專利名稱：新嘧啶核苷化合物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的抗腫瘤效果的2’-脫氧-2’-氰基嘧啶核苷化合物或其鹽。

背景技術(shù)：
即使在現(xiàn)在，以細(xì)胞異常增殖為特征的癌也是難以治療的疾病，因而希望開發(fā)有效的治療藥物。由于在細(xì)胞增殖中必須進(jìn)行核酸的生物合成，所以至今為止一直積極地進(jìn)行阻礙核酸代謝的核酸代謝拮抗劑的開發(fā)。
其中，胞啶系核酸代謝拮抗劑的研制也在積極地進(jìn)行，例如，開發(fā)了阿糖胞苷(非專利文獻(xiàn)1)、安西他濱(非專利文獻(xiàn)2)、cytarabineocfosfate(非專利文獻(xiàn)3)和吉西他濱(專利文獻(xiàn)1)，在臨床治療中正在使用。
這些化合物通過阻礙DNA聚合酶或核糖核苷酸還原酶而阻礙DNA合成，顯示抗腫瘤活性。盡管這些藥劑的臨床治療成績顯示出一定的成果，但是已知阿糖胞苷、安西他濱和cytarabine ocfosfate對(duì)實(shí)體瘤無效(非專利文獻(xiàn)4)。此外，由于吉西他濱的使用僅限于限定的癌種類(非專利文獻(xiàn)4)，所以，抗腫瘤活性還不能滿足。
為了克服這樣的問題，開發(fā)了具有切斷DNA鏈活性的2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(CNDAC)，期待與迄今為止的胞嘧啶系化合物不同的抗腫瘤活性(專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)5、6)。作為口服劑，還開發(fā)了4-N-棕櫚酰-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(P-CNDAC，專利文獻(xiàn)3、非專利文獻(xiàn)7、8)和5’-磷脂酰嘧啶核苷酸(專利文獻(xiàn)4)。這些CNDAC化合物顯示出令人矚目的抗腫瘤活性(非專利文獻(xiàn)5～8)。
但是，這些已有的CNDAC化合物還沒有上市，因而強(qiáng)烈希望具有更優(yōu)異抗腫瘤活性且能夠口服給藥的胞嘧啶系抗腫瘤劑的開發(fā)和市場導(dǎo)入。
專利文獻(xiàn)1日本專利特公平6-37394號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2專利第2559917號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3專利第2569251號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4日本專利特開平7-179491號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1Evance，J.S.et al.Proc.Soc.Exp.Bio.Med.，106，350(1961)
非專利文獻(xiàn)2Hoshi，A.et al.Gann，67，725(1972)
非專利文獻(xiàn)3Kodama，K.et al.Jpn.J.Cancer Res.，80，679-685(1989)
非專利文獻(xiàn)4Matsuda，A.，et al.Cancer Sci.，95，105-111(2004)
非專利文獻(xiàn)5Matsuda，A.，et al.J.Med.Chem.，34，2919-2922(1991)
非專利文獻(xiàn)6Azuma，A.，et al.J.Med.Chem.，36，4183-4189(1993)
非專利文獻(xiàn)7松木彰、佐佐木琢磨.蛋白質(zhì)核酸酵素，43，1981-1989(1998)
非專利文獻(xiàn)8Kaz，M.H.et al.Cancer Res.，64，1828-1833(2004)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種顯示出比現(xiàn)有的嘧啶核苷化合物更優(yōu)異的抗腫瘤效果的新的嘧啶核苷化合物。
本發(fā)明的發(fā)明人為解決上述課題進(jìn)行了反復(fù)深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以下述通式(1)表示的嘧啶核苷化合物或其鹽在口服給藥時(shí)顯示出比現(xiàn)有的CNDAC化合物更優(yōu)異的生物利用度，并且顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種以通式(1)表示的新嘧啶核苷化合物或其鹽。

[式中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1和R2的一個(gè)為具有以氫原子、氨基單取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基的羰基，或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，另一個(gè)為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，或者可以一起表示式-Si(R9)(R10)-基并形成6元環(huán)基；R3、R4、R5、R6、R7或R8表示可以具有取代基的碳原子數(shù)為1～10的直鏈狀或支鏈狀烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)為6～14的芳基、或者用可以具有取代基的碳原子數(shù)為6～14的芳基1個(gè)或2個(gè)取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基；R9和R10表示可以具有取代基的碳原子數(shù)為1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基。] 此外，本發(fā)明提供一種含有有效量的以通式(1)表示的化合物或其鹽和藥學(xué)載體的醫(yī)藥組合物。
此外，本發(fā)明提供一種含有有效量的以通式(1)表示的化合物或其鹽和藥學(xué)載體的抗腫瘤劑。
此外，本發(fā)明提供一種以通式(1)表示的化合物或其鹽在醫(yī)藥制造中的使用。
進(jìn)而，本發(fā)明還提供一種腫瘤治療方法，其特征在于，將有效量的以通式(1)表示的化合物或其鹽進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的新嘧啶核苷化合物或其鹽顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，同時(shí)具有優(yōu)異的口服吸收性，作為抗腫瘤劑是有用的。



圖1為表示化合物19、CNDAC和P-CNDAC對(duì)人大腸癌株KM20C的等毒性用量時(shí)的腫瘤體積變化的圖。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的新嘧啶核苷化合物或其鹽是具有以上述通式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，在3’位、5’位具有甲硅烷基。
在3’位、5’位具有甲硅烷基的CNDAC化合物作為上述CNDAC化合物的合成中間體，已知有若干化合物(例如專利文獻(xiàn)2、3)。但是，如通式(1)表示的本發(fā)明化合物的CNDAC化合物沒有被公開。而且關(guān)于上述合成中間體的抗腫瘤活性也完全未知。
在通式(1)中，作為以R1、R2表示的“具有以氨基單取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基的羰基”的“碳原子數(shù)為1～6的烷基”，可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，優(yōu)選為異丁基。
在通式(1)中，作為以R3、R4、R5、R6、R7或R8表示的“碳原子數(shù)為1～10的直鏈狀或支鏈狀烷基”，例如，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基、正辛基、2，3-二甲基-2-丁基等。優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～8的直鏈狀或支鏈狀烷基，更優(yōu)選為，R3、R4、R5中的任意1個(gè)或R6、R7、R8中的任意1個(gè)相同或不同，為碳原子數(shù)為3～8的直鏈狀或支鏈狀烷基，其余部分相同或不同，為碳原子數(shù)為1～4的直鏈狀或支鏈狀烷基。
在通式(1)中，作為以R3、R4、R5、R6、R7或R8表示的“碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基”，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)己基，更優(yōu)選為環(huán)丙基。
在通式(1)中，作為以R3、R4、R5、R6、R7或R8表示的“碳原子數(shù)6～14的芳基”，例如，可以列舉苯基、萘基等。
在通式(1)中，作為以R3、R4、R5、R6、R7或R8表示的“用碳原子數(shù)為6～14的芳基1或2個(gè)取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基”的“碳原子數(shù)為6～14的芳基”，表示上述的碳原子數(shù)為6～14的芳基，作為“碳原子數(shù)為1～6的烷基”，表示上述的碳原子數(shù)為1～6的烷基，例如，可以列舉芐基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。
在通式(1)中，作為R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10可以具有的“取代基”，可以列舉相同或不同、取代數(shù)為1～3的，例如甲基、乙基、異丙基等碳原子數(shù)為1～3的直鏈狀或支鏈狀烷基；羥基；甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等碳原子數(shù)為1～6的烷氧基；氨基；氯、溴等鹵原子；氰基；硝基等。
在通式(1)中，作為以R1和R2表示的“(R3)(R4)(R5)Si-”和“(R6)(R7)(R8)Si-”，例如，是叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三異丁基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三正丙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、三正己基甲硅烷基、正丙基二甲基甲硅烷基、正丁基二甲基甲硅烷基、異丁基二甲基甲硅烷基、正戊基二甲基甲硅烷基、正己基二甲基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基、正癸基二甲基甲硅烷基、(3，3-二甲基丁基)二甲基甲硅烷基、2，3-二甲基丙基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二正丁基甲基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、正辛基二異丙基甲硅烷基、正辛基二異丁基甲硅烷基、環(huán)己基二甲基甲硅烷基、二環(huán)己基甲基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二苯基(二苯基甲基)甲硅烷基、對(duì)甲苯基二甲基甲硅烷基、聯(lián)苯基二甲基甲硅烷基、間苯氧基苯基二甲基甲硅烷基、聯(lián)苯基二異丙基甲硅烷基、三(2-聯(lián)苯基)甲硅烷基、三(鄰甲苯基)甲硅烷基、三(2-甲氧基苯基)甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、芐基二甲基甲硅烷基、苯乙基二甲基甲硅烷基、(3-苯基丙基)二甲基甲硅烷基、對(duì)叔丁基苯乙基二甲基甲硅烷基、苯乙基二異丙基甲硅烷基、新苯基二甲基甲硅烷基、溴甲基二甲基甲硅烷基、氯甲基二甲基甲硅烷基、4-氯丁基二甲基甲硅烷基、(二氯甲基)二甲基甲硅烷基、3-氯丙基二甲基甲硅烷基、3，3，3-三氟丙基二甲基甲硅烷基、1H，1H，2H，2H-全氟正癸基二甲基甲硅烷基、1H，1H，2H，2H-全氟正辛基二甲基甲硅烷基、3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟正己基二甲基甲硅烷基、雙(氯甲基)甲基甲硅烷基、五氟苯基二甲基甲硅烷基、五氟苯基丙基二甲基甲硅烷基、3，5-雙(三氟甲基)苯基二甲基甲硅烷基、[3-(氯甲基)苯基乙基]二甲基甲硅烷基、[4-(氯甲基)苯基乙基]二甲基甲硅烷基、乙酰氧基乙基二甲基甲硅烷基、3-乙酰氧基丙基二甲基甲硅烷基、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲硅烷基、3-氰基丙基二異丙基甲硅烷基、[3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基]二甲基甲硅烷基、正丁基二異丙基甲硅烷基、二異丙基正丙基甲硅烷基、二異丙基(2，2-二甲基丙基)甲硅烷基、(3-甲基丁基)二異丙基甲硅烷基、(2-乙基丁基)二環(huán)丙基甲硅烷基、叔戊基二乙基甲硅烷基、叔丁基二異丁基甲硅烷基、二乙基(3-甲基戊烷-3-基)甲硅烷基、異丁基二異丙基甲硅烷基、二乙基(2-甲基戊烷-2-基)甲硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基、二環(huán)丙基異丁基甲硅烷基、二異丙基(3-甲氧基丙基)甲硅烷基、(3-乙氧基丙基)二異丙基甲硅烷基、(3-叔丁氧基丙基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基二(3-乙氧基丙基)甲硅烷基、或3-苯氧基丙基二甲基甲硅烷基，優(yōu)選為叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、環(huán)己基二甲基甲硅烷基、三異丁基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二環(huán)丙基(2-乙基丁基)甲硅烷基、二乙基(3-甲基戊烷-3-基)甲硅烷基、叔丁基二異丁基甲硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基或二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基，更優(yōu)選為叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基或二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基，特別優(yōu)選為三異丙基甲硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基或二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基。
在通式(1)中，作為R9和R10表示的“碳原子數(shù)為1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基”，例如，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正己基等。
<優(yōu)選的嘧啶核苷化合物> 在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選為，在通式(1)中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1和R2的一個(gè)為具有以氫原子、氨基單取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基的羰基，或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，另一個(gè)為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，或者一起表示式-Si(R9)(R10)-基并形成6元環(huán)基的化合物；R3、R4、R5、R6、R7或R8相同或不同，為可以具有碳原子數(shù)為1～6的烷氧基的碳原子數(shù)為1～8的直鏈狀或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基、苯基或芐基。
更優(yōu)選為，在通式(1)中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1為氫原子、纈氨酰基或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，R2為氫原子或者為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基的化合物(其中，當(dāng)R1為氫原子或纈氨?；鶗r(shí)，R2不是氫原子)；R3、R4、R5、R6、R7、R8相同或不同，為碳原子數(shù)為1～8的直鏈狀或支鏈狀烷基或者碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選為，在通式(1)中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1為氫原子、L-纈氨酰基或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，R2為氫原子或者為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基的化合物(其中，當(dāng)R1為氫原子或L-纈氨?；鶗r(shí)，R2不是氫原子)，R3、R4、R5中的任意1個(gè)或者R6、R7、R8中的任意1個(gè)相同或不同，為碳原子數(shù)為3～8的直鏈狀或支鏈狀烷基或者環(huán)丙基，其余部分相同或不同，為碳原子數(shù)為1～4的直鏈狀或支鏈狀烷基。
特別優(yōu)選為，在通式(1)中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1為氫原子、L-纈氨?；?、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基或者二甲基正辛基甲硅烷基，R2為氫原子、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基或者二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基的化合物(其中，當(dāng)R1為氫原子或L-纈氨酰基時(shí)，R2不是氫原子)。
作為優(yōu)選的具體的化合物，可以列舉以下(a)～(k)中記載的嘧啶核苷化合物。
(a)5’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (b)5’-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (c)5’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (d)5’-鄰-二甲基正辛基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (e)3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (f)3’-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (g)3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (h)3’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (i)3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-5’-鄰-(L-纈氨?；?-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (j)5’-鄰-(L-纈氨酰基)-3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (k)3’-鄰-環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 本發(fā)明的嘧啶核苷化合物的鹽，可以為藥學(xué)上可接受的任意的鹽，例如，可以形成鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽等有機(jī)酸鹽。此外，本發(fā)明的嘧啶核苷化合物有時(shí)因取代基的種類不同而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，均包括在本發(fā)明中。而且，這些異構(gòu)體既可以分離利用，也可以直接利用混合物。本發(fā)明的嘧啶核苷化合物還包括以水合物為代表的溶劑合物、無晶形或多晶形。
本發(fā)明的嘧啶核苷化合物或其鹽，能夠按照下述反應(yīng)工序式1～11進(jìn)行制造。


在從第1工序至第11工序中，X，Y，R1和R2的含義與上述相同，R11和R14為氨基的保護(hù)基，只要為現(xiàn)有公知的保護(hù)基即可，沒有特別的限制，例如，在T.W.Greene，“Protective groups in Organic Synthesis”，A Wiley-Interscience Publication，John-Wiley & Sons，New York，1981，p.218-287中記載的保護(hù)基是適當(dāng)?shù)模梢粤信e叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等取代氧基羰基等。R12為羥基的保護(hù)基，例如，可以列舉三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、4，4’-二甲氧基三苯基甲基等。R13-CO2H表示以氨基單取代的羧酸，例如，可以列舉甘氨酸、L-丙氨酸、β-丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-賴氨酸、D-丙氨酸等的氨基酸。
(第1工序) 在本工序中，若使以通式(2)表示的嘧啶核苷化合物或其鹽和以(R3)(R4)(R5)Si-Z或(R6)(R7)(R8)Si-Z(Z表示鹵原子、三氟甲烷磺酰氧基、乙酰胺基)表示的三烷基甲硅烷基鹵化物、三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或者三烷基甲硅烷基乙酰胺基等通常公知的甲硅烷基化劑進(jìn)行反應(yīng)，則能夠制造以通式(1a)表示的化合物。本反應(yīng)可以按照通常公知的方法進(jìn)行，作為在本反應(yīng)中使用的溶劑，只要為與反應(yīng)無關(guān)的溶劑即可，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，這些可以單獨(dú)使用或者混合使用。根據(jù)需要，在反應(yīng)時(shí)也可以使用堿。作為堿，例如，可以列舉咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類，和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿，也可以僅以堿作為溶劑使用。在本反應(yīng)中，相對(duì)于1摩爾以通式(2)表示的化合物，使用1～10摩爾量左右、優(yōu)選使用1～5摩爾量左右的上述(R3)(R4)(R5)Si-Z或者(R6)(R7)(R8)Si-Z，使用1～100摩爾量左右、優(yōu)選使用1～10摩爾量左右的堿。反應(yīng)溫度為-30～100℃，優(yōu)選為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～20小時(shí)。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(1a)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。在本反應(yīng)中使用的以(R3)(R4)(R5)Si-H或(R6)(R7)(R8)Si-H表示的三烷基甲硅烷基鹵化物，按照通常公知的方法配制即可。例如，使與對(duì)應(yīng)三鹵硅烷、一烷基二鹵硅烷或二烷基一鹵硅烷的烷基鋰或者格里亞試劑反應(yīng)而得到的以(R3)(R4)(R5)Si-H或者(R6)(R7)(R8)Si-H表示的三烷基硅烷與N-氯代琥珀酰亞胺基、N-溴代琥珀酰亞胺基、N-碘代琥珀酰亞胺基、氯、溴、碘或者1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲等進(jìn)行反應(yīng)，由此也能夠得到。在制造以(R3)(R4)(R5)Si-H表示的三烷基硅烷時(shí)，也可以將溴化銅等作為添加劑加入。根據(jù)需要，以(R3)(R4)(R5)Si-H或者(R6)(R7)(R8)Si-H表示的三烷基硅烷和以(R3)(R4)(R5)Si-Z或者(R6)(R7)(R8)Si-Z表示的三烷基甲硅烷基鹵化物能夠單離精制，也能夠不精制而在本工序中使用。
(第2工序) 在本工序中，在堿存在下，使以通式(1a)表示的嘧啶核苷化合物與上述(R3)(R4)(R5)Si-Z或者(R6)(R7)(R8)Si-Z反應(yīng)，能夠制造以通式(1b)表示的化合物，可以與第1工序同樣操作進(jìn)行。
(第3工序) 在本工序中，在堿存在下，使以通式(2)表示的嘧啶核苷化合物與以上述(R3)(R4)(R5)Si-Z、(R6)(R7)(R8)Si-Z或者Z-Si-(R9)(R10)-Z(Z的意義與上述相同)表示的二烷基甲硅烷基鹵化物或者二烷基甲硅烷基二-三氟甲磺酸等反應(yīng)，與第1工序同樣操作，能夠制造以通式(1b)表示的化合物。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～40小時(shí)。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(1b)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。
(第4工序) 在本工序中，從以通式(1b)表示的嘧啶核苷化合物出發(fā)，在酸性條件下能夠制造以通式(1c)表示的化合物。作為使用的酸，只要是能夠除去以R1表示的取代基的酸即可，沒有特別限制，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸；三氟醋酸、醋酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸，也可以將這些酸與水混合。此外，根據(jù)需要，可以使用溶劑，作為使用的溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～20小時(shí)。
(第5工序) 在本工序中，使以通式(2)表示的嘧啶核苷化合物與氨基的保護(hù)劑反應(yīng)，能夠制造以通式(3)表示的化合物。作為使用的溶劑，可以為與反應(yīng)無關(guān)的任何溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，這些可以單獨(dú)使用或者混合使用。根據(jù)需要，在反應(yīng)時(shí)也可以使用堿。作為堿，例如，可以列舉咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿，也可以僅使用堿作為溶劑。作為使用的氨基的保護(hù)劑，其保護(hù)基只要為在酸性或中性條件下能夠除去的物質(zhì)即可，沒有特別限制，例如，可以列舉叔丁氧基羰基氯化物等烷氧基羰基鹵化物類、二叔丁基二碳酸酯等烷基碳酸酐和芐氧基羰基氯化物等芳烷氧基羰基鹵化物類等。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～40小時(shí)。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(3)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。
(第6工序) 在本工序中，在堿存在下，使以通式(3)表示的嘧啶核苷化合物與羥基的保護(hù)劑反應(yīng)，能夠制造以通式(4)表示的化合物。作為堿，例如，可以列舉咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿，也可以僅使用堿作為溶劑。作為使用的溶劑，可以為與反應(yīng)無關(guān)的任何溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。作為使用的羥基的保護(hù)劑，只要能夠選擇性地保護(hù)糖部分的5’位羥基，在酸性至中性條件下能夠除去的物質(zhì)即可，沒有特別限制，例如，可以列舉三苯基甲基氯化物、4-甲氧基三苯基甲基氯化物、4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯化物等三芳基甲基鹵化物。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～40小時(shí)。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(4)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。
(第7工序) 在本工序中，在堿存在下，使以通式(4)表示的嘧啶核苷化合物與上述(R3)(R4)(R5)Si-Z或(R6)(R7)(R8)Si-Z反應(yīng)，能夠制造以通式(5)表示的化合物。作為堿，例如，可以列舉咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿，也可以僅使用堿作為溶劑。作為使用的溶劑，可以為與反應(yīng)無關(guān)的任何溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(5)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。
(第8工序) 在本工序中，使脫保護(hù)劑與以通式(5)表示的嘧啶核苷化合物進(jìn)行反應(yīng)，能夠制造以通式(6)表示的化合物。當(dāng)糖部分的5’位羥基的保護(hù)基為三芳基甲基時(shí)，作為使用的溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。作為使用的脫保護(hù)試劑，只要為通常使用的脫保護(hù)試劑即可，沒有特別限制，例如，當(dāng)糖部分的5’位羥基的保護(hù)基為三芳基甲基時(shí)，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸；三氟醋酸、醋酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～40小時(shí)。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(6)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。
(第9工序) 在本工序中，使脫保護(hù)劑與以通式(6)表示的嘧啶核苷化合物進(jìn)行反應(yīng)，能夠制造以通式(1c)表示的化合物。當(dāng)4位氨基的保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，作為使用的溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。作為使用的脫保護(hù)試劑，只要為通常使用的試劑即可，沒有特別限制，例如，當(dāng)4位氨基的保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸；三氟醋酸、醋酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～40小時(shí)。此外，第8工序和第9工序也可以不分開而同時(shí)實(shí)施。
(第10工序) 在本工序中，使用縮合反應(yīng)使以通式(6)表示的嘧啶核苷化合物和氨基被保護(hù)的羧酸反應(yīng)，能夠制造以通式(7)表示的羧酸酯。作為縮合反應(yīng)，只要為通常由羧酸和醇制造酯的反應(yīng)即可，沒有特別限制，例如，可以利用使用混合酸酐的方法、使用縮合劑的方法等。當(dāng)使用混合酸酐法時(shí)，作為使用的堿，例如，可以列舉三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機(jī)胺類和碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿。作為形成與氨基被保護(hù)的氨基酸的混合酸酐的試劑，能夠使用氯甲酸異丁酯、特戊酰氯等。當(dāng)使用縮合劑時(shí)，使用二環(huán)己基碳化二亞胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺化合物，N，N’-羰基二咪唑等。作為縮合助劑，可以列舉1-羥基苯并三唑水合物、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯基-2，3-二羧酸亞胺、4-二甲基氨基吡啶等。作為使用的溶劑，只要為與反應(yīng)無關(guān)的溶劑即可，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。根據(jù)需要，由本反應(yīng)制造的以通式(7)表示的化合物能夠單離精制，也能夠不精制而在下工序中使用。
(第11工序) 在本工序中，使脫保護(hù)劑與以通式(7)表示的嘧啶核苷化合物進(jìn)行反應(yīng)，能夠制造以通式(1d)表示的化合物。當(dāng)5’位和4位氨基的保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，作為使用的溶劑，例如，可以列舉二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合使用。作為使用的脫保護(hù)劑，只要為通常使用的試劑即可，沒有特別限制，例如，當(dāng)氨基的保護(hù)基為叔丁氧基羰基時(shí)，可以列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸；三氟醋酸、醋酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。反應(yīng)溫度為-30～150℃，優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1～100小時(shí)，優(yōu)選為1～40小時(shí)。
如上述得到的本發(fā)明化合物和其它各化合物，能夠以通常公知的方法形成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物或其鹽，或者其它化合物或其鹽，能夠通過通常公知的分離精制手段，例如濃縮、溶劑萃取、過濾、再結(jié)晶、各種色譜法等單離精制。
在將本發(fā)明化合物用作為醫(yī)藥使用時(shí)，和藥學(xué)載體配合，可以根據(jù)預(yù)防或治療目的采用各種給藥方式，作為該方式，例如，口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等中的任一種均可，優(yōu)選采用口服劑。這些給藥方式分別能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知慣用的制劑方法制造。
作為藥學(xué)載體，能夠使用作為制劑原材料慣用的各種有機(jī)或者無機(jī)載體物質(zhì)，在固體制劑中能夠配合賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑，在液體制劑中能夠配合溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、無痛劑等。此外，根據(jù)需要，也可以使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等制劑添加劑。
當(dāng)制作口服用固體制劑時(shí)，能夠向本發(fā)明化合物中加入賦形劑，根據(jù)需要加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味·矯臭劑等后，以通常方法制造片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為該添加劑，為在該領(lǐng)域中一般使用的即可，例如，作為賦形劑，可以使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸等，作為粘合劑，可以使用水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮等，作為崩解劑，可以例示干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等，作為潤滑劑，可以例示精制滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等，作為著色劑，可以例示氧化鈦、氧化鐵等，作為矯味·矯臭劑，可以例示白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
當(dāng)制作口服用液體制劑時(shí)，能夠向本發(fā)明化合物中加入矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯臭劑等，以通常方法制造內(nèi)服液劑、糖漿劑、甘香酒劑等。此時(shí)，作為矯味·矯臭劑，可以是上述所列舉的，作為緩沖劑，可以列舉檸檬酸鈉等，作為穩(wěn)定劑，可以列舉黃蓍膠、阿拉伯樹膠、明膠等。
當(dāng)制作注射劑時(shí)，能夠向本發(fā)明化合物中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等，以通常方法制造皮下、肌肉和靜脈用注射劑。作為此時(shí)的pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，可以列舉檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。作為穩(wěn)定劑，可以列舉焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可以列舉鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等滲劑，可以例示氯化鈉、葡萄糖等。
當(dāng)制作栓劑時(shí)，能夠向本發(fā)明化合物中加入本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可豆脂、脂肪酸三甘油酯等，再根據(jù)需要加入Tween(注冊(cè)商標(biāo))那樣的表面活性劑等后，以通常方法制造。
當(dāng)制作軟膏劑時(shí)，根據(jù)需要，向本發(fā)明化合物中配合通常使用的基劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、保存劑等，以通常方法混合，制成制劑。作為基劑，可以列舉液體石蠟、白凡士林、白蜂蠟、十八烷醇、石蠟等。作為保存劑，可以列舉對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等。
當(dāng)制作貼劑時(shí)，可以在通常的支持體上以通常方法涂布上述軟膏、乳膏、凝膠、糊劑等。作為支持體，由棉、化纖短纖維、化學(xué)纖維制成的紡織布、無紡布和軟質(zhì)氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等薄膜或發(fā)泡體片材是適當(dāng)?shù)摹?br> 在上述各給藥單位方式中應(yīng)該配合的本發(fā)明化合物的量，根據(jù)適用患者的癥狀，或者根據(jù)其劑形而不固定，一般來說，每種給藥單位方式，希望經(jīng)口劑為約0.05～1000mg，注射劑為約0.01～500mg，栓劑為約1～1000mg。此外，具有上述給藥方式的藥劑的每日給藥量根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡、性別等而不同，不能一概而定，通常，成人每天給藥約0.05～5000mg，優(yōu)選0.1～1000mg即可，優(yōu)選1天1次，或者分為2～4次左右給藥。
作為通過將含有本發(fā)明化合物的藥劑進(jìn)行給藥而能夠治療的疾病，例如，當(dāng)為惡性腫瘤時(shí)，可以列舉頭頸部癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊·膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨·軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。
實(shí)施例 以下例示參考例、比較例、實(shí)施例、藥理試驗(yàn)例和制劑例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明。但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1 5’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(1) 在吡啶(40mL)中懸浮2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(以下記做CNDAC)(1.02g，4.04mmol)，向其中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(790mg，5.25mmol)，在氮?dú)饬飨?，室溫下攪?4小時(shí)。蒸出溶劑，以甲苯將殘?jiān)卜?次后，通過硅膠柱色譜法(5％的甲醇/氯仿)進(jìn)行精制。得到白色固體的化合物1(1.19g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18(2H，br d)，6.18(1H，d，J＝5.9Hz)，6.12(1H，d，J＝7.6Hz)，5.65(1H，d，J＝7.6Hz)，4.29(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝8.1Hz)，3.84-3.69(4H，m)，0.81(9H，s)，0.00-0.01(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 367(MH+).Anal.Calcd for C16H26N4O4SiC，52.44；H，7.15；N，15.29.FoundC，52.01；H，7.10；N，15.02；mp 185℃(decomp.). 實(shí)施例2 5’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(2) 使用CNDAC(1.01g，4.00mmol)和三異丙基甲硅烷基氯化物(1.68mL，8.00mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物2(720mg，44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(2H，br s)，6.28(1H，d，J＝5.9Hz)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，5.72(1H，d，J＝7.6Hz)，4.44(1H，ddd，J＝13.9Hz，J＝8.1Hz，J＝5.9Hz)，4.01-3.77(4H，m)，1.16-1.04(21H，m)；FAB-LRMS m/z 409(MH+).Anal.Calcd for C19H32N4O4SiC，55.86；H，7.89；N，13.71.FoundC，55.83；H，7.48；N，14.10；mp 177℃(decomp.). 實(shí)施例3 5’-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(3) 使用CNDAC(1.01g，4.00mmol)和二乙基異丙基甲硅烷基氯化物(800μl，4.36mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物3(762mg，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(2H，br s)，6.27(1H，d，J＝5.6Hz)，6.21(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.40(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝7.9Hz)，3.96-3.76(4H，m)，0.97-0.92(13H，m)，0.67-0.58(4H，m)；FAB-LRMS m/z 381(MH+).Anal.Calcdfor C17H28N4O4SiC，53.66；H，7.42；N，14.72.FoundC，55.69；H，7.16；N，14.89；mp 175℃(decomp.). 實(shí)施例4 5’-鄰-環(huán)己基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(4) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和環(huán)己基二甲基甲硅烷基氯化物(808μl，4.36mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物4(1.03g，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21(2H，br d)，6.19(1H，d，J＝5.3Hz)，6.15(1H，d，J＝7.3Hz)，5.68(1H，d，J＝7.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝7.9Hz)，3.83-3.66(4H，m)，1.62(5H，m)，1.14-1.01(5H，m)，0.65(1H，m)，0.00(6H，s)；FAB-LRMS m/z 393(MH+).Anal.Calcd for C18H28N4O4SiC，55.08；H，7.19；N，14.27.FoundC，54.96；H，7.04；N，14.49；mp 152-153℃. 實(shí)施例5 5’-鄰-叔丁基二苯基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(5) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(1.42mL，5.54mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物5(1.68g，3.42mmol，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(4H，m)，7.50-7.40(6H，m)，7.27(2H，d，J＝7.6Hz)，6.34(1H，d，J＝5.6Hz)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.59(1H，d，J＝7.6Hz)，4.55(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.6Hz)，3.97-3.84(4H，m)，1.02(9H，s)；FAB-LRMS m/z 491(MH+).Anal.Calcd for C26H30N4O4SiC，63.65；H，6.16；N，11.42.FoundC，63.38；H，6.18；N，11.60；mp 187℃. 實(shí)施例6 5’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(6) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基氯化物(1.01mL，5.15mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物6(905mg，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15(2H，br d)，6.14(1H，d，J＝5.9Hz)，6.08(1H，d，J＝7.3Hz)，5.63(1H，d，J＝7.6Hz)，4.24(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝7.3Hz)，3.79-3.64(4H，m)，1.49(1H，m)，0.76-0.73(12H，m)，0.07，0.00(each 6H，s)；FAB-LRMS m/z 395(MH+).AnaJ.Calcd for C18H30N4O4SiC，54.80；H，7.66；N，14.20.FoundC，54.54；H，7.71；N，14.12；mp 188℃(decomp.). 實(shí)施例7 5’-鄰-三異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氫-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(7) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和三異丁基甲硅烷基氯化物(1.28mL，4.75mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物7(1.68g，94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(2H，br d)，6.22(1H，d，J＝5.9Hz)，6.19(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.37(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝7.1Hz)，3.89-3.76(4H，m)，1.80(3H，m)，0.93(18H，m)，0.63(6H，m)；FAB-LRMS m/z451(MH+).Anal.Calcd for C22H38N4O4SiC，58.64；H，8.50；N，12.43.FoundC，58.49；H，8.59；N，12.20；mp 152℃. 實(shí)施例8 5’-鄰-三苯基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(8) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和三苯基甲硅烷基氯化物(1.40g，4.75mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物8(1.14g，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.42(16H，m)，7.23(2H，br d)，6.30(1H，d，J＝5.6Hz)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，5.39(1H，d，J＝6.9Hz)，4.53(1H，dd，J＝13.9Hz，J＝7.6Hz)，4.10-3.95(2H，m)，3.84(2H，m)；FAB-LRMS m/z 511(MH+).Anal.Calcd forC28H26N4O4SiC，65.86；H，5.13；N，10.97.FoundC，65.26；H，5.20；N，10.89；mp 203℃(decomp.). 實(shí)施例9 5’-鄰-三芐基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(9) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和三芐基甲硅烷基氯化物(1.60g，4.75mmol)，與化合物1同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物9(1.64g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24-6.97(17H，m)，6.24(1H，d，J＝5.8Hz)，6.21(1H，d，J＝7.6Hz)，5.53(1H，d，J＝7.6Hz)，4.38(1H，dd，J＝13.5Hz，J＝7.6Hz)，3.93(1H，dd，J＝11.7Hz，J＝2.1Hz)，3.85-3.73(3H，m)，2.14(6H，s)；FAB-LRMS(negative)m/z 551(M-H)-.Anal.Calcd for C31H32N4O4SiC，67.37；H，5.84；N，10.14.FoundC，67.12；H，5.64；N，10.54；mp 188℃(decomp.). 實(shí)施例10 5’-鄰-二甲基正辛基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(10) 在N，N-二甲基甲酰胺(以下記做DMF)(40mL)中溶解CNDAC(1.00g，3.96mmol)，向其中加入咪唑(593mg，8.72mmol)、二甲基正辛基氯硅烷(1.04mL，4.36mmol)，在氮?dú)饬飨拢覝叵聰嚢?小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，以中性硅膠柱色譜(5-12％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色固體的化合物10(940mg，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(2H，br d)，6.31(2H，m)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝13.4Hz，J＝7.7Hz)，3.97-3.81(4H，m)，1.34(12H，m)，0.93(3H，m)，0.68(2H，m)，0.19(6H，s)；FAB-LRMS m/z 423(MH+).Anal.Calcdfor C20H34N4O4Si·0.2H2OC，56.36；H，8.14；N，13.15.FoundC，56.36；H，7.92；N，13.67；mp 142℃. 實(shí)施例11 5’-鄰-二甲基苯基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(11) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和二甲基苯基甲硅烷基氯化物(723μl，4.36mmol)，與化合物10同樣操作進(jìn)行合成。得到白色固體的化合物11(624mg，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57(2H，m)，7.41(3H，m)，7.25(2H，br d)，6.24(1H，d，J＝5.6Hz)，6.20(1H，d，J＝7.3Hz)，5.64(1H，d，J＝7.6Hz)，4.38(1H，m)，3.92-3.77(4H，m)，0.37(6H，s)；FAB-LRMS m/z 387(MH+).Anal.Calcdfor C18H22N4O4Si·0.5H2OC，54.67；H，5.86；N，14.17.FoundC，54.77；H，7.80；N，14.01；mp 139-140℃. 實(shí)施例12 5’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶(12) 在DMF(0.5mL)中溶解2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-呋喃核糖基脲嘧啶三氟醋酸鹽(55mg，0.150mmol)，向其中加入咪唑(41mg，0.602mmol)，二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基氯化物(29.4μl，0.15mmol)，在氮?dú)饬飨?，室溫下攪?小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配后，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(7-10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物12(59mg，100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(2H，br s)，6.29(1H，d，J＝5.6Hz)，6.28(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.26-4.32(1H，m)，3.91-3.95(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝3.6Hz，11.5Hz)，3.71(1H，dd，J＝3.6Hz，11.5Hz)，3.56-3.60(1H，m)，1.53-1.63(1H，m)，0.81-0.86(12H，m)，0.00(6H，s)；FAB-LRMS m/z 395(MH+).Anal.Calcd for C18H30N4O4SiC，54.80；H，7.66；N，14.20.FoundC，54.62；H，7.59；N，14.47；mp 187-187.5℃. 實(shí)施例13 5’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(13) 在DMF(2mL)中溶解化合物6(79mg，0.200mmol)，向其中加入咪唑(54mg，0.793mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(60mg，0.40mmol)，在氮?dú)饬飨?，室溫下攪?4小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配后，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(2％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物13(74mg，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(2H，br s)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，4.53(1H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，m)，3.77(2H，m)，1.61(2H，m)，0.86(21H，m)，0.12(12H，m)；FAB-LRMS m/z 509(MH+). 實(shí)施例14 3’，5’-雙-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(14) 在DMF(100mL)中溶解CNDAC鹽酸鹽(3.40g，11.8mmol)，向其中加入咪唑(5.42g，94.4mmol)，二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基氯化物(9.27mL，47.2mmol)，在氮?dú)饬飨拢?0℃下攪拌20小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，以醋酸乙酯和水對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0～10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物14(4.80g，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29(2H，br s)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，4.53(1H，dd，J＝7.6Hz，7.3Hz)，3.91(2H，m)，3.83-3.71(2H，m)，1.60(2H，m)，0.85(24H，m)，0.14(12H，m). 實(shí)施例15 3’，5’-雙-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(15) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和二乙基異丙基甲硅烷基氯化物(1.83mL，10.0mmol)，與化合物13同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物15(1.96g，97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(1H，d，J＝7.4Hz)，7.34(2H，br s)，6.30(1H，d，J＝7.6Hz)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz)，4.68(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝7.4Hz)，4.03(2H，m)，3.87(2H，m)，1.01(26H，m)，0.71(8H，m)；FAB-LRMS m/z 509(MH+). 實(shí)施例16 3’，5’-雙-鄰-三異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(16) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和三異丁基甲硅烷基氯化物(3.22mL，12.0mmol)，與化合物14同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物16(2.48g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.30(2H，br d)，6.19(1H，d，J＝7.3Hz)，5.76(1H，d，J＝7.4Hz)，4.58(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝6.8Hz)，3.87(3H，m)，3.75(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝11.5Hz)，1.88-1.72(6H，m)，0.94(36H，m)，0.75-0.59m)；FAB-LRMS m/z 649(MH+). 實(shí)施例17 3’，5’-雙-鄰-二甲基正辛基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(17) 使用CNDAC(1.00g，3.96mmol)和二甲基正辛基甲硅烷基氯化物(2.38mL，10.0mmol)，與化合物14同樣操作進(jìn)行合成。得到無色油狀物質(zhì)的化合物17(970mg，41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，d，J＝7.4Hz)，7.26(2H，brd)，6.19(1H，d，J＝7.4Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.52(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝7.7Hz)，3.92(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝7.6Hz)，3.86-3.67(3H，m)，1.25(24H，m)，0.82(6H，m)，0.60(4H，m)，0.10(12H，m). 實(shí)施例18 3’，5’-鄰-二叔丁基硅烷二基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(18) 在DMF(20mL)中溶解CNDAC(504g，2.01mmol)和硝酸銀(747mg，4.42mmol)，在冰冷下向其中加入二叔丁基甲硅烷基雙(三氟甲烷磺酸鹽)(712μl，2.21mmol)。在氮?dú)饬飨拢覝叵聰嚢?0分鐘后，向反應(yīng)液中加入三乙胺(612μl，4.42mmol)，再攪拌5分鐘。減壓下濃縮反應(yīng)液，以醋酸乙酯和水對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。以水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，向殘?jiān)屑尤肼确?，以西萊特過濾不溶物。濃縮濾液后，通過硅膠柱色譜法(2-5％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，加入己烷進(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物18(712mg，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，d，J＝6.9Hz)，7.33(2H，brd)，6.44(1H，br s)，5.79(1H，d，J＝7.3Hz)，4.33(2H，m)，4.06(2H，m)，3.81(1H，m)，1.04，0.97(each 9H，each s)；FAB-LRMSm/z 393(MH+).Anal.Calcd for C18H28N4O4Si·1.3H2OC，51.98；H，7.42；N，13.47.FoundC，52.00；H，6.98；N，12.94；mp 139-140℃. 實(shí)施例19 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(19) 在四氫呋喃(以下記做THF)(50mL)中溶解化合物14(5.11g，9.52mmol)，向其中加入80％的三氟醋酸水溶液(50mL)，在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，以乙醇共沸殘?jiān)?次后，向殘?jiān)屑尤肼确?，濾取析出的白色固體。在10％的甲醇/氯仿混合溶劑中溶解該固體，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，向殘?jiān)屑尤爰和檫M(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物19(3.04g，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26(2H，brd)，6.19(1H，d，J＝7.6Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.19(1H，dd，J＝5.3Hz，J＝4.9Hz)，4.57(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝7.3Hz)，3.85(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝7.3Hz)，3.74(2H，m)，3.56(1H，m)，1.59(1H，m)，0.84(12H，m)，0.18，0.15(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 395(MH+).Anal.Calcd for C18H30N4O4SiC，54.80；H，7.66；N，14.20.FoundC，54.54；H，7.70；N，13.82；mp 159-161℃. 實(shí)施例20 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶甲磺酸鹽(20) 按照實(shí)施例14，在乙醇(10mL)中溶解沒有精制的合成化合物14(3.00g，5.11mmol)，向其中加入甲磺酸(800μl)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯(10mL)，濾取析出的白色固體。得到白色固體的化合物20(1.42g，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.58(1H，br s)，8.64(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝7.9Hz)，6.23(1H，d，J＝7.3Hz)，6.17(1H，d，J＝7.9Hz)，4.60(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝7.9Hz)，4.08(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝7.9Hz)，3.80(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝12.5Hz)，2.37(3H，s)，1.59(1H，m)，0.85(12H，m)，0.18，0.16(each 3H，eachs)；FAB-LRMS(negative)m/z 489(M-H)-；Anal.Calcd forC19H34N4O7SSiC，46.51；H，6.98；N，11.42.FoundC，46.46；H，7.02；N，11.42；mp 203-204℃。
實(shí)施例21 3’-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(21) 向化合物15(400g，0.786mmol)中加入80％的醋酸水溶液(20mL)，在室溫下攪拌5小時(shí)。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(2-15％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，加入己烷進(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物21(116mg，39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.25(2H，brd)，6.17(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.4Hz)，5.20(1H，t，J＝5.3Hz)，4.60(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝6.8Hz)，3.86(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝7.3Hz)，3.75(2H，m)，3.57(1H，m)，0.97(13H，m)，0.66(4H，m)；FAB-LRMS m/z 381(MH+).Anal.Calcd forC17H28N4O4Si·0.7H2OC，51.94；H，7.54；N，14.25.FoundC，52.06；H，7.33；N，13.87；mp 161-163℃. 實(shí)施例22 3’-鄰-三異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(22) 在THF(16mL)中溶解化合物16(1.30g，2.00mmol)，向其中加入80％三氟醋酸水溶液(4mL)，在室溫下攪拌30分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(5-10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，加入己烷進(jìn)行結(jié)晶化。得到白色固體的化合物22(270mg，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，brd)，6.16(1H，d，J＝7.3Hz)，5.78(1H，d，J＝7.4Hz)，5.21(1H，dd，J＝5.3Hz，J＝4.9Hz)，4.63(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝6.4Hz)，3.85-3.71(3H，m)，3.58(1H，m)，1.81(3H，m)，0.95(18H，m)，0.69(6H，m)；FAB-LRMS m/z 451(MH+).Anal.Calcd forC22H38N4O4Si·0.7H2OC，57.04；H，8.57；N，12.09.FoundC，56.98；H，8.35；N，11.96；mp 101-102℃. 實(shí)施例23 3’-鄰-二甲基正辛基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(23) 在THF(5mL)中溶解化合物17(573g，0.966mmol)，向其中加入50％的醋酸水溶液(5mL)，在冰冷下攪拌20分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(2-10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色固體的化合物23(111mg，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(2H，brd)，6.18(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.17(1H，dd，J＝5.3Hz，J＝4.9Hz)，4.55(1H，t，J＝7.3Hz)，3.86(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝7.3Hz)，3.72(2H，m)，3.56(1H，m)，1.25(12H，m)，0.84(3H，m)，0.60(2H，m)，0.14(6H，s)；FAB-LRMS m/z 423(MH+).Anal.Calcd for C20H34N4O4SiC，56.84；H，8.11；N，13.26.FoundC，56.83；H，8.16；N，13.12；mp 153-154℃. 實(shí)施例24 4-N-叔丁氧基羰基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(24a) 在DMF(250mL)中溶解CNDAC(10.0g，39.6mmol)，向其中加入二叔丁基二碳酸酯(26.0g，119mmol)，在氮?dú)饬飨拢?0℃下攪拌28小時(shí)。放冷反應(yīng)液后，減壓下濃縮，通過硅膠柱色譜法(5-10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色固體的化合物24a(8.30mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.47(1H，s)，8.31(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，6.26(1H，d，J＝5.6Hz)，6.20(1H，d，J＝7.1Hz)，5.24(1H，m)，4.43(1H，m)，3.90(1H，m)，3.83(1H，m)，3.76(1H，m)，3.64(1H，m)，1.47(9H，s)；FAB-LRMS m/z353(MH+)Anal.Calcd for C15H20N4O6·1.3H2OC，47.95；H，6.06；N，14.91.FoundC，48.04；H，5.95；N，14.46；mp 120-122℃(decomp.). 4-N-叔丁氧基羰基-5’-鄰-二甲氧基三苯甲基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(24b) 在吡啶(70mL)中溶解化合物24a(4.00g，11.4mmol)，向其中加入二甲氧基三苯甲基氯化物(4.65g，13.7mmol)，在氮?dú)饬飨拢覝叵聰嚢?2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇迅速冷卻，減壓下蒸出溶劑。以甲苯共沸殘?jiān)?次后，溶解在氯仿中，以水、飽和食鹽水洗凈。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-2.5％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到黃色泡沫狀物質(zhì)的化合物24b(6.64mg，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(4H，m)，7.26(5H，m)，6.90(5H，m)，6.40(1H，d，J＝5.9Hz)，6.27(1H，d，J＝7.3Hz)，4.60(1H，dd，J＝14.4Hz，J＝8.1Hz)，3.96(1H，m)，3.75(6H，s)，3.46-3.36(2H，m)，1.46(9H，s)；FAB-LRMS(negative)m/z 653(M-H)-. 4-N-叔丁氧基羰基-3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(24c) 在DMF(60mL)中溶解化合物24b(6.58g，10.1mmol)，向其中加入咪唑(2.73g，40.3mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.03g，20.1mmol)，在氮?dú)饬飨?，室溫下攪?6小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，以醋酸乙酯和水對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，向殘?jiān)屑尤?0％的醋酸水溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，以乙醇共沸殘?jiān)?次后，以醋酸乙酯和水進(jìn)行分配，以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層。以無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-2％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到淡黃色泡沫狀物質(zhì)的化合物24c(4.11g，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，br s)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，6.25(1H，d，J＝6.6Hz)，4.71(1H，m)，4.01(2H，m)，3.85(1H，m)，3.68(1H，m)，2.26(1H，br s)，1.51(9H，s)，0.91(9H，s)，0.18，0.15(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 467(MH+). 3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶三氟醋酸鹽(24) 在二氯甲烷(10mL)中溶解化合物24c(620mg，1.33mmol)，在冰冷下向其中加入三氟醋酸(10mL)，在室溫下攪拌90分鐘。以乙醇稀釋反應(yīng)液后，減壓下濃縮。以乙醇共沸殘?jiān)?次后，加入氯仿，濾取析出的白色固體。得到白色固體的化合物24(560mg，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H，br s)，8.25(1H，br s)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.3Hz)，6.04(1H，d，J＝7.9Hz)，4.59(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝7.6Hz)，4.03(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝7.4Hz)，3.83-3.55(4H，m)，0.87(9H，s)，0.14，0.13(each 3H，each s)；FAB-LRMS(negative)m/z 479(M-H)-.Anal.Calcd forC18H27F3N4O6SiC，44.99；H，5.66；N，11.66.FoundC，44.89；H，5.58；N，11.61；mp 163-165℃. 實(shí)施例25 4-N-叔丁氧基羰基-5’-鄰-二甲氧基三苯甲基-3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(25a) 在DMF(15mL)中溶解化合物24b(1.20g，1.83mmol)，向其中加入咪唑(1.50g，29.4mmol)，二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基氯化物(2.87mL，14.7mmol)，在氮?dú)饬飨拢?0℃下攪拌40小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，以醋酸乙酯和水對(duì)殘?jiān)M(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1-1∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物25a(1.25g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43-7.22(9H，m)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，6.86(4H，m)，6.33(1H，d，J＝6.3Hz)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，3.99(1H，m)，3.81(6H，s)，3.63(2H，m)，3.35(1H，m)，1.51(9H，s)，0.77(12H，m)，0.15-0.07(each3H，each s)；FAB-LRMS(negative)m/z 795(M-H)-. 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶三氟醋酸鹽(25) 在二氯甲烷(10mL)中溶解化合物25a(1.23g，1.54mmol)，在冰冷下向其中加入三氟醋酸(10mL)，在室溫下攪拌3小時(shí)。以乙醇稀釋反應(yīng)液后，減壓下濃縮。以乙醇共沸殘?jiān)?次后，加入氯仿，濾取析出的白色固體。得到白色固體的化合物25(613mg，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(1H，m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，6.05(1H，m)，4.59(1H，t，J＝7.6Hz)，4.01(1H，t，J＝7.6Hz)，3.78(2H，m)，1.59(1H，m)，0.85(12H，m)，0.18，0.16(each 3H，each s)；FAB-LRMS(negative)m/z 507(M-H)-.Anal.Calcd forC20H31F3N4O6Si·0.2H2OC，46.90；H，6.18；N，10.94.FoundC，46.76；H，6.10；N，10.67；mp 151-154℃. 實(shí)施例26 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶鹽酸鹽(26) 在10％的甲醇/氯仿混合溶劑(100mL)中溶解化合物25(720mg，1.42mmol)，以飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)洗凈。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，將殘?jiān)芙庠诼确?30mL)中，向其中滴加4N的鹽酸/二噁烷(354μl，1.42mmol)。濾取生成的白色沉淀，以氯仿洗凈、干燥。得到白色固體的化合物26(552mg，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(1H，br s)，8.59(1H，br s)，8.19(1H，d，J＝7.6Hz)，6.19(1H，d，J＝7.6Hz)，6.16(1H，d，J＝7.9Hz)，4.57(1H，t，J＝7.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝7.6Hz，J＝7.9Hz)，3.77(2H，m)，3.55(1H，m)，1.55(1H，m)，0.81(12H，m)，0.15，0.13(each 3H，each s)；FAB-LRMS(negative)m/z 429(M-H)-Anal.Calcd for C18H31ClN4O4SiC，50.16；H，7.25；N，13.00.FoundC，49.82；H，7.31；N，12.98；mp 206℃(decomp.). 實(shí)施例27 4-N-叔丁氧基羰基-5’-鄰-二甲氧基三苯甲基-3’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(27a) 使用化合物24b(1.20g，1.83mmol)和三異丙基甲硅烷基氯化物(3.11mL，14.7mmol)，與化合物25a同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物化合物27a(1.07g，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44-6.83(15H，m)6.32(1H，d，J＝6.3Hz)，4.78(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝4.3Hz)，3.80(6H，s)，3.67(2H，m)，3.37(1H，m)，1.51(9H，s)，0.97(21H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 809(M-H)-. 3’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(27) 在二氯甲烷(10mL)中溶解化合物27a(1.05g，1.29mmol)，在冰冷下向其中加入三氟醋酸(10mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)液90分鐘。以乙醇稀釋反應(yīng)液后，減壓下濃縮。以乙醇共沸殘?jiān)?次后，通過硅膠柱色譜法(10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色固體。將該固體溶解在10％的甲醇/氯仿混合溶劑中后，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物27(390mg，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26(2H，br d)，6.15(1H，d，J＝6.9Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.23(1H，m)，4.73(1H，t，J＝5.9Hz)，3.84(1H，m)，3.84(2H，m)，3.75(1H，m)，3.60(1H，m)，1.60(21H，m)；FAB-LRMS m/z 409(MH+).Anal.Calcd for C19H32N4O45i·0.8H2OC，53.95；H，8.01；N，13.25.FoundC，53.85；H，7.81；N，13.01；mp 162-163℃. 實(shí)施例28 3’，5’-雙-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶(28) 在DMF(2mL)中溶解2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶三氟醋酸鹽(183mg，0.500mmol)，向其中加入咪唑(204mg，3.00mmol)，二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基氯化物(295μl，1.50mmol)，在氮?dú)饬飨拢?0℃下攪拌13小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-5％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物28(248mg，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(2H，br s)，6.25(1H，d，J＝6.9Hz)，5.75(1H，d，J＝7.6Hz)，4.46(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝5.6Hz)，3.91(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝5.6Hz)，3.7(2H，m)，3.67(1H，m)，1.60(1H，m)，0.85(24H，m)，0.18，0.15(each 3H，each s)，0.11(6H，s)；FAB-LRMS m/z 537(MH+). 實(shí)施例29 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶(29) 在乙醇(1mL)中溶解化合物28(200mg，0.372mmol)，向其中加入水(100μl)，甲磺酸(58μl，0.89mmol)，在40℃下攪拌3小時(shí)。以醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，從甲醇-二異丙醚中將殘?jiān)Y(jié)晶化。得到白色固體的化合物29(95mg，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(1H，d，J＝7.4Hz)，7.32(2H，brd)，6.29(1H，d，J＝7.9Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.19(1H，t，J＝5.3Hz)，4.54(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝5.6Hz)，3.89(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝5.4Hz，J＝7.9Hz)，3.54(2H，m)，1.61(1H，m)，0.87(12H，m)，0.18，0.15(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 395(MH+)；mp 179-182℃. 實(shí)施例30 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-呋喃核糖基胞嘧啶甲磺酸鹽(30) 在甲醇(150μl)中溶解化合物29(52mg，0.131mmol)，向其中加入甲磺酸(8.5μl，0.13mmol)，在50℃下攪拌5分鐘。向反應(yīng)液中加入醋酸丁酯(1.5mL)后冰冷，濾取析出的白色固體。得到白色固體的化合物30(56mg，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H，br s)，8.56(1H，br s)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz)，6.17(1H，d，J＝6.1Hz)，6.13(1H，d，J＝7.8Hz)，4.57(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝5.7Hz)，3.99(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝6.6Hz)，3.88(1H，t，J＝5.9Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝12.4Hz)，3.56(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝12.4Hz)，2.34(3H，s)，1.60(1H，m)，0.85(12H，m)，0.18，0.15(each 3H，each s)；FAB-LRMS(negative)m/z 489(M-H)-；mp 211-212℃. 實(shí)施例31 4-N-叔丁氧基羰基-3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(31a) 使用化合物24b(3.00g，4.58mmol)和二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基氯化物(5.38mL，27.4mmol)，與化合物24c同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物31a(1.78g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，br s)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，6.28(1H，d，J＝6.3Hz)，4.73(1H，t，J＝5.0Hz)，4.04(2H，m)，3.91(1H，m)，3.71(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝6.3Hz)，2.16(1H，m)，1.54(9H，s)，0.90(12H，s)，0.26，0.22(each 3H，each s). 4-N-叔丁氧基羰基-3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-5’-鄰-(N-叔丁氧基羰基-L-纈氨?；?-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(31b) 在二氯甲烷(20mL)中溶解化合物31a(742mg，1.50mmol)，向其中加入Boc-1-Val-OH(652mg，3.00mmol)，EDC(575mg，3.00mmol)，DMAP(9mg，0.08mmol)，在氮?dú)饬飨拢?℃下攪拌4小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-2％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物31b(1.04g，quant.)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(2H，m)，6.22(1H，d，J＝5.9Hz)，5.01(1H，d，J＝8.2Hz)，4.56(2H，m)，4.29(2H，m)，4.17(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝3.0Hz)，2.15(1H，m)，1.51，1.46(each 9H，each s)，1.01-0.86(18H，m)，0.21，0.17(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 694(MH+). 3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-5’-鄰-(L-纈氨酰基)-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶二-三氟醋酸鹽(31) 在二氯甲烷(10mL)中溶解化合物31b(1.00g，1.44mmol)，在冰冷下向其中加入三氟醋酸(10mL)，攪拌3小時(shí)。以乙醇稀釋反應(yīng)液后，減壓濃縮。以乙醇將殘?jiān)卜袛?shù)次后，通過硅膠柱色譜法(5-15％的甲醇/氯仿)進(jìn)行精制。得到白色固體的化合物31(812mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(2H，br s)，7.93(1H，br s)，7.75(1H，br s)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.19(1H，d，J＝7.9Hz)，5.88(1H，d，J＝7.6Hz)，4.75(1H，t，J＝7.6Hz)，4.54(1H，m)，4.38(1H，m)，3.99(3H，m)，2.17(1H，m)，1.59(1H，m)，0.95(6H，m)，0.85(12H，m)，0.21，0.18(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 494(MH-2TFA).Anal.Calcd for C27H41F6N5O9SiC，44.93；H，5.73；N，9.70.FoundC，44.90；H，6.18；N，9.99；mp 118-120℃ 實(shí)施例32 4-N-叔丁氧基羰基-5’-鄰-(N-叔丁氧基羰基-L-纈氨?；?-3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(32a) 在二氯甲烷(20mL)中溶解化合物24c(700mg，1.50mmol)，向其中加入Boc-1-Val-OH(652mg，3.00mmol)，EDC(575mg，3.00mmol)，DMAP(9mg，0.08mmol)，在氮?dú)饬飨拢?℃下攪拌3小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-2％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物化合物32a(1.02g，quant.)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38(2H，m)，6.23(1H，d，J＝5.9Hz)，5.01(1H，d，J＝8.4Hz)，4.56(2H，m)，4.34-4.14(3H，m)，3.73(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝2.8Hz)，2.15(1H，m)，1.52，1.46(each 9H，each s)，1.01-0.91(15H，m)，0.18，0.14(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 666(MH+). 5’-鄰-(L-纈氨?；?-3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶二-三氟醋酸鹽(32) 在二氯甲烷(10mL)中溶解化合物32a(960mg，1.44mmol)，在冰冷下向其中加入三氟醋酸(10mL)，攪拌90分鐘。以乙醇稀釋反應(yīng)液后，減壓濃縮。以乙醇將殘?jiān)卜袛?shù)次后，通過硅膠柱色譜法(5-15％的甲醇/氯仿)進(jìn)行精制。得到白色固體的化合物32(682mg，68％)。
1H-NMR(DMSO)δ8.43(2H，br s)，7.79(1H，br s)，7.67(2H，m)，6.18(1H，d，J＝8.2Hz)，5.86(1H，d，J＝7.6Hz)，4.75(1H，m)，4.53(1H，m)，4.38(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝12.2Hz)，3.99(3H，m)，2.17(1H，m)，0.95(6H，t，J＝7.3Hz)，0.88(9H，s)，0.17，0.15(each 3H，each s)；FAB-LRMS m/z 466(MH-2TFA)；Anal.Calcdfor C25H37F6N5O9Si·0.3H2OC，42.95；H，5.42；N，10.02.FoundC，42.86；H，5.89；N，10.14；mp 118-120℃ 實(shí)施例33 5’-鄰-二叔丁基甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(33) 在二氯甲烷(25mL)中溶解二叔丁基甲基硅烷(2.00g，12.6mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.14g，12.0mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(6.3mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(1.45g，5.04mmol)和咪唑(2.06g，30.2mmol)，在室溫下攪拌一夜。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(0-9％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。加入甲醇結(jié)晶化，得到白色固體的化合物34(350mg，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(2H，br d)，6.28(1H，d，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.3Hz)，4.44(1H，dd，J＝13.4Hz，J＝7.8Hz)，3.98(1H，m)，3.89-3.81(3H，m)，0.98(18H，s)，0.11(3H，s)；FAB-LRMS m/z409(MH+)；Anal.Calcd for C19H32N4O4SiC，55.86；H，7.89；N，13.71.FoundC，55.85；H，7.91；N，14.11. 實(shí)施例34，35 叔戊基二乙基硅烷(34a) 向THF(20mL)中加入鎂(2.43g，100mmol)和催化劑量的碘，在氮?dú)夥諝怏w下，以20分鐘向其中滴加叔戊基氯化物(12.3mL，100mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。發(fā)熱反應(yīng)結(jié)束后，在50℃下再攪拌5小時(shí)，配制叔戊基鎂氯化物THF溶液。
向THF(100mL)中加入三氯硅烷(9.70mL，96.1mmol)，在氮?dú)夥諝怏w下，以0℃向其中滴加乙基鎂氯化物THF溶液(0.93M，200mL，186mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向該混合液中加入溴化亞銅(286mg，2.00mmol)，以30分鐘滴加預(yù)先配制的叔戊基鎂氯化物THF溶液(100mL)，在70℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，通過減壓下蒸餾進(jìn)行精制，得到無色液體的化合物34a(沸點(diǎn)30mmHg，95℃餾分，4.53g，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.47(1H，m)，1.32(2H，m)，1.04-0.93(6H，m)，0.91(6H，s)，0.86(3H，t，J＝7.6Hz)，0.61(4H，m). 5’-鄰-叔戊基二乙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(34) 3’，5’-雙-鄰-叔戊基二乙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(35) 在二氯甲烷(25mL)中溶解化合物34a(2.00g，12.6mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.90g，12.3mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(5mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(1.11g，3.87mmol)和咪唑(1.72g，32.0mmol)，在室溫下攪拌一夜。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(0-9％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物34(494mg，31％)和化合物35(600mg，27％)。
化合物34 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，br d)，6.26(1H，m)，6.20(1H，d，J＝7.6Hz)，5.73(1H，d，J＝7.3Hz)，4.34(1H，m)，3.95(1H，m)，3.86-3.78(3H，m)，1.34(2H，q，J＝7.8Hz)，1.06-0.97(6H，m)，0.89(6H，s)，0.83(3H，t，J＝7.8Hz)，0.69(4H，q，J＝7.8Hz)；FAB-LRMS(negative)m/z 407(M-H)-. 化合物35 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(2H，br s)，6.22(1H，d，J＝7.3Hz)，5.76(1H，d，J＝7.3Hz)，4.66(1H，t，J＝6.6Hz)，4.33(1H，t，J＝4.9Hz)，3.91-3.85(3H，m)，1.36-0.53(42H，m)；FAB-LRMS m/z 565(MH+). 實(shí)施例36，37 叔丁基二異丁基硅烷(36a) 在THF(100mL)中溶解二異丁基氯硅烷(18.0mL，100mmol)，在氮?dú)夥諝怏w下，以30分鐘向其中滴加叔丁基鎂氯化物THF溶液(1.0M，100mL)。向該混合液中加入溴化亞銅(286mg，2.00mmol)，在70℃下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，通過減壓下蒸餾進(jìn)行精制，得到無色液體的化合物36a(沸點(diǎn)27mmHg，100℃餾分，13.6g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.75(1H，bs)，1.80(1H，m)，0.96(12H，d，J＝5.4Hz)，0.91(9H，s)，0.54(4H，m). 5’-鄰-叔丁基二異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(36) 3’，5’-雙-鄰-叔丁基二異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(37) 在二氯甲烷(13.8mL)中溶解化合物36a(1.39g，6.92mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.20g，6.75mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(2.3mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(500mg，1.73mmol)和咪唑(770mg，11.3mmol)，在室溫下攪拌一夜。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(0-9％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物36(425mg，0.94mmol，54％)和化合物37(450mg，40％)。
化合物36 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(2H，br d)，6.23(1H，d，J＝5.9Hz)，6.18(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.40(1H，dd，J＝7.6Hz，13.2Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.9Hz，11.7Hz)，3.85-3.78(3H，m)，1.90-1.83(2H，m)，0.96(12H，m)，0.91(9H，s)，0.86-0.62(4H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 449(M-H)-. 化合物37 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54(1H，d，J＝7.3Hz)，7.25(2H，br d)，6.09(1H，d，J＝7.3Hz)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，4.63(1H，m)，3.85-3.80(4H，m)，1.79(4H，m)，0.90(12H，d，J＝6.8Hz)，0.88(9H，s)，0.63(8H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 647(M-H)-. 實(shí)施例38 二乙基(3-甲基戊烷-3-基)硅烷(38a) 使用由鎂(2.43g，100mmol)和3-氯-3-甲基戊烷(13.6mL，100mmol)配制的3-甲基戊烷-3-基鎂氯化物THF溶液(100mL)、三氯硅烷(10.0mL，99.1mmol)和乙基鎂氯化物THF溶液(0.93M，200mL，190mmol)，與化合物34a同樣操作進(jìn)行合成。得到無色液體的化合物38a(沸點(diǎn)39-42mmHg，94-97℃餾分，8.86g，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.52(1H，bs)，1.37(4H，m)，1.04-0.97(9H，m)，0.90-0.84(6H，m)，0.62(4H，m). 5’-鄰-[二乙基(3-甲基戊基-3-基)甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(38) 使用化合物38a(3.44g，20.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(3.38g，19.0mmol)、CNDAC鹽酸鹽(2.30g，7.97mmol)和咪唑(1.30g，19.0mmol)，與化合物34同樣操作進(jìn)行合成，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物38(300mg，0.71mmol，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26(2H，br d)，6.25(1H，d，J＝5.6Hz)，6.19(1H，d，J＝7.6Hz)，5.74(1H，d，J＝7.3Hz)，4.30(1H，dd，J＝7.6Hz，13.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝2.0Hz，11.7Hz)，3.87-3.77(3H，m)，1.47-1.3(4H，m)，0.99(6H，t，J＝7.8Hz)，0.86(3H，s)，0.81(6H，t，J＝7.3Hz)，0.69(4H，m)；FAB-LRMS m/z 423(MH+)；Anal.Calcd for C20H34N4O4SiC 56.84；H 8.11；N 13.26.FoundC，55.61；H，8.15；N，13.50. 實(shí)施例39 3’-鄰-叔戊基二乙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(39) 在甲醇(1.8mL)中溶解化合物35(600mg，1.06mmol)，向其中加入甲磺酸(137μl)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和醋酸乙酯，以水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(9％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物39(147mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，br d)，6.16(1H，d，J＝7.6Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.21(1H，m)，4.65(1H，t，J＝6.3Hz)，3.85-3.59(3H，m)，3.60(1H，m)，1.34(2H，q，J＝7.6Hz)，1.00(6H，m)，0.88(6H，s)，0.82(3H，t，J＝7.6Hz)，0.73(4H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 407(M-H)-. 實(shí)施例40 異丁基二異丙基硅烷(40a) 在THF(100mL)中溶解二異丙基氯硅烷(16.4mL，96.1mmol)，在氮?dú)饬飨?，?0分鐘向其中滴加異丁基鎂溴化物THF溶液(1.0M，100mL)。向該混合液中加入溴化亞銅(286mg，2.00mmol)，在70℃下攪拌一夜。放冷反應(yīng)液后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，通過減壓下蒸餾進(jìn)行精制，得到無色液體的化合物40a(沸點(diǎn)70mmHg，102-106℃餾分，8.26g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.49(1H，m)，1.80(1H，m)，1.05(12H，m)，0.98(6H，m)，0.88(2H，m)，0.56(2H，m). 3’，5’-雙-鄰-異丁基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(40) 在二氯甲烷(25mL)中溶解化合物40a(1.53g，8.90mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.54g，8.68mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(2.3mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(500mg，1.73mmol)和咪唑(770mg，11.3mmol)，在室溫下攪拌7小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(5％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物40(910mg，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29(2H，br d)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，5.75(1H，d，J＝7.6Hz)，4.68(1H，m)，3.98-3.84(4H，m)，1.84(2H，m)，1.02(28H，m)，0.95(12H，d，J＝6.6Hz)，0.66(4H，m)；FAB-LRMS m/z 593(MH+). 實(shí)施例41 3’-鄰-異丁基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(41) 使用化合物40(400mg，0.675mmol)和甲磺酸(87μl，1.3mmol)，與化合物39同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物41(263mg，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(2H，br d)，6.15(1H，d，J＝7.6Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.22(1H，m)，4.68(1H，t，J＝6.1Hz)，3.83(2H，m)，3.74(1H，m)，3.58(1H，m)，1.84(1H，m)，1.02-0.91(20H，m)，0.68(2H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 421(M-H)-. 實(shí)施例42 二乙基(2-甲基戊烷-2-基)硅烷(42a) 使用由鎂(2.43g，100mmol)和2-氯-2-甲基戊烷(12.0g，99.0mmol)配制的2-甲基戊烷-2-基鎂氯化物THF溶液(100mL)，三氯硅烷(9.70mL，96.1mmol)和乙基鎂氯化物THF溶液(0.93M，200mL，1.86mmol)，與化合物34a同樣操作進(jìn)行合成。得到無色液體的化合物42a(沸點(diǎn)40mmHg，100-103℃餾分，6.62g，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.47(1H，m)，1.32-1.21(4H，m)，0.96(6H，t，J＝8.1Hz)，0.92(6H，s)，0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，0.66-0.56(4H，m). 3’，5’-雙-鄰-[二乙基(2-甲基戊基-2-基)甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(42) 使用化合物42a(2.76g，16.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(2.77g，15.6mmol)、CNDAC鹽酸鹽(1.41g，4.90mmol)和咪唑(2.18g，32.0mmol)，與化合物40同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物42(1.67g，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(2H，m)，6.22(1H，d，J＝7.3Hz)，5.76(1H，d，J＝7.6Hz)，4.66(1H，m)，3.98-3.84(4H，m)，1.26(8H，m)，1.06-0.84(30H，m)，0.63(8H，m)；FAB-LRMS m/z 593(MH+). 實(shí)施例43 3’-鄰-[二乙基(2-甲基戊基-2-基)甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(43) 使用化合物42(360mg，0.607mmol)和甲磺酸(80μl，1.2mmol)，與化合物39同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物43(55mg，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(2H，br d)，6.17(1H，d，J＝7.3Hz)，5.78(1H，d，J＝7.3Hz)，5.19(1H，m)，4.66(1H，t，J＝6.3Hz)，3.85-3.54(4H，m)，1.28(4H，m)，1.03-0.97(6H，m)，0.88(6H，s)，0.82(3H，t，J＝7.6Hz)，0.73(4H，m)；FAB-LRMS m/z 423(MH+). 實(shí)施例44 環(huán)丙基二異丙基硅烷(44a) 使用二異丙基氯硅烷(4.10mL，96.0mmol)和環(huán)丙基鎂溴化物THF溶液(1.0M，100mL)，與化合物40a同樣操作進(jìn)行合成。得到無色液體的化合物44a(沸點(diǎn)35mmHg，86-89℃餾分，1.84g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.01(1H，m)，1.07(14H，m)，0.62(2H，m)，0.28(2H，m)，-0.46(1H，m). 3’，5’-雙-鄰-環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(44) 使用環(huán)丙基二異丙基硅烷(1.05g，6.92mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.20g，6.75mmol)、CNDAC鹽酸鹽(500mg，1.73mmol)和咪唑(770mg，11.3mmol)，與化合物40同樣操作進(jìn)行合成。得到淡黃色液體的化合物44(880mg，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，6.26(1H，d，J＝5.9Hz)，5.74(1H，d，J＝7.6Hz)，4.03(1H，m)，3.68(1H，t，J＝2.9Hz)，1.04(28H，m)，0.67(4H，m)，0.44(4H，m)，-0.38(2H，m)；FAB-LRMS m/z 561(MH+). 實(shí)施例45 3’-鄰-環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(45) 使用化合物44(880mg，1.57mmol)和甲磺酸(203μl，3.14mmol)，與化合物39同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物45(240mg，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(2H，br d)，6.15(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.20(1H，m)，4.75(1H，m)，3.85-3.73(3H，m)，3.61(1H，m)，1.01(14H，m)，0.63(2H，m)，0.39(2H，m)，-0.35(1H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 405(M-H)-；Anal.Calcd for C19H30N4O4SiC，56.13；H，7.44；N，13.78.FoundC，55.41；H，7.37；N，13.95. 實(shí)施例46 3’-鄰-叔丁基二異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(46) 使用化合物37(250mg，0.39mmol)和甲磺酸(25μl，0.39mmol)，與化合物39同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物46(50mg，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(2H，br d)，6.13(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.22(1H，m)，4.70(1H，t，J＝5.9Hz)，3.86-3.79(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝4.9Hz，12.3Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.2Hz，12.3Hz)，1.92-1.82(2H，m)，0.98(12H，m)，0.91(9H，s)，0.86-0.62(4H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 449(M-H)-. 實(shí)施例47 正丁基二異丙基硅烷(47a) 在THF(75mL)中溶解二異丙基氯硅烷(13.1mL，76.8mmol)，在氮?dú)夥諝怏w下，以10分鐘向其中滴加正丁基鎂氯化物THF溶液(0.84M，100mL，84mmol)。向該混合液中加入溴化亞銅(286mg，2.00mmol)，在65℃下攪拌8小時(shí)。放冷反應(yīng)液后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，通過減壓下蒸餾進(jìn)行精制，得到無色液體的化合物47a(沸點(diǎn)50mmHg，93.2-95.5℃餾分，8.43g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.41(1H，m)，1.41-1.30(4H，m)，1.06-1.01(14H，m)，0.94-0.86(3H，m)，0.64-0.57(2H，m). 3’，5’-雙-鄰-正丁基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(47) 在二氯甲烷(25mL)中溶解化合物47a(2.17g，12.6mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.19g，12.3mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(5mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(1.11g，3.84mmol)和咪唑(1.72g，25.2mmol)，在60℃下攪拌7小時(shí)。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-9％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物47(522mg，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23(2H，br s)，6.18(1H，d，J＝7.3Hz)，5.69(1H，d，J＝7.3Hz)，4.60(1H，t，J＝7.8Hz)，3.93-3.64(4H，m)，1.29-1.24(8H，m)，0.97-0.95(28H，m)，0.81-0.79(6H，m)，0.71-0.62(4H，m)；FAB-LRMSm/z 593(MH+). 實(shí)施例48 3’-鄰-正丁基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(48) 在甲醇(1.5mL)中溶解化合物47(522mg，0.880mmol)，向其中加入甲磺酸(0.10mL)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和醋酸乙酯，以水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(11％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物48(179mg，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.4Hz)，7.26(2H，br d)，6.16(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.4Hz)，5.21(1H，br s)，4.65(1H，t，J＝6.4Hz)，3.86-3.78(3H，m)，3.73-3.56(1H，m)，1.01(14H，m)，0.89-0.84(3H，m)，0.74-0.69(2H，m)；FAB-LRMS m/z 423(MH+). 實(shí)施例49 二異丙基正丙基硅烷(49a) 使用正丙基鎂溴化物THF溶液(1.04M，100mL，104mmol)，與化合物47a同樣操作進(jìn)行合成。得到無色液體的化合物49a(沸點(diǎn)60mmHg，99.5-103.0℃餾分，9.38g，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.43(1H，br s)，1.53-1.40(2H，m)，1.32-0.91(14H，m)，0.64-0.57(2H，m). 3’，5’-雙-鄰-二異丙基正丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(49) 使用CNDAC鹽酸鹽(2.22g，7.69mmol)和化合物49a(3.99g，25.2mmol)，與化合物47同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物49(1.82g，42％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(2H，br s)，6.18(1H，d，J＝7.4Hz)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，4.59(1H，t，J＝7.3Hz)，3.96-3.87(2H，m)，3.79-3.73(2H，m)，1.40-1.17(4H，m)，0.99-0.86(28H，m)，0.68-0.57(4H，m)；FAB-LRMSm/z 565(MH+). 實(shí)施例50 3’-鄰-二異丙基正丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(50) 使用化合物49(1.17g，2.07mmol)，與化合物48同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物50(381mg，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.4Hz)，7.26(2H，br d)，6.16(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.4Hz)，5.20(1H，t，J＝5.12Hz)，4.65(1H，t，J＝6.4Hz)，3.86-3.56(3H，m)，3.34-3.27(1H，m)，1.46-1.34(2H，m)，1.04-0.93(17H，m)，0.74-0.68(2H，m)；FAB-LRMS m/z 409(MH+).Anal.Calcd forC19H32N4O4SiC，55.86；H，7.89；N，13.71.FoundC，55.44；H，7.84；N，13.51. 實(shí)施例51 二異丙基(2，2-二甲基丙基)硅烷(51a) 向THF(100mL)中加入鎂(2.43g，100mmol)和催化劑量的碘，以20分鐘向其中滴加1-溴-2，2-二甲基丙烷(10.7mL，100mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。發(fā)熱反應(yīng)結(jié)束后，在50℃下再攪拌5小時(shí)，配制2，2-二甲基丙烷鎂溴化物THF溶液，和化合物47a同樣操作進(jìn)行合成。得到無色液體的化合物51a(沸點(diǎn)40mmHg，120.0-122.5℃餾分，7.65g，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.60(1H，br s)，1.03-0.85(23H，m)，0.67-0.63(2H，m). 3’，5’-雙-鄰-[二異丙基(2，2-二甲基丙基)甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(51) 使用CNDAC鹽酸鹽(550mg，1.92mmol)和化合物51a(2.35g，12.6mmol)，與化合物47同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物51(532mg，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝7.4Hz)，6.22(1H，d，J＝5.6Hz)，5.73(1H，d，J＝7.4Hz)，4.77(1H，br s)，4.11-3.91(3H，m)，3.72-3.69(1H，m)，1.12-0.98(46H，m)，0.80-0.78(4H，m)；FAB-LRMS m/z 622(MH+). 實(shí)施例52 3’-鄰-[二異丙基(2，2-二甲基丙基)甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(52) 使用化合物51(512mg，0.824mmol)，與化合物48同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物52(166mg，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d，J＝7.4Hz)，6.23(1H，d，J＝6.3Hz)，5.78(1H，d，J＝7.4Hz)，4.04-4.00(2H，m)，3.85-3.79(1H，m)，3.70-3.66(1H，m)，1.10-1.00(23H，m)，0.57(2H，br s)；FAB-LRMS m/z 437(MH+).Anal.Calcd for C21H36N4O4SiC，57.77；H，8.31；N，12.83.FoundC，57.77；H，8.35；N，12.61. 實(shí)施例53 (3-甲基丁基)二異丙基硅烷(53a) 使用1-溴-3-甲基丁烷(12.6mL，100mmol)，與化合物51a同樣操作，得到無色液體的化合物53a(12.6g，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.41(1H，br s)，1.53-1.41(1H，m)，1.30-1.21(2H，m)，1.10-0.91(14H，m)，0.90-0.82(6H，m)，0.61-0.57(2H，m). 3’，5’-雙-鄰-[(3-甲基丁基)二異丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(53) 使用CNDAC鹽酸鹽(520mg，1.80mmol)和化合物53a(2.35g，12.6mmol)，與化合物47同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物53(515mg，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d，J＝7.4Hz)，6.30(1H，d，J＝5.9Hz)，5.72(1H，d，J＝7.4Hz)，4.76(1H，t，J＝3.7Hz)，4.01-3.86(3H，m)，3.64-3.60(1H，m)，1.52-1.49(2H，m)，1.47-1.20(4H，m)，1.06-1.00(28H，m)，0.89(12H，d，J＝5.1)，0.73-0.65(4H，m)；FAB-LRMS m/z 622(MH+). 實(shí)施例54 3’-鄰-[(3-甲基丁基)二異丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(54) 使用化合物53(500mg，0.805mmol)，與化合物48同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物54(166mg，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28(2H，br d)，6.25(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.4Hz)，4.43(1H，t，J＝7.9Hz)，3.96(1H，d，J＝10.2Hz)，3.87-3.78(3H，m)，1.50-1.38(1H，m)，1.29-1.22(2H，m)，1.02(14H，s)，0.86(6H，d，J＝6.4Hz)，0.69-0.62(2H，m)；FAB-LRMS m/z 437(MH)+.Anal.Calcd for C21H36N4O4SiC，57.77；H，8.31；N，12.83.FoundC，57.79；H，8.29；N，12.83. 實(shí)施例55 5’-鄰-正丁基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(55) 在二氯甲烷(5.8mL)中溶解化合物47a(500mg，2.90mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(463mg，2.60mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(2.5mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(500mg，1.73mmol)和咪唑(531mg，7.80mmol)，在室溫下攪拌一夜。以醋酸乙酯和水對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分配，以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過硅膠柱色譜法(0-9％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物55(351mg，48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(1H，d，J＝7.4Hz)，7.26(2H，br d)，6.26(1H，d，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.3Hz)，5.73(1H，d，J＝7.4Hz)，4.46-4.38(1H，m)，3.95(1H，d，J＝9.6Hz)，3.86-3.74(3H，m)，1.36-1.30(4H，m)，1.01(14H，s)，0.86-0.83(3H，m)，0.69-0.63(2H，m)；FAB-LRMS m/z 423(MH+).Anal.Calcdfor C20H34N4O4SiC，56.84；H，8.11；N，13.26.FoundC，56.10；H，8.74；N，12.89. 實(shí)施例56 5’-鄰-[(3-甲基丁基)二異丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(56) 使用CNDAC鹽酸鹽(491mg，1.70mmol)和化合物53a(541mg，2.90mmol)，與化合物55同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物56(379mg，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28(2H，br d)，6.25(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(1H，d，J＝7.4Hz)，4.43(1H，t，J＝7.9Hz)，3.96(1H，d，J＝10.2Hz)，3.87-3.78(3H，m)，1-1.38(1H，m)，1.29-1.22(2H，m)，1.02(14H，s)，0.86(6H，d，J＝6.4)，0.69-0.62(2H，m)；FAB-LRMS m/z 437(MH+).Anal.Calcd for C21H36N4O4SiC，57.77；H，8.31；N，12.83.FoundC，57.38；H，8.21；N，12.68. 實(shí)施例57 (2-乙基丁基)二環(huán)丙基硅烷(57a) 向THF(100mL)中加入鎂(2.43g，100mmol)和催化劑量的碘，在氮?dú)夥諝怏w下，以20分鐘向其中滴加1-溴-2-乙基丁烷(13.8mL，100mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。發(fā)熱反應(yīng)結(jié)束后，在50℃下再攪拌5小時(shí)，配制2-乙基丁基鎂溴化物THF溶液。在THF(26mL)中溶解三氯硅烷(2.52mL，25.0mmol)，在氮?dú)夥諝怏w下，以0℃向其中滴加環(huán)丙基鎂溴化物THF溶液(0.50M，100mL，50mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向該混合液中加入溴化亞銅(286mg，2.00mmol)，以30分鐘滴加預(yù)先配制的2-乙基丁基鎂溴化物THF溶液(25.0mL)，在70℃下攪拌8小時(shí)。放冷反應(yīng)液后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，得到褐色液體的化合物57a(510mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.61-3.60(1H，m)，1.38-1.30(5H，m)，0.90-0.81(6H，m)，0.65-0.60(6H，m)，0.37-0.31(4H，m)，-0.45--0.51(2H，m). 5’-鄰-[(2-乙基丁基)二環(huán)丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(57) 使用CNDAC鹽酸鹽(500mg，1.73mmol)和化合物57a(510mg，2.60mmol)，與化合物55同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物57(309mg，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28(2H，br d)，6.25(1H，d，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.4Hz)，5.77(1H，d，J＝7.4Hz)，4.42-4.34(1H，m)，3.99-3.77(4H，m)，1.54-1.39(1H，m)，1.36-1.29(4H，m)，0.85-0.80(6H，m)，0.60-0.50(6H，m)，0.40-0.32(4H，m)，-0.38--0.46(2H，m)；FAB-LRMS m/z 447(MH+). 實(shí)施例58 二環(huán)丙基異丁基硅烷(58a) 在THF(26mL)中溶解三氯硅烷(2.52mL，25.0mmol)，在氮?dú)夥諝怏w下，在0℃下向其中滴加環(huán)丙基鎂溴化物THF溶液(0.50M，100mL，50mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向該混合液中加入溴化亞銅(286mg，2.00mmol)，以30分鐘滴加異丁基鎂溴化物(1.00M，25.0mL，25.0mmol)，在70℃下攪拌8小時(shí)。放冷反應(yīng)液后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，通過減壓下蒸餾進(jìn)行精制，得到無色液體的化合物58a(沸點(diǎn)20mmHg，95-100℃餾分，1.46g，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.45(1H，m)，1.91-1.86(1H，m)，0.99-0.95(6H，m)，0.63-0.57(6H，m)，0.33-0.30(4H，m)，-0.43--0.51(2H，m). 5’-鄰-二環(huán)丙基異丁基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(58) 使用CNDAC鹽酸鹽(500mg，1.73mmol)和化合物58a(438mg，2.60mmol)，與化合物55同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物58(247mg，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(1H，d，J＝7.4Hz)，7.27(2H，br d)，6.24(1H，d，J＝5.8Hz)，6.20(1H，d，J＝7.6Hz)，5.77(1H，d，J＝7.4Hz)，4.41-4.34(1H，m)，3.98-3.76(4H，m)，1.93-1.81(1H，m)，1.03-0.94(6H，m)，0.60-0.50(6H，m)，0.39-0.33(4H，m)，-0.36--0.51(2H，m)；FAB-LRMS m/z 419(MH+). 實(shí)施例59 (3-叔丁氧基丙基)二異丙基硅烷(59a) 使用1-溴-3-叔丁氧基丙烷(5.40g，27.7mmol)，與化合物51a同樣操作，得到褐色液體的化合物59a(3.10g，49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.44(1H，br s)，1.58-1.53(2H，m)，1.26(9H，s)，1.10-0.96(16H，m)，0.83-0.78(2H，m). 5’-鄰-[(3-叔丁氧基丙基)二異丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(59) 使用CNDAC鹽酸鹽(1.11g，3.84mmol)和化合物59a(2.90g，12.6mmol)，與化合物55同樣操作進(jìn)行合成。得到白色泡洙狀物質(zhì)的化合物59(425mg，23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，6.36(1H，d，J＝6.5Hz)，5.81(1H，d，J＝7.4Hz)，4.65(1H，t，J＝5.9Hz)，4.10-3.93(3H，m)，3.34-3.30(1H，m)，1.66-1.58(2H，m)，1.15(9H，s)，1.06-1.04(16H，m)，0.73-0.67(2H，m)；FAB-LRMSm/z 481(MH+). 實(shí)施例60 二異丙基(3-甲氧基丙基)硅烷(60a) 在THF(55mL)中溶解1-溴-3-甲氧基丙烷(9.18g，60.0mmol)，向其中加入鎂(1.53g，62.9mmol)和催化劑量的碘，在室溫下攪拌20分鐘，在55℃下攪拌5分鐘。以5分鐘將其滴加在二異丙基氯硅烷(8.88mL，52.0mmol)的THF(65mL)溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)。發(fā)熱反應(yīng)結(jié)束后，在50℃下再攪拌1.5小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液后，以戊烷提取，以水洗凈6次，以無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸出溶劑，得到黃色液體的化合物60a(10.1g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.44(1H，br s)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，1.60-1.72(2H，m)，0.97-1.03(14H，m)，0.58-0.64(2H，m). 5’-鄰-[二異丙基(3-甲氧基丙基)甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(60) 在二氯甲烷(6mL)中溶解化合物60a(565mg，3.00mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(534mg，3.00mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。減壓下蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(4.5mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(866mg，3.00mmol)和咪唑(511mg，7.51mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入0.1mL甲醇后，以醋酸乙酯和水進(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，向殘?jiān)屑尤胧宥』酌?，使其結(jié)晶化，得到白色粉末的化合物60(820mg，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27，7.25(each 1H，each br s)，6.25(1H，d，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.3Hz)，5.73(1H，d，J＝7.6Hz)，4.38-4.45(1H，m)，3.76-3.97(4H，m)，3.27(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20(3H，s)，1.51-1.61(2H，m)，1.01(14H，s)，0.62-0.69(2H，m). 實(shí)施例61 (3-乙氧基丙基)二異丙基硅烷(61a) 在THF(30mL)中溶解1-溴-3-甲氧基丙烷(5.85g，35.0mmol)，向其中加入鎂(900mg，37.0mmol)和催化劑量的碘，在室溫下攪拌30分鐘，在60℃下攪拌10分鐘。將其滴加在二異丙基氯硅烷(5.12mL，30.0mmol)的THF(40mL)溶液中，在室溫下攪拌15分鐘，在60℃下再攪拌1.5小時(shí)。加入飽和氯化銨水溶液后，以戊烷提取，以水洗凈6次，以無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸出溶劑，得到黃色液體的化合物61a(6.52g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.36-3.75(5H，m)，1.61-1.72(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，0.97-1.03(14H，m)，0.57-0.65(2H，m). 5’-鄰-[(3-乙氧基丙基)二異丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(61) 在二氯甲烷(8mL)中溶解化合物61a(809mg，4.00mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(712mg，4.00mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。減壓下蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(4.5mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(1.26g，4.36mmol)和咪唑(681mg，10.0mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇后，以醋酸乙酯和水進(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層6次后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，向殘?jiān)屑尤胧宥』酌?，使其結(jié)晶化，得到白色粉末的化合物61(1.10g，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(1H，d，J＝7.4Hz)，7.27，7.25(each 1H，each br s)，6.21(1H，d，J＝5.9Hz)，6.21(1H，d，J＝7.4Hz)，5.73(1H，d，J＝7.4Hz)，4.37-4.45(1H，m)，3.76-3.98(4H，m)，3.38(2H，q，J＝6.9Hz)，1.50-1.61(2H，m)，1.01(14H，s)，0.62-0.68(2H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 451(M-H) 實(shí)施例62 3’-鄰-[(3-乙氧基丙基)二異丙基甲硅烷基]-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(62) 在二氯甲烷(18mL)中溶解化合物61a(1.82g，8.99mmol)，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.60g，8.99mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(5mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(866mg，3.00mmol)和咪唑(1.23g，18.1mmol)，在室溫下攪拌20分鐘，在55℃下再攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入甲醇后，以醋酸乙酯和水進(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層6次后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠诩状?5mL)中，加入甲磺酸(0.33mL，4.5mmol)，在0℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和醋酸乙酯，以水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(6％-10％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制。得到白色泡沫狀物質(zhì)的化合物62(310mg，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29，7.24(each 1H，each br s)，6.16(1H，d，J＝7.3Hz)，5.77(1H，d，J＝7.6Hz)，5.21(1H，t，J＝5.4Hz)，4.63-4.66(1H，m)，3.79-3.87(2H，m)，3.56-3.77(2H，m)，3.39(2H，q，J＝7.1Hz)，1.52-1.60(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.01(14H，s)，0.67-0.70(2H，m)；FAB-LRMS(negative)m/z 451(M-H)-. 實(shí)施例63 5’-鄰-叔丁基二(3-乙氧基丙基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(63) 在THF(13.5mL)中加入鎂(330mg，13.5mmol)和催化劑量的碘，在氮?dú)夥諝怏w下，以20分鐘向其中滴加1-溴-3-乙氧基丙烷(2.25g，13.5mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。發(fā)熱反應(yīng)結(jié)束后，在50℃下再攪拌4小時(shí)。在氮?dú)夥諝怏w下，以0℃將其滴加在叔丁基二氯硅烷(1.06g，6.75mmol)和溴化亞銅(20mg，0.14mmol)的THF(6.75mL)溶液中，在70℃下攪拌8小時(shí)。放冷反應(yīng)液后，加入飽和氯化銨水溶液和正戊烷，以水3次、飽和食鹽水1次洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，將得到的黃色液體溶解在二氯甲烷(7.4mL)中，在0℃下向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(642mg，3.61mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。減壓下蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庠贒MF(3.3mL)中，加入CNDAC鹽酸鹽(530mg，1.85mmol)和咪唑(378mg，5.55mmol)，在60℃下攪拌一夜。向反應(yīng)液中加入甲醇后，以醋酸乙酯和水進(jìn)行分配。以飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，通過中性硅膠柱色譜法(0％-5％的甲醇/氯仿)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，得到黃色泡沫狀物質(zhì)的化合物63(310mg，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29，7.25(each 1H，each br s)，6.27(1H，m)，6.20(1H，d，J＝7.6Hz)，5.73(1H，d，J＝7.6Hz)，4.38(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝2.2，11.7Hz)，3.86-3.75(3H，m)，3.37(4H，q，J＝7.1Hz)，3.29(2H，q，J＝7.1Hz)，3.16(1H，d，J＝5.4Hz)，1.56(4H，m)，1.07(6H，t，J＝7.1Hz)，0.91(9H，s)，0.63(4H，m)；FAB-LRMS m/z 509(MH+). 通過以下的表1～表11表示在上述實(shí)施例中得到的化合物1～63的結(jié)構(gòu)式。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[藥理試驗(yàn)例1] CNDAC化合物在裸鼠皮下腫瘤移植系統(tǒng)口服給藥中的抗腫瘤試驗(yàn) 將在BALB/cA Jcl-nu小鼠(日本CLEA(株))皮下繼代的人大腸癌株KM20C處理成為2mm見方的碎片，移植在6周齡的BALB/cAJcl-nu小鼠的背部皮下。在移植14天后，測(cè)定腫瘤的長徑和短徑，根據(jù)下述式算出腫瘤體積后進(jìn)行分組，使得各組的腫瘤體積沒有差異(每組6只)。
Vt＝1/2(Vl)×(Vs)2 [式中，Vt表示腫瘤體積，Vl表示腫瘤長徑，Vs表示腫瘤短徑。] 在以100mM檸檬酸緩沖液(pH6.0)配制的0.5％的羥丙基甲基纖維素溶液中，分別溶解或懸浮各CNDAC化合物，從分組的次日開始，1天1次連續(xù)口服給藥14天。設(shè)定給藥量，以使和CNDAC 18mg/kg/day等摩爾數(shù)。
從分組開始29天后，測(cè)定各組小鼠的皮下移植腫瘤的長徑和短徑，根據(jù)下式算出腫瘤體積比(relative tumor volume，RTV)和腫瘤增殖抑制率(inhibition rate，IR)，進(jìn)行抗腫瘤效果的判斷。試驗(yàn)結(jié)果表示在表12中。
RTV＝Vt1/Vt2 [式中，RTV表示腫瘤體積比，Vt1表示判斷日的腫瘤體積，Vt2表示分組口的腫瘤體積。] IR(％)＝[1-(RTVtest)/(RTVcont)]×100 [式中，IR表示腫瘤增殖抑制率，RTVtest表示藥劑給藥組的平均RTV值，RTVcont表示無處理組的平均RTV值。] [表12] 從表12的結(jié)果可知，本發(fā)明化合物相比于CNDAC，具有優(yōu)異的抗腫瘤效果。
[藥理試驗(yàn)例2] CNDAC化合物在Donryu大鼠中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)根據(jù)將CNDAC化合物對(duì)Donryu大鼠(日本CHARLES RIVER，5周齡)進(jìn)行口服給藥時(shí)的血中CNDAC濃度，選拔口服吸收性和在機(jī)體內(nèi)向CNDAC的活化優(yōu)異的化合物。
從試驗(yàn)日前一天晚上開始對(duì)Donryu大鼠禁食。在試驗(yàn)日，從上午開始將CNDAC化合物(CNDAC 30mg/kg等摩爾用量，溶解或懸浮在以100mM檸檬酸緩沖液(pH5.0)配制的0.5％羥丙基甲基纖維素溶液中)進(jìn)行口服給藥，在15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和8小時(shí)后，從下腔靜脈采血，得到血清。以HPLC測(cè)定(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)3只)得到的血清中的化合物濃度和CNDAC濃度，算出在0～8小時(shí)中的血中CNDAC的血中濃度下面積(area under concentration，AUC)，通過下式算出作為CNDAC化合物的血中CNDAC放出量的生物利用率(bioavalability，BA)。試驗(yàn)結(jié)果表示在表13中。
BA＝[(AUCtest)/(AUCcont)]×100(％) [式中，BA表示生物利用率，AUCtest表示CNDAC化合物(CNDAC 30mg/kg等摩爾用量)口服給藥時(shí)的血中CNDAC的AUC，AUCcont表示CNDAC 30mg/kg尾靜脈內(nèi)給藥時(shí)的血中CNDAC的AUC。] [表13] 從表13的結(jié)果可知，本發(fā)明化合物即使相比于已知的口服CNDAC化合物P-CNDAC，也顯示出優(yōu)異的生物利用度。
[藥理試驗(yàn)例3] CNDAC化合物在SD(IGS)大鼠中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 根據(jù)將CNDAC化合物對(duì)SD(IGS)大鼠(日本CHARLES RIVER，8周齡)進(jìn)行口服給藥時(shí)的血中CNDAC濃度，選拔口服吸收性和在機(jī)體內(nèi)向CNDAC的活化優(yōu)異的化合物。
在試驗(yàn)日，從上午開始將CNDAC化合物(CNDAC 10mg/kg等摩爾用量，溶解或懸浮在以100mM檸檬酸緩沖液(pH5.0)配制的0.5％的羥丙基甲基纖維素溶液中)進(jìn)行口服給藥，在30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)和8小時(shí)后，從頸靜脈采血，得到血清。以LC/MS測(cè)定(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)2至3只)得到的血清中的化合物濃度和CNDAC濃度，算出在0～8小時(shí)中的血中CNDAC的血中濃度下而積(area underconcentration，AUC)。試驗(yàn)結(jié)果表示在表14中。
[表14] 從表14的結(jié)果可知，本發(fā)明化合物即使相比于已知的口服CNDAC化合物P-CNDAC，也顯示出很高的AUC。
[藥理試驗(yàn)例4] CNDAC、P-CNDAC和化合物19存裸鼠皮下腫瘤移植系統(tǒng)口服給藥中，等毒性用量時(shí)的抗腫瘤試驗(yàn) 將在BALB/cA Jcl-nu小鼠(日本CLEA(株))皮下繼代的人大腸癌株KM20C處理成為2mm見方的碎片，移植在6周齡的BALB/cAJcl-nu小鼠的背部皮下。在移植15天后，測(cè)定腫瘤的長徑和短徑，根據(jù)下述式算出腫瘤體積后進(jìn)行分組，使得各組的腫瘤體積沒有差異(每組6只)。
Vt＝1/2(Vl)×(Vs)2 [式中，Vt表示腫瘤體積，Vl表示腫瘤長徑，Vs表示腫瘤短徑。] 在以100mM檸檬酸緩沖液(pH5.0)配制的0.5％的羥丙基甲基纖維素溶液中，分別溶解或懸浮CNDAC、P-CNDAC和化合物19，從分組的次日開始，將各化合物的等毒性用量1天1次連續(xù)口服給藥14天。
每周2次測(cè)定各組小鼠的皮下移植腫瘤的長徑和短徑，作為腫瘤增殖的指標(biāo)，由下式算出腫瘤體積比(relative tumor volume，RTV)，進(jìn)行抗腫瘤效果的判斷。試驗(yàn)結(jié)果表示在圖1中。
RTV＝Vt1/Vt2 [式中，RTV表示腫瘤體積比，Vt1表示判斷日的腫瘤體積，Vt2表示分組日的腫瘤體積。] 從圖1的結(jié)果確認(rèn)，在等毒性用量時(shí)，混合物19相比于CNDAC、P-CNDAC，腫瘤體積明顯縮小。而且，CNDAC、P-CNDAC未能確認(rèn)腫瘤消失，而與此相對(duì)，在化合物19中，6例中有3例確認(rèn)腫瘤消失，由此可知本發(fā)明化合物的優(yōu)異的抗腫瘤效果。
制劑例1 片劑 [表15] 以上述配合比例，按照通常方法，制作每片250mg的片劑。
制劑例2顆粒劑 [表16] 以上述配合比例，按照通常方法，制作每包1000mg的顆粒劑。
制劑例3膠囊劑 [表17] 以上述配合比例，按照通常方法，制作每個(gè)膠囊193mg的膠囊劑。
制劑例4注射劑 [表18] 以上述配合比例，按照通常方法制作注射劑。
制劑例5糖漿劑 [表19] 以上述配合比例，按照通常方法制作糖漿劑。
制劑例6栓劑 [表20] 以上述配合比例，按照通常方法制作栓劑。
權(quán)利要求
1.一種嘧啶核苷化合物或其鹽，其特征在于，以下述通式(1)表示
式中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1和R2的一個(gè)為具有由氫原子、氨基單取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基的羰基，或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，另一個(gè)為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，或者可以一起表示式-Si(R9)(R10)-基并形成6元環(huán)基；R3、R4、R5、R6、R7或R8表示可以具有取代基的碳原子數(shù)為1～10的直鏈狀或支鏈狀烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)為6～14的芳基、或者用可以具有取代基的碳原子數(shù)為6～14的芳基1或2個(gè)取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基；R9和R10表示可以具有取代基的碳原子數(shù)為1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的嘧啶核苷化合物或其鹽，其特征在于
X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1和R2的一個(gè)為具有由氫原子、氨基單取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基的羰基，或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，另一個(gè)為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，或者可以一起表示式-Si(R9)(R10)-基并形成6元環(huán)基；R3、R4、R5、R6、R7、R8相同或不同，為可以具有碳原子數(shù)為1～6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的碳原子數(shù)為1～8的直鏈狀或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基、苯基或芐基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶核苷化合物或其鹽，其特征在于
X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1為氫原子、纈氨酰基或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，R2為氫原子或者以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，其中，當(dāng)R1為氫原子或纈氨?；鶗r(shí)，R2不是氫原子；R3、R4、R5、R6、R7、R8相同或不同，為碳原子數(shù)為1～8的直鏈狀或支鏈狀烷基或者碳原子數(shù)為3～6的環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽，其特征在于
X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1表示氫原子、L-纈氨?；蛘咭?R3)(R4)(R5)Si-表示的基，R2為氫原子或者以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，其中，當(dāng)R1為氫原子或L-纈氨?；鶗r(shí)，R2不是氫原子；R3、R4、R5中的任意1個(gè)或者R6、R7、R8中的任意1個(gè)相同或不同，為碳原子數(shù)為3～8的直鏈狀或支鏈狀烷基或者環(huán)丙基，其余部分相同或不同，為碳原子數(shù)為1～4的直鏈狀或支鏈狀烷基。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽，其特征在于
X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子；R1為氫原子、L-纈氨?；?、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基或者二甲基正辛基甲硅烷基，R2為氫原子、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基或者二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基，其中，當(dāng)R1為氫原子或L-纈氨?；鶗r(shí)，R2不是氫原子。
6.下述(a)～(k)中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽
(a)5’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(b)5’-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(c)5’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(d)5’-鄰-二甲基正辛基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(e)3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(f)3’-鄰-二乙基異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(g)3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(h)3’-鄰-三異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(i)3’-鄰-二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基-5’-鄰-(L-纈氨酰基)-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(j)5’-鄰-(L-纈氨?；?-3’-鄰-叔丁基二甲基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
(k)3’-鄰-環(huán)丙基二異丙基甲硅烷基-2’-氰基-2’-脫氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
7.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于
含有有效量的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽和藥學(xué)載體。
8.一種抗腫瘤劑，其特征在于
含有有效量的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽和藥學(xué)載體。
9.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽在醫(yī)藥制造中的使用。
10.如權(quán)利要求所述的使用，其特征在于
所述醫(yī)藥為抗腫瘤劑。
11.一種腫瘤的治療方法，其特征在于
將有效量的權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的嘧啶核苷化合物或其鹽進(jìn)行給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以通式(1)表示的新嘧啶核苷化合物或其鹽。式中，X和Y的一個(gè)為氰基，另一個(gè)為氫原子，R1和R2的一個(gè)為具有以氫原子、氨基單取代的烷基的羰基，或者以(R3)(R4)(R5)Si-表示的基，另一個(gè)為以(R6)(R7)(R8)Si-表示的基，或者可以一起表示式-Si(R9)(R10)-基并形成6元環(huán)基，R3、R4、R5、R6、R7或R8表示烷基、環(huán)烷基、芳基、或者1或2個(gè)芳基取代的烷基，R9和R10表示烷基。本發(fā)明提供一種顯示出比現(xiàn)有的嘧啶核苷化合物更優(yōu)異的抗腫瘤效果的新嘧啶核苷化合物。
文檔編號(hào)A61K31/7068GK101111509SQ200680003600
公開日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月31日
發(fā)明者野村誠, 小野彌生 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社, 佐佐木琢磨, 松田彰