專利名稱：：螺縮酮衍生物及其作為糖尿病治療藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作藥品的螺縮酮(spiroketal)衍生物、其前體藥物及它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。本發(fā)明特別涉及由于能抑制Na+-葡萄糖共輸送體2(SGLT2)而可用作胰島素依賴性糖尿病(l型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預(yù)防或治療劑的螺縮酮衍生物、其前體藥物及它們的鹽。
背景技術(shù)：
：由于飲食的歐美化、長期運(yùn)動(dòng)不足等，近年來糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可觀察到長期高血糖導(dǎo)致的胰島素分泌降低及對胰島素敏感性的降低，這又進(jìn)一步使血糖值升高，從而引起癥狀惡化。目前，作為糖尿病的治療藥，使用雙胍藥物、磺酰脲藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素抗性改善藥物等。但是，據(jù)報(bào)導(dǎo)雙胍藥物有乳酸酸中毒的副作用，磺酰脲藥物有低血糖的副作用，糖苷酶抑制劑有腹瀉的副作用等，現(xiàn)在還極其需要具有與這些藥物不同的新的作用機(jī)理的糖尿病治療藥物的開發(fā)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，屬于天然葡萄糖衍生物的根皮苷會抑制存在于腎臟的近位腎小管的Sl位置的鈉依賴性葡萄糖共輸送體2(SGLT2)，從而抑制了腎臟對過剩葡萄糖的再吸收，促進(jìn)了葡萄糖排泄，顯示出降血糖的作用(參見非專利文獻(xiàn)l)。由此至今，人們在大量進(jìn)行基于SGLT2抑制的糖尿病治療藥物的研究。例如，日本特開2000-080041號公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)、國際公開第01/068660號(專利文獻(xiàn)2)、國際公開笫04/007517號(專利文獻(xiàn)3)等文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)了用作SGLT2抑制劑的化合物。但是，對于根皮苷及上述專利申請中記載的化合物來說，如果進(jìn)行口服，則容易因小腸中存在的糖苷酶而發(fā)生水解，存在著藥理作用很快消失的問題。另外，在采用根皮苷的情況下，據(jù)報(bào)導(dǎo)作為糖苷配基部分的根皮素會強(qiáng)烈地抑制促進(jìn)擴(kuò)散型糖輸送體，例如對大鼠靜脈進(jìn)行根皮素用藥時(shí)，具有降低腦內(nèi)葡萄糖濃度的不良影響(例如參見非專利文獻(xiàn)2)。因此，為了防止這種分解和提高吸收效率，人們正在嘗試對化合物進(jìn)行前體藥物化。但是，在進(jìn)行前體藥物用藥的情況下，希望其在器官內(nèi)或器官附近確實(shí)地代謝為活性化合物，但是生物體中存在各種各樣的代謝酶，且個(gè)體間差異大，往往難以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的作用。另外，還嘗試了將甙鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樘?碳鍵(參見專利文獻(xiàn)4~8)，但是在包括活性及代謝穩(wěn)定性等方面在內(nèi)的藥物特性上，還需要進(jìn)一步提高。專利文獻(xiàn)l:日本特開2000-080041號公報(bào)專利文獻(xiàn)2:國際公開笫01/068660號小冊子專利文獻(xiàn)3:國際公開第04/007517號小冊子專利文獻(xiàn)4:美國專利申請公開第2001/041674號專利文獻(xiàn)5:美國專利申請公開第2002/137903號專利文獻(xiàn)6:國際公開第01/027128號小冊子專利文獻(xiàn)7:國際公開第02/083066號小冊子專利文獻(xiàn)8:國際公開第04/013118號小冊子非專利文獻(xiàn)1:J.Clin.Invest.，第93巻，第397頁，1994年非專利文獻(xiàn)2:Stroke,第14巻，第388頁，1983年
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)選藥物特性的螺縮酮衍生物。本發(fā)明的目的特別是提供具有降血糖作用，而且具有藥效持續(xù)性、代謝穩(wěn)定性或安全性等作為藥物優(yōu)選的特性的螺縮酮衍生物。本發(fā)明的目的還在于提供可用于胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰鳥素依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等起因于高血糖癥的疾病的預(yù)防或治療的藥物組合物。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)式(I)所示的螺縮酮衍生物具有優(yōu)異的SGLT2抑制活性，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供式(I)所示的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。本發(fā)明的另一方面提供式(Ia)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>[式中，Ar1、Q、n、R1、R2、R3、R'及A為以上定義]或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。此處，A—優(yōu)選為苯環(huán)或噻吩環(huán)(這些基團(tuán)可分別被1個(gè)以上的Rb取代)。另外，m優(yōu)選為1。n優(yōu)選為1。而且，R1、R2、V及114各自獨(dú)立地為選自氫原子及-C(-O)Rx的基團(tuán)，Rx優(yōu)選為可被l個(gè)以上Ra取代的d~匚烷基、或可被1個(gè)以上Ra取代的d~(^烷氧基。另外，在A—上，優(yōu)選在距離與取代葡糖醇基直接鍵合的環(huán)原子兩個(gè)原子的環(huán)原子上結(jié)合取代基-(CH2)m-A的取代形式，例如，Ar1為苯環(huán)時(shí)，優(yōu)選間位取代物，另外，A—為吡咬環(huán)時(shí)，優(yōu)選2，4取代、3，5取代，或2，6取代。Ar]為噻吩環(huán)時(shí)，優(yōu)選2，5取代或3，5取代。還有，取代葡糖醇基(glucitolgroup)及取代基-(CH上-A可以與氮原子結(jié)合。本發(fā)明的另一方面提供式(Ib)表示的化合物。(lb)該化合物可用作例如式(I)所示的本發(fā)明化合物的合成中間體。此處，?；怯肦CO-表示的基團(tuán)的一般名稱，例如包括甲酰基、d~C6烷基羰基(例如，乙?；?、丙?；?、芳基羰基(例如，苯甲?；?、萘甲酰基等)、C7-C"芳烷基羰基(例如，千基羰基等)等。本發(fā)明的又一方面提供藥物組合物，其中包括被用作Na+-葡萄糖共輸送體抑制劑的上迷式(I)或(Ia)的化合物、或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。本發(fā)明的再一個(gè)方面是提供藥物組合物，該組合物被用于糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病))、或高血糖癥、或由它們引起的糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥的預(yù)防或治療，含有上述式(I)或(Ia)的化合物、或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。本發(fā)明的另一方面提供糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病))、或高血糖癥、或由它們引起的糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥的預(yù)防或治療方法，其包含采用有效治療量的上述式(I)或(Ia)的化合物、或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽對患者用藥。對于上述式(I)及(la)，在R1、R2、r及r表示的基團(tuán)中，包含例如氫原子、C廣C6烷基、dC6烷氧基dC6烷基、C7Cn芳烷基、d-Ce烷基羰基、CCn芳烷基羰基、C,C6烷氧羰基、CCH芳烷氧羰基。這些基團(tuán)可以分別獨(dú)立地被選自卣素原子、羥基、dC6烷氧基、C]C6烷基羰基、羧基、氨基及取代氨基的一個(gè)以上取代基取代，優(yōu)選被選自氫原子及dC6烷基羰基的一個(gè)以上取代基取代。特別優(yōu)選R1、R2、R3及R4為氫原子。在上述式(I)及(Ia)中，A—可以被例如相同或不同的1~4個(gè)取代基取代，例如可以被分別獨(dú)立地選自囟素原子；羥基；CC6烷基、C廣Cs環(huán)烷基、C廣C6烷氧基及C廣C6烷硫基(以上四種基團(tuán)還可以被選自卣素原子、羥基及氨基的1~4個(gè)取代基取代)；曱撐二氧基；氰基；dCe烷基磺酰基；dC6烷基磺?；被?；硝基；羧基；取代氨基；4~6元雜環(huán)基的1~4個(gè)取代基取代。在A—表示的基團(tuán)中，芳香族碳環(huán)優(yōu)選為碳數(shù)為5~6的芳香族碳環(huán)，例如包括苯環(huán)等。芳香族雜環(huán)優(yōu)選為5~6元的芳香族雜環(huán)基，例如包括吡咯環(huán)、^:吩環(huán)、吹喃環(huán)、吡啶環(huán)、瘞唑環(huán)、異^唑環(huán)、吡唑環(huán)、丐l唑環(huán)、"惡唑環(huán)、異鳴唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、嗜咬環(huán)、尿核苷環(huán)、吡喚環(huán)、歧,環(huán)等。優(yōu)選A—為苯環(huán)、或吡咯環(huán)、瘞吩環(huán)、吹喃環(huán)、吡唑環(huán)，更優(yōu)選為苯環(huán)、噢吩環(huán)、吡唑環(huán)。在上述式(I)及(Ia)中，A可以被相同或不同的1~3個(gè)取代基取代，例如可以被分別獨(dú)立地選自卣素原子；羥基；dC6烷基、C廣Cs環(huán)烷基、C廣C6烷氧基及C廣C6烷硫基(以上四種基團(tuán)還可以獨(dú)立地被選自卣素原子、羥基或氨基的1~4個(gè)取代基取代)；曱撐二氧基；氰基；dC6烷基磺?；籨Ce烷基磺?；被幌趸?；羧基；取代氨基；5或6元雜芳基、46元雜環(huán)基的1~3個(gè)取代基取代。A表示的基團(tuán)是例如苯基、萘基、甘菊環(huán)基、吡咯基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喁唑基、.苯并"惡唑基、異喁唑基、苯并異嚙唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、苯并三唑基、嘧啶基、尿核苷基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基等，而且優(yōu)選苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基，更優(yōu)選苯基、噻吩基、苯并漆哈基。在本說明書中，"dC6烷基"是指碳數(shù)為1~6的直鏈狀、支鏈狀烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、l-甲基丁基、l-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基及2-乙基丁基等。作為優(yōu)選的dCe烷基，例如可以列舉直鏈狀或支化鏈狀的碳數(shù)為1~3的基團(tuán)，特別優(yōu)選甲基、乙基。在本發(fā)明中，"C2~a烯基"是指碳數(shù)為2~6的直鏈狀或支化鏈狀烯基，包括例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)等。在本發(fā)明中，"C2C6炔基"是指碳數(shù)為2~6的直鏈狀或支化鏈狀炔基，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、及3-丁炔基等。在本說明書中，"CC8環(huán)烷基"是指碳數(shù)為3~8的環(huán)狀烷基，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。在本說明書中，"d-C6烷氧基"是指烷基部分具有碳數(shù)為1~6的直鏈狀、支化鏈狀烷基的烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-曱基戊氧基、3-乙基丁氧基等。在本說明書中，"CCn芳烷基"是指含有芳基的碳數(shù)為7~14的芳基烷基，包括例如芐基、l-苯乙基、2-苯乙基、l-萘甲基、2-萘甲基等。在本說明書中，'％~(:14芳烷氧基"是指含有以上定義的芳烷基的碳數(shù)為7~14的芳基烷基氧基，是指例如芐氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基、l-萘甲氧基、2-萘甲氧基等。在本說明書中，"芳基"是指具有碳數(shù)為6~10的芳香烴環(huán)的芳基，包括例如苯基、l-萘基及2-萘基等。在本說明書中，"雜芳基"是指含有獨(dú)立地選自1個(gè)以上氧原子、氮原子及硫原子的雜原子的5~10元芳香雜環(huán)基，包括例如呋喃基、漆吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嚙唑基、異喵唑基、噻唑基、異噻唑基、"惡二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡喚基、噠喚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基等。優(yōu)選的雜芳基是呋喃基、吡唑基、噻吩基、吡啶基等5~6元環(huán)雜芳基，特別優(yōu)選噻吩基。在本說明書中，"芳氧基"是指芳基部分具有以上定義的碳數(shù)為6~10的芳香烴基的芳氧基，包括例如苯氧基、1-萘氧基及2-萘氧基等。在本說明書中，"雜芳氧基"是指雜芳基部分具備含有選自以上定義的氧原子、氮原子及硫原子的1種以上雜原子的5~IO元芳雜環(huán)基的雜芳氧基，包括例如呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、-惡唑氧基、異噁唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、喁二唑氧基、噻二唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡*氧基、噠噪氧基、吲哚氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基等。優(yōu)選的雜芳氧基是56元的雜芳氧基。在本說明書中，"dC6烷氨基"是指烷基部分具有碳數(shù)為1~6的直鏈狀或支化鏈狀烷基的烷氨基，包括例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、3-甲基丁氨基、2-甲基丁氨基、1-曱基丁氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、3-曱基戊氨基、2-曱基戊氨基、1-甲基戊氨基、3-乙基丁氨基及2-乙基丁氨基等。在本說明書中，"二(dCs烷基)氨基"是指兩個(gè)烷基部分具有碳數(shù)為1~6的直鏈狀或支化鏈狀烷基的二烷基氨基，該兩個(gè)烷基部分可以相同，也可以不同。該"二(C廣Ce烷基)氨基"包括例如二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二異丙氨基、二正丁氨基、甲基正丁氨基、甲基仲丁氨基、甲基異丁氨基、甲基叔丁氨基、乙基正丁氨基、乙基仲丁氨基、乙基異丁氨基、乙基叔丁氨基等。在本說明書中，"d~C6烷疏基"是指烷基部分具有碳數(shù)為1~6的直鏈狀或支化鏈狀烷基的烷硫基，包括例如曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁疏基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-曱基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基及2-乙基丁硫基等。在本說明書中，"d~C6烷基亞磺?；?是指烷基部分具有碳數(shù)為1~6的直鏈狀或支化鏈狀烷基的烷基亞磺酰基(-SO-R)，包括例如甲亞磺酰基、乙亞磺酰基、正丙亞磺?；惐麃喕酋；?、正丁亞磺酰基、仲丁亞磺酰基、異丁亞磺酰基、叔丁亞磺酰基、正戊亞磺?；?、3-曱基丁亞磺?；?、2-曱基丁亞磺酰基、1-甲基丁亞磺酰基、l-乙基丙亞磺酰基、正己亞磺?；?、4-甲基戊亞磺?；?、3-甲基戊亞磺?；?、2-甲基戊亞磺?；?、1-甲基戊亞磺?；?、3-乙基丁亞磺?；?-乙基丁亞磺?；?。在本說明書中，"d~C6烷基磺酰基"是指烷基部分具有碳數(shù)為1~6的直鏈狀或支化鏈狀烷基的烷基磺?；?，包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、異丙磧?；?、正丁磺?；⒅俣』酋；惗』酋；?、叔丁磺?；?、正戊磺?；?、3-甲基丁磺?；?-甲基丁磺?；?、1-甲基丁磺酰基、1-乙基丙磺?；⒄夯酋；?-甲基戊磺?；?、3-甲基戊磺?；?、2-甲基戊磺?；?、1-甲基戊磺酰基、3-乙基丁磺?；?-乙基丁磺?；?。在本說明書中，"-C(=0)-Rx"包括例如d~Ce烷基羰基、C7~C"芳烷基羰基、dCe烷氧羰基、C7C^芳烷氧羰基等。此處，作為CCe烷基羰基，可以列舉乙酰氧基、丙?；?、丁?；?、新戊?；龋貏e優(yōu)選乙?；?。作為C廣C"芳烷基羰基，可以列舉芐基羰基、萘甲基羰基等，優(yōu)選節(jié)基羰基。作為C廣Cs烷氧羰基，可以列舉甲氧羰基、乙氧羰基等，優(yōu)選甲氧羰基。作為CrC"芳烷氧羰基，可以列舉芐氧羰基、萘甲氧羰基等，優(yōu)選千氧羰基。在本說明書中，作為囟素原子，可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。在本說明書中，4~7元雜環(huán)是指可以完全飽和，也可以部分或完全不飽和，含有一個(gè)氮，還可以含有獨(dú)立地逸自氧原子、氮原子及疏原子的一個(gè)以上雜原子的雜環(huán)，包括例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉等，特別優(yōu)選哌啶。在本說明書中，"芳香族碳環(huán)"是指6~10元的芳香族碳環(huán)，包括例如苯環(huán)及萘環(huán)等。在本說明書中，"芳香雜環(huán)，，是指含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子及硫原子的一個(gè)以上雜原子的5~6元芳香雜環(huán)，包括例如吡咯環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、苯并噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、苯并呋喃環(huán)、吡梵環(huán)、壹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、噻唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、苯并異噢唑環(huán)、吡唑環(huán)、吲唑環(huán)、喁唑環(huán)、苯并喁唑環(huán)、異嚙唑環(huán)、苯并異嚙喳環(huán)、咪唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、三唑環(huán)、苯并三唑環(huán)、嘧咬環(huán)、尿核苷環(huán)、吡,環(huán)、噠噪環(huán)等。在本說明書中，"取代氨基"包括例如-NReRf(此處，Re是氫原子、C廣C6烷基、C廣C6烷基羰基、氨甲?；廣C6烷氧羰基；Rf是氫原子或dC6烷基，或Re及Rf也可以與它們所鍵結(jié)的氮原子一起形成47元環(huán))等。在本說明書中，"d~C3烷撐二氧基"是指用-0-(d~C3烷撐)-0-表示的2價(jià)基團(tuán)，包括例如甲撐二氧基、乙撐二氧基、二甲基甲撐二氧基等。在本說明書中，"雜環(huán)基"是指可以完全飽和，也可以部分或完全不飽和，并含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子及硫原子的一個(gè)以上雜原子的47元雜環(huán)基，包括例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、鳴唑啉基、嗎啉基、硫我嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、六亞甲基亞氨基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧戊環(huán)基、氧硫五環(huán)基(oxathiolanyl)、二氧六環(huán)基(dioxanyl)等。該雜環(huán)基的取代位置沒有特別限制，只要是碳原子上或氮原子上可取代的位置即可。在本說明書中，"雜環(huán)基氧基"是指與可以完全飽和，也可以部分或完全不飽和，并含有獨(dú)立地選自氧原子、氮原子及硫原子的一個(gè)以上雜原子的4~7元雜環(huán)進(jìn)行鍵合的氧基，包括例如氮雜環(huán)丁烷氧基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、哌溱氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、咪唑啉氧基、吡唑氧基、吡唑啉氧基、嚙唑啉氧基、嗎啉氧基、硫代嗎啉氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、噠嗪氧基、六亞曱基亞氨氧基、呋喃氧基、四氫呋喃氧基、噻吩氧基、四氫噻吩氧基、二氧五環(huán)氧基、氧硫五環(huán)氧基、二氧六環(huán)氧基等。該雜環(huán)基的取代位置沒有特別限制，只要是碳原子上或氮原子上可取代的位置即可。另外，本發(fā)明的化合物包括互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種立體異構(gòu)體的混合物或分離后的物質(zhì)。本發(fā)明的化合物有時(shí)形成酸加成鹽。另外，有時(shí)根據(jù)取代基的種類而與堿形成鹽。作為上述鹽，具體可以列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸無機(jī)酸；甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥銷酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽。另外，作為與堿形成的鹽，可以列舉與鈉、鉀、鎂、釣、鋁等無機(jī)堿形成的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿形成的鹽；與賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽及銨鹽。另外，本發(fā)明的化合物還包括水合物、制藥學(xué)上可容許的各種溶劑合物或晶體多晶形等。還有，本發(fā)明的化合物并不局限于下述實(shí)施例中記載的化合物，還包括上述式(I)所示的螺縮酮衍生物及其制藥學(xué)上可容許的鹽的全部。另外，本發(fā)明還包括在生物體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鍪?I)的化合物，以及轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲扑帉W(xué)上可容許的鹽的化合物，即前體藥物。作為形成本發(fā)明化合物的前體藥物的基團(tuán)，可以列舉Prog.Med.第5巻，第2157-2161頁U985年)中記載的基團(tuán)、広川書店1990年刊"醫(yī)藥品O開発"第7巻(分子設(shè)計(jì))，第163-198頁中記載的基團(tuán)。對于本發(fā)明的化合物，可以基于其基本骨架或取代基的種類，根據(jù)這種特征采用各種公知的合成方法進(jìn)行制造。此時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在原料或中間體階段利用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對該官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，這在制造技術(shù)上有時(shí)是優(yōu)選的，在后續(xù)的步驟中除去該保護(hù)基，可以得到所希望的化合物。作為制造步驟中有必要保護(hù)的官能團(tuán)，例如可以列舉羥基或羧基等，作為這些保護(hù)基，例如可以列舉Greene和Wuts著，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第2版中記載的保護(hù)基。關(guān)于所使用的保護(hù)基，以及導(dǎo)入和除去保護(hù)基的反應(yīng)條件，也可以根據(jù)上述文獻(xiàn)等公知技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)選擇。本發(fā)明的化合物具有抑制有關(guān)腎臟中葡萄糖再吸收的鈉依賴性葡萄糖共輸送體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93巻，第397頁，1994年)的活性。通過抑制SGLT2，抑制了糖的再吸收并將多余糖分排除到體外,從而在不增加胰腺的P細(xì)胞負(fù)擔(dān)的情況下校正了高血糖，產(chǎn)生了對糖尿病的治療效果及改善胰島素抗性的效果。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供通過抑制SGLT2活性而能得到改善的疾病，例如糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病及糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療用的藥物。在這里，"糖尿病"包括l型糖尿病、2型糖尿病、因特定原因引起的其它類型糖尿病。另外，"糖尿病相關(guān)疾病"包括例如肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血癥、痛風(fēng)等。另外，"糖尿病并發(fā)癥"包括急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥。作為"急性并發(fā)癥"，例如可以列舉高血糖(酮酸中毒等)、感染癥(皮膚、軟組織、膽道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、尿路感染等)等，作為"'隄性并發(fā)癥"，例如可以列舉微血管病(腎病、視網(wǎng)膜病)、動(dòng)脈硬化癥(動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動(dòng)脈阻塞等)、神經(jīng)病(感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、植物神經(jīng)等)、足壞疽等。作為主要的糖尿病并發(fā)癥，可以列舉糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病。另外，本發(fā)明的化合物還可以與SGLT2活性抑制藥以外的不同作用機(jī)理的糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等并用。通過將本發(fā)明的化合物與其它藥劑組合使用，可以期待對于上述疾病，相比于釆用各單一藥劑得到的效果，并用時(shí)會產(chǎn)生相加效果。作為可并用的"糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥"，例如可以列舉胰島素增敏劑(PPARy激動(dòng)劑、PPARot/y激動(dòng)劑、PPAR5激動(dòng)劑、PPARoc/Y/5激動(dòng)劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍藥、促胰島素分泌劑、胰島素制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進(jìn)藥、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-IB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、葡糖異生作用抑制劑、果糖-二磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氬酶抑制劑、葡糖激酶激活劑、D-手性肌醇、糖原合酶激酶3抑制劑、類胰高血糖素肽-1、類胰高血糖素肽-1類似物、類胰高血糖素肽-激動(dòng)劑、糊精、糊精類似物、糊精激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、llp-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、Y-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-kB抑制刑、IKKP抑制劑、脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑、N-乙酰化-a-鍵合酸二肽酶抑制劑、類胰島素生長因子-I、血小板源性生長因子(PDGF)、血小板源性生長因子(PDGF)類似物、表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿嘧啶核苷、5-羥基甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地昔、Y-128和TAR-428。作為糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥，可以例示如下藥劑。作為"雙胍藥"，可以列舉鹽酸二甲雙胍及苯乙二胍等。作為"胰島素促分泌藥"中的磺酰脲類藥物，例如可以列舉格列本脲、格列吡噪、格列齊特、氯磺丙脲等，作為非磺酰脲類藥物，可以列舉那格列奈，瑞格列奈、米格列奈。作為"胰島素制劑"包括基因重組人胰島素及動(dòng)物源胰島素。另外，可根據(jù)作用時(shí)間分成三類速效型(人胰島素，中性人胰島素)；中間型(胰島素-人魚精蛋白鋅胰島素水混懸劑、中性人胰島素-人魚精蛋白鋅胰鳥素水混懸劑、人胰島素鋅水混懸劑、胰島素鋅水混懸劑);長效型配方(人結(jié)晶胰島素鋅混懸劑)。作.為"糖苷酶抑制劑"，可以列舉阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。在"胰島素增敏劑"中，作為PPARy激動(dòng)劑，可列舉曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等，作為PPARa/y雙重激動(dòng)劑，可以列舉MK-767URP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等，作為PPAR5激動(dòng)劑，可列舉GW-501516等。作為"三肽基肽酶II抑制劑"，可以列舉UCL-139等。作為"二肽基肽酶IV抑制劑"，可以列舉NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。作為"醛糖還原酶抑制劑"，可以列舉抗壞血酸基gamolenic酸酯、托瑞司他、依帕司他、托瑞司他、索比尼爾、泊那司他、risarestat、折那司他等。作為"y-氨基丁酸受體拮抗劑"，可以列舉托吡酯。作為"鈉通道拮抗劑"，可以列舉鹽酸美西律。作為"轉(zhuǎn)錄因子NF-kB抑制刑"，可以列舉dexlipotam等。作為"脂質(zhì)過氧化物酶抑制劑"，可以列舉甲磺酸替拉扎特等。作為"N-乙?；?ct-鍵合酸二肽酶抑制劑"，可列舉GPI-5693等。作為"肉堿衍生物"，可列舉肉堿、鹽酸Levacecarnine等。作為可并用的"高脂血癥治療藥、高血壓治療藥"，例如可以列舉羥甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、P「腎上腺素能受體激動(dòng)劑、AMPK激活劑、?；?輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、普羅布考、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體甘油三酯傳遞蛋白質(zhì)抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、角簠烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉依賴性膽汁酸運(yùn)載蛋白抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、血管擴(kuò)張性降壓藥、交感神經(jīng)阻滯藥、中樞性降壓藥、oc2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、抗血小板藥、尿酸生產(chǎn)抑制劑、尿酸排泄促進(jìn)劑、尿堿化劑、減食欲藥、ACE抑制劑、脂聯(lián)素(adiponectin)受體激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、GPR40拮抗劑。作為高脂血癥治療藥、高血壓治療藥，可以例示以下藥劑。作為"羥甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑"，可以列舉氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。作為"貝特類化合物"，可以列舉苯扎貝特、節(jié)氯貝特、比尼貝特等。作為"角鯊烯合成酶抑制劑"，可以列舉TAK-475、oc-膦酰基磺酸鹽衍生物(美國專利第5712396號說明書)等。作為"酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑"，可列舉CI-lOll、NTE-122、FC;E-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。作為"低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑"，可列舉MD-700、LY-295427等。作為"微粒體甘油三酯傳遞蛋白質(zhì)抑制劑(MTP抑制劑)"，可以列舉美國專利第5739135號說明書、第5712279號說明書、第5760246號說明書等中記載的化合物。作為"減食欲藥"，可以列舉腎上腺素/去甲腎上腺素激動(dòng)劑(馬吲哚、麻黃堿等)、5-羥色胺激動(dòng)劑(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟伏沙明等)、腎上腺素/5-羥色胺激動(dòng)劑(西布曲明等)、黑素皮質(zhì)素4受體(MC4R)、oc-melanocyteconcentrating激素(a-MCH)、瘦素、可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(CART)等。作為"甲狀腺激素受體激動(dòng)劑"，可列舉碘塞羅寧鈉、左甲狀腺素鈉等。作為"膽固醇吸收抑制劑"，可列舉依澤替米貝等。作為"脂肪酶抑制劑"，可列舉奧利司他等。作為"肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑"，可列舉乙莫克舍等。作為"煙酸衍生物"，可列舉煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、尼可地爾等。作為"膽汁酸吸附劑"，可以列舉考來烯胺、考來替蘭、鹽酸考來維侖等。作為"血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑"，可列舉卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。作為"血管緊張素II受體拮抗體"，可列舉坎地沙坦西酯、氯沙坦鉀、甲磺酸依普沙坦等。作為"內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑"，可列舉CGS-31447、CGS-35066等。作為"內(nèi)皮素受體拮抗劑"，可列舉L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。例如，在糖尿病的治療中，通常認(rèn)為將本發(fā)明的化合物與選自胰島素增敏劑(PPARY激動(dòng)劑、PPARoc/v激動(dòng)劑、PPAR5激動(dòng)劑、PPARa/Y/5激動(dòng)劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍藥、胰島素促分泌藥、胰島素制劑及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少一種藥劑同時(shí)使用是優(yōu)選的。另外，通常認(rèn)為優(yōu)選將本發(fā)明的化合物與選自羥甲基戊二?；o酰A還原酶抑制藥、貝特類化合物、角篁烯合成酶抵制藥、?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥、低密度脂蛋白受體促進(jìn)藥、微粒體甘油三酸脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑及減食欲藥中的至少一種藥劑進(jìn)行同時(shí)使用。本發(fā)明的藥物可以進(jìn)行全身或局部、口服或直腸、皮下、肌肉、靜脈、經(jīng)皮等非口服給藥。為了將本發(fā)明的化合物用作藥物，可以是固態(tài)組合物、液態(tài)組合物及其它組合物中的任一種形態(tài)，可根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇。本發(fā)明的藥物可以通過在本發(fā)明的化合物中配入藥學(xué)上可容許的載體而進(jìn)行制備。具體來說，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包覆劑、.糖衣劑、PH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、或水性或非水性溶劑等，采用常用制備技術(shù)制成片劑、丸劑、膠嚢劑、顆粒劑、粉劑、散劑、溶液制劑、乳劑、懸浮劑、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，例如可以列舉乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等及其它常用物質(zhì)。另外，本發(fā)明的化合物可以與ot、P或Y-環(huán)糊精或曱基化環(huán)糊精等形成包合物而形成制劑。本發(fā)明的化合物的用藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等而不同，對于成人來說，優(yōu)選為0.l-1000mg/kg體重/日，更優(yōu)選為0.1~200mg/kg體重/日，可以每天一次或分為數(shù)次給藥。本發(fā)明的化合物例如可以釆用以下制備方法合成。本發(fā)明的化合物可以通過方案1所示方法合成。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(式中，R11、R"與以上定義的A尸的取代基同義，A與以上同義,P是羥基的保護(hù)基)。即，可以通過以下方法進(jìn)行制備用保護(hù)基P(例如為三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基等，優(yōu)選可用酸除去的基團(tuán))對化合物(II)進(jìn)行保護(hù)后，用烷基鋰(例如，正丁基鋰、仲丁基鋰等)處理化合物(III)，并使其與化合物(IV)反應(yīng)，從而得到化合物(V)，接著在硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)的存在下或不存在下用酸(例如，三氟乙酸、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物等)對其進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)化為化合物(VI),然后用氧化劑(例如Dess-Martin試劑、TPAP-NM0、DMS0-醋酸酐等)處理，得到化合物(VII),用格利雅試劑等金屬試劑對其進(jìn)行處理，形成化合物(VIII)后，通過鈀催化劑存在下的接觸氫化反應(yīng)或使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚絡(luò)合物、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物和乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物和二甲基硫醚)等進(jìn)行脫芐基。另外，化合物(II)可通過例如文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，第29號，第2034頁，1964年)中記栽的方法合成，化合物(IV)可通過例如文獻(xiàn)(Carbohydr.Res.,第260號，第243頁，1"4年)中記載的方法合成。本發(fā)明的化合物還可以通過以下方案2所示方法合成。方案2(式中，R"及R"與以上定義的A—的取代基同義，A與上述同義，Xi是離素原子，X2是卣素原子、B(OR13)3(R"是氫或低級烷基))。即，可以通過以下方法制備本發(fā)明的化合物對于用適當(dāng)?shù)呢栈瘎?例如，N-溴琥珀酰亞胺、四溴化碳等)對化合物(VI)進(jìn)行處理獲得的(IX)，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑存在下，使其與(X)反應(yīng)，從而得到化合物(XI)。接著，通過鈀催化劑存在下的接觸氫化反應(yīng)或使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚絡(luò)合物、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物和乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物和二甲基硫醚)等進(jìn)行脫節(jié)基。本發(fā)明的化合物還可以通過以下方案3所示方法合成。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(式中，R"及IT與以上定義的A一的取代基同義，R"是低級烷基，A與上迷同義，P是羥基的保護(hù)基，r是卣素原子)。即，可以通過以下方法制備本發(fā)明的化合物用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基P(例如，三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基等)對化合物(XII)的羥基進(jìn)行保護(hù)后，用適當(dāng)?shù)耐榛?例如，正丁基鋰、仲丁基鋰等)進(jìn)行處理，并使其與化合物(IV)反應(yīng)，從而得到化合物(XIV)，接著在硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)的存在下或不存在下用酸(例如，三氟乙酸、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物等)對其進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)化為化合物(XV),然后，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑存在下，用六烷基二錫進(jìn)行處理，得到(XVI)。然后在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑存在下，用化合物(XVII)進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)變?yōu)?XI)。接著，進(jìn)行脫保護(hù)。本發(fā)明的化合物還可以通過以下方案4所示方法合成。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(式中，R"及R"與以上定義的A—的取代基同義，L、m、p及A與上述同義，r表示卣素原子)。對于化合物(VI)，通過鈀催化劑存在下的接觸氫化反應(yīng)或使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚絡(luò)合物、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物和乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚絡(luò)合物和二甲基硫醚)等進(jìn)行脫節(jié)基，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基亞砜、二曱基曱酰胺等)中，用鹵化劑(例如，三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴等)處理所得到的(XXV)，得到(XXVI)。再用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如，乙?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基等)對羥基進(jìn)行保護(hù)，得到(xxvn)，在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑(例如，醋酸鈀、DPPF等)存在下使其與硼酸(例如苯基硼酸等)進(jìn)行反應(yīng)，或者在氯化銅的存在下或不存在下使其與格利雅試劑進(jìn)行反應(yīng)，或者在堿(例如碳酸鉀等)的存在下使其與親核體(例如苯酚、苯胺、苯硫酚等)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到(XXVIII)。將其脫保護(hù)基后，可以制得本發(fā)明的化合物,本發(fā)明的化合物還可以通過以下方案6所示方法合成。方案6*1耦合還原<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(式中，R"表示酯基，Ar1、L、m、p及A與上述同義，P表示羥基的保護(hù)基，r表示卣素原子)。在溶劑(例如，二甲基甲酰胺等)中，使化合物(XXIX)在堿(例如碳酸鉀等)的存在下與親核體(例如苯酚、節(jié)醇、苯硫酚、苯胺、芐胺等)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到(XXX)，然后通過酯還原、羥基保護(hù)，得到(XXXII)?；衔?XXXII)向化合物(XXXIV)的轉(zhuǎn)變可以按與方案4所示的化合物(XXIII)向化合物(XI)的轉(zhuǎn)變相同的方式進(jìn)行。將化合物(XXXIV)脫保護(hù)基后，可以制得本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以通過以下方案7所示方法合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>(式中，Rn與以上定義的A—的取代基同義，G表示-0-、-S-、-NP-，P表示氨基的保護(hù)基，A與上述同義，f表示鹵素原子)。用格利雅試劑等處理化合物(XXXV)，形成(XXXVI),利用三乙基硅烷等還原劑得到(XXXVII)。用LDA等堿對其進(jìn)行處理，再用環(huán)氧乙烷進(jìn)行處理，從而得到(XXXVIII)，再對羥基進(jìn)行保護(hù)，得到(XXXIX)?；衔?XXXIX)向化合物(XXXX)的轉(zhuǎn)變可以按與方案4所示的化合物(XXIII)向化合物(XI)的轉(zhuǎn)變相同的方式進(jìn)行。將化合物(XXXXI)脫保護(hù)基，可以制得本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以通過以下方案8所示方法合成。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(式中，Rn與以上定義的A—的取代基同義，A與上述同義，X1表示卣素原子，P表示羥基的保護(hù)基)。在對曱苯磺酸等的存在下，進(jìn)行環(huán)化及脫保護(hù)基，從而得到化合物(XXXXIV)。在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等)中，用鹵化劑(例如，三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴等)對其進(jìn)行處理，得到(XXXXV)，接著在鈀催化劑(例如，醋酸鈀、DPPF等)存在下使其與硼酸(例如苯基硼酸等)進(jìn)行反應(yīng)，得到(XXXXVI)。將其脫保護(hù)基后，可以制得本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物的制備方法并不局限于上述方法。本發(fā)明的化合物也可以通過例如對包括于上述方案1~8中的工序進(jìn)行適當(dāng)組合而進(jìn)行合成。實(shí)施例通過以下的實(shí)施例及試驗(yàn)例對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不局限于這些內(nèi)容。在以下的實(shí)施例中，各種符號具有以下含義NMR:核磁共振鐠(TMS內(nèi)標(biāo))，MS:質(zhì)譜分析值，HPLC:高效液相色諮。NMS、MS及HPLC是使用以下設(shè)備測定的。NMR:JE0LJNM-EX-270(270MHz)，或BruckerARX300(30謹(jǐn)Hz)，或VarianMercury300(300MHz)，或JEOLJNM-ECP400(400MHz)MS:ThermoFinigan公司LCQ，或Waters公司micromassZQ，或Q-microTripleQuadrupoleMassSpectrometerHPLC:Waters公司2690/2996(檢測器)實(shí)施例11，l-脫水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖1)(2-溴-4-羥基甲基苯基)甲醇的合成在氮?dú)饬飨?，于On下向2-溴-對苯二甲酸(5.0g，20.4mmol)的THF溶液(50ml)中滴加BH3的THF溶液(1.09M，74.9ml)，在室溫下攪拌4小時(shí)。在該溶液中添加THF-水溶液(1:1)，用醋酸乙酯進(jìn)行萃取。千燥(無水硫酸鎂)有機(jī)層后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:2))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(4.lg,92%)。'H—NMR(DMSO—d)5:4.48(4H,t，J=5.lHz)、5.27(1H，t,J=6Hz6)、5.37(1H,t,J=5.7Hz)、7.31(1H,d,J=7.8Hz)、7.45—7.49(2H,m)MS(ESI+):240[M+Na]+2)2-溴-l，4-雙(三苯甲氧基曱基)苯的合成氮?dú)饬飨?，在三苯甲基?11.58g，41.6mmol)及(2-溴-4-羥基甲基苯基)曱醇(4.lg，18.9mmo1)的DMF溶液(12ml)中添加三乙胺(5.8ml，41.6mmo1)及DMAP(369.2mg，3.02mmol)，在室溫下攪掉18小時(shí)。在減壓下餾去溶劑后，用二氯甲烷萃取。用水、飽和食鹽水清洗有機(jī)層，進(jìn)行干燥(無水硫酸鎂)，然后在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:2))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(2.4g,18%)。'H—NMR(CDC1)5:4.20(4H，d，J=18Hz)、7.22—7.34(21H，m)、73.47—7.53(12H,m)3)3,4，5-三-千氧基-6-千氧基甲基-2-(2，5-雙(三苯甲氧基甲基)苯基)四氫吡喃-2-醇的合成在氮?dú)饬飨?，?-溴-l，4-雙(三苯甲氧基曱基)苯(255.3mg，0.36mmo1)的甲苯溶液(1.5ml)中室溫滴加仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液(0.99M,367jnl，0.36mmo1)，攪拌30分鐘。在-781C下將該溶液滴加到3，4，5-三芐氧基-6-(千氧基曱基)四氫吡喃-2-酮(140mg，0.26mmo1)的甲苯溶液(1.5ml)中，在同一溫度下攪拌30分鐘。加水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，進(jìn)行千燥(無水硫酸鎂)，然后在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:5))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(242mg,80%)。'H—NMR(CDC1)(5:3.34(1H,t,J=9.3Hz)、3.46—3.51(3H;m)、3.378(1H,d,J=10.8Hz)、3.92(1H,t,J=9.3Hz)、4.0O—4.05(1H,m)、4.08—4.16(3H,m)、4.31(2H,s)、4.41(1H，d，J=12.3Hz)、4.49—4.58(2H,m)、4.77—4.84(3H'm)、6.75(2H,d,J=7.2Hz)、6.95(2H,t,J=7.2Hz)、7.02—7.07(1H,m)、7.11—7.32(35H,m)、7.47—7.59(12H,m)、7.69(1H,d,J=7.5Hz)4)1，l-脫水-l-C-[2，5-雙(羥基曱基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，于?C下向3，4，5-三爺氧基-6-千氧基甲基-2-(2，5-雙(三苯甲氧基曱基)苯基)四氳吡喃-2-醇(242mg,0.21mmo1)的乙腈溶液(3ml)中添加三乙基硅烷(36p1，0.23咖o1)及三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物("pl，0.23mmol)，在同一溫度下攪拌1小時(shí)。再于(TC下攪拌1小時(shí)后，加水，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用桂膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(77.5mg，56%)。'H—NMR(CDCI)5:3.62—3.71(1H，d,J=ll.1Hz)、3.77—3.92(33H'm)、4.07—4.18(3H,m)、4.40—4.63(6H'm)、4.83—4.95(3H，m)、5.17(2H，s)、6.75(2H,s)、7.06—7-31(25H，m)MS(ESI+):681[M+Na]+5)1，l-脫水-l-C-[5-甲?；?2-(羥基曱基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢谑覝叵孪?，l-脫水-l-C-[2，5-雙-(羥基甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖(77.5mg，0.12mmo1)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中添加Dess-Martineperiodinane試劑(74.8迅g，0.18mmo1)，攪拌30分鐘。加水，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(25.2mg，33%)。'H—NMR(CDC1)6:3.66(1H,d,J=10.8Hz)、3.76—3.95(3H,m)、34.08—4.11(1H,m)、4.15—4.27(2H,m)、4.47(2H,dd,J=12，21.3Hz)、4.65(2H,d,J=10.8Hz)、4.88(1H，d,J=10.8Hz)、4.95(2H,s)、5.24(2H,s)、6.77(2H,d,J=6.9Hz)、7.03—7.15(3H,m)、7.19—741(18H'm)、7.53(1H,s)、7.87(1H,d,J=7.8Hz)、9.85(1H，s)MS(ESr):679[M+Na!T6)1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)羥基甲基-2-(羥基甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢贠IC下向l，l-脫水-1-C-[5-甲?；?2-(羥基甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖(25.2mg,0.038隱1)的二乙基醚溶液(0.3ml)中添加4-乙基苯基溴化鎂的THF溶液(0.5M，"3pl，0.077mmo1),在室溫下攪拌3天。加水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，千燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(23.3mg，80%)。!H—畫R(CDC1)3:1.13(3H,t'J=7.5Hz),2.53(2H，q，J=7.2Hz，J3'=7.8Hz)'3.63(1H,d,J=9.9Hz)、3.78—3.90(3H，m)、4.08—4.11(2H,m)、4.43—4.64(4H'm)、4.89(3H,d,J=10.2Hz)、5.17(2H,s)、5.81(1H,s),6.67(2H,s)、7.00—7.47(25H,m)7)1,1-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)曱基-2-(羥基甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?40t:下向1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)羥基甲基-2-(幾基甲基)苯基]-2,3，4，6-四鄰千基-P-D-吡喃葡萄糖(23.3mg,0.031mmo1)的乙腈溶液(lml)中添加三乙基甲硅烷(5.8jjl，0.037咖o1)及三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物(3.8n1,0.031mmo1),在同一溫度下攪拌2小時(shí)。加水，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:10))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(18.9mg，83%)。'H—畫R(CDC1)5:1.15(3H,t'J=7.5Hz),2.55(2H,q，J=7.2,7.38Hz),3.63(1H,d,J=9.3Hz)、3.77—3.81(1H,dd,J=3.6,3.9Hz)、3.83(1H,s)，3.86(1H's),3.95(2H,s),4.OO(IH,d，J=10.8Hz),4.06—4.11(2H,m),4.47(2H'd、J:12Hz)、4.60(2H，d,J=12.3Hz),4.64(1H,s),4.84(1H,d、J=3Hz)、4.89(2H，d,J=4.8Hz)、5.17(2H,dd、J=5.1，12.3Hz)、6.71(2H,d、J=6.3Hz)、6.96—7.31(25H,m)MS(ESI+):769[M+Na]+8)1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥基甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成在1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)-甲基-2-(羥基甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖(18.9mg，0.025mmo1)的甲醇溶液(lml)及醋酸乙酯溶液(lml)中添加IOM巴催化劑(2mg)。在氫氣氛下，于室溫下攪拌5小時(shí)后，過濾催化劑。在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色鐠(展開液-二氯甲烷甲醇(10:1))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(9.8mg，99%)。'H—NMR(CDOD)S:1.19(3H,t,J=7.5Hz)'2.57(2H'q'J=7.5，73.8Hz),3.41—3.47(1H,m)、3.64(1H,dd，J=6Hz)、3.73—3.83(4H,m)，3.95(2H,s)，5.ll加,dd、J=7.8,12.3Hz)、7,06—7.12(4H，m)、7.16—7.23(3H,m)MS(ESI+):387[M+1]+HPLC保留時(shí)間11.4分<HPLC測定條件>柱YMC-Pack0DS-A6.0xl50mm，5p邁流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.l%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H20(95%)到0.1%TFA/MeCN(100%)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.l%TFA/MeCN(100%))溶出5分鐘。流速1.5ml/分柱溫度室溫檢測條件230400nm的全波長合計(jì)標(biāo)繪實(shí)施例21，l-脫水-l-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羥甲基)苯基]一&-D-吡喃葡萄糖1)1，l-脫水-l-C-[5-(2-苯并噻吩基)羥曱基-2-(羥曱基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?78X:下向苯并蕃吩(51.8mg,0.386mmo1)的THF溶液(750p1)中滴加正丁基鋰的己烷溶液(2.71M,130n1,0.352mmol)，攪拌10分鐘。達(dá)到室溫，攪拌30分鐘后中，冷卻到-78匸，滴加1，l-脫水-l-C-[5-曱酰基-2-(羥曱基)苯基]-2，3,4，6-四鄰芐基-p-D-吡喃葡萄糖(207mg，0.315mmo1)的THF溶液(450ju1)。在室溫下攪拌l小時(shí)后，添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下餾去溶劑。用硅膠色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:3))精制獲得的殘?jiān)?，以定量收率得到作為非對映體混合物的標(biāo)題化合物(266mg)。'H—函R(CDC1)5:2.45(0.6H,d,J=3.8Hz)、2.56(0.4H,d,J=4.3OHz)、3.61—3.69(1H'm)、3.75—3.87(2H,m)、3.90(1H'dd,J=9.6,9.6Hz)、4.05—4.18(3H,m)、4.41—4.65(4H'm)、4.84—4.95(3H,m)、5.21(2H,s)、6.08(0.4H,d,J=3.8Hz)、6.11(0.6H,d,J=4.OHz)、6.68—6.76(2H,m)、7.00—7.40(21H,m)、7.40-7.70(5H，m)。2)l，l-脫水-l-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢?40"C下向1,l-脫水-l-C-[5-(2-苯并噻吩基)-羥甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖(249mg，0.315mmo1)的乙腈溶液(3ml)中添加三乙基珪烷(60u1，0.376mmol)及三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物(42jLil、0.331mmol)，在同一溫度下攪拌2小時(shí)。添加飽和碳酸鉀水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)?，得到作為非對映體混合物的標(biāo)題化合物(103mg，42%)。'H—函R(CDC1)S:3.66(1H,dd，J=l-8,11.1Hz)、3.80(1H'dd，J3i=3.7,11.2Hz)、3.84(1H,dd，J=9.5，9.5Hz)、3.88(1H'd,J=9.5Hz)、4.05—4.15加，m)、4.21(1H,d，J=16.0Hz)、4.25(1H,d，J=16.0Hz)、4.46(1H,d,J-12.2Hz)、4.49(1H,d,J=10.7Hz)、4.58(1H,d,J-12.2Hz)、4.61(1H,d'J=10.7Hz)、4.83—4.95(3H,m)、5.18(1H,d'J=l2.7Hz)、5.19(1H，d，J=12.5Hz)、6.74(1H,dd'J=8.2,1.7Hz)、6.93(1H，s)、7.06—7.36(23H，m)、7.50(1H，dd，J=7.2,1.4Hz)、7.61(1H,d,J二7.附z)3)1，l-脫水-l-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢?78。C下向1，1-脫水-l-C-[5-(2-苯并瘞吩基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖(30.7mg，0.0396mmo1)及五甲基苯(60.6mg，0.409mmo1)的二氯甲烷溶液(2ml)中添加三氯化硼的1.OM二氯甲烷溶液(400(J1，0.400mmol)，在同一溫度下攪拌l小時(shí)。添加曱醇后，升溫到室溫，在減壓下餾去溶劑。用薄層色譜(展開液-甲醇二氯曱烷U:10))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(10.4mg，63.8%)。'H—畫R(CDOD)5:3.44(1H,ddd'J=9.0，5.3,3.5Hz)、3.65(1H3，dd,J=ll.6,5.3Hz)、3.72—3.86(4H,m)、4.27(2H,s)、5.IO(IH,d，J=12.7Hz)、5.14(1H'd,J=12.7Hz)、7.07(1H,s)、7.18—7.37(5H,m)、7.66(1H,dd,J=l.5,7.OHz)、7.72(1H,d,J=8.1Hz)MS(ESI":414[M;rHPLC保留時(shí)間12.3分鐘〈HPLC測定條件〉柱YMC-PackODS-A6.0xl50mm、5jam流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.脂A/MeCN(5%)+0.1%TFA/H20(95%)到0.1%TFA/MeCN(100%)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.l%TFA/MeCN(100%))溶出5分鐘流速1.5ml/分柱溫度室溫檢測條件230400nm的全波長合計(jì)標(biāo)繪實(shí)施例31,l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]一6-D-吡喃葡萄糖1)l，l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)羥甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢?TC下向1，l-脫水-l-C-[5-甲酰基-2-(幾曱基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖(2.Olg，3.06mmo1)的二乙基醚溶液(24ml)中添加4-甲氧基苯基溴化鎂的THF溶液(0.5M，12.24ml，6.Ummo1)，在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。加水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(2.15g、92%)。LH—畫R(CDC1)5;3.63(1H,d,J=9.9Hz)、3.69(3H，s)、3.78—3.390(3H,m)、4.08—4.11(2H，m)、4.43—4.64(4H,m)、4.89(3H,d'J=10.2Hz)、5.17(2H,s)、5.81(1H,s)，6.67(2H，m)、7.06—7.48(25H，m)2)1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?40X:下向1，l-脫水-l-C-[5-(4-曱氧基苯基)羥甲基-2-(羥曱基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖(270mg，0.353mmo1)的二氯甲烷溶液(2.7ml)中添加三乙基珪烷(281n1，1.764,ol)及三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物(47jul，0.37mmo1)，在同一溫度下攪拌15分鐘。加水，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色謙(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:10))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(260mg，90%)。^一NMR(CDCl3)S:3.63(1H,d,J=9.3Hz)、3.69(3H，s)、3.77-3.81(1H,dd,J=3.9,3.6Hz)、3.83(1H,s),3.86(1H,s),3.92(2H's),3.99(1H,d,J=10.8Hz),4.06—4.14(2H,m),4.47(2H,d、J=12Hz)、4.56(1H,s)、4.61(2H，d,J=12.3Hz),4.84(1H,d、J=3Hz)、4.89(2H，d'J=4.8Hz)、5.16(2H,dd、J=12.3,5.1Hz)、6.60—6.70(4H，m)、6.98(2H，d、J=6.3Hz)、7.07—7.31(21H,m)3)1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成在1，l-脫水-l-C-[5-(4-曱氧基苯基)甲基-2-(羥曱基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖(280mg，0.381mmo1)的甲醇溶液(lml)及醋酸乙酯溶液(lml)中添加10%鈀催化劑(28.7mg),再添加2N-HC1(15.2jal)。在氫氣氛下，于室溫下攪拌45分鐘后，過濾催化劑。在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色譜(展開液-二氯甲烷甲醇(10:1))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物U14mg，98%)。'H—N證(CDOD)S:3.36—3.42(1H，m)、3.60(1H,dd,J二6Hz)、3.370(3H,s)、3.71—3.79(4H，m)、3.88(2H,s)、5.02(2H，dd、J=12.3'7.8Hz)、6.74—6.78(2H,m)、6-79—7.08(2H，m)、7.12—7.18加'm)MS(ESD:388[M]+HPLC保留時(shí)間9.62分〈HPLC測定條件〉柱YMC-Pack0DS-A6.0xl50mm、5jam流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.l%TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H20(95%)到0.l%TFA/MeCN(100%)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0,l%TFA/MeCN(100%))溶出5分鐘流速1.5ml/分柱溫度室溫檢測條件230~400nm的全波長合計(jì)標(biāo)繪實(shí)施例41，l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)甲基-2-(鞋甲基)苯基]-&-D-吡喃葡萄糖1)1，l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)鞋曱基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?-溴異丙基苯(27.20g，136.62mmo1)的THF(242ml)溶液冷卻到-78iC,滴加正丁基鋰的己烷溶液(2.67M，54.37ml)。在同一溫度下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。滴加1，1-脫水-l-C-[5-甲?；?2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-P-D-吡喃葡萄糖(56.08g，85.39mmo1)的THF(232ml)溶液,在-78匸下攪掉1.5小時(shí)。添加飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:3))精制獲得的殘?jiān)?，得到作為非對映體混合物的標(biāo)題化合物(57.78g,87%)。'H—N證(CDC1)S:1.14(6H>d,J=6,9Hz)、2.08(0.6H,d,J=3.3H3z)、2.15(0.4H,d,J=3.6Hz)、2.75—2.81(1H'm)、3.63—3.67(1H,m)、3.76—4.15(6H,m)、4.42—4.64(4H，m)、4.84—4.94(3H,m)、5.12—22(2H,m)、5.80—5.84(1H,m)，6.64—6.68(2H，s)、7.02—7.49(25H.m)2)1，l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3,4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?40匸下向1,l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)羥甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖(2.186g,2.81mmo1)的二氯甲垸(28ml)中添加三乙基硅烷(2.24ml，14.02咖o1)及三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物(0.38ml,3.OOmmol)，在同一溫度下攪拌1.5小時(shí)。添加飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，千燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:5))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物U.81g，85%)。'H—雨R(CDC1)5:1.16(6H，dd,J=6.9，0.8Hz)，2.77—2.81(1H'3m)'3.65(1H,dd,J=ll.0'1.6Hz)、3.78—3.87(3H,m)、3.95—4.01(3H'm),4.06—4.'15(2H,m),4.45(2H,d,J=12.1Hz)、4.56—4.63(2H,m)，4.64(1H,s),4.85—4.94加，m)、5.15(2H,dd、J二17.6,12.4Hz)、6.68—6.71(2H,m)、7.00-7.31(25H，m)3)1，l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)-甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖的合成在1,l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖(1.78g,2.34腿o1)的甲醇溶液(llml)及醋酸乙酯溶液(llml)中添加10%鈀催化劑(0.22g)。在氫氣氛下，于室溫下攪拌l小時(shí)，然后過濾催化劑。在減壓下餾去溶劑、用硅膠柱色譜(展開液-二氯甲烷甲醇(10:1))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0.75g，80%)。'H—畫R(CDOD)S:1.21(6H,d，J=6.9Hz)、2.82—2.86(1H,m)、33.43—3.47(1H,m)、3.64(1H,dd，J=12.1,5.8Hz)、3.74—3.81(4H,m)、3.95(2H,s)、5.11(2H，dd、J=19.5'12.4Hz)、7.11(4H's)、7.16一7.22(3H，m)MS(ESI+):401[M+1]+HPLC保留時(shí)間12.1分〈HPLC測定條件〉柱YMC-PackODS-A6.0xi50mm、5jum流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.，A/MeCN(5%)+0.1°/。TFA/H20(95%)到0.1%TFA/MeCN(100%)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.窗FA/MeCN(100%))溶出5分鐘流速1.5ml/分柱溫度室溫檢測條件230400mn的全波長合計(jì)標(biāo)繪實(shí)施例51，l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—&-D-吡喃葡萄糖1)1，l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)羥甲基-2-(羥甲基)苯基]_2，3，4,6-四鄰節(jié)基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，向鎂(0.27g，11.llmmol)、4-溴環(huán)丙基苯(2.OOg、10.15咖o1)的醚(21ml)溶液中添加1，2-二溴乙烷(0.014ml,0.16mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。冷卻至OiC,滴加1，l-脫水-l-C-[5-甲?；?2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-13-D-吡喃葡萄糖(5.10g，7.77mmo1)的醚(21ml)溶液。在0匸下攪拌1小時(shí)后，添加飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)。用醚抽提2次，用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠色譜(展開液-正己烷丙酮(3:1))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(5.18g,86%)。^一NMR(CDC1)S:0.55—0.59(2H'm)、0.86—0.92(2H'm)、1.753—1.82(1H,m)、2.12(1H，d，J=3.6Hz)、3.62—4.15(7H，m)、4.43—4.64(4H，m)、4.86—4.90(3H,m)、5.12—5.21(2H，m)、5.78—5.88(1H,m)、6.65—6.69(1H'm)、6.85—7-41(26H,m)2)1,l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氳氣流下，于-40X:下向1，l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)羥甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-P-D-吡喃葡萄糖(5.16g，6.66mmo1)的二氯曱烷(67ml)中添加三乙基硅烷(5.30ml，33.18mmo1)及三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物(0.91ml，7.18mmo1)，在同一溫度下攪拌1.5小時(shí)。添加飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(4.27g,85%)。畫R(CDC1)5:0.56—0.58(2H,m)、0.86—0.90(2H,m)、1.743—1.84(1H,m)、3.63—3-67(1H，m)、3.77—3.86(3H,m)、3.94(2H,s)、3.99(1H,d,J^10.4Hz)、4.07—4.14(2H,m)、4.45(2H，d'J-12.lHz)、4.56—4.63(2H,m)、4.85—4.90加，m)、5.11—5.20(2H,m)、6.68—6.71(2H,m)、6.83—6.86(2H,m)、6.97加，d,J=8.2Hz)、7.09—7.31(21H，m)3)1，l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?78TC下向l，l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰芐基-p-D-吡喃葡萄糖(2.55g，3.36mmo1)及五甲基笨(4.99g,33.66mmo1)的二氯曱烷溶液(185ml)中添加三氯化硼的1.0M二氯曱烷溶液(33.26ml，33.26mmo1),在同一溫度下攪拌2小時(shí)。添加曱醇(185ml)后，升溫到室溫，在減壓下餾去溶劑。用薄層色譜(展開液-甲醇二氯曱烷(l:10))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(0.67g，50%)。'H—畫R(CDOD)5:0.59—0.64(2H'm)、0.87—0.94(2H,m)、1.82—1.87(1H,m)、3.40—3.47(1H,m)、3.61(1H,dd,J=12.1，5.8Hz)、3.74—3.83(4H，m)、3.94(2H,s)、5.09(2H，dd、J=20.3,12.4Hz)、6.94—6.97(2H,m)、7.05—7.08(2H,m)、7.19(3H,m)MS(ESI'):398[MrHPLC保留時(shí)間11.4分<HPLC測定條件>柱YMC-PackODS-A6.0x150mm、5jum流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0.l°/。TFA/MeCN(5%)+0.1%TFA/H20(95%)到0.l%TFA/MeCN(100%)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.l%TFA/MeCN(100%))溶出5分鐘流速1.5ml/分柱溫度室溫檢測條件230400nm的全波長合計(jì)標(biāo)繪實(shí)施例61，l-脫水-l-C-[5-(4-正丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖在實(shí)施例5中得到的1，1-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)-甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰芐基-0-0-吡喃葡萄糖(1.68g、2.21mmo1)的甲醇溶液(10ml)及醋酸乙酯溶液(10ml)中添加10%鈀催化劑(0.2lg)。在氫氣氛下，于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，過濾催化劑。在減壓下餾去溶劑、用珪膠柱色i普(展開液-二氯甲烷甲醇(10:1))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(0.65g，73%)。'H—畫R(CDOD)S:0.92(3H,t,J=7.4Hz)、1.57—1.64(2H，m)、23.50—2.55(2H,m)、3.43—3.49(1H,m)、3.65(1H'dd,J=ll.8，5.5Hz)、3.75—3.85(4H,m),3.95(2H，s)、5.09(2H,dd、J=19.2,12.4Hz)、7.04—7.22(7H，m)MS(ESI+):401[M+1]+HPLC保留時(shí)間12.3分鐘〈HPLC測定條件〉柱YMC-PackODS-A6.0x150mm、5jnm流動(dòng)相進(jìn)行20分鐘從0."歸/MeCN(5%)+0.1%TFA/H20(95%)到0.l%TFA/MeCN(100%)的梯度洗脫，然后在相同的條件下(0.，A/MeCN(100%))溶出5分鐘流速1.5ml/分柱溫度室溫檢測條件230400nm的全波長合計(jì)標(biāo)繪實(shí)施例71，1-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羥曱基)苯基]—&-D-吡喃葡萄糖1)2-溴-4-(乙基苯氧基)-安息香酸甲酯的合成于室溫下向2-溴-4-氟-安息香酸甲酯(488mg，2.09mmo1)的無水DMF溶液(15ml)中添加4-乙基苯酚(256mg,2.09mmo1)和碳酸鉀(289mg，2.09mmo1)。在氮?dú)夥障拢?60t:下攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過濾后，在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯己烷(l:20))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(455mg，65%)。'H—NMR(CDC1)5:1.26(3H,t,J=7.6Hz)、2-67(2H，q，J=7.6Hz3)、3.90(3H，s)、6.88—6.93(1H，m)、6.94—7.01(2H,m)、7.19—7.26(3H,m)、7.83(1H，d,J=8.7Hz)2)[2-溴-4-(4-乙基苯氧基)苯基]甲醇的合成在氮?dú)饬飨?，?78C下向2-溴-4-(乙基苯氧基)安息香酸甲酯(90mg,0.269咖o1)的無水甲苯(2ml)溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液(1M，0.537ml，0,537mmo1)，將反應(yīng)液在-78t:下攪拌1.5小時(shí)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液再次冷卻到-78t:，添加1N鹽酸(0.2ml)和醚(3.5ml)。用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過濾后，在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯己烷(l:5))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(78mg，94%)。,H-NMR(CDCyS:1.25(3H,t,J=7.6Hz)、2.65(2H，q，J=7.6Hz)、4.71(2H，s)、6.391—6.97(3H,m)、7.15—7.21(3H,m)、7.39(1H,d，J=8.4Hz)3)(2-三苯甲氧基甲基)-5-(4-乙基苯氧基)-苯基溴化物的合成在氮?dú)饬飨拢騕2-溴-4-(4-乙基苯氧基)苯基]甲醇(493mg，1.61咖o1)的無水DMF(5ml)-二氯甲烷(5ml)混合溶液中添加氯化三苯甲基(492mg，1.77mmo1)、三乙胺(O.247ml，1.77mmo1)及4-二甲基氨基吡啶(50mg)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌12小時(shí)。加水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過濾后，在減壓下餾去溶劑、用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯己烷(l:9))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(880mg，99°"。'H—畫R(CDC1)5:1.25(3H,t,J=7.6Hz)、2.65(2H'q,J=7.6Hz)3、4.19(2H,s)、6.91—7.34(15H，m)、7.49—7.53,，m)、7.64—7.68(1H，m)4)3，4，5-三-芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[5-(4-乙基苯氧基)-2-三苯甲氧基甲基苯基]四氫吡喃-2-醇的合成在氮?dú)饬飨?，?"78t:下向(2-三苯曱氧基曱基)-5-(4-乙基苯氧基)苯基溴化物的(766mg,1.39mmo1)的無水THF溶液(15ml)中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M,0.92ml，1.47mmo1)，攪拌15分鐘。在-78。C下向該溶液中滴加3，4，5-三芐氧基-6-(節(jié)氧基甲基)四氫吡喃-2-酮(751mg，1.39mmo1)的無水THF(1.5ml)溶液，在同一溫度下攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鈉)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:7))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(615mg,43%)。!H—畫R(CDC1)5:1.22(3H,t，J=7.6Hz)、2.62(2H，q,J=7.6Hz)3、3.30—3.59(4H，m)、3.80—4.05(3H,m)、4.25—4.39(5H,m)、4.46—4.62(2H,m)、4.72—4.85(3H，m)、6.80—7.59(42H，m)5)l，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羥甲基)-苯基]-2，3，4，6-四鄰千基_3-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，于O'C下向3，4,5-三-芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[5-(4-乙基苯氧基)-2-三苯甲氧基甲基苯基]四氫吡喃-2-醇(547mg，0.54鵬01)的二氯曱烷(10ml)溶液中添加三乙基硅烷(0.095ml，0.60mmo1)及TFA(0.046ml，0.60mmo1)。在室溫下攪拌2小時(shí)。添加飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鈉)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:4))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(405mg，99%)。"H—NMR(CDC1)S:1.22(3H,t,J=7.6Hz)、2.62(2H,q,J=7.6Hz)3'、3.59—3.87(4H,m)、4.04—4.21(3H,m)、4.41—4-68(4H,m)、4.81—4.95(3H,m)、5.11—5.24(2H,m)、6.77—6.91(4H,m)、6.95(1H,d'J=l.9Hz)、7.01—7.36(22H,tn)MS(ESI+):772[M+Na]+6)1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成在1，1-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰節(jié)基-p-D-吡喃葡萄糖(429mg，0.57mmo1)的醋酸乙酯(Und)-甲醇(12邁1)混合溶液中添加10%鈀催化劑(400mg)。在氫氣氛下，于重溫下攪拌12小時(shí)后，過濾催化劑。在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色譜(展開液-二氯曱烷甲醇(10:1))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物U95mg，88%)。'H—NMR(CDOD)S:1.23(3H,t,J=7.6Hz)、2.63(2H'q,J=7.6Hz3)、3.40—3.46(m，m)、3.63—3.85(5H,m),5.10(2H,m)，6.87—7.03(4H，m)，7.14—7.28(3H,m)MS(ESr):411[M+Na]+實(shí)施例81，1-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(2-羥基乙基)逸吩-3-基]-e-D-吡喃葡萄糖1)(4-溴-噻吩-2-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇的合成在氮?dú)饬飨?，?78t:下用5分鐘向4-溴-2-噻吩羧基醛(10.0g，0.52.3mmo1)的無水THF溶液(100ml)中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，34.35ml,55.Ommol)。在同一溫度下攪拌10分鐘后，滴加l-溴-4-乙基苯(10.2g，55.Ommol)的THF(50ml)溶液。將反應(yīng)液在-78"C下攪拌2小時(shí)，添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:10))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(7.lg,45%)。NMR(CDC1)S:1.24(3H,t'J=7.5Hz)、2.42(1H,s)、2.65(2H,3q,J-7.5Hz)、5.93(1H,s)、6.76(1H，s)、7.14(1H,s)、7.20(2H'd,J=8.lHz)、7.32(2H，d,J=8.1Hz)2)4-溴-2-(4-乙基-苯基)-甲基-噻吩的合成在氮?dú)饬飨?，?C下向(4-溴-噻吩-2-基)-(4-乙基-苯基)-曱醇(7.10g，23.9mmo1)的二氯甲烷溶液(70ml)中添加三乙基硅烷(4.6ml，28.7mmo1)及三氟化硼的二乙基醚絡(luò)合物(3.33ml，26.3mmo1)。在室溫下2小時(shí)攪拌。在反應(yīng)液中加入5(^甲醇水(lml),用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:50))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(3.4g、51%)。'H—薩R(CDC1)S:1.23(3H,t,J=7.5Hz)、2.63(2H,q'J=7-5Hz)3、4.06(2H,s)、6.70(1H，s)、7.02(1H,s)、7.14(4H,s)3)2-[3-溴-5-((4-乙基苯基)甲基)噻吩-2-基]乙醇的合成在氮?dú)饬飨?，?78'C下用5分鐘向4-溴-2-((4-乙基苯基)甲基)噻吩(2.80g，10.Ommol)的無水THF(40ml)中滴加LDA(2.0M，5.50ml，11.Oml)。將反應(yīng)液在OX:下攪拌30分鐘，在-78lC下滴加環(huán)氧乙烷的THF(10ml)溶液。使反應(yīng)液恢復(fù)室溫，攪拌3小時(shí)。加水，用醚萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鈉)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色鐠(展開液=醋酸乙酯正己烷(l:9))精制殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(2.55g,78%)。丄H—NMR(CDC1)5:1.23(3H，t,5Hz)、1.60(1H,s)、2.63(2H,3'q'J=7.5Hz)、2.96(2H,t,J-6.3Hz)、3,80(2H,t,J=6.3Hz)、4.00(2H，s)、6.62(1H,s)、7.14(4H,s)4)3-溴-5-(4-乙基苯基)-曱基-2-(2-三苯甲氧基乙基)噻吩的合成在氮?dú)饬飨?，?-[3-溴-5-((4-乙基苯基)甲基)逸吩-2-基]-乙醇(2.55g，7.84mmo1)的無水DMF(15ml)-二氯甲烷(15ml)混合溶液中添加三苯甲基氯(3.29g，11.8nimo1)。在OC下向該溶液中添加三乙胺(1.64邁1，11.8mmo1)及4-二甲基氨基吡啶(77mg，0.63mmo1)。將反應(yīng)液在40t;下攪拌4小時(shí)。加水，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用疏酸鈉干燥。過濾后，在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯己烷(l:20))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(3.60g,81%)。函R(CDC1)5:1.22(3H't,J=7.5Hz)、2.62(2H,q,J=7.5Hz)、2.96(2H't,J=6.3Hz)、3.26(2H，t，J=6.3Hz)、4.00(2H,s)、6.60(1H,s)、7.12(4H,s)、7.12—7.27(9H'm)、7.37—7.40(6H,m)5)3，4，5-三-芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[5-(4-乙基苯基)曱基-2-(2-三苯甲氧基乙基)噻吩-3-基]-四氫吡喃-2-醇的合成在氮?dú)饬飨?，?78"下向3-溴_5-((4-乙基苯基)甲基)-2-(2-三苯甲氧基乙基)噻吩的(1.45g，2.55mmo1)的無水THF溶液(40ml)中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.76ml，2.81mmo1)，攪掉15分鐘。在-7810下向該溶液中滴加3，4，5-三千氧基-6-(節(jié)氧基曱基)四氫吡喃-2-酮(1.50g，2.81mmo1)的無水THF(10ml)溶液，在同一溫度下攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:20))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物U.70g、65%)。!H—蘭R(CDC1)S:1.22(3H,t,J=4.5Hz)、2.56(1H,d,J=9.3Hz)、2.62(2H,q,J=4.5Hz)、3.26—3,31(2H,m)、3.39(1H,d'J=6.OHz)、3爭47(1H,d,J=5.4Hz)、3.75—4.08(8H,m)、4.48(2H,t,J=7.5Hz)、4.60(1H,d,J=7.2Hz)、4.66(1H,d,J=6.6Hz)、4.87(2H，q，J=3.3Hz)、4.95(1H,d,J=6.6Hz)、5.25(1H,s)、6.84(1H,s)、7.02—7.31(39H,m)MS(ESI+):1049[M+Na]+6)1,l-脫水-l-C-[5-(4-乙基-苯基)-甲基-2-(2-羥基乙基)-噻吩-3-基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，于On下向3，4，5-三-芐氧基-6-節(jié)氧基甲基-2-[5-(4_乙基-芐基)-2-(2-三苯甲氧基-乙基)-噻吩-3-基]-四氬吡喃-2-醇(1.70g，1.68mmo1)的二氯甲烷溶液(60ml)中添加三乙基珪烷(0.30ml,1.85mmol)及二乙基醚絡(luò)合物(0.234ml,1.85mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)。添加飽和碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，干燥(無水硫酸鎂)后，在減壓下餾去溶劑。用硅膠柱色譜(展開液-醋酸乙酯正己烷(l:9))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.14g、84%)。'H-NMR(CDCy5:1.19(3H,t,J=4.5Hz)、2.56—2.59(3H,m)、3.02—3.09(1H,m)、3.69(1H,d,J=6.OHz)、3.75—3.81(3H，m)、3.95—4.12細(xì)，m)、4.18(1H,d,J=7.3Hz)、4.50(2H,dd，J-6.9,9.OHz)、4.60(2H,m)、4.86(2H,d，J=5.4Hz)、4.93(1H,d,J=6.6Hz)、6.62(1H,s)、6.88(2H，d,J=3.9Hz)、7.03(2H,d,J=4.8Hz)、7.08(2H'd,J=4.8Hz)、7.16—7.33(18H，m)MS(ESI+):789[M+Na]+7)1，l-脫水-l-C-[(4-乙基-苯基)-甲基-2-(2-羥基乙基)-逸吩-3-基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢赺7810下向1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)曱基-2-(2-羥基乙基)噻吩_3-基]-2，3，4，6—四鄰千基-p—D—吡喃葡萄糖無水二氯甲烷(50ml)溶液中添加五甲基苯(3.25g，21.9mmol)。再添加三氯化硼(14.6ml，14.6mmo1)，于-78匸下攪拌2小時(shí)。添加甲醇，在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色譜(展開液-二氯甲烷甲醇(20:1))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(350mg，59%)。'H—NMR(CDOD)5:1.20(3H't'J=7.5Hz)、2.52—2.64(3H，m)、23.93—3.03(1H,m)、3.34—3.37(1H，m)、3.61—3.83(5H,m)、3.96—4.05(4H,m)、6.67(1H,s)、7.09—7.15(4H,m)MS(ESI+):407[M+1]+實(shí)施例91，l-脫水-l-C-[5-(4-聯(lián)笨基)-甲基-2-羥曱基]苯基]-&-D-吡喃葡萄糖1)1,1-脫水-l-C-[2，5-雙-(羥曱基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?78t:下向?qū)嵤├?中合成的l，l-脫水-l-C-[2，5-雙-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四鄰千基-p-D-吡喃葡萄糖(0.59g，0.90mmo1)及五曱基苯(1.33g,8.95mmo1)的二氯甲烷溶液(48ml)中添加三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(8.95ml，8.95mmo1)，在同一溫度下攪拌2小時(shí)。添加甲醇(48ml)后，升溫到室溫，在減壓下餾去溶劑。用薄層色譜(展開液-甲醇二氯甲烷(l:6))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(0.18g、67%)。'H—N嫩(CDOD)S:3.47-3.50(1H'm)、3.63—3.69(1H，m)、3.735—3.85(4H,m)，4.63(2H,s),5.13(2H'dd、J=l2.6,19.5Hz)、7.23—7.37(3H,m)MS(ESI+):299[M+1]+2)1，l-脫水-l-C-[5-氯甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，于室溫下?，l-脫水-l-C-[2，5-雙(羥甲基)苯基]-0-D-吡喃葡萄糖(100mg，0.34mmo1)的DMS0(0.19ml，2.68mmo1)溶液中滴加氟三曱基硅烷Ul4pl，0.91mmol)，在同一溫度下攪拌1.5小時(shí)。減莊餾去揮發(fā)性成分，在得到的粗產(chǎn)物中依次添加N-甲基嗎啉(0.74ml，6.70mmo1)、4-二甲基氨基吡咬(41mg，0.34mmo1)及醋酸酐(0.32ml，3.35mmo1),在水冷卻下攪拌1小時(shí)10分鐘。在反應(yīng)混合物中添加飽和食鹽水(lml)及水(lml)后，用醋酸乙酯(10ml)萃取。用水(1.5ml)及飽和食鹽水(lffll)清洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。用閃蒸柱色語(展開液=醋酸乙酯己烷(l:2.5))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(122.9mg，76%)。'H—NMR(CDC1)5:1.74(3H,s)、2.01(3H,s)、2.05(1H,s)、2.08(3H，s)、3.99—4.08(1H,m)、4.24—4.37(2H，m)、4.61(2H，s)、5.12—5.34(3H'm)、5.56—5.67(2H,m)、7.22—7.28(1H，m)、7.38—7.47(2H,m)3)l，l-脫水-l-C-[5-(4-聯(lián)苯基)曱基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，?，l-脫水-l-C-[5-氯甲基-2-(羥甲基)苯基〗-2，3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖(250mg，0.516mmo1)的甲苯(2.5ml)溶液中添加三苯基膦(20.3mg，0.078mmo1)、醋酸鈀(8.7mg，0.039mmo1)、4-聯(lián)苯基硼酸(204mg,1.03mmo1)及磷酸鉀(21911^，1.03mmo1)，加熱至80TC，攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，加醋酸乙酯，用飽和食鹽水清洗。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾后，在減壓下餾去溶劑。用閃蒸柱色i脊(展開液-醋酸乙酯己烷(l:2))精制殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(280mg，90%)。'H—N匿(CDCyS:1.71(3H，s)、2.00(3H,s)、2.05(3H，s)、2.06(3H,s)、4.04(2H,s)、4.25—4.36(2H'm)、5.17(2H，dd'J=12.5,25.8Hz)、5.26—5.33(2H,m)、5.58—5.63(2H'm)、7.15—7-34(6H,m)、7.39—7.44(2H，m)、7.51—7.58(4H,m)4)1，l-脫水-l-C-[5-(4-聯(lián)苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—P-D-吡喃葡萄糖的合成向1，l-脫水-l-C-[5-(4-聯(lián)苯基)-甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-)3-D-吡喃葡萄糖(280mg，0.465mmo1)的曱醇(3.0ml)溶液中添加碳酸鉀("mg，0.326mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮溶劑。用閃蒸柱色譜(展開液=甲醇:二氯甲烷(l:15))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(84mg，42%)。^一NMR(CDOD)5:3.40—3.51(1H，m)、3.63—3,69(1H,m)、3.735-3.84(4H'm)、4.04(2H,s)、5-11(2H，m)、7.20—7.31細(xì)>m)、7.3亍—7.42(2H,m)、7.50—7.58(4H，m)MS(ESr):457[M+Na]'實(shí)施例101，l-脫水-l-C-[5-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氣基)苯基)-甲基-2-(羥曱基)苯基]-3-D-吡喃葡萄糖1)1，l-脫水-l-C-[5-(4-芐氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖的合成使用1，l-脫水-l-C-[5-氯甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖和對應(yīng)試劑，按與實(shí)施例9相同的方法獲得標(biāo)題化合物。'H—薩R(CDC1)5:1.70(3H,s)、2.00(3H's)、2.05(3H,s)、2.07(3H，s)、3.94(2H,s)、4.01—4.09(1H,m)、4.23—4.36(2H，m)、5.04(2H,s)、5.15(2H,dd,J-12.6,25.附z)、5.24—5.33(1H,邁)、5.53—5.66(2H,m)、6.85—6.94(2H,m)、7.03—7.47(10H，m)MS(ESI+):655[M+Na]+2)1，l-脫水-l-C-[5-(4-羥基苯基)甲基-2-(羥曱基)苯基〗-2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖的合成在l，l-脫水-l-C-[5-(4-芐氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基〗-2，3，4，6-四-0-乙?；?^-D-吡喃葡萄糖(250mg，0.57咖o1)的THF(7ml)-曱醇(7ml)混合溶液中添加10%鈀催化劑(200mg)。在氫氣氛下，于351C下攪拌12小時(shí)后，過濾催化劑。在減壓下餾去溶劑，用硅膠柱色鐠(展開液-醋酸乙酯己烷(l:1))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(193mg，90%)。'H—畫R(CDC1)5:1.70(3H，s)、2.00(3H's)、2.05(3H，s)、2.07(33H,s)、3.93(2H,s)、4.01—4.09(1H,m),4.23—4.36(2H,m)、4.65(1H,s)、5.15(2H,dd，J=12.2，25.9Hz)、5.24—5.33(1H,m)、5.53—5.66(2H，m)、6.72—6.78(2H,m)、6.98—7.05(2H,m)、7.11—7.24(3H,m)MS(ESI+):565[M+Na]+3)1，l-脫水-l-C-[5-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-笨基)-甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖的合成在1，l-脫水-l-C-[5-(4-羥基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖(190mg，0.35咖o1)的DMF(3ffll)溶液中添加(R)-對甲苯磺酸四氫呋喃-3-基酯(102mg，0.42,ol)及碳酸銫(137mg，0.42咖o1),在室溫下攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鈉千燥后，過濾，減壓濃縮溶劑。用閃蒸柱色謙(展開液-醋酸乙酯己烷(l:2))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(170mg，79%)。'H—NMR(CDC13)5:1.71(3H,s)、2.O0(3H,s)、2.04(3H，s)、2.07(3H，s)、2.12—2.21加，m)、3.84—4.08(7H，m)、4.22—4.36(2H，m)、4.85—4.93(1H，m)、5.16(2H,dd,J=12.5，25.7Hz)、5.24—5.33(1H,m)、5.53—5-66(2H，m)、6.74—6.8l(2H,m)、7.01—7-10(2H,m)、7.11—7.19(2H,m)、7.23(1H's)MS(ESI+):635[M+Na〕+4)1，l-脫水-l-C-[5-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯基)-甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖的合成按照與實(shí)施例9相同的方法，使用1，l-脫水-l-C-[5-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-甲基-2-(羥曱基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖和對應(yīng)試劑，得到標(biāo)題化合物。'H—雨R(CDOD)S.-2.00—2.28(2H,m)、3,39—3.49(1H,m)、3.60—3.98(11H,m)、4.92—5.OO(IH'm)、5.10(2H,m)、6.76—6.84(2H,m)、7.08—7.15(2H,m)、7.17—7.25(3H,m)MS(ESI+):467[M+Na]+實(shí)施例11l，l-脫水-l-C-[5-(4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-曱基-2-(羥曱基)苯基]-0-D-吡喃葡萄糖按照與實(shí)施例10相同的方法，使用1，l-脫水-l-C-[5-氯曱基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖和對應(yīng)試劑，得到標(biāo)題化合物。'H-NMR(CDOD)S:2.01—2.29(2H,m)、3.39—3.49(1H,m)、3.630—4.Ol(llH,m)、4.92—5.OO(IH，m)、5.10(2H,m)、6.77—6.84(2H,m)、7.08—7.16(2H，m)、7.17—7.25加，m)MS(ESI+):467[M+Na]+實(shí)施例121，1-脫水-l-C-[5-(4-乙炔基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-0-D-吡喃葡萄糖1)1，1-脫水-1-0[5-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)曱基-2-(羥甲基)苯基]-2，3,4，6_四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢谑覝叵孪驅(qū)嵤├?0中合成的l，l-脫水-l-C-[5-(4-羥基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖(185mg，0.341咖o1)的無水二氯甲烷(5.Oml)中添加吡啶(0.083ml，1.02mmo1)。再滴加三氟甲磺酸酐(0.086ml,0.511mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下餾去溶劑，用閃蒸柱色譜(展開液-醋酸乙酯己烷(l:1))精制獲得的殘漆，得到標(biāo)題化合物(217mg，94%)。'H—NMR(CDC13)5:1.70(3H,s)、2.00(3H's)、2.05加，s)、2.07(3H，s)、3.97—4.15(3H,m)、4-23—4.37(2H，m)、5.17(2H，dd,J二12.6,25.9Hz)，5.24—5.33(1H,m)、5.54-5.66(2H,m)、7.13—7.33(7H,m)2)1，l-脫水-l-C-[5-(4-三甲基硅烷基乙炔基苯基)甲基-2-(羥曱基)苯基]-2，3，4,6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨拢?，l-脫水-l-C-[5-(4-三氟曱磺酰氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖(212mg，0.314mmo1)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.089ml，0.628mmo1)、三乙胺(0.2ml，1.44咖o1)及二氯雙(三苯基膦)鈀(11.0mg,0.016mmo1)的混合物中添加無水DMF(3ml)，在9(TC下攪拌4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鈉進(jìn)行干燥后，過濾，減壓濃縮溶劑。用閃蒸柱色鐠(展開液-醋酸乙酯己烷(1:2))精制獲得的殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(95mg，48%)。'H—NMR(CDC1)5:O.23(9H，s)、1.70(3H,s)、2.00(3H,s)、2.05(33H,s)、2.07(3H,s)、3.93—4.08(3H，m)、4.23—4.37(2H,m)、5.16(2H,dd,J=12.6,25.2Hz)、5.24—5.33(1H,m)、5.51—5.66(2H,m)、7.04—7.18(4H，m)-7.22(1H,s)、7.35—7.42(2H'm)3)1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙炔基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—3-D-吡喃葡萄糖的合成按照與實(shí)施例9相同的方法，使用1，l-脫水-l-C-[5-(4-三甲基硅烷基乙炔基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖和對應(yīng)試劑，得到標(biāo)題化合物。'H—畫R(CDOD)S:3.40(1H，s)、3.41—3.49(1H,m)、3.62—3.73O(IH,m)、3.72—3.85(4H,m)、4.Ol加，s)、5-11(2H,m)、7.17—7.25(5H,m)、7.34—7.40(2H，m)MS(ESr):383[M+l]+實(shí)施例131，l-脫水-l-C-[5-(4-羥基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-&-D-耽喃葡萄糖使用實(shí)施例10中合成的1，l-脫水-l-C-[5-(4-羥基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖和對應(yīng)試劑，按與實(shí)施例9相同的方法，得到標(biāo)題化合物。'H—NMR(CDOD)5:3.39—3.52(1H,m)、3.61—3.71(1H，m)、3.72—3.85(4H,m)、3.90(2H，s)、5.10(2H,m)、6.64—6.74(2H'm)、6.97—7.06(2H,m)、7.15—7.25(3H'm)MS(ESr):397[M+Na]+實(shí)施例141，l-脫水-l-C-[5-(4-吡唑-l-基-苯基)甲基-2-(羥曱基)笨基]一P-D-吡喃葡萄糖1)4-吡唑-1-基-苯基硼酸的合成在氮?dú)饬飨?，?78'C下向l-(4-溴苯基)-lH-吡唑(995mg，4.46mmo1)的無水THF(12ml)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，2.79ml，4.46mmo1)。在同一溫度下攪拌1小時(shí)后，于-78C下將該溶液滴加到硼酸三甲酯(1.07ml，9.37mmo1)的無水THF(8ml)溶液中。在同一溫度下攪拌后1小時(shí)，在室溫下攪拌1晝夜。添加飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮溶劑。用閃蒸柱色鐠(展開液-二氯曱烷甲醇(50:1))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(314mg，37%)。'H—雨R(CDC1)5:6.45—6.50(1H,m)、7.52—7.64(4H，m)、7.723(1H，d'J=l.5Hz)、7.89(1H，d，J=2.3Hz)MS(ESr):189[M+l]+2)1，l-脫水-l-C-[5-(4-吡唑-l-基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基〗-P-D-吡喃葡萄糖的合成使用4-吡唑-l-基-苯基硼酸、l，l-脫水-l-C-[5-氯甲基-2-(羥甲基)苯基]_2，3，4，6-四-O-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖及對應(yīng)試劑，按照與實(shí)施例9相同的方法，得到標(biāo)題化合物。'H—NMR(CDOD):3.40—3.52(1H,m)、3.61—3.70(1H,m)、3.723—3.85(4H,m)、4.05(2H，s)、5.11(2H'dd,J=12-6,19.8Hz)、6.46—6.52(1H,m)、7.19—7.39(5H，m)、7.59—7.72(3H,m)、8.12—8.17(1H'm)MS(ESI+):425[M+ir實(shí)施例151,l-脫水-l-C-[5-(4-曱氧基苯基)乙基-2-(羥曱基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖1)1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-p-D-吡喃葡萄糖的合成在氮?dú)饬飨?，于室溫下?，l-脫水-l-C-[5-氯甲基-2-(羥甲基)苯基]-2,3，4，6-四-0-乙?；?p-D-吡喃葡萄糖(200mg，0.41mmo1)的無水THF(1.Oml)溶液中滴加四氯銅酸鋰的THF溶液(0.1M，0.124ml，0.012mmo1)及N-甲基吡咯烷酮(0.16ml，1.64mmo1)。在室溫下用5分鐘滴加4-曱氧基千基溴化鎂的THF溶液(0.25M,1.72ml)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌一晝夜。添加2N鹽酸(2ml),用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水清洗有機(jī)層，、用硫酸鎂干燥后，過濾，減壓濃縮溶劑。用閃蒸柱色譜(展開液-醋酸乙酯己烷(2:3))精制獲得的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(13mg，6%)。'H-NMR(CDC1)S:1.73(3H,s)、2.01(3H，s)、2.05(3H,s)、2.08(33H,s)、2.80—2.95(4H，m)、3.79(3H,s),4.01—4.07(1H,m)、4.27—4.37(2H,m)、5.13(1H,d，J=12.3Hz)、5.21(1H，d，J=12.3Hz)、5.27-5.34(1H,m)、5.57—5.67(2H,m)、6.80(2H,d,J=8.6Hz)、7.07(2H,d,J=8.6Hz)、7.14(2H,s)、7.25—7.26(1H,m)2)1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖的合成使用1，l-脫水-l-C-[5-(4-曱氧基苯基)乙基-2-(羥甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙?；?P-D-吡喃葡萄糖及對應(yīng)試劑，按與實(shí)施例9相同的方法，得到標(biāo)題化合物。'H—函R(CDOD):2.70—2.90(4H,m)、3.38—3.44(1H'm)、3.573—3.78(8H,m)'5.02(1H，d,J=12.3Hz)、5.07(1H，d,J=12.3Hz)、6.74(2H,d'J=8.7Hz)、7.03(2H,d,J=8.7Hz)、7.10(2H，m)、7.15(1H,s)MS(ESr):402[M]+上述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)式示于表1-1及表1-2中。另外，表l-3至表1-8中記載的化合物可以容易地按照與上述實(shí)施例或制備方法中記載的方法相同的方式進(jìn)行制備，另外本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過對這些方法進(jìn)行顯而易見的改變而容易地進(jìn)行制備。表1-1表l-l<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表l—2<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表1一3<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表卜4]表l<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表1一5<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表1—6<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>[表1-7]表1—7<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表1—8<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表1-9表l-9<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>試驗(yàn)例1人的Na+-葡萄糖共輸送體(SGLT1及SGLT2)活性抑制作用確認(rèn)試驗(yàn)1)人SGLT1表達(dá)載體的制作用來自人小腸的cDNA庫(Clontech公司制)作為模板，使用DNA引物，通過K0D+DNAPolymerase(東洋紡社制)進(jìn)行PCR,對人SGLT1cDNA進(jìn)行擴(kuò)增。然后，用TopoTACloningDualPromoter試劑盒(Invitrogen公司制)將擴(kuò)增的片段克隆到pcRII-Topo載體上，引入到大腸桿菌的感受態(tài)細(xì)胞(Invitrogen公司制，TOP10)中，使顯示氨芐青霉素耐性的克隆體在含有氨千青霉素(50mg/L)的LB培養(yǎng)基中增殖。按照常規(guī)方法(參照Maniatis等，MolecularCloning)從增殖的大腸菌中精制質(zhì)粒。用該質(zhì)粒作為模板，使用導(dǎo)入了限制酶識別部位的DNA合成引物，通過1乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4),在37X:下靜置20分鐘。除去預(yù)處理用緩沖液，再在每井中添加50m1的預(yù)處理用緩沖液，在37X:下靜置20分鐘。在100mL緩沖液(含有14QmM氯化鈉、2mM氯化鉀、lmM氯化鈣、lmM氯化鎂、lmM的甲基-oc-D-吡喃葡萄糖苷、1OmM的[4-(2-羥乙基)-l-哌嗪]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)中添加6.3mL甲基-ct-D-(U-"C)他喃葡萄糖苷(AmershamPharmaciaBiotech公司制，200mCi/L)進(jìn)行混合，形成吸收用緩沖液，在該吸收用緩沖液中溶解試驗(yàn)化合物，將形成的溶液作為抑制活性測定用緩沖液使用。另外，用不含有試驗(yàn)化合物的吸收用緩沖液作為對照。而且，為了進(jìn)行不存在試驗(yàn)化合物及鈉的基礎(chǔ)吸收測定，按同樣的方式制備用140mM的氯化膽堿代替了氯化鈉的基礎(chǔ)吸收用緩沖液，用于測定。從培養(yǎng)板的井中除去預(yù)處理用緩沖液，在每個(gè)井中添加35jj1的抑制活性測定用緩沖液，并在37r下靜置"分鐘。除去抑制活性測定用緩沖液，按每個(gè)井300m1添加洗滌用緩沖液(含有140mM氯化膽堿、2mM氯化鉀、lmM氯化鉤、lmM氯化鎂、10mM的2-[4-(2-羥乙基)-l-哌喚]乙磺酸、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液，pH7.4)，并立即除去'再進(jìn)行一次該洗滌操作，按每個(gè)井30jj1添加細(xì)胞溶解液(氫氧化鈉1m,月桂基硫酸鈉0.1%)，使細(xì)胞溶化。在其中添加15y1的2M鹽酸，并將40jj1該溶液轉(zhuǎn)移到Luma-plate(Packard公司制)中，在室溫下放置1個(gè)晚上，從而使溶劑蒸發(fā)。用TopCount(Packard公司制)測定培養(yǎng)板上試樣的放射活性。將對照的吸收量減去基礎(chǔ)吸收量的差值作為100%,利用計(jì)算軟件(ELfitver.3)從濃度-抑制曲線算出引起吸收量的50%抑制的試驗(yàn)化合物濃度(ICs。值)。結(jié)果本發(fā)明化合物顯示顯著的SGLT2抑制作用。表中列出了本發(fā)明的代表組合物的SGLT2抑制作用的ICs。值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明，可以提供顯示出優(yōu)異的SGLT2活性抑制作用的螺縮酮化生物、其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。另外，本發(fā)明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥。權(quán)利要求1、式(I)所示的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽式中，R1、R2、R3及R4各自獨(dú)立地選自氫原子、可被1個(gè)以上Ra取代的C1～C6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的C7～C14芳烷基及-C(＝O)Rx；Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C1～C6烷基、可被1個(gè)以上Rb取代的芳基，可被1個(gè)以上Rb取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Ra取代的C1～C6烷氧基、或-NReRf；Ar1為可被1個(gè)以上Rb取代的芳香族碳環(huán)、或可被1個(gè)以上Rb取代的芳香族雜環(huán)；Q為-(CH2)m-(L)p-或-(L)p-(CH2)m-；m為選自0～2的整數(shù)，n為選自1及2的整數(shù)，p為選自0及1的整數(shù)；L為-O-、-S-或-NR5-，R5選自氫原子、可被1個(gè)以上Ra取代的C1～C6烷基、及-C(＝O)Rx；A為可被1個(gè)以上Rb取代的芳基、或可被1個(gè)以上Rb取代的雜芳基，該芳基及雜芳基還可以與芳香族碳環(huán)或芳香族雜環(huán)縮合成稠合環(huán)；Ra各自獨(dú)立地選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基亞磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基磺?；?、-NRfRg、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷氧羰基、及可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基羰基，Rb各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C3～C8環(huán)烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2～C6烯基、可被1個(gè)以上Rc取代的C2～C6炔基、可被1個(gè)以上Rd取代的C7～C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷硫基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基亞磺?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基磺?；?、-NRfRg、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基羰基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷氧羰基、C1～C3烷撐二氧基、雜環(huán)基、及雜環(huán)基氧基，Rc各自獨(dú)立地選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1～C6烷氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳氧基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、及二(C1～C6烷基)氨基，Rd各自獨(dú)立地選自可被1個(gè)以上鹵素原子取代的C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1～C6烷基氨基、及二(C1～C6烷基)氨基，Re為氫原子、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、或可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基，Rf為氫原子或可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基，Rg為氫原子、可被Rc取代的C1～C6烷基、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基羰基、可被1個(gè)以上Rd取代的芳基、可被1個(gè)以上Rd取代的雜芳基、氨甲?；?、可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷氧羰基、或可被1個(gè)以上Rc取代的C1～C6烷基磺?；蛘逺e和Rf，及Rf和Rg可以與和它們鍵合的氮原子一起形成4～7元雜環(huán)。2、權(quán)利要求1所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，其中R1、R2、W及！T各自獨(dú)立地選自氫原子及-C(-0)Rx,Rx為可被1個(gè)以上Ra取代的C廣C6烷基，或可被1個(gè)以上Ra取代的d~Ce烷氧基。3、權(quán)利要求1所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，其中r1、r2、w及r為氫原子。4、權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，其中A是亞苯基或亞噻吩基，這些基團(tuán)分別可被1個(gè)以上Rb取代。5、權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，其中m為l，p為O。6、權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，其中n為l。7、權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所迷的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，其中在A—上，在距離與取代葡糖醇基直接鍵合的環(huán)原子兩個(gè)原子的環(huán)原子上結(jié)合有取代基-Q-A。8、用式(Ia)表示的權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽9、選自以下物質(zhì)的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡or3(，a)喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，1-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-異丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-環(huán)丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]一P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-正丙基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羥曱基)苯基]—p-D-吡喃葡萄糖、1,l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(2-羥基乙基)嚷吩-3-基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-聯(lián)苯基)甲基-2-羥曱基]苯基]—p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙炔基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-羥基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5_(4-吡唑-l-基苯基)曱基-2-(羥甲基)苯基]—p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(3-乙酰胺苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(3，4-甲撐二氧苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基〗-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-氰基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(3，4-二氯苯基)曱基-2-(羥甲基)苯基]—P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]一p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-三氟甲基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-三氟甲氧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]一P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲基硫烷基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、l，l-脫水-1-C-[5-(4-氯苯基)甲基-2-(羥曱基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(萘-2-基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—P-D-吡喃葡萄糖、1，1-脫水-l-C-[5-(4-羥甲基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-氟苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(2-甲基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(3-甲基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(3-節(jié)氧基苯基)甲基-2-(羥曱基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(2，4-二氟苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-(2-氟乙基)苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(吡啶-3-基)甲基-2-(雍甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-甲磺酰基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(吡啶-4-基)曱基-2-(羥甲基)苯基]一P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(1H-吲哚-2-基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(3-羥基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1,1-脫水-l-C-[5_(4_乙烯基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-曱氧基羰基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]—p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-羧基苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-(2，2-二氟乙基)苯基)曱基-2-(羥曱基)苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥甲基)-4-甲基苯基]-p-D-吡喃葡萄糖、1，1-脫水-l-C-[5-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)甲基-2-(羥甲基)苯基]-0-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙基苯基)甲基_2-(羥甲基)吡嗪-3-基]-P-D-吡喃葡萄糖、1，l-脫水-l-C-[5-(4-乙?；交?甲基-2-(羥甲基)苯基]-P-D-吡喃葡萄糖、及1，l-脫水-l-C-[5-(4-(l-羥基乙基苯基))曱基-2-(羥曱基)苯基]-D-吡喃葡萄糖。10、式(Ib)表示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，n為選自l及2的整數(shù)；Ar'是可被1個(gè)以上Rb取代的芳香族碳環(huán)、或可被1個(gè)以上Rb取代的芳香族雜環(huán)；W為-O-Z或鹵素原子；Z為氫原子、?；蚯Щ籔1、P2、ps及P^各自獨(dú)立地選自氫原子、酰基或千基；Rb如權(quán)利要求1中所定義。11、含有權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽的藥物組合物，其被用作^+-葡萄糖共輸送體抑制劑。12、含有權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽的藥物組合物，其被用于糖尿病、高血糖癥、由它們引起的糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥的預(yù)防或治療。13、權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中糖尿病是胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。14、糖尿病、高血糖癥引起的糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥的預(yù)防或治療方法，其中包括對患者給予有效治療量的權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽。15、權(quán)利要求l4所述的方法，其中，糖尿病是胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。全文摘要本發(fā)明提供式(I)所示的化合物或其前體藥物或它們的藥理學(xué)上可容許的鹽，以及含有該化合物的藥物、藥物組合物，式中，R¹、R²、R³及R⁴各自獨(dú)立地選自氫原子、可被取代的C₁～C₆烷基、可被取代的C₇～C₁₄芳烷基及-C(＝O)Rx；Rx為可被取代的C₁～C₆烷基、可被取代的芳基，可被取代的雜芳基、可被取代的C₁～C₆烷氧基、或-NReRf；Ar¹為可被取代的芳香族碳環(huán)、或可被取代的芳香族雜環(huán)；Q為-(CH₂)_m-(L)_p-或-(L)_p-(CH₂)_m-；m為選自0～2的整數(shù)，n為選自1及2的整數(shù)，p為選自0及1的整數(shù)；L為-O-、-S-或-NR⁵-，A為可被取代的芳基、或可被取代的雜芳基。文檔編號A61P3/10GK101111508SQ200680003329公開日2008年1月23日申請日期2006年1月27日優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日發(fā)明者佐藤勉,小林孝光,西本昌弘申請人:中外制藥株式會社