專利名稱：配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制劑的抗癌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及并用a,(x,a-三氟胸苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制劑 (TPI)而得到的抗癌劑，其是癌癥治療效果強(qiáng)的癌癥治療藥。
背景技術(shù)：
a,a,a-三氟胸苷(FTD，參照下述結(jié)構(gòu)式)是由Heidelberger等人 合成的將胸苷的5位的甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物(非專利文 獻(xiàn)1和2)。
FTD與臨床中廣泛使用的氟尿嘧啶(FU)系抗腫瘤劑不同，不作 用于RNA，而是利用細(xì)胞內(nèi)胸苷激酶磷酸化，形成單磷酸化體三氟胸 苷單磷酸酯(F3TMP)。該F3TMP與胸苷酸合成酶(TS)結(jié)合，表現(xiàn) 出DNA合成抑制作用(非專利文獻(xiàn)3和4)。臨床廣泛使用的FU系抗 腫瘤劑的主要作用被認(rèn)為是TS抑制，但已了解到，近年，存在對(duì)FU 系抗腫瘤劑感受性低的患者(非專利文獻(xiàn)5 7)。反之，F(xiàn)TD被摻入 DNA，因此，F(xiàn)TD的抗腫瘤效果與FU系抗腫瘤劑能夠區(qū)別，而被認(rèn) 為是可以克服上述問題的臨床上有效的抗腫瘤劑。FTD在1970年代嘗 試用于臨床試驗(yàn)，但被指出在靜脈給藥時(shí)，F(xiàn)TD本身存在如下問題 生物體內(nèi)的胸苷磷酸化酶(TP)導(dǎo)致的FTD分解和由此引致的血液中 的FTD的半衰期縮短至非常短的時(shí)間約12分鐘(非專利文獻(xiàn)8)。另 外，通過每隔3小時(shí)靜脈給藥，可觀察到患者中的腫瘤縮小效果，但 該給藥方式不僅在通用上存在問題，而且還發(fā)現(xiàn)血液毒性和消化道毒 性，另外，即使是發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小的患者，也并不一定有望延長壽命的
問題等(非專利文獻(xiàn)9)。
因此，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，為了維持FTD在血液中的濃度，提高通用性 而應(yīng)該可以經(jīng)口給藥的作為用于抑制FTD分解的胸苷磷酸化酶抑制劑 (TPI)的5-氯-6-(l-(2-亞氨基吡咯垸基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽(參照下述 結(jié)構(gòu)式)，開發(fā)出以1 : 0.5的摩爾比配合FTD和該TPI而得到的癌癥 治療藥(TAS-102)(專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)IO)。
該配合劑在USA實(shí)施臨床第I相試驗(yàn)，以1天經(jīng)口給藥1次開始， 血液中的FTD濃度被維持，確認(rèn)該配合劑是可以經(jīng)口給藥的藥劑。但 是，該配合劑尚未滿足臨床中的癌癥治療效果。
非專利文獻(xiàn)1: J. Am. Chem. Soc,， 84:3597 3598， 1962 非專利文獻(xiàn)2: J.Med. Chem., 7:1 5, 1964 非專利文獻(xiàn)3: Biochemistry, 33:15086 15094， 1994 非專利文獻(xiàn)4: Mol. Pharmacol" 1:14 30, 1965 非專利文獻(xiàn)5: J. Clin. Oncol.， 12:2640 2647， 1994 非專利文獻(xiàn)6: J. Clin. Oncol., 14:176 182， 1996 非專利文獻(xiàn)7: J. Clin. Oncol.， 21:815 819， 2003 非專利文獻(xiàn)8: Cancer Res" 32:247 253， 1972 非專利文獻(xiàn)9: Cancer Chemother. Rep.， 55:205 208， 1971 非專利文獻(xiàn)10: International Journal of Oncology 25:571 578, 2004 專利文獻(xiàn)l:日本專利第3088757號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于提供有效性更高的癌癥治療藥。 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)改變上述配合劑的給藥方案，對(duì)人1天分2 4次 進(jìn)行經(jīng)口給藥，相對(duì)于1天1次給藥時(shí)需要1天lOOmg / m2 (FTD換 算量)的給藥量，出乎意料的是，以l天20 80mg/r^的低給藥量， 就可以達(dá)到顯著的抗癌效果，從而完成本發(fā)明。
艮P，本發(fā)明提供一種癌癥治療藥，其為含有摩爾比為1 : 0.5的FTD 和5-氯-6-(l-(2-亞氨基吡咯垸基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽(下文稱為TPI-1) 的組合物(下文稱為TAS-102)，該治療藥用FTD換算量為20 80mg /m2/日的劑量1天分2 4次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
另外，本發(fā)明提供含有摩爾比為1 : 0.5的a,a,a-三氟胸苷(FTD) 和5-氯-6-(l-(2-亞氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽的組合物在制造用 FTD換算量為20 80mg/m2/日的劑量1天分2 4次進(jìn)行經(jīng)口給藥 的癌癥治療藥中的使用。
另外，本發(fā)明還提供一種癌癥治療方法，其特征在于將含有摩 爾比為1 : 0.5的a，a,a-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(l-(2-亞氨基吡咯烷 基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽的組合物，用FTD換算量為M 80mg / m2 / 口 的劑量1天分2 4次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明的癌癥治療藥，盡管1天合計(jì)給藥量比1天給藥1次 的情況低，但是可以達(dá)到更好的癌癥治療效果。


圖1是將含有FTD和TPI-1的TAS-102制劑1天3次進(jìn)行經(jīng)口給 藥的情況，與1天給藥l次的情況下的消化器官癌癥的治療效果的比
較圖(PD:發(fā)展，SD:穩(wěn)定，MR:微效，PR:部分奏效)?？v軸表示
各患者，橫軸表示治療療程數(shù)。治療療程是以1周給藥5天，停藥2 天，重復(fù)2周，停藥2周，合計(jì)4周為一個(gè)療程。另外，根據(jù)患者的 健康狀態(tài)、副作用的狀態(tài)等，可逐漸增加停藥期間。
圖2是含有FTD和TPI-1的TAS-102制劑1天2次進(jìn)行經(jīng)口給藥
的情況下的乳腺癌的治療效果的比較圖(PD:發(fā)展，SD:穩(wěn)定，MR: 微效，PR:部分奏效)?？v軸表示各患者。橫軸表示治療療程數(shù)。治療
療程同上所述。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的組合物是含有摩爾比為1 : 0.5的FTD和TPI-1的組合物。 其中，F(xiàn)TD是a,a,a-三氟胸苷，是一種利用細(xì)胞內(nèi)胸苷激酶進(jìn)行磷酸化，
形成F3TMP，將其與胸苷酸合成酶結(jié)合，表現(xiàn)出DNA合成抑制作用， 抑制癌細(xì)胞繁殖的藥物。另一方面，TPI-1是通過抑制作為FTD分解 酶的胸苷磷酸化酶，防止因FTD分解導(dǎo)致的失活的藥物。
該組合物只要是可以經(jīng)口給藥的組合物即可，既可以是含有FTD 和TPI-1兩者的單一制劑，也可以是含有FTD的制劑與含有TPI-1的 制劑的組合。這些制劑的形態(tài)可舉出片劑、包衣片劑、丸劑、散劑、 顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑等。這些制劑可以使用醫(yī)藥上 可接受的載體等，通過在該領(lǐng)域通常巳知的慣用的制劑化方法制成制 劑。并且，該制劑也能夠以用20 80mg/m2/日的劑量1天分2 4 次進(jìn)行給藥的方式適當(dāng)拆分包裝。包裝方法只要是在本領(lǐng)域通常已知 的慣用的包裝方法即可，除此沒有特別限制，例如，如果是片劑，可 以包裝在防潮和抗氧化的包裝用材料中。
在成形為片劑形態(tài)時(shí)，載體可使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡 萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑； 水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、 羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯烷酮等結(jié)合劑；干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂 粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯類、月桂基基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑； 白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；季銨堿、月桂基硫酸 鈉等吸收促進(jìn)劑；甘油、淀粉等保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤 土、膠體狀硅酸等吸附劑；精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二 醇等潤滑劑等。另外，片劑可采用根據(jù)需要施加有通常的劑皮的片劑， 例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶包衣片、薄膜包衣片、雙層片、多層 片等。
在成形為丸劑的形態(tài)時(shí)，載體可使用例如葡萄糖、乳糖、淀粉、 可可脂、固化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯樹膠粉末、黃 蓍膠粉末、明膠、乙醇等結(jié)合劑；昆布多糖、瓊脂等崩解劑等。
膠囊劑按照常規(guī)方法，將上述成分與上述舉例說明的各種載體混 合，填充到硬質(zhì)明膠膠囊、軟質(zhì)明膠膠囊等中進(jìn)行調(diào)制。
在制造經(jīng)口用液體制劑的情況下，可使用矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定
劑、矯臭劑等，按照常規(guī)方法，制造內(nèi)服液劑、糖漿劑、酏劑等。在
此情況下，矯味劑可舉出白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等；緩沖劑可
舉出檸檬酸鈉等；穩(wěn)定劑可舉出黃蓍膠、阿拉伯樹膠、明膠等。
另外，上述各制劑中，根據(jù)需要，還可配合著色劑、保存劑、香
料、風(fēng)味劑、甜味劑等及其它的醫(yī)藥品。
該組合物用FTD換算量為20 80mg / m2 /日的劑量1日分2 4
次進(jìn)行經(jīng)口給藥。更優(yōu)選的是，l天給藥量是FTD換算量為25 75mg / m2 /日，更優(yōu)選為30 75mg / m2 /日，特別優(yōu)選為50 70mg / m2 /日。其中，對(duì)患者的給藥量，根據(jù)由患者的身高和體重計(jì)算出的體
表面積(BSA)決定。體表面積的計(jì)算方法根據(jù)患者的人種、性別、
健康狀態(tài)、癥狀等采用適當(dāng)?shù)膽T用方法，例如，可舉出下述1 5所述
的計(jì)算式，優(yōu)選為下述1或2 (a)。
1. The Mosteller formula (參照N Engl J Med 1987 Oct 22; 317 (17) :1098 (letter))
BSA (m2)=([身高(cm) X體重(kg) ] / 3600) 1 /2
2. The DuBois and DuBois formula (參照Arch Int Med 1916 17: 863 71; JClinAnesth. 1992; 4(1):4 10)
(a) BSA (m2) =0.20247 X身高(m) °725乂體重(kg) 0425
(b) BSA (m2) =0.007184X身高(cm) 0725 X體重(kg) 0 425
3. The Haycock formula (參照The Journal of Pediatrics 1978 93:1:62 66)
BSA (m2) K).024265X身高(cm)。'週X體重(kg) 0 5378
4. The Gehan and George formula (參照Cancer Chemother Rep 1970 54:225 35)
BSA (m2) =0.0235X身高(cm) °'42246乂體重(kg) Q'51456
5. The Boyd formula(參照Minneapolis:university of Minnesota Press: 1935)
BSA (m2) =0.0003207X身高(cm)°3X體重(grams) (。，-(o.固8xLOG(g匪)) 例如，采用上述l的計(jì)算式，計(jì)算身高175cm、體重70kg的癌癥 患者的體表面積時(shí)，計(jì)算得出的體表面積為([175 (cm) X70 (kg)] / 3600) 1 /2=1.84 (m2)。對(duì)于該患者，給藥量為60mg / m2 /日時(shí)，
為1.84X60 = lllmg， 1日合計(jì)給藥量設(shè)定為約110mg，將該給藥量分 2 4次進(jìn)行給藥。
在本發(fā)明中，用FTD換算量為20 80mg/m2/日的劑量1天分 2 4次進(jìn)行經(jīng)口給藥，更優(yōu)選為，1天分2 3次進(jìn)行經(jīng)口給藥。給藥 與給藥的間隔優(yōu)選為空出6小時(shí)以上。
在本發(fā)明中，1周的給藥方案可以是每天給藥，從減輕患者的負(fù)擔(dān) 方面考慮，優(yōu)選為1周給藥5天，停藥2天的給藥方案，更優(yōu)選為1 周給藥5天，停藥2天，重復(fù)2周，停藥2周的給藥方案。
作為本發(fā)明癌癥治療藥作為對(duì)象的癌癥沒有特別限制，例如，可 舉出食道癌、胃癌、肝癌、膽囊/膽管癌、胰腺癌、結(jié)腸/直腸癌、 頭頸部癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、睪 丸腫瘤、骨/軟部囊腫、皮膚癌、惡性淋巴腫瘤、白血病、腦腫瘤等， 優(yōu)選為胃癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸/直腸癌、頭頸部癌、膽囊/膽 管癌、肺癌等惡性固形癌。
根據(jù)本發(fā)明，與現(xiàn)有的1天給藥1次相比，盡管給藥量小，但是 可以達(dá)到極優(yōu)異的癌癥治療效果。這是因?yàn)椋?天分2 4次進(jìn)行給藥， 會(huì)增加FTD向目標(biāo)部位DNA的摻入量。另外，在本發(fā)明方法屮，副 作用的管理也很容易。
實(shí)施例
舉出下述實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些
實(shí)施例的任何限定。
制劑例1.
FTD 20.00mg
TPI-1 9.42mg
乳糖 70.00mg
結(jié)晶纖維素 3.50mg
硬脂酸鎂 l.OOmg
滑石 l.OOmg
玉米淀粉 3.50mg
羥丙基甲基纖維素 25.00mg
每片 133.42mg
按照常規(guī)方法，采用上述配合比例調(diào)制片劑,
制劑例2.
FTD15.00mg
TPI-17.07mg
乳糖45.00mg
羧甲基纖維素5.00mg
硬脂酸鎂2.00mg
氧化鈦0.50mg
羥丙基甲基纖維素l.OOmg
聚乙二醇40000.50mg
每片85.07mg
按照常規(guī)方法，采用上述配合比例調(diào)制片劑
制劑例3. FTD TPI-1
乳糖
玉米淀粉
羥丙基纖維素
每包
30.00mg 14.13mg 85.00mg
跳00mg 2.50mg
231.63mg
按照常規(guī)方法，采用上述配合比例調(diào)制顆粒劑,
制劑例4. FTD TPI-1
乳糖
結(jié)晶纖維素
硬脂酸鎂
每粒膠囊
10.00mg 4.71mg 24.00mg 12.50mg l.OOmg 52.2 lmg
按照常規(guī)方法，采用上述配合比例調(diào)制膠囊劑,
實(shí)施例1
向癌患者給藥TAS-102,對(duì)以FTD換算量為100mg/m2、 1天1 次經(jīng)口給藥的情況(試驗(yàn)1)與70mg/m2、 1天3次經(jīng)口給藥的情況
(試驗(yàn)2)的治療效果進(jìn)行了研究。
本次試驗(yàn)，以標(biāo)準(zhǔn)治療法無效或沒有治療法的消化器官癌癥患者 為對(duì)象進(jìn)行，以安全性為主進(jìn)行評(píng)價(jià)，相當(dāng)于沒有在各癌瘤分別實(shí)施 的臨床第II相試驗(yàn)中產(chǎn)生副作用的問題而決定可安全給藥的最佳給藥 量(RD)的臨床第I相試驗(yàn)。此時(shí)，對(duì)腫瘤的治療效果在可進(jìn)行評(píng)價(jià) 的情況下，進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)腫瘤的治療效果，參考RECIST評(píng)價(jià)法
(Journal of the National Cancer Institute, 2000， Vol 92， No.3， 205 216)，通過綜合評(píng)價(jià)目標(biāo)病變(與CT等中的切片寬度相對(duì)應(yīng)的可測定 的尺寸以上的病變)與非目標(biāo)病變(目標(biāo)病變之外的所有病變)，判斷 腫瘤的縮小效果。在該試驗(yàn)中，PR (部分奏效)是指各目標(biāo)病變的長 徑總和顯示出縮小到給藥前總和的30%以上，在一定期間(通常為4 周)中，維持該效果，期間未發(fā)現(xiàn)非目標(biāo)病變的惡化的情況。PD (發(fā) 展)是指與試驗(yàn)開始以后記錄的最小的長徑和相比，目標(biāo)病變的長徑 和增加20%以上，或已經(jīng)存在的非目標(biāo)病變明顯惡化，或發(fā)現(xiàn)有新病 變的情況。SD (穩(wěn)定)是指作為PR，腫瘤縮小不充分，作為PD也不 充分，腫瘤的發(fā)展停止，未發(fā)現(xiàn)惡化的情況。另外，MR (微效)是指 盡管腫瘤的縮小不足30%，但維持在與之相近的效果(15%左右的縮 小)，或著暫時(shí)顯示出相當(dāng)于PR的治療效果的病癥例。
結(jié)果如圖1所示。在圖1中，試驗(yàn)1為將TAS-102制劑(片劑)1 天給藥l次、100mg/m2 (FTD換算量)，1周給藥5天，停藥2天的 試驗(yàn)結(jié)果，6例中2例(33%)為有效(腫瘤沒有惡化，穩(wěn)定)。試驗(yàn) 2為將同一制劑以1天70mg / m2 (FTD換算量)分3次給藥，1周給 藥5天，停藥2天的結(jié)果，6例中4例(67%)為有效。即，4例中， 腫瘤發(fā)展停滯，未發(fā)現(xiàn)惡化，l例中還發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小。由此表明，給藥 TAS-102，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或沒有治療法的消化器官癌癥患者的該分次 給藥是有效的給藥方法。
實(shí)施例2.
與實(shí)施例1同樣，以乳腺癌患者為對(duì)象，實(shí)施臨床第I相試驗(yàn)。
向標(biāo)準(zhǔn)治療法無效或沒有治療法的乳腺癌患者給藥TAS-102，對(duì) FTD換算量為60mg / m2 /日、2次經(jīng)口給藥的情況(試驗(yàn)3)與50mg /m2/日、2次經(jīng)口給藥的情況(試驗(yàn)4)的治療效果進(jìn)行了研究。
結(jié)果如圖2所示。試驗(yàn)3為將TAS-102制劑(片劑)以1天60mg / m2 (FTD換算量)分2次給藥，1周給藥5天，停藥2天的試驗(yàn)結(jié) 果，7例中5例(71%)為有效。試驗(yàn)4為將同一制劑以1天50mg/ m2 (FTD換算量)分2次給藥，l周給藥5天，停藥2天的結(jié)果，9例 中7例(78%)為有效。S卩，在幾乎所有病例屮，腫瘤發(fā)展停滯，未 發(fā)現(xiàn)惡化。并且，多個(gè)例中，SD持續(xù)半年以上，1例中還發(fā)現(xiàn)SD持 續(xù)一年以上。在乳腺癌治療中，可持續(xù)經(jīng)過6個(gè)療程(約半年)以上 的治療方法被視為臨床上實(shí)用性很高。因此表明，在TAS-102給藥中， 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療法無效或沒有治療法的乳腺癌患者的該分次給藥，與實(shí)施 例1同樣，是有效的給藥方法。
權(quán)利要求
1.一種癌癥治療藥，其特征在于其為含有摩爾比為1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(1-(2-亞氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽的組合物，該治療藥用FTD換算量為20～80mg/m2/日的劑量1天分2～4次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
2. 如權(quán)利要求1所述的癌癥治療藥，其特征在于用FTD換算量為25 75mg / m2 /日的劑量1天分2或3次進(jìn)行 經(jīng)口給藥。
3. 如權(quán)利要求1所述的癌癥治療藥，其特征在于 l周的給藥方案為l天分2或3次給藥，l周給藥5天，停藥2天。
4. 如權(quán)利要求1所述的癌癥治療藥，其特征在于 給藥方案為l天分2或3次給藥，l周給藥5天，停藥2天，重復(fù)2周，停藥2周。
5. 如權(quán)利要求1所述的癌癥治療藥，其特征在于 給藥量換算成FTD的量為50 70mg / m2 /日。
6. 含有摩爾比為1 : 0.5的a,a,a-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(l-(2-亞氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽的組合物在制造用FTD換算量為 20 80mg/m2/日的劑量1天分2 4次進(jìn)行經(jīng)口給藥的癌癥治療藥 中的使用。
7. 如權(quán)利要求6所述的使用，其特征在于用FTD換算量為25 75mg / m2 /日的劑量1天分2或3次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
8. 如權(quán)利要求6所述的使用，其特征在于l周的給藥方案為l天分2或3次給藥，l周給藥5天，停藥2天。
9. 如權(quán)利要求6所述的使用，其特征在于給藥方案為l天分2或3次給藥，l周給藥5天，停藥2天，重 復(fù)2周，停藥2周。
10. 如權(quán)利要求6所述的使用，其特征在于 給藥量換算成FTD的量為50 70mg / m2 /日。
11. 一種癌癥治療方法，其特征在于將含有摩爾比為1 : 0.5的a,a,a-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(l-(2-亞 氨基吡咯垸基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽的組合物，用FTD換算量為20 80mg/m2/日的劑量1天分2 4次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
12. 如權(quán)利要求ll所述的治療方法，其特征在于用FTD換算量為25 75mg / m2 /日的劑量1天分2或3次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
13. 如權(quán)利要求ll所述的治療方法，其特征在于 l周的給藥方案為l天分2或3次給藥，l周給藥5天，停藥2天。
14. 如權(quán)利要求ll所述的治療方法，其特征在于 給藥方案為l天分2或3次給藥，l周給藥5天，停藥2天，重復(fù)2周，停藥2周。
15. 如權(quán)利要求ll所述的治療方法，其特征在于 給藥量換算成FTD的量為50 70mg / m2 /日。
全文摘要
本發(fā)明提供一種更有效、更安全的癌癥治療藥，其為含有摩爾比為1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(1-(2-亞氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶鹽酸鹽的組合物，該治療藥用FTD換算量為20～80mg/m²/日的劑量1天分2～4次進(jìn)行經(jīng)口給藥。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101107001SQ20068000321
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月26日
發(fā)明者三田明, 江村智博 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社