專利名稱：制備普伐他汀鈉的方法
制備普伐他汀鈉的方法相關(guān)申請本申請要求2005年2月9日提交的申請?zhí)枮?0/651,738的美國臨 時申請的優(yōu)先權(quán)，并入本文作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過生產(chǎn)規(guī)模干燥過程制備普伐他汀鈉的方法，并且涉 及通過所述方法制備的普伐他汀鈉的新晶形。發(fā)明背景普伐他汀為化合物[lS-[lot( (3*,S"2a,6a,8(3(R",8aa]]-l,2,6,7,8,8a-六氫+,5,6-三羥基-2-曱基-8- (2-甲基-l-氧代丁氧基)-l-萘-庚酸的通用 藥物名稱(CAS登記號81093-370 )。游離酸形式的普伐他汀的分子 結(jié)構(gòu)由式(I)表示式(D與其它他汀類相比，普伐他汀顯示出重要的治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)。普伐他汀 在肝臟和小腸中選擇性抑制膽固醇合成，但使膽固醇在外周細(xì)胞中的合 成基本不受影響。Koga， T.等人，Biochim. Biophys. Acta, 1045， 115-120 ( 1990)。這種選擇性似乎部分由于在六氫萘核C-6位羥基的存在。 在美伐他汀(compactin)中C-6位被氫原子占據(jù)，并且在洛伐他汀中被
甲基占據(jù)。與其它更加親脂的同系物相比，普伐他汀不太能夠穿過外周細(xì)胞的親脂性膜。Serajuddin等人,J. Pharm. Sci.., 80， 830-34 ( 1991 )。因,、 — 、 、 ； ， …'、國際申請WOO 1/43723公開了普伐他汀鈉的多晶形物以及其制備。 由于同一化合物的多晶形可以影響穩(wěn)定性(即儲存期限)、溶解度、溶出速率(決定生物利用度)、壓縮性或密度，在配制制劑時需要可供選擇的多晶形物來為藥學(xué)藥劑師提供可替換物。固態(tài)物理性能可通過控制普伐他汀鈉以固態(tài)得到的條件來改變。固態(tài)物理性能包括例如研磨固體的流動性。流動性影響材料在加工成藥品時處理的難易程度。當(dāng)粉末化合物的顆粒不能容易地彼此流過時，在研制片劑或膠嚢制劑時制劑人員必須將其考慮在內(nèi)，可能有必要使用助流劑，例如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或正磷酸鈣。藥物化合物的另 一重要固態(tài)性能為其在含水流體中的溶出速率。由 于其賦予口服活性組分進(jìn)入患者血液的速率的上限，活性組分在患者胃液中的溶出速率可能具有治療學(xué)影響。在配制糖漿、酏劑和其它液體藥 劑時也要考慮溶出速率?；衔锏墓虘B(tài)形式還可能影響其在壓實及其儲 藏穩(wěn)定性中的性能。這些實際物理性能受其晶胞內(nèi)分子構(gòu)造和取向影響，由此定義物質(zhì) 的特定多晶形。多晶形還可能引起不同于無定型物質(zhì)和其它多晶形物的 熱性能。熱性能在實驗室中通過例如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重分析(TGA)和 差示掃描量熱(DSC)的技術(shù)測量，并可用來使某些多晶形與其它多晶 形區(qū)分。特定多晶形物還可產(chǎn)生不同的光譜性能，其可通過粉末X射線 晶體衍射法、固態(tài)13C NMR光譜和紅外光譜法檢測?？尚纬啥嗑挝锘蛉軇┗锏乃幬锘衔锏淖钪匾囊粋€物理性 能是其在水溶液中的溶解度，特別是在患者胃液中的溶解度。其它重要 性能涉及將晶形加工成藥物劑型的難易程度，如粉末化或顆?；问搅?動的趨勢和決定晶形在壓成片劑時是否彼此粘合的表面性質(zhì)。藥學(xué)有用化合物新多晶形物的發(fā)現(xiàn)為改善藥物產(chǎn)品的性能特征提 供新的機(jī)遇。其擴(kuò)大了制劑人員用來設(shè)計的材料清單，例如具有靶向釋 放曲線或其它所需特征的藥物劑型。本領(lǐng)域還需要得到不同多晶形的新 方法。本發(fā)明涉及普伐他汀鈉的固態(tài)物理性能。 發(fā)明概述本發(fā)明涉及普伐他汀鈉的新晶形，制備這些晶形的方法，以及制備 晶形B和D的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供普伐他汀鈉的晶形，其特征在于選自下組的數(shù)據(jù)在3.3, 3.9, 5.4， 6.4， 16.8和17.5 ± 0.1。 26具有峰的X 射線粉末衍射，在1157， 1181， 1570和1731 土2cm"具有峰的FT-IR光 譜，和在約108。C具有廣譜吸熱，在約176。C具有吸熱的DSC差示熱分 析圖。本發(fā)明晶形可為水合物。本發(fā)明晶形優(yōu)選為一水合物。本發(fā)明另 一實施方案提供了制備本發(fā)明晶形的方法，所述方法包括 將普伐他汀鈉晶形L的濕晶體懸浮在丙酮中，將含水量降低至約3%-約 7重量％,并且在約35X:至約45t:的溫度干燥晶體。本發(fā)明一個實施方案提供了制備普伐他汀鈉晶形B的方法，所述方 法包括將普伐他汀鈉晶形L的濕晶體懸浮在丙酮中，將含水量降低至約 3%-約7重量％,并且在約6(TC的溫度干燥晶體。本發(fā)明另一實施方案提供了制備普伐他汀鈉晶形B的方法，所述方 法包括提供普伐他汀鈉晶形D的干燥晶體，將晶形D的千燥晶體懸浮 在水和丙酮的溶劑混合物中，將含水量降低至約3%-約7重量％并干燥 晶體。本發(fā)明另一實施方案提供了制備普伐他汀鈉晶形D的方法，所述方 法包括提供普伐他汀鈉晶形L的濕晶體，在約減壓至約大氣壓力的壓力 下在約5(TC至約7(TC的溫度下千燥濕晶體。本發(fā)明另 一 實施方案提供了含有本發(fā)明晶形的藥物組合物。本發(fā)明另 一實施方案提供了制備藥物制劑的方法，包括將本發(fā)明晶 形與至少 一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明另 一 實施方案提供了本發(fā)明晶形用于制備藥物組合物的應(yīng)用。附圖簡述

圖1說明本發(fā)明晶形的粉末X射線衍射圖案。圖2說明本發(fā)明晶形的紅外吸收光譜。圖3說明本發(fā)明晶形的DSC曲線。圖4說明本發(fā)明晶形的TGA差示熱分析圖。圖5為本發(fā)明晶形的偏振光顯微圖像。 發(fā)明詳述此處使用的術(shù)語"基本上純"指的是含有少于10重量％的其它晶形。此處使用的術(shù)語"濕晶體"指的是具有至少約7重量％含水量并且 優(yōu)選具有約11%至約15重量％含水量的晶體。此處使用的術(shù)語"干晶體"指的是具有小于約2重量％含水量的晶體。此處使用的術(shù)語"減壓"指的是約5-約60毫米汞柱的壓力。 普伐他汀鈉晶形B的特征在于在3.6， 6.1, 6.6， 9.0, 9.6和10.1 ± 0.2。 26具有峰并且在約16.4， 16.8和18.6 ± 0.2。 20具有其它峰的X射線 粉末衍射。普伐他汀鈉晶形B進(jìn)一步的特征在于在614， 692, 739， 824,842, 854, 868, 901， 914, 936, 965， 1011, 1028， 1039, 1072， 1091， 1111, 1129， 1149， 1161， 1185, 1232， 1245, 1318， 1563, 1606， 1711 和1730 ± 2cm"具有峰的FT-IR光譜。普伐他汀鈉晶形D的特征在于在3.6, 6.3， 9.8和17.1 ±0.2。 20具有 峰的X射線粉末衍射。普伐他汀鈉晶形D進(jìn)一步的特征在于在824,843, 854， 914， 939, 965, 1013, 1041, 1079， 1091， 1157, 1186， 1266， 1566， 1606和1728 ±2 11-1具有峰的FT-IR光譜。普伐他汀鈉晶形L的特征在于在l6.6， n.6和18.5±0.2。20具有峰 并且在約4.5， 5.0， 9.0， 10.1， 12.3, 13.4, 15.0， 19.5, 20.2, 21.2和 22.7 ±0.2。 2e具有其它峰的X射線粉末衍射。普伐他汀鈉晶形L的制備 公開在國際出版物WOO 1/43723中。本發(fā)明涉及普伐他汀鈉的新晶形，制備這些晶形的方法，以及制備 普伐他汀鈉晶形B和D的方法。本發(fā)明一個實施方案提供普伐他汀鈉的晶形，其特征在于選自下組 的數(shù)據(jù)在3.3， 3.9, 5.4， 6.4, 16.8和17.5 ± 0.1。 26具有峰的X射線粉 末衍射，在1157， 1181， 1570和1731 土2cm"具有峰的FT-IR光譜，和 在約108。C具有廣譜吸熱，在約n6。C具有吸熱的DSC差示熱分析圖。 本發(fā)明晶形可為水合物。本發(fā)明晶形優(yōu)選為一水合物。通過Karl Fisher 或TGA測量，該晶形可含有約2.8%至約4.2重量％水。該晶形優(yōu)選含有
約3.8重量％水。該晶形進(jìn)一步特征在于在10.2, 13.8， 18.0, 19.3, 19.5 和21.8。 20±0.1° 2e具有峰的X射線粉末衍射。該晶形進(jìn)一步特征在于 在722, 823, 843， 964， 1014, 1037， 1080， 1109和1263 ± 2cm-1 ± 2cm.1 具有峰的FT-IR光譜。合適的PXRD、 FTIR、 DSC和TGA圖形相應(yīng)于 圖號1、 2、 3和4。本發(fā)明晶形優(yōu)選基本上純凈。本發(fā)明晶形優(yōu)選具有小于約250微米的粒徑。本發(fā)明晶形的晶體優(yōu) 選具有不規(guī)則形狀的堆積平面(stacked plates )、斷裂邊緣和粗^造表面。 本發(fā)明晶形的偏振光顯微圖像提供于圖5。本發(fā)明另 一 實施方案提供了制備本發(fā)明晶形的方法，所述方法包括 將普伐他汀鈉晶形L的濕晶體懸浮在丙酮中，將含水量降低至約3%-約 7重量％，并且在約35X:至約45。C的溫度千燥晶體。使用的丙酮的體積 優(yōu)選為懸浮晶體質(zhì)量的約15倍。優(yōu)選通過過濾降低含水量。降低含水 量后得到的晶體的含水量通過KF測量優(yōu)選為約4%至約6重量％。干燥 優(yōu)選在約4(TC進(jìn)行。干燥步驟可逐步進(jìn)行。干燥步驟優(yōu)選分兩步進(jìn)行， 其中在第一步驟中晶體在大氣壓力下在約3VC至約4VC的溫度下，優(yōu) 選在約39。C至約4rC的溫度下，更優(yōu)選在約4(TC的溫度下干燥約48小 時。在第二步中，晶體在減壓下在約39。C至約4rc的溫度下，更優(yōu)選 在約4(TC的溫度下千燥約72小時。晶體優(yōu)選在烘箱中在未密封的封閉 玻璃容器中干燥。本發(fā)明一個實施方案提供了制備普伐他汀鈉晶形B的方法，所述方 法包括將普伐他汀鈉晶形L的濕晶體懸浮在丙酮中，將含水量降低至約 3%-約7重量％,并且在約6CTC的溫度干燥晶體。使用的丙酮的體積優(yōu) 選為懸浮晶體質(zhì)量的約15倍。優(yōu)選通過過濾降低含水量。千燥之前晶 體優(yōu)選含有約4%至約6重量％的水。干燥步驟可逐步進(jìn)行。干燥步驟優(yōu) 選分兩步進(jìn)行，其中在第一步驟中晶體在大氣壓力下在約59匸至約61 。C的溫度下千燥約48小時。在兩步干燥處理的第二步中，晶體在減壓 下在約59。C至約6rC的溫度下千燥約72小時。晶體優(yōu)選在未密封的封 閉玻璃容器中干燥。在大氣壓力在約60。C的溫度下加熱24小時后可以 任選停止干燥。晶體優(yōu)選在約6(TC的溫度千燥。本發(fā)明另一實施方案提供了制備普伐他汀鈉晶形B的方法，所述方 法包括提供普伐他汀鈉晶形D的干燥晶體，將晶形D的干燥晶體懸浮
在水和丙酮的溶劑混合物中，將含水量降低至約3%-約7重量％，并干 燥晶體。溶劑混合物中水與丙酮的體積比優(yōu)選為約1比49。晶形D優(yōu) 選懸浮在溶劑混合物中約20小時。優(yōu)選通過過濾降低含水量。晶體優(yōu) 選在減壓下在約59。C至約6TC的溫度下，更優(yōu)選在約6(TC的溫度下千 燥約24小時。干燥優(yōu)選在放于烘箱中的玻璃板上進(jìn)行。本發(fā)明另一實施方案提供了制備普伐他汀鈉晶形D的方法，所述方 法包括提供普伐他汀鈉晶形L的濕晶體，在約減壓至約大氣壓力的壓力 下在約5(TC至約7(TC的溫度下干燥濕晶體。晶形L優(yōu)選在大氣壓力下干燥約24小時以形成普伐他汀鈉晶形D。干燥過程優(yōu)選以工業(yè)規(guī)模逐步進(jìn)行。千燥優(yōu)選分兩步進(jìn)行，其中第 一步包括千燥晶體直到晶體的含水量為約3至約7%，并且加熱晶體約 10至約12小時，然后在第二干燥步驟干燥晶體。干燥步驟優(yōu)選在減壓 下在約5(TC至約63。C的溫度下進(jìn)行；然后晶體在大氣壓力下在約 至約75。C的溫度加熱。在第一千燥步驟完成后晶形D以約20重量％存 在。第一干燥步驟后，優(yōu)選得到晶形B和晶形D的混合物。第二千燥步 驟優(yōu)選在減壓下在約5(TC至約7(TC的溫度下進(jìn)行。通過本發(fā)明生產(chǎn)規(guī) 模干燥方法形成的普伐他汀鈉晶形D優(yōu)選含有少于約2重量％的水。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到術(shù)語"生產(chǎn)規(guī)模干燥方法"表示干燥大量 材料，例如200千克而不是5毫克。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到反應(yīng)規(guī) 模影響反應(yīng)參數(shù)，例如加熱和千燥時間。本發(fā)明另 一 實施方案提供了含有本發(fā)明晶形和至少 一種藥學(xué)上可 接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明另 一 實施方案提供了含有通過本發(fā)明方法得到的任意晶形 B、 D或T的普伐他汀鈉和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合 物。本發(fā)明還包括制備藥物制劑的方法，包括將通過本發(fā)明方法得到的 任意晶形B、 D或T的普伐他汀鈉與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明還包括制備藥物制劑的方法，包括將本發(fā)明晶形與至少 一種 藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明還包括本發(fā)明晶形用于制備藥物組合物的應(yīng)用。 本發(fā)明還包括通過本發(fā)明方法得到的任意晶形B、 D或T的普伐他 汀鈉用于制備藥物組合物的應(yīng)用。此處使用的術(shù)語"藥物組合物"或"藥物制劑"包括片劑、丸劑、 粉劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠嚢、栓劑或注射劑。含有本發(fā)明晶形、 普伐他汀鈉晶形B或普伐他汀鈉晶形D的藥物組合物可使用稀釋劑或賦 形劑制備，例如填料、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑 和潤滑劑。根據(jù)治療目的，本發(fā)明藥物組合物可選擇不同的給藥方式， 例如片劑、丸劑、粉劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠嚢、栓劑或注射劑。任意通常已知并且本領(lǐng)域廣泛使用的賦形劑都可用于藥物組合 物。使用的載體包括但不限于乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀 粉、碳酸《丐、高呤土、結(jié)晶纖維素、硅酸等等。使用的粘合劑包括但不 限于水、乙醇、丙醇、凈糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、 羧甲基纖維素、蟲膠(shelac)、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷 酮等等。使用的崩解劑包括但不限于干燥淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、 lammalia粉末、碳酸氬鈉、碳酸4丐、聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、 十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等等。使用的崩解抑制 劑包括但不限于白糖、硬脂精、椰子酯、氫化油等等。使用的吸收促 進(jìn)劑包括但不限于季銨堿、十二烷基硫酸鈉等等。使用的潤濕劑包括 但不限于甘油、淀粉等等。使用的吸附劑包括但不限于淀粉、乳糖、 高嶺土、急土、膠質(zhì)硅酸等等。使用的潤滑劑包括但不限于凈化滑石 粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等等。片劑還可用通常已知的包衣 材料包衣，例如糖包衣片劑、明膠薄膜包衣片劑、涂有腸溶包衣的片 劑、涂有薄膜的片劑、雙層片劑和多層片劑。當(dāng)將藥物組合物形成丸劑時，可使用本領(lǐng)域任何通常已知的賦形 劑。例如載體包括但不限于乳糖、淀粉、椰子酯、硬化植物油、高嶺土、 滑石等等。使用的粘合劑包括但不限于阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉末、 明膠、乙醇等等。使用的崩解劑包括但不限于瓊脂、laminalia等等。為了將藥物組合物形成栓劑形式，可使用本領(lǐng)域任何通常已知的賦 形劑。例如賦形劑包括但不限于聚乙二醇、椰子酯、高級醇、高級醇的 酯、明膠和半合成甘油酯。當(dāng)制備可注射藥物組合物時，溶液和懸浮液;故殺菌并且優(yōu)選與血液 等滲。注射劑可使用本領(lǐng)域通常已知的載體。例如，注射劑的載體包括
但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基異硬脂醇、聚氧乙基異硬脂醇，以 及聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不通過實一瞼即 可容易地確定制造等滲注射劑所需的氯化鈉、葡萄糖或甘油的量。還可加入其它組分，例如溶劑、緩沖劑和止痛劑。如果需要的話， 還可向所需制劑中加入著色劑、防腐劑、芳香劑、調(diào)味劑、甜味劑以及 其它藥物。治療動脈粥樣硬化或高膽固醇血癥的藥物組合物中含有的本發(fā)明 晶形、普伐他汀鈉晶形B或普伐他汀鈉晶形D的量應(yīng)當(dāng)足以治療或改善 動脈粥樣石更化或高膽固醇血癥。根據(jù)患者的年齡、性別和癥狀，本發(fā)明藥物組合物可使用多種方法 給藥。例如片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠嚢可以口服 給藥。注射劑可以單獨(dú)靜脈內(nèi)給藥，或者與例如葡萄糖溶液和氨基酸溶 液的注射液混合靜脈內(nèi)給藥。如果需要的話，注射劑可以肌內(nèi)注射、皮 內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥。栓劑可以給藥到直腸。根據(jù)本發(fā)明用于治療動脈粥樣硬化或高膽固醇血癥的含有本發(fā)明晶形、普伐他汀鈉晶形B或普伐他汀鈉晶形D的藥物組合物的劑量取決 于使用方法、患者的年齡、性別和狀況。已經(jīng)使用一些優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明，考慮到說明書的內(nèi)容，其 它實施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明參考通過生產(chǎn) 規(guī)模千燥法和制備本發(fā)明晶形的方法詳細(xì)描述普伐他汀鈉多晶型物合 成的以下實施例進(jìn)一步說明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不離 開本發(fā)明范圍的前提下可以對材料和方法作出多種改變。實施例X射線粉末衍射數(shù)據(jù)使用裝有Peltier檢測器和1.5418 A銅輻射的 ARL粉末X射線衍射儀X'TRA-030得到。樣品以3。/分鐘的掃描速率掃 描。使用具有零背景石英板的圓形鋁樣品夾。全部峰位為土o.i"e范圍。差示掃描量熱(DSC )分析使用Mettler Toledo 8227700差示掃描量 熱計進(jìn)行。樣品重量為約3毫克至約5毫克。樣品以1(TC/分鐘從3(TC 至至少25(TC掃描。烘箱持續(xù)不斷地用流速為40毫升/分鐘的氮?dú)鈨艋?使用具有3個孔的蓋有蓋子的標(biāo)準(zhǔn)40微升鋁坩堝。熱重分析(TGA)使用Mettler Toledo 851。熱解重量分析儀進(jìn)行。
樣品重量為約7毫克至約l5毫克，并以10。C/分鐘的速率從25。C至250 r掃描。烘箱持續(xù)不斷地用流速為50毫升/分鐘的氮?dú)鈨艋?。使用具? 個孔的蓋有蓋子的標(biāo)準(zhǔn)150微升鋁坩堝。使用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行Karl Fisher分析。在KBr顆粒和Nujol mull中使用Perkin Elmer Spectrum 1000分光計 在4 cm"分辨率在4000-400cm—1或4000-600cm-1的范圍內(nèi)16次掃描， 得到FT-IR。實施例1:普伐他汀鈉晶形L的制備普伐他汀鈉從水與丙酮體積比約為1:16的水和丙酮的溶劑混合物 中結(jié)晶。然后濾出普伐他汀鈉晶體并用水與丙酮體積比為1:49的溶劑混 合物洗滌，然后用純丙酮洗滌。根據(jù)Karl Fischer分析，晶體中含有約 11%至約15重量％的水。根據(jù)干燥損失確定，晶體中含有約40%至約50 重量％的普伐他汀鈉和丙酮。所得晶體通過XRD確定為普伐他汀鈉晶 形L。實施例2:從普伐他汀鈉晶形L制備普伐他汀鈉晶形D 將濕普伐他汀鈉晶形L在大氣壓力下在約50。C至約70。C的溫度下 在實驗室烘箱中的玻璃板上干燥約24小時。所得晶體通過XRD確定為 普伐他汀鈉晶形D。實施例3:普伐他汀鈉晶形D和B的生產(chǎn)規(guī)模千燥合成 該方法以得到約200千克干燥普伐他汀鈉的規(guī)模進(jìn)行。普伐他汀鈉 晶形L的濕晶體在約76.0毫米汞柱的減壓下干燥，直到晶體的含水量通 過Karl Fischer分析為約3%至約7重量％。所得晶體通過XRD確定為 普伐他汀鈉晶形D和晶形B的混合物。實施例4:生產(chǎn)規(guī)模干燥普伐他汀鈉以得到普伐他汀鈉晶形D 該方法以得到約200千克干燥普伐他汀鈉的規(guī)模進(jìn)行。普伐他汀鈉 晶形L的濕晶體在約76.0毫米汞柱的減壓下在約5(TC至約63。C干燥， 直到晶體的含水量通過Karl Fischer分析為約3%至約7重量％。然后將 晶體在大氣壓力下在7(TC加熱10-12小時。然后將晶體在約76.0毫米汞 柱的減壓下在約5(TC至約7(TC干燥，直到晶體的含水量通過Karl Fischer 測定小于約2%。所得晶體通過XRD確定為普伐他汀鈉晶形D。 實施例5:從普伐他汀鈉晶形L合成普伐他汀鈉晶形B 普伐他汀鈉晶形L的濕晶體在室溫下懸浮在丙酮中約10小時，丙 酮的體積為使用的晶體量的約15倍。然后將懸浮的晶體過濾直到晶體的含水量通過Karl Fischer測定小于約5.6重量％。將晶體置于未密封、 封閉的玻璃容器中，并且在大氣壓力下在約6(TC在實驗室烘箱中干燥約 48小時。然后在減壓下在約6(TC繼續(xù)干燥約72小時。在大氣壓力干燥24小時后進(jìn)行XRD,表明存在普伐他汀鈉晶形B。 所得晶體通過XRD確定為普伐他汀鈉晶形B。實施例6:從普伐他汀鈉晶形L合成普伐他汀鈉晶形B普伐他汀鈉晶形L的濕晶體在室溫下懸浮在丙酮中約10小時，丙 酮的體積為使用的晶體量的約15倍。然后將懸浮的晶體過濾直到晶體 的含水量通過KarlFischer測定為約4.6重量％。將晶體置于未密封、封 閉的玻璃容器中，并且在大氣壓力下在約6(TC在實驗室烘箱中干燥約48 小時。然后在減壓下在約6(TC繼續(xù)千燥約72小時。在大氣壓力下在6CTC千燥24小時后進(jìn)行XRD,表明存在普伐他汀 鈉晶形B。所得晶體通過XRD確定為普伐他汀鈉晶形B。實施例7:制備本發(fā)明晶形的方法普伐他汀鈉晶形L的濕晶體在室溫下懸浮在丙酮中約10小時，丙 酮的體積為使用的晶體量的約15倍。然后將懸浮的晶體過濾直到晶體 的含水量通過Karl Fischer測定為約3至約7重量％。將晶體置于未密 封、封閉的玻璃容器中，并且在大氣壓力下在約4(TC在實驗室烘箱中千 燥約48小時。然后在減壓下在約40。C繼續(xù)干燥約72小時。在大氣壓力下在4(TC千燥24小時后進(jìn)行XRD ，表明存在普伐他汀 鈉晶形G。所得晶體通過XRD確定為本發(fā)明的晶形。實施例8:從普伐他汀鈉晶形D合成普伐他汀鈉晶形B普伐他汀鈉晶形D的干晶體懸浮在水和丙酮的溶劑混合物中約20 小時，其中水和丙酮的體積比約為1:49。然后將懸浮的晶體過濾直到通 過Karl Fischer測定晶體含有約3.1重量％的水。然后晶體在減壓下在60 匸在實驗室烘箱中在玻璃板上干燥約24小時。所得晶體通過XRD確定 為普伐他汀鈉晶形B。
權(quán)利要求
1.一種普伐他汀鈉的晶形，其特征在于選自下組的數(shù)據(jù)在3.3，3.9，5.4，6.4，16.8和17.5±0.1°2θ具有峰的X射線粉末衍射，在1157，1181，1570和1731±2cm-1具有峰的FT-IR光譜，和在約108℃具有廣譜吸熱，在約176℃具有吸熱的DSC差示熱分析圖。
2. 權(quán)利要求l的晶形，其中晶形為水合物。
3. 權(quán)利要求2的晶形，其中晶形為一水合物。
4. 權(quán)利要求l的晶形，其中通過Karl Fischer或TGA測量，具有 約2.8至約4.2重量％的含水量。
5. 權(quán)利要求2的晶形，具有約3.8%的含水量。
6. 權(quán)利要求l的晶形，特征在于在3.3， 3.9, 5.4, 6.4, 16.8和17.5° 2e土0.1。2e具有X射線粉末衍射峰。>
7. 權(quán)利要求6的晶形，其中晶形進(jìn)一步特征在于在10.2, 13.8， 18.0, 19.3， 19.5和21.8。 26± 0.1。 29的X射線粉末衍射峰。
8. 權(quán)利要求7的晶形，具有基本上如圖1所示的XRD圖案。
9. 權(quán)利要求1的晶形，特征在于在1157， 1181， 1570和1731 ± 2cm-1 具有峰的FT-IR光譜。
10. 權(quán)利要求9的晶形，其中晶形進(jìn)一步特征在于在722， 823， 843， 964， 1014， 1037, 1080， 1109和1263 ± 2cm"具有峰的FT-IR光鐠。
11. 權(quán)利要求10的晶形，具有基本上如圖2所示的FTIR光譜。
12. 權(quán)利要求l的晶形，特征在于在約108。C具有廣譜吸熱，在約 176。C具有吸熱的DSC差示熱分析圖。
13. 權(quán)利要求12的晶形，具有基本上如圖3所示的DSC差示熱分析圖。
14. 權(quán)利要求l的晶形，具有少于約10重量％的其它晶形。
15. 權(quán)利要求l的晶形，具有少于約250微米的粒徑。
16. 權(quán)利要求l的晶形，其中晶體具有不規(guī)則形狀的堆積平面、斷 裂邊緣和粗^f造表面。
17. 制備權(quán)利要求1的普伐他汀鈉的方法，包括將普伐他汀鈉晶形 L的濕晶體懸浮在丙酮中，將含水量降低至約3%至約7重量％,并且在 約35。C至約45。C千燥晶體以得到權(quán)利要求1的普伐他汀鈉。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中使用的丙酮的體積為懸浮晶體質(zhì)量 的約15倍。
19. 權(quán)利要求17的方法，其中含水量的降低通過過濾進(jìn)行。
20. 權(quán)利要求17的方法，其中降低含水量后所得晶體的含水量為 約4%至約6重量％。
21. 權(quán)利要求17的方法，其中干燥在約40。C的溫度下進(jìn)行。
22. 權(quán)利要求17的方法，其中千燥逐步進(jìn)行。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中千燥分兩步進(jìn)行，其中在第一步中 晶體在大氣壓力下在約35。C至約45。C的溫度下干燥約48小時，并且在 第二步中，晶體在減壓下在約39。C至約4rC的溫度下干燥約72小時。
24. 權(quán)利要求22的方法，其中第一千燥步驟在約39匸至約4KC的 溫度進(jìn)行。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中第一干燥步驟在約4(TC的溫度進(jìn)行。
26. 權(quán)利要求22的方法，其中第二干燥步驟為約40。C的溫度。
27. —種制備普伐他汀鈉晶形B的方法，包括將普伐他汀鈉晶形L 的濕晶體懸浮在丙酮中，將水減少至約3%至約7重量％，并在約60'C 千燥晶體。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中使用的丙酮的體積為懸浮晶體質(zhì)量 的約15倍。
29. 權(quán)利要求27的方法，其中含水量的降低通過過濾進(jìn)行。
30. 權(quán)利要求27的方法，其中在干燥之前晶體中含有約4%至約6 重量％的水。
31. 權(quán)利要求27的方法，其中千燥逐步進(jìn)行。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中干燥分兩步進(jìn)行，其中在第一步中 晶體在大氣壓力下在約59。C至約6rC的溫度下干燥約48小時，并且在 第二步中，晶體在減壓下在約59。C至約6rC的溫度下千燥約72小時。
33. 權(quán)利要求31的方法，其中晶體在約60。C的溫度干燥。
34. —種制備普伐他汀鈉晶形B的方法，包括提供普伐他汀鈉晶形 D的干燥晶體，將晶形D的干燥晶體懸浮在水和丙酮的溶劑混合物中， 降低水含量至約3%至約7重量％,并干燥晶體。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中水與丙酮的體積比為約1:49。
36. 權(quán)利要求34的方法，其中晶形D懸浮在溶劑混合物中約20小時。
37. 權(quán)利要求34的方法，其中含水量的降低通過過濾進(jìn)行。
38. 權(quán)利要求34的方法，其中晶體在減壓下在約59。C至約61。C的 溫度下干燥約24小時。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中晶體在約6CTC的溫度干燥。
40. 權(quán)利要求34的方法，其中干燥在置于烘箱中的玻璃板上進(jìn)行。
41. 一種制備普伐他汀鈉晶形D的方法，包括提供普伐他汀鈉晶形 L的濕晶體，將濕晶體在約減壓至約大氣壓力的壓力下在約5(TC至約70 。C的溫度下干燥。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中晶形L在大氣壓力下干燥約24小時 以形成普伐他汀鈉晶形D。
43. 權(quán)利要求41的方法，其中該過程以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。
44. 權(quán)利要求43的方法，其中干燥過程逐步進(jìn)行。
45，權(quán)利要求44的方法，其中千燥過程分兩步進(jìn)行，其中第一步 包括干燥晶體直到晶體的含水量為約3%至約7%,并且加熱晶體約10 至約12小時，然后在第二千燥步驟中干燥晶體。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中第一干燥步驟在減壓下在約58。C至 約63。C的溫度進(jìn)行；并且然后晶體在大氣壓力下在約50。C至約7(TC的 溫度下進(jìn)行。
47. 權(quán)利要求45的方法，其中在第一干燥步驟后得到晶形B和晶 形D的混合物。
48. 權(quán)利要求44的方法，其中第二干燥步驟在減壓下在約5(TC至 約70。C的溫度下進(jìn)行。
49. 權(quán)利要求44的方法，其中得到的普伐他汀鈉晶形D含有少于 約2重量％的水。
50. 含有權(quán)利要求1的普伐他汀鈉和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形 劑的藥物組合物。
51. 藥物組合物，含有通過本發(fā)明方法得到的任意晶形B、 D或權(quán) 利要求1的普伐他汀鈉和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
52. 制備藥物制劑的方法，包括將權(quán)利要求1的普伐他汀鈉和至少 一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
53. 制備藥物制劑的方法，包括將通過本發(fā)明方法得到的任意晶形 B、 D或權(quán)利要求1的普伐他汀鈉和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混
54. 權(quán)利要求1的普伐他汀鈉用于制備藥物組合物的應(yīng)用。
55. 通過本發(fā)明方法得到的任意晶形B、 D或權(quán)利要求l的普伐他 汀鈉用于制備藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及普伐他汀鈉的一種新晶形，特征在于在3.3，3.9，5.4，6.4，16.8和17.5±0.1°2θ具有峰的X射線粉末衍射，并且涉及本發(fā)明晶形的形成方法和制造普伐他汀鈉晶形B和晶形D的方法。
文檔編號A61K31/22GK101115706SQ200680004458
公開日2008年1月30日 申請日期2006年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日
發(fā)明者A·科瓦奇內(nèi)-梅蔡, C·內(nèi)梅特內(nèi)拉奇, E·納吉涅阿爾韋, I·V·卡泰, V·克里, Z·佐韋克 申請人:特瓦藥廠私人有限公司