展的特征。所有的DMD 都為X連鎖，且主要侵染男性-在世界范圍約有1/3500的男孩受該病困擾。
與DMD有關(guān)的基因發(fā)現(xiàn)于X染色體，其編碼一個很大的蛋白-抗肌萎縮
蛋白。內(nèi)部肌肉細胞需要抗肌萎縮蛋白作為其結(jié)構(gòu)支持；據(jù)認為其是通過將內(nèi) 部細胞骨架元素錨定在表面膜上來強化肌肉細胞的。若沒有該蛋白，則細胞膜 變?yōu)榭赏ㄍ傅?，因而細胞外成分進入細胞，加大內(nèi)部壓力，最終肌肉細胞"破 裂"并死亡。隨后的免疫反應也能加重損傷。
貝克型肌營養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy, BMD)是相當溫和的DMD。 該疾病通常在十幾歲或成人早期發(fā)作，發(fā)病進程緩慢，較DMD更難預測。
在美國，有超過84，000名患者患有退行性肌肉萎縮癥。
目前在治療、預防、抑制或降低由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或 神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷的方法、或在對受到所述疾 病的不利影響的組織進行恢復的方法的方面仍有需求。
發(fā)明概述
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種治療、預防、抑制或降低受試個體中由 神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、 傷害或損傷的處理方法、或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復的方法， 所述方法包括對需要所述治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有下述 肽試劑的組合物，所述肽試劑含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守 變異體，或所述組合物含有刺激LKKTET或LKKTNT肽、或其保守變異體生成 的剌激劑，由此來抑制所述由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉 退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M 織進行恢復。
發(fā)明詳述
盡管并未找到任何特定的理論，但諸如胸腺素P 4 或TB4)以及包括肌 動蛋白螯合肽(actin-sequestering peptide)或含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸 序列或其保守變異體的肽片段等在內(nèi)的其它試劑的肌動蛋白螯合肽可促進由神 經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷 害或損傷的逆轉(zhuǎn)或預防。
胸腺素(3.4最初被鑒定為在體外當內(nèi)皮細胞遷移和分化時被上調(diào)的蛋白。胸 腺素P4最初是由胸腺中分離出來的，是在多種組織中鑒別出的43個氨基酸、200680002270.X
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4.9kDa的廣泛存在的多肽。已知該蛋白具有多種作用，包括內(nèi)皮細胞的分化和 遷移中發(fā)揮作用、在T細胞分化中發(fā)揮作用、在肌動蛋白螯合中發(fā)揮作用、以 及血管新生和創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮作用。
本發(fā)明所適用的包括但不限于下述疾病阿耳茨海默氏病(Alzheimer's disease)、 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、葛雷克氏敏Lou Gehrig's disease)、 帕金森氏癥(Parkinson，s disease)、脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy)、重癥肌無 力癥(myasthenia gravis)、 自閉癥(autism)、肌肉萎縮癥(muscular dystrophy)(包括 DMD和BMD)、包括BSE在內(nèi)的傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathies, TSEs)等。這些疾病可能與炎癥性疾患相關(guān)。相應地，本發(fā)明特 別適用于與炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性 疾病。根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明適用于除肌肉萎縮癥以外的神經(jīng)退行性疾病、 肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病。
根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明涉及治療、預防、抑制或降低由神經(jīng)退行性疾 病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷的 處理方法，或涉及對受到所述疾病的不利影響的組織進行恢復的處理方法，所 述方法包括對需要所述治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有下述肽 試劑的組合物，所述組合物可以為具有神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病和/或 神經(jīng)-肌肉退行性疾病抑制活性的含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、或 其保守變異體的多肽，優(yōu)選為胸腺素(34和域TJ34同工型、相似物或衍生物， 包括KLKKTET、 LKKTETQ、 T|34的N-末端變異體、T|34的C-末端變異體、以 及T|34的拮抗劑。本發(fā)明還可利用氧化的Tp4。根據(jù)其它實施方式，所述試劑 不是胸腺素卩4或氧化的TP4。
可以用于本發(fā)明的組合物的物質(zhì)包括例如下述肽試劑胸腺素P4 0!34)和/ 或TP4同工型、相似物或衍生物，包括氧化的TP4、 Tp4的N-末端變異體、T(34 的C-末端變異體以及TP4的拮抗劑；具有神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、 或神經(jīng)-肌肉退行性疾病抑制活性的含有LKKTET或其保守變異體的多肽或肽 片段或基本上由上述LKKTET或其保守變異體構(gòu)成的多肽或肽片段。國際公開 No. PCT/US99/17282(將其以引用的方式并入本文中)公開了Te4的同工型，其 可與可用于本發(fā)明的LKKTET和其保守變異體的氨基酸序列一樣在本發(fā)明中發(fā) 揮作用。國際公開No. PCT/GB99/00833 (WO 99/49883，將其以引用的方式并入
本文中)公開了氧化的胸腺素P4 ，其可用于本發(fā)明中。盡管在下文中本發(fā)明主
要描述TP4和TP4同工型，但是可以理解下述描述同樣可應用于下述成分 中LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列；具有神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾 病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病抑制活性的含有LKKTET或其保守變異體的多肽或 肽片段或基本上由LKKTET或其保守變異體構(gòu)成的多肽或肽片段；和/或T|34 同工型、相似物或衍生物，包括TP4的N-末端變異體、TI34的C-末端變異體 及T(34的拮抗劑。本發(fā)明還可使用氧化的T卩4。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供治療、預防、抑制或降低受試個體中由除 肌肉萎縮癥以外的神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病 所致的組織退化、傷害或損傷的處理方法，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M 織進行恢復的處理方法，所述方法包括對需要所述治療的受試個體向所述組織 中施用有效量的含有下述肽試劑的組合物，所述肽試劑含有LKKTET或 LKKTNT的氨基酸序列、其保守變異體，或該組合物含有刺激LKKTET或 LKKTNT肽、或其保守變異體生成的刺激劑，由此來抑制所述由神經(jīng)退行性疾 病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷， 或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復。在另一個實施方式中，所述疾 病不是杜興氏肌營養(yǎng)不良癥。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療、預防、抑制或降低受試個體中由 包括肌肉萎縮癥在內(nèi)的疾病所致的組織退化、傷害或損傷的處理方法，或?qū)κ?到所述疾病的不利影響的組織進行恢復的處理方法，所述方法包括對需要所述 治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有除TB4以外的下述肽試劑的組 合物，所述肽試劑含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守變異體，或 所述組合物含有刺激LKKTET或LKKTNT肽、或其保守變異體生成的刺激劑， 由此來抑制所述由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病 所致的組織退化、傷害或損傷，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供治療、預防、抑制或降低受試個體中由神 經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷 害或損傷的處理方法，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復的處理方 法，所述方法包括使所述組織與有效量的含有本文所述的肽試劑的組合物相接 觸。作為非限制性實施例，所述組織可選自所述受試個體的神經(jīng)和/或肌肉組織。 所述接觸可以為直接性或為全身性的。直接施用的例子例如包括通過直接敷
用(direct application)或吸入使所述組織與含有本文所述肽試劑的溶液、洗齊[J、 油膏、凝膠、霜劑、糊劑、噴霧劑、混懸劑、分散劑、水凝膠、軟膏劑或油相 接觸。全身施用的例子例如包括將含有本文所描述的肽試劑的組合物進行靜 脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)注射，所述組合物被置于水等適于進行注射的藥學可接 受載體中。
本文所述的用于本發(fā)明的肽試劑可以任意有效量進行施用。例如，本文所 述的肽試劑可在約O.OOOl-l，OOO,OOO微克的劑量范圍內(nèi)進行施用，更優(yōu)選在約 0.1-5,000微克的劑量范圍內(nèi)進行施用，最優(yōu)選在約l-30微克的劑量范圍內(nèi)進行 施用。
本文所描述的組合物可以每天施用、隔天施用、隔周施用、隔月施用等， 在進行施用的每一天可以進行單次或多次施用，例如可在進行施用的每一天進 行2、 3、 4或更多次的施用。
己經(jīng)鑒別出許多Te4同工型，其與已知的TP4氨基酸序列具有約70。/。、 或約75%、或約80%、或更高的同源性。所述同工型例如包括T3 4^、 TP 9、 TP 10、 TP 11、 TP 12、 TP 13、 Tei4禾卩TP15。與T04類似，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Te 10和TP 15同工型也能螯合肌動蛋白。TP4、 TP10和TP15及其其它同工型 具有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列，該氨基酸序列應與肌動蛋白的螯合或 結(jié)合相關(guān)。盡管并不希望囿于任何特定理論，但是本文所述的肽試劑的活性可 能至少部分是由于所述試劑的抗炎活性所致。TP4還能調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合(例 如，e-胸腺素似乎通過螯合游離的G-肌動蛋白來解聚F-肌動蛋白)。TP4調(diào) 節(jié)肌動蛋白聚合的能力可能與其通過LKKTET或LKKTNT序列來結(jié)合或螯合肌 動蛋白的能力有關(guān)。因此，如同TP4，其它具有抗炎和/或結(jié)合或螯合肌動蛋白、 或調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合作用的蛋白，包括具有LKKTET或LKKTNT氨基酸序列 的TP4同工型，其單獨或與本文所述的Te4相聯(lián)合也會是有效的。
本文所述的肽試劑能夠預防和/或限制腦和神經(jīng)血管細胞和組織的凋亡性死 亡，該作用是通過上調(diào)諸如磷脂酰肌醇3-激酶(P13-K)/Akt蛋白激酶P)等的代謝 和信號酶的途徑完成的。上調(diào)P13-K)/Akt和下游磷酸化Bad和富含脯氨酸的 Akt存活激酶可保護神經(jīng)細胞。另外，本文所描述的肽試劑，諸如TP4和T|34同 工型或氧化的TP4通過下調(diào)諸如IL-18的炎性細胞因子、諸如IL-8的趨化因子
和諸如半胱天冬氨酸酶(caspace) 2、 3、 8和9等酶來保護神經(jīng)細胞并促進神經(jīng) 組織的愈合。
本文所述的肽試劑能夠降低炎性趨化因子，細胞因子和半胱天冬氨酸酶 (capase)的活性。
本文所述的肽試劑能夠通過阻止谷氨酸誘導的神經(jīng)毒性來阻止腦和脊髓中 的神經(jīng)毒性。受損傷的腦和神經(jīng)組織中興奮性神經(jīng)介質(zhì)谷氨酸的不受控制的釋 放是細胞中線粒體損傷和能量代謝的主要媒介，可導致數(shù)種炎性反應、機械應 力改變的營養(yǎng)信號(mechnical stress altered trophic signals)以及受影響的神經(jīng)細 胞和組織的死亡。
因此，特別可預計本文所述的包括諸如TP4ala、 TP9、 TP 10、 Teil、 T Pl2、TPl3、T3l4和Tei5等的TP4同工型的已知LKKTET或LKKTNT肽 以及還未鑒別出的TP4同工型都可用于本發(fā)明的方法中。同樣地，本文所述的 包括TP 4同工型的LKKTET或LKKTNT肽可用于本發(fā)明的方法中，所述方 法包括用于受試個體的方法。由此，本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，其含 有本文所述的LKKTET或LKKTNT肽以及藥學可接受載體，所述LKKTET或 LKKTNT肽包括TP4以及各種T3 4同工型TP 4*、 TP 9、 T旦10、 TP 11、 TP 12、 TP 13、 TP 14禾卩TP 15。
此外，在適當?shù)尿?、結(jié)合、動員(mobilization)或聚合試驗中，證實具 有抗炎活性和/或具有肌動蛋白螯合或結(jié)合能力、或可動員肌動蛋白或調(diào)節(jié)肌動 蛋白聚合作用的其它試劑和蛋白，或經(jīng)鑒定存在有諸如LKKTET或LKKTNT 等介導肌動蛋白結(jié)合的氨基酸序列的試劑和蛋白也能類似地用于本發(fā)明的方法 中。所述蛋白例如可包括凝溶膠蛋白、維生素D結(jié)合蛋白(DBP)、肌動蛋白抑 制蛋白、cofilin、蠶食蛋白、Dnasel、 vilin、法安明、割切蛋白(severin)、加帽 蛋白、P-輔肌動蛋白和acumentine。由于所述方法包括用于受試個體的方法， 因而本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，其含有本文所述的凝溶膠蛋白、維生 素D結(jié)合蛋白(DBP)、肌動蛋白抑制蛋白、cofilin、蠶食蛋白、Dnasel、 vilin、 法安明、割切蛋白(severin)、加帽蛋白、P-輔肌動蛋白和acumentine。因此， 本發(fā)明包括含有LKKTET或LKKTNT及其保守變異體的氨基酸序列的多肽的用 途。
本文所用的術(shù)語"保守變異體"或其語法上的變體指的是將其一個氨基酸殘 基以另一個生物學類似的殘基進行取代。保守變異體的例子包括將異亮氨酸、 纈氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸等疏水性殘基替代另一個疏水性殘基；將極性殘基
替代另一個極性殘基，例如將精氨酸替代賴氨酸、將谷氨酸替代天門冬氨酸、 或?qū)⒐劝滨０诽娲於０返取?br> TP4定位存在于多種類型的組織和細胞中，因此，可將本文所描述的刺激 諸如T P 4的LKKTET或LKKTNT肽生成的試劑或者本文所述的其他肽試劑加 入至組合物中，或包含在所述組合物中，從而促使肽試劑從組織和/或細胞中生 成。該類刺激劑可以包括生長因子家族的成員，例如胰島素樣生長因子(IGF-1)、 血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(3(TGF-P )、 堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胸腺素a1 (Tci 1)以及血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)。更優(yōu)選地，所述刺激劑為轉(zhuǎn)化生長因子卩(TGF-3)或TGF-P超家族的 其它成員。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，利用在受試個體中對本文所述肽試劑的生成 有刺激作用的刺激劑來對受試個體進行處理。
此外，可將有助于降低由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉 退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷或有助于對受到所述疾病的不利影響 的組織進行恢復的其它試劑與本文所述的肽試劑一同加入至組合物中。例如， 可將本文描述的肽試劑單獨或其組合與下述試劑中的任一種或多種組合加入至 組合物中有效量的抗生素、VEGF、 KGF、 FGF、 PDGF、 TGF 3 、 IGF-1、 IGF-2、 IL-1、前胸腺素a和/或胸腺素a 1 ，但并不限于此。
本發(fā)明還包括下述的藥物組合物，該藥物組合物包括在藥學可接受載體上 具有藥學有效量的本文所述的肽試劑。
用于進行處理的實際劑量、試劑、制劑或組合物可依賴于多種因素進行確 定，所述因素包括受試個體的大小及健康狀況等。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可依 據(jù)PCT/US99/17282的前文(wpraJ中所公開的用于確定臨床劑量的對方法和 技術(shù)進行描述的教導來確定所使用的適當劑量，并將上述參考文獻并入至本文 中。
適宜的制劑可包括濃度處于0.001 50重量％范圍內(nèi)的本文所述的肽試劑， 更優(yōu)選所述濃度范圍為0.01 0.1重量％，最優(yōu)選的濃度為0.05重量％。
本文所述的治療方法包括對本文所述的肽試劑進行施用或遞送的多種途 徑，其中包括任意常規(guī)的對受試個體的施用技術(shù)(例如，直接施用、局部施用、 吸入或全身施用，但并不限于此)。使用本文所述肽試劑的方法及含有本文所述 肽試劑的組合物可通過與藥學可接受的非毒性賦形劑或載體相混合而進行配 制。
本發(fā)明包括下述抗體的使用，所述抗體與本文所述肽試劑相互作用、或者 對本文所述肽試劑具有促進或抑制作用。提供了基本上由具有不同的表位特異 性的混合單克隆抗體構(gòu)成的抗體制備物以及單獨的單克隆抗體制劑。單克隆抗
體是通過如PCT/US99/17282的前文中所示的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由含 有蛋白的片段的抗原進行制備的。本發(fā)明中所用術(shù)語"抗體"的含義中包括單 克隆抗體和多克隆抗體。
在另外一個實施方式中，本發(fā)明提供對受試個體進行治療的方法，其中對 受試個體施用有效量的調(diào)節(jié)基因表達的剌激劑。術(shù)語"調(diào)節(jié)"指的是當本文所 述肽試劑過表達時對所述表達進行抑制或限制；而當本文所述肽試劑低表達時 對所述表達進行誘導。術(shù)語"有效量"指的是對調(diào)節(jié)本文所述的肽試劑的基因 表達有效的刺激劑的量，從而能夠降低由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、 或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷的癥狀，或能夠?qū)κ艿剿?述疾病的不利影響的組織進行恢復。用于調(diào)節(jié)本文所述肽試劑的基因表達的剌 激劑例如可以為多核苷酸。所述多核苷酸可以為反義多核苷酸、三鏈體試劑 (triplex agent)、或為核酶。例如，可以使用靶向作用于本文所述肽試劑的 結(jié)構(gòu)基因區(qū)域或啟動子區(qū)域的反義多核苷酸。用于調(diào)節(jié)本文所述肽試劑的基因 表達的剌激劑也可以為小干擾RNA(siRNAs)。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種對調(diào)節(jié)本文所述肽試劑的活性的化 合物進行利用的方法。影響本文所述肽試劑的活性的化合物(例如拮抗劑和激動 劑)包括肽、擬肽、多肽、化學類化合物、鋅等礦物質(zhì)、以及生物試劑。
本發(fā)明提供對本文所述剌激劑進行篩選的方法，其包括使表現(xiàn)出神經(jīng)退行 性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病的組織與候選化合物進行接 觸；以及測定所述組織中LKKTET或LKKTNT肽的活性，若與未接觸所述候選 化合物的相應組織中所述肽活性的水平相比，在所述組織中所述肽活性有所增 加，則說明所述化合物能夠誘導所述剌激劑。
權(quán)利要求
1.一種治療、預防、抑制或降低由除杜興氏肌營養(yǎng)不良癥以外的神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復的處理方法，所述方法包括對需要所述治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有下述肽試劑的組合物，所述肽試劑含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守變異體，或該組合物含有刺激LKKTET肽或LKKTNT肽、或其保守變異體生成的刺激劑，由此來抑制所述由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病與所述受試個體的炎癥性疾患 相關(guān)。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述疾病包含所述受試個體的炎癥性疾患。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述肽試劑為抗炎試劑。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述肽試劑為胸腺素p4(T(34)。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肽試劑不是TP4以及其它氧化的Tp4。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述肽試劑包含KLKKTET氨基酸序列、 LKKTETQ氨基酸序列、以及的N-末端變異體、TP4的C-末端變異體、或 TP4的同工型。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中將所述肽試劑以約1 30微克范圍的劑 量施用至所述受試個體。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述試劑以直接施用至所述組織的方式 進行施用，或通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、吸入、經(jīng)皮或口服施用的 方式施用至所述受試個體。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物通過全身施用的方式進行施用。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述組合物以直接施用的方式進行 施用。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物為溶液、凝膠、霜劑、糊 劑、洗劑、噴霧劑、混懸劑、分散劑、油膏劑、水凝膠或軟膏劑型的形式。
13. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述肽試劑為重組肽或合成肽。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病為阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬 化癥(MS)、葛雷克氏癥(肌萎縮性側(cè)索硬化癥或ALS)、帕金森氏癥、脊肌萎縮 癥(SMA)、重癥肌無力癥、傳染性海綿狀腦病(TSEs)或牛海綿狀腦病(BSE)中的至少一種。
15. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述疾病為神經(jīng)退行性疾病。 17.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述疾病為肌肉退行性疾病。
16. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述疾病為神經(jīng)-肌肉退行性疾病。
17. —種篩選權(quán)利要求1所述的刺激劑的方法，其包括使表現(xiàn)出神經(jīng)退 行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病的組織與候選化合物進行 接觸；以及測定所述組織中LKKTET或LKKTNT肽的活性，若與未接觸所述候 選化合物的相應組織中所述肽活性的水平相比，所述組織中所述肽活性有所增 加，則說明所述化合物能夠誘導所述刺激劑。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述肽為胸腺素(34。
19. 一種治療、預防、抑制或降低受試個體中由包括肌肉萎縮癥在內(nèi)的神 經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷 害或損傷或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復的方法，所述方法包括 對需要所述治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有除TB4以外的下述 肽試劑的組合物，所述肽試劑含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守變異體，或所述組合物含有刺激LKKTET或LKKTNT肽、或其保守變異體生成 的剌激劑，由此來抑制所述由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉 退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M 織進行恢復。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述肽試劑為抗炎試劑。
21. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述肽試劑包含KLKKTET氨基酸序 歹ij、 LKKTETQ氨基酸序列、以及T|34的N-末端變異體、T卩4的C-末端變異體、 或T(34的同工型。
22. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述肽試劑以約1 30微克范圍的劑 量施用至所述受試個體。
23. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述試劑以直接施用至所述組織的方 式進行施用，或通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、吸入、經(jīng)皮或口服施用 的方式施用至所述受試個體。
24. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物通過全身施用的方式進行 施用。
25. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中將所述組合物以直接施用的方式進行 施用。
26. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物為溶液、凝膠、霜齊!J、糊 劑、洗劑、噴霧劑、混懸劑、分散劑、油膏劑、水凝膠或軟膏劑型的形式。
27. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述肽試劑為重組肽或合成肽。
28. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述肽試劑為抗體。
29. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述疾病為貝克型肌營養(yǎng)不良癥。
30. —種治療、預防、抑制或降低由除肌肉萎縮癥以外的神經(jīng)退行性疾病、 肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷或?qū)κ?到所述疾病的不利影響的組織進行恢復的處理方法，所述方法包括對需要所述 治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有下述肽試劑的組合物，所述肽試劑含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守變異體，或所述組合物含 有刺激LKKTET肽或LKKTNT肽、或其保守變異體生成的刺激劑，由此來抑制 所述由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織 退化、傷害或損傷，或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復。
全文摘要
本發(fā)明提供治療、預防、抑制或降低受試個體中由神經(jīng)退行性疾病、肌肉退行性疾病、或神經(jīng)-肌肉退行性疾病所致的組織退化、傷害或損傷的處理方法、或?qū)κ艿剿黾膊〉牟焕绊懙慕M織進行恢復的方法，所述方法包括對需要所述治療的受試個體向所述組織中施用有效量的含有下述肽試劑的組合物，所述肽試劑含有LKKTET或LKKTNT的氨基酸序列、其保守變異體，或所述組合物含有刺激LKKTET或LKKTNT肽、或其保守變異體生成的肽試劑。
文檔編號A61K38/08GK101102784SQ200680002270
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日
發(fā)明者小杰克·芬克爾斯坦, 阿蘭·L.·戈爾茨坦 申請人:雷金納克斯生物制藥公司