專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為代謝調(diào)節(jié)劑的經(jīng)取代吡啶基和嘧啶基衍生物和相關(guān)疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為葡萄糖代謝調(diào)節(jié)劑的某些經(jīng)取代吡啶基和嘧啶基衍生物。因此，本發(fā)明的化合物適用于治療代謝相關(guān)疾病和并發(fā)癥，例如糖尿病和肥胖癥。
背景技術(shù)：
：糖尿病是影響全世界超過(guò)l億人的嚴(yán)重疾病。在美國(guó)，有超過(guò)1200萬(wàn)糖尿病患者，并且每年有600,000例新增診斷病例。糖尿病是特征為糖穩(wěn)態(tài)異常、引起高血糖的一類(lèi)疾病的診斷術(shù)語(yǔ)。糖尿病有許多類(lèi)型，但最常見(jiàn)的兩種是I型(也稱(chēng)為胰島素依賴(lài)型糖尿病或IDDM)和II型(也稱(chēng)為非胰島素依賴(lài)型糖尿病或NIDDM)。不同類(lèi)型糖尿病的病原也不一樣；然而，每位糖尿病患者都有兩個(gè)癥狀相同肝臟過(guò)量產(chǎn)生葡萄糖；和較少或沒(méi)有能力將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，在細(xì)胞中葡萄糖成為身體的初級(jí)燃料。非糖尿病患者依賴(lài)一種由胰腺產(chǎn)生的激素胰島素將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到身體細(xì)胞中。然而，糖尿病患者不產(chǎn)生胰島素或者不能有效使用他們產(chǎn)生的胰島素；因此，不能將葡萄糖移動(dòng)到細(xì)胞中。葡萄糖積聚在血液中，造成稱(chēng)作高血糖癥的病狀，并且隨著時(shí)間的推移，會(huì)引起嚴(yán)重的健康問(wèn)題。糖尿病是一種具有相關(guān)性代謝、血管和神經(jīng)性病變分支的綜合征。所述代謝綜合征的一般特征為高血糖癥，包含由胰島素分泌缺乏或顯著降低和/或無(wú)效的胰島素作用而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的改變。所述血管綜合征是由導(dǎo)致心血管、視網(wǎng)膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常組成。周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)異常也是糖尿病綜合征的一部分。IDDM患者占糖尿病患者人數(shù)的約5%到10%，不產(chǎn)生胰島素，并且因此必須注射胰島素以保持其血糖水平正常。IDDM的特征為由于產(chǎn)生胰島素的胰腺B細(xì)胞受到破壞而引起的內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生水平低下或檢測(cè)不到，所述特征最容易將IDDM與NIDDM區(qū)分開(kāi)來(lái)。IDDM曾稱(chēng)作幼年型糖尿病，同樣也侵襲青、老年人。約90%到95%的糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受檢者產(chǎn)生胰島素，但其體內(nèi)的細(xì)胞是抗胰島素的細(xì)胞不會(huì)適當(dāng)?shù)仨憫?yīng)激素，因此葡萄糖積聚在其血液中。NIDDM的特征為內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生與胰島素需求之間的相對(duì)不均衡，導(dǎo)致高血糖水平。與IDDM相比而言，NIDDM中總有一些內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生；許多NIDDM患者具有正?；蛏踔凛^高的血液胰島素水平，而其他NIDDM患者產(chǎn)生的胰島素不足(Rotwein，R.等人AT./，AfeA308,65-71(1983))。多數(shù)被確診的NIDDM患者在30歲或30歲以上，并且半數(shù)新病例在55歲和55歲以上。與白人和亞洲人相比，NIDDM在美洲原住民、美國(guó)黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。另外，發(fā)病可以是隱伏的或者甚至無(wú)明顯臨床癥狀，從而使得診斷困難。NIDDM的最初致病損害仍未確定。許多人提出，周?chē)M織的最初胰島素抵抗是初始事件。遺傳流行病學(xué)研究支持此觀點(diǎn)。同樣，已有主張胰島素分泌異常為NIDDM的最初缺陷。有可能兩種現(xiàn)象都是疾病過(guò)程的重要組成部分(Rimoin,D.L.等人EmeryandRimoin'sPrinciplesandPracticeofMedicalGenetics第3版.1:1401-1402(1996))。許多NIDDM患者有著久坐的生活方式并且肥胖；他們的體重比針對(duì)其身高和體格所建議的重量高出約20%。此外，肥胖癥的特征為高胰島素血癥和胰島素抵抗(NIDDM也具有的特征)、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。肥胖癥和糖尿病是工業(yè)化社會(huì)中最常見(jiàn)的人類(lèi)健康問(wèn)題之一。在工業(yè)化國(guó)家中，三分之一的人口至少超重20%。在美國(guó)，肥胖者的百分比已從20世紀(jì)70年代末的25%增加到20世紀(jì)90年代初的33%。肥胖癥是NIDDM的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。肥胖癥的定義存在差異，但一般而言，體重超過(guò)針對(duì)其身高和體格所建議的重量至少20%就認(rèn)為該受檢者是肥胖的。超重30%的受檢者發(fā)展NIDDM的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍，并且四分之三的NIDDM患有超重。肥胖癥是熱量攝入與能量消耗之間的不平衡的結(jié)果，與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的胰島素抵抗以及糖尿病高度相關(guān)。然而，肥胖癥-糖尿病綜合征的分子機(jī)制尚不清楚。在肥胖癥的早期發(fā)展期間，增加胰島素分泌平衡胰島素抵抗并且保護(hù)患者避免高血糖癥(LeStunff,等人D/a6ef"43，696-702(1989))。然而，幾十年后，B細(xì)胞功能退化并且約20%的肥胖人群發(fā)展非胰島素依賴(lài)型糖尿病(Pederson,RDz'W.iev.5，505-509(1989))和(Brancati,F.L.等人，ArcA./"fera.159,957-963(1999))。鑒于在現(xiàn)代社會(huì)中的高發(fā)病率，肥胖癥已因此成為NIDDM的首要風(fēng)險(xiǎn)因素(Hill，J.0.等人，Sconce280,1371-1374(1998))。然而，使一小部分患者傾向于響應(yīng)脂肪堆積而發(fā)生胰島素分泌改變的因素仍是未知的。將某個(gè)人歸類(lèi)為超重還是肥胖，通常是基于其體重指數(shù)(BMI)來(lái)確定，所述體重指數(shù)是由體重(kg)除以身高的平方(m2)來(lái)計(jì)算。因此，BMI的單位是kg/m2，并且有可能計(jì)算出與各年齡段最小死亡率相關(guān)的BMI范圍。超重定義為BMI在25-30kg/m2范圍內(nèi)，而肥胖定義為BMI超過(guò)30kg/m2(參見(jiàn)下表)。所述定義存在的問(wèn)題是，沒(méi)有將肌肉相對(duì)于脂肪(脂肪組織)的體重比例考慮在內(nèi)。為說(shuō)明此問(wèn)題，也可以基于體脂含量來(lái)定義肥胖男性和女性中分別超過(guò)25%和30%?；隗w重指數(shù)(BMI)的體重分級(jí)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>隨著B(niǎo)MI增加，各種獨(dú)立于其他風(fēng)險(xiǎn)因素的原因?qū)е滤劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于肥胖最常見(jiàn)的疾病是心血管疾病(尤其是高血壓)、糖尿病(肥胖加重糖尿病發(fā)展)、膽囊疾病(尤其是癌癥)和生殖疾病。研究表明，即使適度降低體重也可對(duì)應(yīng)于顯著減少發(fā)展冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。作為抗肥胖劑銷(xiāo)售的化合物包括奧利司他(Orlistat)(XENIAL)和西布曲明(Sibutmmine)。奧利司他(一種脂肪酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收并且趨向于產(chǎn)生高發(fā)生率的不良(雖然相對(duì)無(wú)害)的副作用，例如腹瀉。西布曲明(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)會(huì)增加一些患者的血壓和心率。據(jù)報(bào)道，血清素釋放劑/再攝取抑制劑苯氟拉明(fenfluramine)(Pondimin)和右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)(Redux)長(zhǎng)時(shí)間(大于6個(gè)月)減少食物攝入和體重。然而，在報(bào)道其應(yīng)用與心臟瓣膜異常相關(guān)的初步證據(jù)后，兩種產(chǎn)品被吊銷(xiāo)。因此，需要開(kāi)發(fā)更安全的抗肥胖劑。肥胖也顯著增加發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈功能不全、動(dòng)脈粥樣化疾病和心功能不全是最常見(jiàn)的由肥胖誘發(fā)的心血管并發(fā)癥。據(jù)估計(jì)，如果全部人口均具有理想體重，那么冠狀動(dòng)脈功能不全的風(fēng)險(xiǎn)將降低25%，而心功能不全和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)將降低35%。在超重30%的小于50歲的受檢者中冠心病的發(fā)生率加倍。糖尿病患者面臨30%的壽命減少。45歲后，糖尿病患者患顯著心臟病的可能性大約是非糖尿病患者的3倍，并且患中風(fēng)的可能性多達(dá)5倍。所述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)出NIDDM與冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素之間的相互關(guān)系和基于預(yù)防肥胖來(lái)預(yù)防所述病狀的綜合方法的潛在價(jià)值(Perry,I.J.,等人，BMJ310,560-564(1995))。糖尿病還牽連腎臟疾病、眼睛疾病和神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題的發(fā)展。腎病(Kidneydisease或nephropathy)發(fā)生于腎臟的"過(guò)濾機(jī)制"被損壞并且蛋白質(zhì)過(guò)量漏入尿中時(shí)并且最終腎臟衰竭。糖尿病也是造成眼睛后部視網(wǎng)膜損傷的首要原因并且增加白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。最后，糖尿病與神經(jīng)損傷(尤其腿部和足部)有關(guān)，干擾感覺(jué)疼痛的能力并造成嚴(yán)重感染。總之，糖尿病并發(fā)癥是國(guó)內(nèi)首要死因之一。本發(fā)明是針對(duì)與GPCR(本文中稱(chēng)為RUP3)結(jié)合并調(diào)節(jié)GPCR活性的化合物，和其用途。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)RUP3包括基因庫(kù)入藏登記號(hào)AY288416中發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)序列、天然存在的等位基因變異體、哺乳動(dòng)物同源體和重組突變體。用于篩選和測(cè)試本發(fā)明的化合物的優(yōu)選人類(lèi)RUP3提供于Seq.ID.No:l核苷酸序列和Seq.ID.No:2的相應(yīng)氨基酸序列中。本發(fā)明的一個(gè)方面涵蓋式(la)所示的某些經(jīng)取代吡啶基和嘧啶基衍生物R2或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中X是N或CRs，其中Rs是H或鹵素；Y是NH或O;Z是CH或N;Ri是CL6垸氧羰基、噁二唑基或嘧啶基，其中所述Q-6烷氧羰基、噁二唑基和嘧啶基各自視需要經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立地選自由d—4烷基、d-4烷氧基和C3-5環(huán)烷基組成的群組的取代基取代；R2是H或CM烷基；R3是CL4烷氧基、0-C2-4炔基或羥基；R4選自由H、d4垸氧基、d-4烷基、C2-4炔基和鹵素組成的群組；
發(fā)明內(nèi)容R5選自由以下基團(tuán)組成的群組d—4?；酋０?、CL4烷氧基、d-4垸基、d-4烷基氨基、CM垸基磺?；-4烷硫基、氰基、雜環(huán)基、二-Cb4二烷基氨基和磺酰胺，其中所述C!-4烷氧基、Ci—4烷基、Cl—4烷基氨基、C"4烷基磺酰基、C"4烷硫基、二-Cl—4二烷基氨基和雜環(huán)基各自視需要經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基取代C24炔基、CM垸氧基、CM烷基甲酰胺、d-4烷基磺?；?lt;:3.5環(huán)垸基、C3-5環(huán)垸氧基、二-CM垸基甲酰胺、羥基和膦酰氧基，其中所述d-4垸基甲酰胺視需要經(jīng)羥基取代；或R5是式(A)基團(tuán)其中"m"、"n"和"q"各自獨(dú)立地為0、1、2或3;"r"為0、1或2;并且"t"為0或1;Re是H或鹵素；并且R7是H或C"烷基。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于包含至少一種本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于治療個(gè)體代謝相關(guān)疾病的方法，所述方法包含向需要此治療的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于減少個(gè)體食物攝入的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于誘發(fā)個(gè)體的飽滿感的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于控制或減少個(gè)體增重的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸。在一些實(shí)施例中，化合物是RUP3受體的激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，RUP3受體的調(diào)節(jié)治療代謝相關(guān)疾病。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中RUP3受體的調(diào)節(jié)減少個(gè)體的食物攝入。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中RUP3受體的調(diào)節(jié)誘發(fā)個(gè)體的飽滿感。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中RUP3受體的調(diào)節(jié)控制或減少個(gè)體的增重。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本發(fā)明的化合物制備用于治療代謝相關(guān)疾病的藥劑的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本發(fā)明的化合物制備用于減少個(gè)體食物攝入的藥劑的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本發(fā)明的化合物制備用于誘發(fā)個(gè)體飽滿感的藥劑的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本發(fā)明的化合物制備用于控制或減少個(gè)體增重的藥劑的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的方法中的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的代謝相關(guān)疾病的方法中的本發(fā)明的化合物。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于其中人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)的方法。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病為高脂血癥、l型糖尿病、2型糖尿病、特發(fā)性l型糖尿病(lb型)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青少年發(fā)病的非典型糖尿病(YOAD)、成年發(fā)作型糖尿病(MODY)、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中風(fēng)、血管成形術(shù)后再狹窄、周?chē)芗膊　㈤g歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死和細(xì)胞凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐量受損(IGT)的病狀、空腹血糖受損的病狀、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝異常、葡萄糖耐量受損的病狀、空腹血糖受損的病狀、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病為I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合征。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是n型糖尿病。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高血糖癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高脂血癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高甘油三酯血癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是血脂異常。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是x綜合征。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于制備醫(yī)藥組合物的方法，所述方法包含將本文中所述的至少一種化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合。申請(qǐng)者保留將本發(fā)明任何實(shí)施例的任何一種或一種以上化合物排除在外的權(quán)利。申請(qǐng)者另外保留將本發(fā)明任何實(shí)施例的任何疾病、病狀或病癥排除在外的權(quán)利。圖1A顯示人類(lèi)組織中RUP3表達(dá)的RT-PCR分析?？偣卜治隽硕?22)個(gè)人類(lèi)組織。圖1B顯示人類(lèi)組織中RUP3表達(dá)的cDNA斑點(diǎn)印跡分析。圖1C顯示用離體人類(lèi)郎格罕氏胰島對(duì)RUP3進(jìn)行的RT-PCR分析。圖1D顯示用大鼠來(lái)源cDNA進(jìn)行的RUP3表達(dá)的RT-PCR分析。圖2A顯示在兔中制備的多克隆抗RUP3抗體。圖2B顯示在產(chǎn)生胰島素的胰島(3細(xì)胞中的RUP3表達(dá)。圖3顯示RUP3的活體外功能活性。圖4顯示RUP3RNA印跡。具體實(shí)施例方式圍繞受體開(kāi)展的科學(xué)文獻(xiàn)已采用大量術(shù)語(yǔ)來(lái)指代對(duì)受體具有各種作用的配體。為表達(dá)清楚一致，本專(zhuān)利文件將通篇使用以下定義。激動(dòng)劑應(yīng)指與受體(例如RUP3受體)相互作用并活化所述受體并且引發(fā)所述受體的生理學(xué)或藥理學(xué)反應(yīng)特性的部分。舉例而言，所述部分與受體時(shí)活化細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)或增強(qiáng)GTP與膜的結(jié)合。術(shù)語(yǔ)拮抗劑意指與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到受體的相同部位(例如內(nèi)源性配體)但不活化由活性形成受體所引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)并因此可抑制由激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑所引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的部分。在不存在激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)，拮抗劑不減少基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)?；瘜W(xué)基團(tuán)、部分或基團(tuán)術(shù)語(yǔ)"d-4酰基"是指直接與羰基碳相連的d-6烷基，其中烷基的定義如本文中所述；一些實(shí)例包括(但不限于)乙?；?、丙?；?、正丁酰基、異丁酰基、仲丁?；?、叔丁?；?也稱(chēng)為新戊?；?等。術(shù)語(yǔ)"d-4酰基磺酰胺"是指直接與磺酰胺氮相連的d-4?；渲衐—4?；突酋０返亩x具有與本文中所述相同的含義，并且CM?；酋０坊鶊F(tuán)可由下式表示Y"口垸基在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，?；酋０窞镃i-3酰基磺酰胺，一些實(shí)施例中是d-2?；酋０罚恍?shí)施例是C,?；酋０贰ｕ；酋０坊鶊F(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)，乙酰基氨磺?；鵞-S卜0)2NHC^O)Me]、丙?；被酋；鵞-S卜0)2NHC(=O)Et]、異丁?；被酋；?、丁?；被酋；取Ｐg(shù)語(yǔ)"Ci—4烷氧基"是指直接與氧原子相連的如本文中所定義的烷基(即，-0-Q-4烷基)。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。術(shù)語(yǔ)"Cm嫁基"是指含有1到4個(gè)碳的直鏈或支鏈碳基，一些實(shí)施例是1到3個(gè)碳，一些實(shí)施例是1到2個(gè)碳。垸基的實(shí)例包括(但不限于)，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等。術(shù)語(yǔ)"CM烷基氨基"是指直接與氨基相連的一個(gè)烷基(-HN-d—4烷基)，其中烷基具有與本文中所述相同的含義。一些實(shí)例包括(但不限于)，甲基氨基(g卩-HNCH3)、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基等。術(shù)語(yǔ)"Cm烷基甲酰胺"或"Cm烷基甲酰胺基"是指與酰胺基團(tuán)的氮相連的單一Cm蹤基，其中烷基具有與本文中所述相同的定義。CM垸基甲酰胺基可由下式表示實(shí)例包括(但不限于)，W-甲基甲酰胺、7V-乙基甲酰胺、Ar-正丙基甲酰胺、W-異丙基甲酰胺、W-正丁基甲酰胺、AM中丁基甲酰胺、iV-異丁基甲酰胺、從叔丁基甲酰胺等。術(shù)語(yǔ)"d—4烷基磺酰基"是指與式-S(0)2-的砜基相連的烷基，其中烷基具有與本文中所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)，甲基磺?；⒁一酋；⒄酋；惐酋；?、正丁基磺?；⒅俣』酋；?、異丁基磺?；⑹宥』酋；取Ｐg(shù)語(yǔ)"Ci-4烷硫基"是指與式-S-的硫醚相連的烷基，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)，甲硫基(即，CH3S-)、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等。術(shù)語(yǔ)"Cw炔基"是指含有2到4個(gè)碳和至少一個(gè)碳-碳三鍵(-C三C-)的基團(tuán)，一些實(shí)施例是2到3個(gè)碳，而一些實(shí)施例具有2個(gè)碳(-C=CH)。C2—4炔基的實(shí)例包括(但不限于)，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。術(shù)語(yǔ)C24炔基包含二炔和三炔。術(shù)語(yǔ)"氨基"是指基團(tuán)-NH2。術(shù)語(yǔ)"CL6烷氧羰基"是指直接與羰基碳相連的烷氧基，可由式《(=O)O-C"垸基表示，其中cl6烷基如本文中所定義。在一些實(shí)施例中，C"烷氧羰基另外與氮原子結(jié)合并一起形成氨基甲酸酯基團(tuán)(例如，NC^O)0-C"烷基)。C"烷氧羰基的實(shí)例包括(但不限于)，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基等。術(shù)語(yǔ)"氰基"是指基團(tuán)-CN。術(shù)語(yǔ)"C3—5環(huán)烷基"是指含有3到5個(gè)碳的飽和環(huán)基；一些實(shí)施例含有3到4個(gè)碳；一些實(shí)施例含有3個(gè)碳。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。術(shù)語(yǔ)"0:3.5環(huán)烷氧基"是指直接與氧原子相連的如本文中所定義的環(huán)垸基(即，-0-(:3-5環(huán)烷基)。實(shí)例包括(但不限于)，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基等。術(shù)語(yǔ)"二-d-4二垸基氨基"是指經(jīng)兩個(gè)相同或不同的d-4垸基取代的氨基，其中垸基具有與本文中所述相同的定義。一些實(shí)例包括(但不限于)，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、二丙基氨基、丙基異丙基氨基等。術(shù)語(yǔ)"二-d-4垸基甲酰胺"或"二-CL4垸基甲酰胺基"是指與酰胺基團(tuán)相連的兩個(gè)相同或不同的Cm院基，其中烷基具有與本文中所述相同的定義。二-C"烷基甲酰胺基可由以下基團(tuán)表示:其中<:1-4具有與本文中所述相同的定義。二烷基甲酰胺的實(shí)例包括(但不限于)，^，^-二甲基甲酰胺、iV-甲基-仏乙基甲酰胺、iV，iV-二乙基甲酰胺、TV-甲基-仏異丙基甲酰胺等。術(shù)語(yǔ)"鹵素(halogen或halo)"是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指非芳族碳環(huán)(即，環(huán)垸基或環(huán)烯基)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳被選自(但不限于)由-O-、-S-、-S.(=O)-、-S(=0)2-組成的群組的雜原子替代，并且環(huán)碳原子視需要經(jīng)氧代(oxo)或巰基(thiooxo)取代，從而分別形成羰基或硫羰基。雜環(huán)基可以是3、4、5或6元環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)，氮丙啶-l-基、氮丙啶-2-基、吖丁啶-l-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-l-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、哌嗪-l-基、哌嗪-4—基、吡咯垸-l-基、吡咯垸-3-基、[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基等。術(shù)語(yǔ)"羥基"是指基團(tuán)-OH。術(shù)語(yǔ)"噁二唑基"是指由下式表示的基團(tuán)術(shù)語(yǔ)"氧代"通常是指雙鍵連接的氧；通常"氧代"是在碳上取代并且一起形成羰基。術(shù)語(yǔ)"膦酰氧基"是指式-OP(0)(OH)2的基團(tuán)并且可由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示術(shù)語(yǔ)"嘧啶基是指由下式表示的基團(tuán):術(shù)語(yǔ)"磺酰胺"是指基團(tuán)-S^O)2NH2。組合物意指包含至少兩種化合物或兩種組分的物質(zhì)；舉例而言(且不限于)，醫(yī)藥組合物是包含本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物?；衔锕πб庵概c受體結(jié)合親和力相比，化合物抑制或刺激受體功能性的能力的量度。接觸意指無(wú)論在活體外系統(tǒng)或活體內(nèi)系統(tǒng)中，使所指示的部分聚集在一起。因此，使RUP3受體與本發(fā)明的化合物"接觸"包括向具有RUP3受體的個(gè)體(例如人類(lèi))投用本發(fā)明的化合物，以及(例如)將本發(fā)明的化合物引入含有細(xì)胞或更純化制劑的樣本中，所述細(xì)胞或更純化制劑含有RUP3受體。本文中所使用的需要治療是指護(hù)理者(例如，在人類(lèi)情況下為醫(yī)生、護(hù)士、從業(yè)護(hù)士等；在包括非人類(lèi)哺乳動(dòng)物的動(dòng)物情況下為獸醫(yī))作出的個(gè)體或動(dòng)物需要治療或?qū)⑹芤嬗谥委煹呐袛?。此判斷是基于護(hù)理者專(zhuān)業(yè)知識(shí)技術(shù)中的各種因素作出的，但包括作為可通過(guò)本發(fā)明的化合物治療的疾病、病狀或病癥的結(jié)果，所述個(gè)體患病或?qū)⒒疾〉闹R(shí)。在替代性實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"治療"也表示"預(yù)防"。因此，一般來(lái)說(shuō)，"需要治療"是指護(hù)理者作出的個(gè)體已患病的判斷，因此，本發(fā)明的化合物是用來(lái)減輕、抑制或改善疾病、病狀或病癥。此外，在替代性實(shí)施例中，所述短語(yǔ)也表示護(hù)理者作出的個(gè)體將患病的判斷。在本文中，本發(fā)明的化合物是以保護(hù)方式或預(yù)防方式來(lái)使用。本文中所使用的個(gè)體是指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，并且最優(yōu)選人類(lèi)。關(guān)于術(shù)語(yǔ)"反應(yīng)"使用的抑制意指與不存在化合物相比，在該化合物存在下，反應(yīng)被降低或阻止。反向激動(dòng)劑意指與受體的內(nèi)源形式或與受體的組成性活化形式結(jié)合的部分，并且該部分抑制活性形式受體所引發(fā)的基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)或減少GTP與膜的結(jié)合，所述基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)低于在不存在激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)觀察到的正?；€水平。優(yōu)選地，與不存在反向激動(dòng)劑時(shí)的基線反應(yīng)相比，基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)在反向激動(dòng)劑存在下被抑制至少30%、更優(yōu)選至少50%并且最優(yōu)選至少75%。配體意指對(duì)內(nèi)源性、天然存在的受體有特異性的內(nèi)源性、天然存在的分子。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)調(diào)節(jié)意指特定活性、功能或分子的量、品質(zhì)、反應(yīng)或作用的增加或降低。醫(yī)藥組合物意指包含至少一種活性成分的組合物，由此組合物服從在哺乳動(dòng)物(例如(而不限于)人類(lèi))體內(nèi)的特定有效結(jié)果的研究或治療。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解并認(rèn)識(shí)到適于確定一種活性成分是否具有基于技術(shù)人員需要的所要有效結(jié)果的技術(shù)。本文中所使用的治療有效量是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)師正在尋找的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類(lèi)中引發(fā)生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或醫(yī)藥劑的量，所述反應(yīng)包括下述中的一種或一種以上的反應(yīng)(1)預(yù)防疾??；例如，在可能易感染疾病、病狀或病癥但還未經(jīng)歷或顯示疾病的病變或癥狀的個(gè)體中預(yù)防疾病、病狀或病癥，(2)抑制疾病；例如，在經(jīng)歷或顯示疾病、病狀或病癥的病變或癥狀的個(gè)體中抑制疾病、病狀或病癥(即，阻止病變和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，和(3)改善疾?。焕?，在經(jīng)歷或顯示疾病、病狀或病癥的病變或癥狀的個(gè)體中改善疾病、病狀或病癥(即，逆轉(zhuǎn)病變和/或癥狀)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的一個(gè)方面涵蓋式(Ia)所示的某些經(jīng)取代吡啶基和嘧啶基衍生物R2或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中X、Y、Z、Ri、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有與本文中上文和下文中所述相同的定義。應(yīng)了解，為清楚起見(jiàn)而描述于分開(kāi)實(shí)施例中的本發(fā)明的某些特征也可以在一個(gè)單獨(dú)實(shí)施例中組合提供。相反地，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)而描述于單一實(shí)施例中的本發(fā)明的各種特征也可分開(kāi)提供或以任何適當(dāng)再組合方式提供。關(guān)于由包含在本文中所述的通用化學(xué)式[例如，(Ia)、(IIa)、(IIc)、(IIe)、(IIg)等]中的變量(例如，R丄、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z)表示的化學(xué)基團(tuán)的實(shí)施例的所有組合正如被明確地揭示一樣而明確地被本發(fā)明涵蓋，達(dá)到所述組合涵蓋產(chǎn)生穩(wěn)定化合物(即，可被分離、表征和測(cè)試生物活性的化合物)的化合物的程度。另外，列于描述所述變量的實(shí)施例中的化學(xué)基團(tuán)的所有再組合，以及本文中描述的用途和醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的所有再組合，也正如化學(xué)基團(tuán)的所述再組合和用途與醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的再組合的每個(gè)組合被明確地揭示于本文中一樣而明確地被本發(fā)明涵蓋。本文中所使用的"經(jīng)取代"表示化學(xué)基團(tuán)的至少一個(gè)氫原子被非氫取代基或基團(tuán)替代，該非氫取代基或基團(tuán)可以是一價(jià)或二價(jià)。當(dāng)取代基或基團(tuán)為二價(jià)的時(shí)，應(yīng)了解所述基團(tuán)另外經(jīng)另一個(gè)取代基或基團(tuán)取代。當(dāng)本文中的化學(xué)基團(tuán)為"經(jīng)取代"時(shí)，它最多可能具有全取代價(jià)數(shù)；例如，甲基可經(jīng)l、2或3個(gè)取代基取代，亞甲基可經(jīng)1或2個(gè)取代基取代，苯基可經(jīng)l、2、3、4或5個(gè)取代基取代，萘基可經(jīng)l、2、3、4、5、6或7個(gè)取代基取代，等。同樣地，"經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上取代基取代"是指經(jīng)l個(gè)取代基到至多所述基團(tuán)物理上所容許的總數(shù)的取代基取代基團(tuán)。另外，當(dāng)基團(tuán)經(jīng)多于1個(gè)基團(tuán)取代時(shí)，這些取代基可以相同或不同。應(yīng)了解并認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的化合物可能具有一個(gè)或一個(gè)以上的手性中心，并且因此可以對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)了解，本發(fā)明延伸到并且涵蓋所有這樣的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和混合物，包括(但不限于)外消旋體。因此，本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于為i對(duì)映異構(gòu)體的化合物。另外，本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于為S對(duì)映異構(gòu)體的化合物。當(dāng)存在多于1個(gè)的手性中心時(shí)，例如存在兩個(gè)手性中心時(shí)，那么本發(fā)明的一些實(shí)施例是呈/^或&R對(duì)映異構(gòu)體形式的化合物。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物是//或M對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)了解，除非另外說(shuō)明或表示，否則式(Ia)化合物和本發(fā)明通篇所使用的結(jié)構(gòu)式旨在表示所有個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體和其混合物。本發(fā)明的化合物也可以包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體等。互變異構(gòu)形式可呈平衡狀態(tài)或通過(guò)適當(dāng)取代空間上鎖定為一種形式。應(yīng)了解，各種互變異構(gòu)形式處在本發(fā)明化合物的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物也可以包括中間體和/或最終化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的原子。舉例而言，氫的同位素包括氘和氚。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于X是N的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于X是CRs的化合物。在一些實(shí)施例中，Rs是H或F。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Y是NH的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Y是O的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Z是CH的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Z是N的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)烷基取代的d-6垸氧羰基的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于A選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物C(0)OCH2CH3、C(0)OCH(CH3)2、C(0)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(0)OCH2-環(huán)丙基、C(0)0CH(CH3)(環(huán)丙基)和C(0)OCH(CH2CH3)2。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R!選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物-C(0)OCH2CH3、C(0)OCH(CH3)2、C(0)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(0)OCH2-環(huán)丙基和C(0)OCH(CH3)(環(huán)丙基)；所述基團(tuán)可由以下相應(yīng)結(jié)構(gòu)式表示本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Ri是視需要經(jīng)1個(gè)d—4烷基取代的噁二唑基的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Ri是5-異丙基-[l,2,4]噁二唑-3-基的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Ri是視需要經(jīng)1個(gè)d-4垸氧基取代的嘧啶基的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Ri是5-甲氧基-嘧啶-2-基的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R2是H的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R2是CH3的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R3是Cw烷氧基的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R3是OCH3或OCH2CH3的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R3是OCH3的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R3是OH或0-C=CH的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R4選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物H、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl和C三CH。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R4是CH3的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(。H)2、S(0)2NHC(。)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯垸-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-1-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NH2、CH3、SCH2CH2CH3、S(0)2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH(CH3)2、S(0)2CH(CH3)2和CH2OH。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?卩比咯垸-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-1-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2和S(0)2NH2。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、氨基、NHCH2CH3、NHCH(CH3)2和NHCH(CH3)CH2CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5是不同于-CH2-Rn)的基團(tuán)的化合物，其中Ru)選自由CL4垸基甲酰胺、d-4烷基磺?；⒍?d-4烷基甲酰胺和膦酰氧基組成的群組。在一些實(shí)施例中，R5是不同于-CH2-Ru)的基團(tuán)，其中Ru)是Ci-4垸基甲酰胺。在一些實(shí)施例中，R5是不同于-CH2-Ru)的基團(tuán)，其中Ru)是d-4垸基磺酰基。在一些實(shí)施例中，Rs是不同于-CH2-Rk)的基團(tuán)，其中R1()是二-d-4垸基甲酰胺。在一些實(shí)施例中，R5是不同于-CH2-R0的基團(tuán)，其中Ru)是膦酰氧基。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯垸-l-基、3-甲磺酰基-哌啶-l-基、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2和S(0)2NH2。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Rs是式(A)基團(tuán)的化合物(A)其中"m"、"n"和"q"各自獨(dú)立地為0、1、2或3;"r"為0、1或2;并且"t"為0或1。在一些實(shí)施例中，"m"和"n"各自獨(dú)立地為0或1。在一些實(shí)施例中，"q"是O或1并且"r"是1或2。在一些實(shí)施例中，"t"是1。在一些實(shí)施例中，"t"是O。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5是式(B)基團(tuán)的化合物(B)其中"m"、"n"、"q"和"r"與本文中上文和下文中所述的一樣。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5選自由以下基團(tuán)組成的群組的化合物:本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R5是H的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于Rs是F的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R7是H的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于R7是CH3的化合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(IIa)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中Y是NH或0;Ri是視需要經(jīng)C3_5環(huán)垸基取代的d-6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是CM垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20陽(yáng)環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯垸-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH20H、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2和S(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(Ila)的化合物R3(Ila)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中-Y是NH或O;Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)垸基取代的d-6烷氧羰基；R2是H或CH3;R3是CM垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組:OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(。)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CHs。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(IIC)的化合物&，2或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中&是視需要經(jīng)C3-5環(huán)垸基取代的C"烷氧羰基;R2是H或CH3;R3是C卜4烷氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH20H、氰基、CH2CH20CH3、CH2CH20H、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯烷-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH20H、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(。)(OH)2和S(0)2NH2;Rs是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(He)的化合物f6f2或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中Rj是視需要經(jīng)C3-5環(huán)烷基取代的C"烷氧羰基R2是H或CH3;R3是Ci-4烷氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(lie)的化合物-或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)烷基取代的d—6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是Cw烷氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯烷-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH20H、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)^nS(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(lie)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)烷基取代的d.6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是Ci—4燒氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組:OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(IIg)的化合物-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中Ri是視需要經(jīng)C3-5環(huán)烷基取代的Cb6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是Ci—4烷氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH20H、氰基、CH2CH20CH3、CH2CH20H、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3陽(yáng)甲磺?；?yáng)卩比咯垸-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺酰基-吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH20H、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2和S(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(IIg)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中是視需要經(jīng)C3-5環(huán)垸基取代的Cw烷氧羰基；R2是H或CHr,R3是d—4垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(。)2NH2;Rs是H或F;并且R是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于具有式(Hi)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；射"m"和"n"各自獨(dú)立地為0或1;"q"是0或1;"r"是1或2;X是N或0;Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)垸基取代的d-6烷氧羰基；R2是H或CH3;R3是CM垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；Re是H或F;并且R7是H或CH3。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括選自下表A中的基團(tuán)的一種或一種以上化合物的每一個(gè)組表A<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>另外，包括表A中說(shuō)明的化合物的本發(fā)明化合物涵蓋其所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，尤其是水合物。一般合成方法嘧瞎核苷酸的從頭(&加vo)生物合成提供高級(jí)真核生物中多個(gè)生長(zhǎng)相關(guān)事件的基本前體物。從ATP、碳酸氫鹽和谷氨酰胺裝配，尿嘧啶和胞啼啶核苷酸是合成RNA、DNA、磷脂、UDP糖和糖原的燃料。過(guò)去的20年里，在闡明關(guān)于調(diào)控細(xì)胞嘧啶以滿足細(xì)胞需要的機(jī)制方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。這些研究針對(duì)于越來(lái)越多的關(guān)于關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞代謝的基本元素之間協(xié)同作用的證據(jù)，并且提出，所述事件有可能決定包括生長(zhǎng)、分化和死亡在內(nèi)的截然不同的細(xì)胞命運(yùn)。由于在高級(jí)真核生物中深遠(yuǎn)的生物學(xué)意義以及嘧啶核心在大量市售藥物(流程圖1)和其他藥學(xué)相關(guān)化合物中的應(yīng)用，嘧啶和吡疲作為化學(xué)型在藥物發(fā)明過(guò)程中中起著至關(guān)重要的作用。這造成直接結(jié)果是，己有大量科學(xué)文獻(xiàn)描述了這些種類(lèi)雜環(huán)化合物的合成結(jié)構(gòu)以及化學(xué)改性和精制方法。流程圖1阿羅昔爾(aronixil)[l].0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>宋齊拉敏(thonzylamine)[2]依那扎群(enazadrem)[4〗本發(fā)明新穎的經(jīng)取代吡啶和嘧啶衍生物可根據(jù)各種合成操作來(lái)制備，所有所述合成操作將為合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。本發(fā)明化合物的某些制備方法包括(但不限于)本說(shuō)明書(shū)的本部分中流程圖2-9中所述的方法。用作合成本發(fā)明化合物的起始點(diǎn)的通用的二氯取代中間體8可按流程圖2a中所述來(lái)制備。從丙二酸二-d-6垸基酯開(kāi)始，分兩步完成，一種尤其有用的丙二酸二-d—6烷基酯是丙二酸二乙酯5。通過(guò)在堿金屬醇鹽存在下使5與甲脒反應(yīng)，通過(guò)將丙二酸酯和所有或部分甲脒與醇鹽或與醇鹽和其余甲酰胺混合而環(huán)化得到4,6-二羥基嘧啶7。在本合成中，可以利用在約8(TC到約IOO'C之間的溫度范圍下加熱約30min到約90min并接著用無(wú)機(jī)酸處理的條件，來(lái)使用在包括甲醇、乙醇、2-丙醇等在內(nèi)的低分子量醇溶劑中的替代試劑，例如丙二酸二甲酯、甲醇鈉、甲酰胺。也可以使用微生物(例如，紅球菌制備二羥基嘧啶(參見(jiàn)WO97008152Al)。用于制備本發(fā)明化合物的一種中間體是中間體8a。使7與如光氣、P0C13(參見(jiàn)A.Gomtsyan等人，J.Med.Chem.2002,45,3639-3648)、亞硫酰氯、草酰氯以及包括PCl3/POCl3在內(nèi)的上述試劑的混合物等氯化試劑在高反應(yīng)溫度下反應(yīng)，可將4和6環(huán)位置氯化而產(chǎn)生中間體8a。中間體8a的制備如以下流程圖2a所示流程圖2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>可用于制備本發(fā)明化合物的另一種中間體是中間體8b。中間體8b可按流程圖2b中所示來(lái)制備。將2-氯-3-羥基吡啶硝化提供2-氯-4-硝基-吡啶-3-醇?？梢杂眠m當(dāng)基團(tuán)保護(hù)羥基以便在流程圖的剩余步驟中使用，或者可將羥基垸基化，例如使用TMS重氮甲烷進(jìn)行甲基化，以得到2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶。用4-羥基哌啶對(duì)硝基進(jìn)行親核取代可提供中間體8b。使用類(lèi)似步驟，可制備通用中間體8c。流程圖2b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>8b已經(jīng)有文獻(xiàn)記載鹵代嘧啶與胺和醇之間的常規(guī)芳香族熱取代反應(yīng)(參見(jiàn)，例如，A.G.Arvanitis等人，J.MedicinalChemistry,1999，42,805-818和其中的參考文獻(xiàn))。缺電子鹵代嘧啶的芳香族(SNAr)親核取代反應(yīng)通常速度較快并且產(chǎn)率較高。然而，在富電子或中性鹵代雜環(huán)化合物等特定情況下，靠長(zhǎng)時(shí)間加熱才能成功取代。為便于快速形成本發(fā)明的許多化合物，利用微波合成法(流程圖3和4)。獲自PersonalChemistry的史密斯合成儀(Smithsynthesizer)是一種市售的場(chǎng)聚焦加熱儀器(focussedfieldheatinginstrument)，提供更安全和更均勻的條件來(lái)執(zhí)行流程圖中所述的堿催化取代反應(yīng)。用于所述轉(zhuǎn)化的堿包括叔胺，例如，三乙胺、Hunig氏堿(即，二異丙基-乙胺)、N-甲基嗎啉等?；蛘撸鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員還可以使用堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽(例如，Li2C03、Na2C03、K2CCb等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，LiHC03、NaHC03、KHC03等)。適合溶劑包括醚溶劑，例如四氫呋喃、1,4-二噁烷等。達(dá)到中間體10等典型中間體的反應(yīng)時(shí)間可以在約300s到約3000s的范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)使用常規(guī)熱方法時(shí)，在約20min到約120min的范圍內(nèi)變化。流程圖3A,1.THF,NaH,60。C,40min[Nucl]2.2，6-二氯嘧啶，室溫，20min中間體單取代吡錠和嘧啶10的轉(zhuǎn)化方法如流程圖4所示。一種方法包括采用鈀催化胺化。此合成策略在近期，已成為合成經(jīng)取代芳基和雜芳基苯胺的有力工具(參見(jiàn)S.L.Buchwald.，Top.Curr.Chem.，2002,219，131和其中的參考文獻(xiàn))?？墒褂媒?jīng)適當(dāng)取代的胺(中間體16)或醇(中間體17)，在鈀或者1617選自(但不限于)Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Cul、Cu(OTf)2、Ni(COD)2、Ni(acac)2的過(guò)渡金屬催化劑存在下，在具有強(qiáng)堿性金屬醇鹽(例如NaOtBu、KOtBu等)的適合無(wú)水溶劑(例如THF、1,4-二噁垸等)中執(zhí)行加成反應(yīng)。當(dāng)催化劑是鈀絡(luò)合物時(shí)，適用于這個(gè)步驟的配體可選自BINAP、P(鄰甲苯基)3、tBu3P、DPPF、P[N(iBu)CH2CH3]3N等?；蛘?，對(duì)由銅絡(luò)合物催化的"烏爾曼型(Ullman-type)"芳基胺化而言，所用堿可選自在非質(zhì)子性極性溶劑(例如N,N-二甲基乙酰胺、DMF、DMSO等)中的堿金屬碳酸鹽，并以L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸或二乙基水楊酰胺作為配體(參見(jiàn)D.Ma，OrganicLett.,2003,5,14,2453-2455)。流程圖4-添加Nuc2<image>imageseeoriginaldocumentpage54</image>流程圖4a由問(wèn)汰lf)中間體(16)，Pd(OAc)2120°C,R5、中g(shù)體1Q2h,BINAP,史密斯合成儀，l，4-二噁，,中間體8cNaO^Bu流程圖4b中間休in中間體(16)，Pd(0Ac)2120°"FU，平102h,P-配體,史密^合成儀,1，4-二噁莽，中ft體8cNaC)'Bu中間體10或-中間體8c流程圖4c<image>imageseeoriginaldocumentpage54</image>中間體l(i或-中間體8c流程圖4d中間體(16),Pd2(dba)3,70oC，18h，甲苯，Na(yBu_^通過(guò)將反應(yīng)步驟的順序顛倒(即，先引入Nuc2接著引入Nuc1)，可以獲得通式12到15的化合物，其中初始步驟包含使用在iprOH中的堿，接著添加在二噁烷中的4NHC1,接著添加經(jīng)取代的4-羥基哌啶基而引入中間體16或17。如流程圖5所示，也可以使用類(lèi)似的過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)來(lái)獲得通式21a的分子(流程圖5a)，其中中間體20(Hal=Br、I等)被改性而得到具有垸基氨基取代基的類(lèi)似物(即，NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為H、d—6烷基或視需要如本文中所述取代的d-6烷基，或者Ra和Rb連同氮形成雜環(huán)，例如吡咯垸、哌啶等)?；蛘?，采用Buchwald(參見(jiàn)S.L.Buchwald;OrganicLett.,2002，4，6，973-976)所述的形成芳香族C-0的Cul催化方法，在ll(TC下，利用10mol%CuI、20mol%1，10-菲咯啉、2個(gè)當(dāng)量的Cs2C03對(duì)中間體20進(jìn)行碘取代(流程圖5b)18h，那么連接原子可以是氧。流程圖5流程圖5aRaRbNH,Cul,K2C03，L-脯氨酸，DMSO,史密斯合成儀，9h,800CRa流程圖5bRaOH,Cul,K2C03,1,10-菲咯啉，CS2C03,史密斯合成儀，18h,1100CR7,X或者，式21a和21b的化合物也可按流程圖5c中所示來(lái)制備'流程圖5c6RaOH,加熱，史密斯卞合成儀，堿Rb'RaRbNH2,RT,，ACNRaSH,RT,"ACN21c21d21eRlsRR-3>JR—o所述方法在R3是垸氧基時(shí)，尤其適用?？梢敫鞣N醇、胺和硫醇化合物，產(chǎn)生R5基團(tuán)以提供中間體21c、21d和21e。隨后可將中間體21c、21d和21e還原成相應(yīng)的胺，并最終通過(guò)偶聯(lián)提供本發(fā)明的化合物。偶聯(lián)方法包括上文流程圖4a到4d中描述的方法。21c或還原"Pd"偶聯(lián)21d---*^21a/21b或21e中間體12、13、14和15的特定取代是其中R,:C(O)O-C"烷基的取代，其中烷基視需要按本文中所述被取代。這種尿垸可以直接由在&=H時(shí)的流程圖3和4中所述的中間體制備。在某些反應(yīng)中，可能有必要在核心的進(jìn)一步化學(xué)改性期間，使用適合的氮保護(hù)基(例如，'Boc、Cbz、Moz、AIloc、Fmoc等)。可以使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)試劑來(lái)進(jìn)行去保護(hù)(所述試劑可能包括在選自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁垸等的醇系統(tǒng)或醚系統(tǒng)中的TFA、無(wú)機(jī)酸、鈀/氫氣等)。當(dāng)目標(biāo)分子含有2個(gè)保護(hù)基時(shí)，可采用正交保護(hù)策略。隨后可相應(yīng)地對(duì)去保護(hù)后的仲胺(R1=H)進(jìn)行改性。流程圖6和7說(shuō)明所述化學(xué)作用，其中可以在惰性溶劑系統(tǒng)中、在叔胺(例如，TEA、D正A)等堿的存在下，利用適當(dāng)反應(yīng)來(lái)制備氨基甲酸酯。如流程圖6所示，可通過(guò)在有或無(wú)堿存在的惰性溶劑中使用R。OC(0)-鹵化物(其中Rc是視需要按本文中所述而取代的Cw垸基，并且鹵素是氯、溴或碘，尤其有用的是氯)進(jìn)行尿烷反應(yīng)而獲得尿垸23。適合的堿包括堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、叔胺(例如，AUV-二異丙基乙胺、三乙胺、iV-甲基嗎啉等)或芳香族胺(例如，吡啶、咪唑、聚(4-乙烯基吡啶)等)。流程圖6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>惰性溶劑包括低碳數(shù)鹵代烴溶劑(例如，二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如，四氫呋喃、二噁烷等)、芳香族溶劑(例如，苯、甲苯等)或極性溶劑(例如，iV,iV-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等)。反應(yīng)溫度在約-2(TC到120°C，優(yōu)選約0'C到IO(TC的范圍內(nèi)。流程圖7說(shuō)明用作本發(fā)明流程圖4中芳基結(jié)構(gòu)單元的芳基/雜烷基砜26的合成。所述砜的通用制備方法包括使用氧化劑(即，H202)將硫化物氧化或者使用芳基磺?；u化物或芳基磺酸，在強(qiáng)酸催化劑存在下將芳烴磺?；?參見(jiàn)theOrganicChemistryofSulfur;OaeS.，Ed.;PlenumPress:NewYork,1977)。利用Wang等人的方法(參見(jiàn)WangZ.;BaskinJ.M,，Org.Lett"2002,4,25，4423-4425)，使用在DMSO中的5mol%(CuOTf)2PhH和10mol%N，N'-二甲基乙二胺，在加熱條件下，可實(shí)現(xiàn)向視需要2,5-二取代的芳烴26的最佳轉(zhuǎn)化，其中Hal優(yōu)選為碘。在一些實(shí)施例中，R4和Re各自獨(dú)立地為H、鹵素或Cj—6烷基；R是H;Hal=Br、I;并且Y=O或NH。流程圖7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>可能使用替代性標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成方法來(lái)將替代取代基引入Ar組分中。在連接原子是Y=NH的一個(gè)實(shí)例中，這可以通過(guò)使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)FmocCl和CbzCl保護(hù)/去保護(hù)步驟保護(hù)苯胺的氨基官能性(流程圖8，其中R4、Re和R7具有與本文中所述相同的含義)，并且隨后將經(jīng)去保護(hù)的苯胺用于后續(xù)步驟(例如，流程圖4中所述的步驟)中來(lái)進(jìn)行。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，R4是鹵素并且R6是H或鹵素。流程圖8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>3，5-噁二唑基變體的合成描述于流程圖9中。偕胺肟34與4-羥基哌啶、由CNBr得到的36的氯化鋅(II)催化偶聯(lián)反應(yīng)在酸處理之后產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元37，隨后將37用于如流程圖3所示的反應(yīng)過(guò)程中。流程圖9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在本發(fā)明一些化合物的合成期間，可能需要各種官能基的保護(hù)基。因此，Greene和Wuts，尸ra"c"veGV卯;wO，m'cS聲&e我第三版,JohnWiley&Sons,NewYork,1999中揭示了適于多種合成轉(zhuǎn)變的代表性保護(hù)基，該文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。本發(fā)明還涵蓋非對(duì)映異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體，例如，包括外消旋混合物在內(nèi)的對(duì)映異構(gòu)體混合物，以及個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，這些異構(gòu)體是由于本發(fā)明某些化合物的結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)性而產(chǎn)生的。利用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的各種方法可實(shí)現(xiàn)個(gè)別異構(gòu)體的分離或個(gè)別異構(gòu)體的選擇性合成。適應(yīng)癥和治療方法除本文揭示的本發(fā)明化合物的上述有益用途外，本發(fā)明化合物可用于治療其他疾病。這些疾病非限制性地包括以下實(shí)例。II型糖尿病的最顯著病理是在其靶組織處的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)削弱("胰島素抵抗")和產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞不能響應(yīng)高血糖癥信號(hào)而分泌出適當(dāng)程度的胰島素。治療后者的當(dāng)前療法包括用于激發(fā)內(nèi)源性胰島素儲(chǔ)存物釋放的J3-細(xì)胞ATP敏感性鉀通道抑制劑，或投用外源性胰島素。這兩者都不能實(shí)現(xiàn)血糖水平準(zhǔn)確標(biāo)準(zhǔn)化并且都會(huì)帶來(lái)誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。由于這些原因，研發(fā)可在葡萄糖相依作用中發(fā)揮作用的藥物，即，葡萄糖信號(hào)增效劑已引起人們的強(qiáng)烈興趣。以這種方式發(fā)揮作用的生理信號(hào)系統(tǒng)已被充分表征并且包括腸道肽GLP1、GIP和PACAP。所述激素通過(guò)其同源G蛋白偶聯(lián)受體起作用來(lái)刺激胰腺B-細(xì)胞中產(chǎn)生cAMP。所增加的cAMP看來(lái)似乎并未在空腹或餐前階段期間造成對(duì)胰島素釋放的刺激。然而，包括ATP敏感性鉀通道、電壓敏感性鉀通道和細(xì)胞外機(jī)器在內(nèi)的一系列cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生化靶經(jīng)修飾后使得對(duì)餐后葡萄糖刺激的胰島素分泌響應(yīng)顯著增強(qiáng)。因此，新穎的、具有類(lèi)似功能的激動(dòng)劑B-細(xì)胞GPCR(包括RUP3)也可能剌激內(nèi)源性胰島素的釋放并因此有助于II型糖尿病中的血糖量正常。也已經(jīng)確定，(例如)作為GLP1刺激結(jié)果，增加的cAMP可促進(jìn)J3-細(xì)胞增殖、抑制B-細(xì)胞死亡并因此可改善胰島團(tuán)塊。我們預(yù)期在B細(xì)胞團(tuán)塊上的積極作用對(duì)其中胰島素產(chǎn)生不足的II型糖尿病和其中J3-細(xì)胞遭不當(dāng)自身免疫反應(yīng)破壞的I型糖尿病二者都有益。包括RUP3在內(nèi)的一些JJ-細(xì)胞GPCR也存在于下丘腦中，它們?cè)谙虑鹉X中調(diào)節(jié)饑餓感、飽滿感，減少食物攝入，控制或減少體重和能量消耗。因此，鑒于其在下丘腦回路中的功能，這些受體的激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑可減輕饑餓感，提升飽滿感并因此調(diào)節(jié)體重。也已經(jīng)充分確定，代謝性疾病會(huì)對(duì)其他生理系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，通常會(huì)共同發(fā)展多種病癥(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖癥或"X綜合征"中的心血管病)或明顯繼發(fā)于糖尿病的繼發(fā)性疾病(例如腎病、周?chē)窠?jīng)病)。因此，我們預(yù)期有效治療糖尿病病狀因而會(huì)有益于所述內(nèi)連性病癥。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病為高脂血癥、l型糖尿病、2型糖尿病、特發(fā)性1型糖尿病(lb型)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青少年發(fā)病的非典型糖尿病(YOAD)、成年發(fā)作型糖尿病(MODY)、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中風(fēng)、血管成形術(shù)后再狹窄、周?chē)芗膊　㈤g歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死和細(xì)胞凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐量受損(IGT)的病狀、空腹血糖受損的病狀、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝異常、葡萄糖耐量受損的病狀、空腹血糖受損的病狀、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于治療個(gè)體的代謝相關(guān)疾病的方法，所述方法包含向需要所述治療的個(gè)體投用治療有效量的本文所述的化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合征。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是II型糖尿病。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高血糖癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高脂血癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高甘油三酯血癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是血脂異常。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是X綜合征。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于減少個(gè)體食物攝入的方法，所述方法包含向有需要的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于誘發(fā)個(gè)體飽滿感的方法，所述方法包含向需要所述治療的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于控制或減少個(gè)體增重的方法，所述方法包含向需要所述治療的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于其中人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)的方法。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與權(quán)利要求1到127中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。在一些實(shí)施例中，化合物是激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，化合物是反向激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，化合物是拮抗劑。在一些實(shí)施例中，RUP3受體的調(diào)節(jié)是用于治療代謝相關(guān)疾病和其并發(fā)癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合征。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是II型糖尿病。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高血糖癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高脂血癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是高甘油三酯血癥。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是血脂異常。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是X綜合征。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中RUP3受體的調(diào)節(jié)減少個(gè)體的食物攝入。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中RUP3受體的調(diào)節(jié)誘發(fā)個(gè)體內(nèi)的飽滿感。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括調(diào)節(jié)個(gè)體中RUP3受體的方法，所述方法包含使受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中RUP3受體的調(diào)節(jié)控制或減少個(gè)體的增重。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本文所述的化合物制備用于治療代謝相關(guān)疾病的藥劑的用途。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病是II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合征。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本文所述的化合物制備用于減少個(gè)體食物攝入的藥劑的用途。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本文所述的化合物制備用于誘發(fā)個(gè)體飽滿感的藥劑的用途。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于本文所述的化合物制備用于控制或減少個(gè)體增重的藥劑的用途。在一些實(shí)施例中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約18.5到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約25到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約30到約45的體重指數(shù)。在一些實(shí)施例中，人類(lèi)具有約35到約45的體重指數(shù)。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的方法中的如本文所述的化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體代謝相關(guān)疾病的方法中的如本文所述的化合物。醫(yī)藥組合物和鹽本發(fā)明的另一方面是關(guān)于醫(yī)藥組合物，所述組合物包含一種或一種以上的式(Ia)或文中公開(kāi)的任何結(jié)構(gòu)式的化合物，和一種或一種以上的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的一些實(shí)施例是關(guān)于包含式(Ia)化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括制備醫(yī)藥組合物的方法，所述方法包含將至少一種本文公開(kāi)的任何化合物實(shí)施例的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合?？赏ㄟ^(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽渲苿?，通常是通過(guò)將活性化合物與液體或細(xì)碎的固體載劑或與兩者以所需比例均勻地混合并在必要時(shí)接著使所得混合物形成所要形狀而制備。口服投藥的片劑和膠囊可能使用常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、可接受的潤(rùn)濕劑、制錠潤(rùn)滑劑和崩解劑。口服投藥的液體制劑可能采用溶液、乳液、水溶液或油性懸浮液和糖漿的形式。或者，口服制劑可能采用在使用之前用水或另一種適當(dāng)液體媒劑復(fù)原的干粉形式。液體制劑中可能添加其他添加劑，例如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油)、防腐劑以及調(diào)味劑和著色劑。通過(guò)將本發(fā)明化合物溶于適當(dāng)?shù)囊后w媒劑中、在填充之前將溶液過(guò)濾殺菌并且密封在合適的小瓶或安瓿中，可制備腸胃外劑型。這些僅僅是所屬領(lǐng)域中熟知的用于制備劑型的許多適當(dāng)方法的幾個(gè)實(shí)例。可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的技術(shù)將本發(fā)明化合物調(diào)配成醫(yī)藥組合物。除已提及的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑外，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知其他合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑；例如參見(jiàn)Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，2000，LippincottWilliams&Wilkins(Gennaro，A.R.等人編)。雖然本發(fā)明的化合物用于治療時(shí)有可能會(huì)以粗化學(xué)品或純化學(xué)品形式交替使用，，但優(yōu)選的是使本發(fā)明化合物或活性成分以另外包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥配方或組合物形式來(lái)提供。因此，本發(fā)明另外提供醫(yī)藥配方，所述醫(yī)藥配方包含本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物連同一種或一種以上的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和/或預(yù)防成分。載劑必須在與配方其他成分相容并且對(duì)其接受者不具有過(guò)度毒性的意義上是"可接受的"。醫(yī)藥配方包括適于口服投藥、直腸投藥、鼻投藥、局部(包含口腔和舌下)投藥、陰道投藥或腸胃外(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))投藥或適于通過(guò)吸入、吹入或通過(guò)透皮貼片投藥的醫(yī)藥配方。透皮貼片通過(guò)以具有最小藥物降解的有效方式提供藥物以供吸收來(lái)以受控速率分配藥物。通常，透皮貼片包含不可滲透襯層、單壓敏粘合劑和具有釋放襯墊的可除去保護(hù)層。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解并認(rèn)識(shí)到適于基于技術(shù)人員的需要來(lái)制造所要有效透皮貼片的技術(shù)。本發(fā)明的化合物連同常規(guī)輔劑、載劑或稀釋劑可因此制成醫(yī)藥配方和其單位劑量的形式，并且所述形式可以固體物形式采用，例如片劑或填充膠囊；或以液體物形式采用，例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或以所述形式物質(zhì)填充的膠囊，全部形式用于口服，以栓劑形式用于直腸投藥；或以無(wú)菌注射溶液形式用于腸胃外(包括皮下)使用。所述醫(yī)藥組合物和其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或不具有另外的活性化合物或要素，并且所述單位劑型可含有與所要采用的預(yù)計(jì)每日劑量范圍相稱(chēng)的任何適當(dāng)有效量的活性成分。用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可例如為片劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。所述醫(yī)藥組合物優(yōu)選制成含有特定量的活性成分的單位劑型。所述劑量單位的實(shí)例為含有以下物質(zhì)的膠囊、片劑、粉劑、顆粒劑或懸浮液例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的常規(guī)添加劑；例如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑；例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉的崩解劑；和例如滑石或硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑。所述活性成分也可以組合物形式注射投藥，其中可使用例如鹽水、右旋糖或水作為合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在內(nèi)的本發(fā)明化合物可用作醫(yī)藥組合物中的活性成分，特別是用作RUP3受體調(diào)節(jié)劑。關(guān)于"醫(yī)藥組合物"將術(shù)語(yǔ)"活性成分"加以定義，應(yīng)指醫(yī)藥組合物中與與通常被認(rèn)為不提供藥物益處的"非活性成分"相比提供主要的藥理作用的組分。本發(fā)明化合物的使用劑量可在寬范圍內(nèi)變化并且如常見(jiàn)情況和醫(yī)生所知，應(yīng)根據(jù)每個(gè)個(gè)體情況中的個(gè)別病狀來(lái)調(diào)整劑量。舉例而言，所述劑量取決于待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的病狀、所用的化合物或所治療或預(yù)防的疾病是急性的或慢性的，或除本發(fā)明化合物之外是否投用其他活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括(但不限于)約0.001mg妾U約5000mg、纟勺0.001mg至lj約2500mg、約0.001mg至lj約1000mg、0.001mg至U纟勺500mg、0.001mg至U纟勺250mg、約0.001mg至lj100mg、纟勺0.001mg至U約50mg，和約0.001mg到約25mg。一天當(dāng)中可投用多次劑量，尤其是認(rèn)為需要相對(duì)大量藥物時(shí)，例如2、3或4次劑量。視個(gè)體而定，并且當(dāng)患者的醫(yī)生或護(hù)理者認(rèn)為適當(dāng)時(shí)，可能有必要增加或減少本文所述的劑量。治療所需的活性成分或其活性鹽或衍生物的量不僅隨著所選特定鹽而且隨著投藥途徑、所治療的病狀的性質(zhì)和患者的年齡和病狀而變化，并且最終將由巡診醫(yī)生或臨床醫(yī)生作出判斷。一般來(lái)說(shuō)，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解如何從通常為動(dòng)物模型的模型體系中獲得的活體內(nèi)數(shù)據(jù)外推到另一種模型體系，例如人類(lèi)。通常，動(dòng)物模型包括(但不限于)下文實(shí)例5所述的嚙齒動(dòng)物糖尿病模型(以及所屬領(lǐng)域中已知的其他動(dòng)物模型，例如由Reed和Scribner在Diabetes,ObesityandMetabolism,1,1999,75-86中所報(bào)道的動(dòng)物模型)。在一些情況下，所述外推法可能僅僅基于動(dòng)物模型相比于另一個(gè)動(dòng)物模型(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi))的體重，然而，更常見(jiàn)的是，這些外推不是簡(jiǎn)單基于體重，而且結(jié)合了各種因素。代表性因素包括(但不限于)患者的類(lèi)型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況，疾病的嚴(yán)重程度，投藥途徑，藥理學(xué)考慮因素，例如所用的特定化合物的活性、功效、藥物動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)概況，是否利用了藥物傳遞系統(tǒng)，所治療或預(yù)防的疾病是急性的或慢性的，或除本發(fā)明的化合物之外是否還投用其他活性化合物并且用作藥物組合的部分。根據(jù)上文列舉的多種因素選擇用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病的給藥方案。因此，所用的實(shí)際給藥方案可能相差很大并因此可能偏離優(yōu)選的給藥方案，并且所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，這些通常范圍以外的劑量和給藥方案可被測(cè)試，并且適當(dāng)時(shí)可用于本發(fā)明的方法中。所要?jiǎng)┝靠煞奖愕匾詥蝿┝炕蚍珠_(kāi)劑量在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔下投用，例如，以每天2、3、4次或4次以上的分劑量投用。所述分劑量又可以進(jìn)一步分成(例如)許多離散松散間隔投藥。尤其是認(rèn)為適宜投用相對(duì)大劑量時(shí)，可將每日劑量分成若干部分投藥，例如2、3或4次。如果適當(dāng)，視個(gè)體習(xí)慣而定，可能有必要增加或減少所示的每日劑量。本發(fā)明的化合物可以多種口服劑型或腸胃外劑型投用。對(duì)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯然以下劑型可包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。為了從本發(fā)明的化合物制備醫(yī)藥組合物，醫(yī)藥學(xué)上可接受的合適載劑可選擇為固體、液體或兩者的混合物。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、藥包、栓劑和分散性顆粒。固體載劑可以是一種或一種以上的物質(zhì)，它們也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠材料。在粉劑中，載劑是與細(xì)碎活性組分混合的細(xì)碎固體。在片劑中，活性組分是與具有必要粘合能力的載劑以適當(dāng)比例混合并且壓成所要形狀和尺寸。粉劑和片劑可能含有不同百分比的活性化合物。粉劑或片劑的典型量可能含有0.5%到約90%的活性化合物；然而，技術(shù)人員將知道何時(shí)有必要為所述范圍之外的量。粉劑和片劑的合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)"制劑"旨在包括活性化合物與包膠材料形成的配方，其中包膠材料作為提供膠囊的載劑，在所述膠囊中具有或不具有載劑的活性組分被載劑所包圍，因此所述載劑與活性組分相結(jié)合。類(lèi)似地包括藥包和含片。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、藥包和含片可用作適于口服投藥的固體形式。對(duì)制備栓劑而言，先將例如脂肪酸甘油酯類(lèi)摻合物或可可脂的低熔點(diǎn)蠟熔融，并且通過(guò)攪拌將活性組分均勻地分散于其中。然后，將熔融均質(zhì)混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷卻并且加以固化。適于陰道投藥的配方可以陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫體或噴霧的形式提供，它們除含有除活性成分外還含有所屬領(lǐng)域已知的適當(dāng)載劑。液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。舉例而言，可將腸胃外注射液體制劑調(diào)配成聚乙二醇水溶液中的溶液?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用合適分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)調(diào)配注射制劑，例如無(wú)菌注射水懸浮液或油懸浮液。無(wú)菌注射制劑也可以是無(wú)毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或懸浮液，例如，溶于1,3-丁二醇中的溶液?？山邮艿拿絼┖腿軇┲锌刹捎玫氖撬?、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等滲氯化鈉溶液。另外，慣例上采用無(wú)菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，例如油酸的脂肪酸也可以用于制備注射劑。本發(fā)明化合物可因此調(diào)配成用于腸胃外投藥(例如通過(guò)注射，如快速注射或連續(xù)輸注)并且能夠以單位劑量形式存在于添加防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液或多劑量容器中。醫(yī)藥組合物可采取如油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調(diào)配劑。或者，活性成分可呈由無(wú)菌固體無(wú)菌分離或從溶液凍干獲得的粉末形式，以供在使用前與例如無(wú)菌、無(wú)熱原水的合適媒劑組合。適于口服使用的水性配方可通過(guò)將活性組分溶解或懸浮于水中，并且按需要添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。適于口服使用的水性懸浮液可通過(guò)將細(xì)碎的活性組分分散于具有粘性物質(zhì)的水中制備，所述粘性物質(zhì)例如為天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知的懸浮劑。也包括在即將使用前轉(zhuǎn)化成用于口服投藥的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除活性組分外，所述制劑還可能含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造甜味劑或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。對(duì)局部投藥至表皮而言，可將本發(fā)明的化合物調(diào)配成軟膏、乳劑或洗劑，或調(diào)配成透皮貼片。舉例而言，可在添加適當(dāng)增稠劑和/或膠凝劑下以水性或油性基質(zhì)調(diào)配軟膏和乳劑?？梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)調(diào)配洗劑，并洗劑一般也含有一種或一種以上的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部投藥的配方包括含片，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的調(diào)味基質(zhì)中包含活性成分；片劑，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中包含活性成分；和漱口劑，其在適當(dāng)液體載劑中包含活性成分。通過(guò)常規(guī)方式直接向鼻腔施用溶液或懸浮液，例如用滴管、吸管或噴淋器。配方可以單劑或多劑形式提供。在使用滴管或吸管的后一情況下，可通過(guò)向患者投用適當(dāng)預(yù)定量的溶液或懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)向鼻腔施藥。在噴淋器的情況下，可例如利用計(jì)量霧化噴淋泵來(lái)實(shí)現(xiàn)向鼻腔施藥。向呼吸道投藥也可以利用氣霧劑配方實(shí)現(xiàn)，其中活性成分由具有適當(dāng)推進(jìn)劑的加壓包裝提供。如果以氣霧劑形式(例如鼻腔氣霧劑形式或通過(guò)吸入)投用本發(fā)明化合物或包含它們的醫(yī)藥組合物，那么可(例如)使用噴淋器、噴霧器、泵式噴霧器、吸入裝置、定量吸入器或干粉吸入器來(lái)進(jìn)行投藥。以氣霧劑形式投用的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥形式可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法制備。舉例而言，對(duì)其制備來(lái)說(shuō)，可使用常用添加劑和(適當(dāng)時(shí))常用推進(jìn)劑來(lái)采用本發(fā)明化合物在水、水/醇混合物或適當(dāng)鹽水溶液中的溶液或分散液，所述添加劑例如為苯甲醇或其他合適的防腐劑、用于增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、增溶劑、分散劑和其它添加劑；所述推進(jìn)劑例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙垸的CFC等。氣霧劑也可便利地含有表面活性劑，如卵磷脂?？墒褂枚块y來(lái)控制藥物劑量。在準(zhǔn)備用于呼吸道投藥的配方(包括鼻內(nèi)配方)中，所述化合物一般應(yīng)具有例如約IO微米或更小的小粒度?？捎伤鶎兕I(lǐng)域已知的方式獲得所述粒度，例如通過(guò)微粉化作用獲得。當(dāng)需要時(shí)，可采用適合于持續(xù)釋放活性成分的配方。或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在適當(dāng)粉末基質(zhì)中形成的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)例如為乳糖、淀粉、例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末載劑將在鼻腔中方便地形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑型存在，例如明膠或發(fā)泡包裝的膠囊或藥罐，從其中可利用吸入器來(lái)投用所述粉劑。所述醫(yī)藥制劑優(yōu)選呈單位劑型。在所述形式中，制劑被再分成含有適當(dāng)量的活性組分的單位劑量。單位劑型可為包裝制劑，所述包裝含有分散量的制劑，例如包裝片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉劑。同樣，單位劑型可以是膠囊、片劑、藥包或含片自身，或其可以是適當(dāng)量的任何包裝形式的所述劑型。用于口服投藥的片劑或膠囊和用于靜脈內(nèi)投藥的液體是優(yōu)選組合物。本發(fā)明的化合物可能視需要以醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式存在，所述酸加成鹽包括由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對(duì)甲苯磺酸等，例如JournalofPharmaceuticalScience,66，2(1977)中所列舉的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；該文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。酸加成鹽可作為化合物合成的直接產(chǎn)物獲得。在替代方法中，可將游離堿溶于含有適當(dāng)酸的合適溶劑中，并可通過(guò)蒸發(fā)溶劑或以其他方式分離鹽與溶劑來(lái)分離鹽?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使本發(fā)明的化合物與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑形成溶劑化物。另外，本發(fā)明的化合物可視需要以醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽形式存在。舉例而言，所述鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化步驟期間就地制備，或者可通過(guò)使酸性部分(例如，羧酸)與適當(dāng)堿反應(yīng)而單獨(dú)制備，所述堿例如為醫(yī)藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或氨，或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)由堿金屬和堿土金屬形成的陽(yáng)離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等，以及無(wú)毒銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括(但不限于)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。適用于形成堿加成鹽的其他代表性有機(jī)胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等?？梢詫⒈景l(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成"前藥"。術(shù)語(yǔ)"前藥"是指已用所屬領(lǐng)域已知的特定化學(xué)基團(tuán)改性并且當(dāng)投藥至個(gè)體中時(shí)所述基團(tuán)經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生母體化合物的化合物。因此，前藥可被視為含有一種或一種以上的以暫時(shí)方式使用來(lái)改變或消除化合物的性質(zhì)的特定無(wú)毒保護(hù)基的本發(fā)明化合物。在一個(gè)一般方面中，采用"前藥"方法來(lái)促進(jìn)口服吸收。A.C.S.SymposiumSeries的T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"第14巻禾口BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987提供了完整描述，兩者以引用的方式并入本文。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括產(chǎn)生用于"組合療法"的醫(yī)藥組合物的方法，所述方法包含將至少一種本文公開(kāi)的任何化合物實(shí)施例的化合物與本文描述的至少一種己知醫(yī)藥劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥劑選自由以下醫(yī)藥劑組成的群組磺酰脲類(lèi)、格列奈類(lèi)(meglitinide)、雙胍類(lèi)、(x-葡糖苷酶抑制劑類(lèi)、過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體-Y(即，PPAR-y)激動(dòng)劑類(lèi)、胰島素類(lèi)、胰島素類(lèi)似物、HMG-CoA還原酶抑制劑類(lèi)、降膽固醇藥物(例如，貝特類(lèi)(fibrate)，包括非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)等；膽汁酸多價(jià)螯合劑，包括考來(lái)烯胺(cholestyramine)、考來(lái)替潑(colestipol)等；和煙酸)、抗血小板劑類(lèi)(例如，阿斯匹林(aspirin)和二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括氯吡格雷(cl叩idogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)等)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)、血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)和脂聯(lián)素(adiponectin)。應(yīng)注意，當(dāng)RUP3受體調(diào)節(jié)劑用作醫(yī)藥組合物中的活性成分時(shí)，并非僅用于人類(lèi)，而且也用于其他非人類(lèi)哺乳動(dòng)物。實(shí)際上，動(dòng)物保健領(lǐng)域的最新進(jìn)展要求考慮使用活性劑(例如RUP3受體調(diào)節(jié)劑)來(lái)治療家畜(例如，貓和狗)的肥胖癥以及考慮將RUP3受體調(diào)節(jié)劑用于無(wú)明顯疾病或病癥的其他家畜中(例如，牛、雞、魚(yú)等食物定向動(dòng)物(food-orientedanimal))。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地了解所述化合物在所述情況中的實(shí)用性。組合療法在本發(fā)明中，本文描述的化合物或其醫(yī)藥組合物可用于調(diào)節(jié)本文描述的由RUP3受體介導(dǎo)的疾病、病狀和/或病癥的活性。調(diào)節(jié)由RUP3受體介導(dǎo)的疾病的活性的實(shí)例包括治療代謝相關(guān)疾病。代謝相關(guān)疾病包括(但不限于)高脂血癥、1型糖尿病、2型糖尿病和相關(guān)病狀，例如(但不限于)冠心病、缺血性中風(fēng)、血管成形術(shù)后再狹窄、周?chē)芗膊?、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死和細(xì)胞凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐量受損(IGT)的病狀、空腹血糖受損的病狀、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、周?chē)鷦?dòng)脈疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性缺血性發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝異常、葡萄糖耐量受損的病狀、空腹血糖受損的病狀、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。在一些實(shí)施例中，代謝相關(guān)疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和X綜合征。調(diào)節(jié)由RUP3受體介導(dǎo)的疾病的活性的其他實(shí)例包括通過(guò)減少食物攝入、誘發(fā)飽滿(即，脹滿感)、控制增重、降低體重和/或影響新陳代謝以便接受者體重減輕和/或維持重量來(lái)治療肥胖和/或超重。雖然本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)一種醫(yī)藥活性劑形式投用(即，單一療法)，但也可以與其他醫(yī)藥劑組合使用(即，組合療法)來(lái)治療本文所述的疾病/病狀/病癥。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面包括預(yù)防和/或治療代謝相關(guān)疾病或例如肥胖癥等體重相關(guān)疾病的方法，所述方法包含向需要預(yù)防和/或治療的個(gè)體投用治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或一種以上的本文所述的其他醫(yī)藥劑的組合?？膳c本發(fā)明化合物組合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括抗肥胖劑，例如載脂蛋白B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、膽囊收縮素(cholescystokinin)A(CCK-A)激動(dòng)劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如，西布曲明(sibutramine))、擬交感神經(jīng)劑、B3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(例如，溴隱亭(bromocriptine))、促黑色素細(xì)胞激素受體類(lèi)似物、大麻素1受體拮抗劑(例如，SR141716:N-(哌啶-l-基)-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-甲酰胺)、黑色素聚集激素拮抗劑、痩素(OB蛋白質(zhì))、瘦素類(lèi)似物、瘦素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑(galaninantagonists脂肪酶抑制劑(例如，四氫泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)，即，奧利司他(Orlistat))、減食欲劑(例如，蛙皮素(bombesin)激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽Y拮抗齊U、擬甲狀腺素齊U(thyromimeticagent)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone)或其類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、食欲素(orexin)受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如，可購(gòu)自RegeneronPharmaceuticals,Inc.(Tarrytown,NY)禾tlProcter&GambleCompany(Cincinnati,OH)的Axokine)、人類(lèi)豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、生長(zhǎng)素(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U(neuromedinU)受體激動(dòng)劑、去甲腎上腺素減食欲劑(例如，苯丁胺(phentermine)、馬吲哚(mazindol)等)和食欲抑制劑(例如，安非他酮(bupropion))。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已熟知或?qū)⒏鶕?jù)本說(shuō)明書(shū)而顯然了解其他抗肥胖劑，包括下文提及的抗肥胖劑。在一些實(shí)施例中，抗肥胖劑選自由奧利司他、西布曲明、溴隱亭、麻黃堿(ephedrine)、瘦素和偽麻黃堿(pseudoephedrine)組成的群組。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物和組合療法與鍛煉和/或合理飲食結(jié)合投用。應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物與其他抗肥胖劑、減食欲劑、食欲抑制劑和相關(guān)藥劑的組合療法的范圍不限于上文所列的那些，而且原則上包括與適用于治療超重和肥胖個(gè)體的任何醫(yī)藥劑或醫(yī)藥組合物的任何組合。除抗肥胖劑之外，還可與本發(fā)明化合物組合使用的其他適當(dāng)醫(yī)藥劑包括適用于治療代謝相關(guān)疾病和/或合并疾病的藥劑。例如為(但不限于)充血性心力衰竭、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、X綜合征、視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變。文中所列舉疾病中一種或一種以上疾病的治療包括使用一種或一種以上的所屬領(lǐng)域已知的屬于(但不限于)以下藥物種類(lèi)的醫(yī)藥劑磺酰脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、雙胍類(lèi)、(x-葡糖苷酶抑制劑類(lèi)、過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體1(即，PPAR-y)激動(dòng)劑類(lèi)、胰島素類(lèi)、胰島素類(lèi)似物、HMG-CoA還原酶抑制劑類(lèi)、降膽固醇藥物(例如，貝特類(lèi)，包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊、氯貝丁酯等；膽汁酸多價(jià)螯合劑，包括考來(lái)烯胺、考來(lái)替潑等；和煙酸)、抗血小板劑類(lèi)(例如，阿斯匹林和二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)、血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)、脂聯(lián)素等。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物可與屬于本文所列舉藥物種類(lèi)中一種或一種以上種類(lèi)的醫(yī)藥劑組合使用。應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物與其他醫(yī)藥劑的組合療法的范圍不限于本文中(上文或下文)所列的那些，而且原則上包括與適用于治療與代謝相關(guān)疾病有關(guān)的疾病、病狀或病癥的任何醫(yī)藥劑或醫(yī)藥組合物的任何組合。本發(fā)明的一些實(shí)施例包括治療本文所述疾病、病癥、病狀或并發(fā)癥的方法，所述方法包含向需要所述治療的個(gè)體投用治療有效量或劑量的本發(fā)明的化合物與選自由以下藥劑組成的群組的至少一種醫(yī)藥劑的組合磺酰脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、雙胍類(lèi)、Ol-葡糖苷酶抑制劑類(lèi)、過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體-Y(即，PPAR-y)激動(dòng)劑、胰島素類(lèi)、胰島素類(lèi)似物、HMG-CoA還原酶抑制劑類(lèi)、降膽固醇藥物(例如，貝特類(lèi)，包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊、氯貝丁酯等；膽汁酸多價(jià)螯合劑，包括考來(lái)烯胺、考來(lái)替潑等；和煙酸)、抗血小板劑類(lèi)(例如，阿斯匹林和二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)、血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)和脂聯(lián)素。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括分開(kāi)投用本發(fā)明的化合物和所述醫(yī)藥劑。在其他實(shí)施例中，共同投用本發(fā)明的化合物和所述醫(yī)藥劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括磺酰脲類(lèi)?；酋ｋ?SU)是一類(lèi)通過(guò)經(jīng)由細(xì)胞膜中的SU受體發(fā)射胰島素分泌信號(hào)來(lái)促進(jìn)胰腺P細(xì)胞分泌胰島素的藥物。磺酰脲的實(shí)例包括格列苯脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)和所屬領(lǐng)域已知的其他磺酰脲類(lèi)藥物?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括格列奈類(lèi)。格列奈類(lèi)是一類(lèi)新穎胰島素促泌劑的苯甲酸衍生物。這些藥劑的目標(biāo)是餐后高血糖癥，并且在降低HbAlc方面表現(xiàn)出可比得上磺酰脲的功效。格列奈類(lèi)的實(shí)例包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所屬領(lǐng)域中已知的其他格列奈類(lèi)藥物?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括雙胍類(lèi)。雙胍是一類(lèi)促進(jìn)無(wú)氧糖酵解、增加周?chē)M織中對(duì)胰島素的敏感性、抑制腸對(duì)葡萄糖的吸收、抑制肝糖原異生并抑制脂肪酸氧化的藥物。雙胍類(lèi)的實(shí)例包括苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin).丁雙胍(buformin)和所屬領(lǐng)域已知的雙胍類(lèi)藥物?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括(x-葡糖苷酶抑制劑類(lèi)。a-葡糖苷酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性地抑制胰腺和或小腸中的消化酶，例如a-淀粉酶、麥芽糖酶、oc-糊精酶、蔗糖酶等。(x-葡糖苷酶抑制劑的可逆抑制作用通過(guò)延遲淀粉和糖的消化來(lái)延緩、減少或以其他方式降低血糖水平。a-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(l，3-二羥基-2-丙基)維列胺(valiolamine)(屬名；伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所屬領(lǐng)域已知的a-葡糖苷酶抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體-y(即，PPAR-y)激動(dòng)劑類(lèi)。過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體-y激動(dòng)劑是一類(lèi)活化核受體PPAR-y并因此調(diào)節(jié)與控制葡萄糖產(chǎn)生、運(yùn)輸和利用有關(guān)的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄的化合物。該種類(lèi)中的藥劑還有助于脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。PPAR-Y激動(dòng)劑的實(shí)例包括羅格列酮(rosiglitazone)、卩比格歹U銅(pioglitazone)、tesaglitazar、蔡格歹!l酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所屬領(lǐng)域已知的PPAR-y激動(dòng)劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑類(lèi)。HMG-CoA還原酶抑制劑，又稱(chēng)他汀類(lèi)(Statin)化合物，屬于一類(lèi)通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶來(lái)降低血液膽固醇水平的藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成中的限速酶。他汀類(lèi)藥物通過(guò)上調(diào)LDL受體的活性來(lái)降低血清LDL濃度并負(fù)責(zé)從血液中清除LDL。他汀類(lèi)化合物的一些代表性實(shí)例包括羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其鈉鹽、辛伐他丁(simvastatin).洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的"超他汀類(lèi)(superstatin)"和所屬領(lǐng)域已知的HMG-CoA還原酶抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括貝特類(lèi)。貝特類(lèi)化合物屬于一類(lèi)通過(guò)抑制肝臟中甘油三酯的合成和分泌并且活化脂蛋白脂肪酶來(lái)降低血液膽固醇水平的藥物。已知貝特類(lèi)可活化過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體并誘導(dǎo)脂蛋白脂肪酶表達(dá)。貝特類(lèi)化合物的實(shí)例包括苯扎貝特、芐氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、西普貝特(ciplofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝丁酯、氯貝酸、依托貝特(etofibrate)、非諾貝特、吉非羅齊、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、羥乙茶堿安妥明(theofibrate)和所屬領(lǐng)域已知的貝特類(lèi)藥物?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑類(lèi)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑屬于一類(lèi)通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而部分地降低血糖水平以及降低血壓的藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實(shí)例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(薩ipril)、賴(lài)諾普利(lisin叩ril)、咪達(dá)普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫維普利(moveltopri1)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)和所屬領(lǐng)域已知的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)。血管緊張素II受體拮抗劑的目標(biāo)是血管緊張素II受體亞型1(即，ATI)并且證明對(duì)高血壓具有有益作用。血管緊張素II受體拮抗劑的實(shí)例包括氯沙坦(losartan)(和鉀鹽形式)和所屬領(lǐng)域已知的血管緊張素II受體拮抗劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括角鯊烯合成抑制劑類(lèi)。角鯊烯合成抑制劑屬于一類(lèi)通過(guò)抑制角鯊烯合成來(lái)降低血液膽固醇水平的藥物。角鯊烯合成抑制劑的實(shí)例包括(S)-cx-[雙[2，2-二甲基-l-(氧代丙氧基)甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁垸磺酸單鉀鹽(BMS-188494)和所屬領(lǐng)域已知的角鯊烯合成抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括(但不限于)胰淀素(amylin)激動(dòng)劑(例如，普蘭林肽(pramlintide))、胰島素促泌劑(例如，GLP-1激動(dòng)劑；exendin-4;胰島素促生肽(insulinotropin)(NN2211);二肽基肽酶抑制劑(例如，NVP-DPP-728)、?；o酶A膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如，依澤替米貝(Ezetimibe)、依伏西米貝(eflucimibe)和類(lèi)似化合物)、膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝、帕馬苷(pamaqueside)和類(lèi)似化合物)、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-l和類(lèi)似化合物)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如，依普利肽(implitapide)和類(lèi)似化合物)、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如，NO-1886和類(lèi)似化合物)、膽汁酸調(diào)節(jié)劑(例如，GT103-279和類(lèi)似化合物)、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)劑、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的類(lèi)似抑制劑、非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑、影響異常肝臟葡萄糖產(chǎn)生的化合物、葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)的類(lèi)似抑制劑、果糖-l,6-二磷酸酶(F-l,6-BPase)的抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)的抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑、胰島素增敏劑、胰島素分泌增強(qiáng)劑、胃排空的抑制劑、(X2-腎上腺素能拮抗劑和維甲酸X受體(RXR)激動(dòng)劑?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的適當(dāng)醫(yī)藥劑包括二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑。DPP-IV抑制劑的實(shí)例包括纈氨酸-吡咯烷(valine-pyrrolidide)、3-(L-異亮氨酰基)噻唑烷、1-[2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)、3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7，8-四氫[l，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-l-酮(MK-0431)、(1-[[3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷(LAF237)、(lS,3S，5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羥基金剛烷-l-基)乙?；鵠-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己垸-3-甲腈(BMS-477118)、[l-[2(S)-氨基-3-甲基丁?；鵠卩比咯垸-2(R)-基]硼酸(PT-100)、GSK-823093、PSN-9301、T-6666、SYR-322、SYR-619和所屬領(lǐng)域已知的DPP-IV抑制劑。所屬領(lǐng)域已知的示范性DPP-IV抑制劑包括(但不限于)以下國(guó)際申請(qǐng)案中公開(kāi)的抑制劑WO2005/075426、WO2005/072530、WO2005/063750、WO2005/058849、WO2005/047297、WO2005/042488、WO2005/040095、WO2005/033099、WO2005/030751、WO2005/030127、WO2005/026148、WO2005/025554、WO2005/023762、WO2005/020920、WO03/04498、WO00/34241、WO98/19998和WO97/40832。在一些實(shí)施例中，DPP-IV抑制劑是選擇性DPP-IV抑制劑，對(duì)DPP-IV的選擇性高于一些緊密相關(guān)肽酶，例如后脯氨酸斷裂酶(PPCE)、二肽基肽酶II(DPP-n)、二肽基肽酶8(DPP-8)和二肽基肽酶9(DPP-9)中一種或一種以上的肽酶。根據(jù)本發(fā)明，所述組合可通過(guò)下述方法使用將各活性組分一起或分別與上文所述生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合并將所述一種或一種以上混合物以醫(yī)藥組合物形式口服或非口服投用。當(dāng)將本發(fā)明化合物或化合物混合物以與其他活性化合物的組合療法形式投用時(shí)，可將所述治療劑調(diào)配成同時(shí)或不同時(shí)給藥的單獨(dú)醫(yī)藥組合物，或者所述治療劑可以單一組合物形式投用。其他實(shí)用性本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)涉及放射性標(biāo)記的本文所述化合物，它們不僅適用于輻射成像(radio-imaging)而且還適用于活體外和活體內(nèi)分析來(lái)定位和定量包括人類(lèi)在內(nèi)的組織樣本中的RUP3受體，并且通過(guò)抑制放射性標(biāo)記化合物的結(jié)合而識(shí)別RUP3受體配體。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是開(kāi)發(fā)包含所述放射性標(biāo)記化合物的新穎RUP3受體分析法。本發(fā)明涵蓋式(Ia)和例如(但不限于)文中式(Ia)到式(IIi)的任何亞屬的同位素標(biāo)記化合物。"同位素標(biāo)記"或"放射性標(biāo)記"化合物與本文公開(kāi)的化合物相同，只不過(guò)其中一個(gè)或一個(gè)以上的原子由原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于天然中一般所見(jiàn)的(即，天然存在的)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代或取代。可并入本發(fā)明化合物的適當(dāng)放射性核素包括(但不限于)2H(也寫(xiě)成D，表示氘)、3H(也寫(xiě)成T，表示氚)、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物中的放射性核素將視放射性標(biāo)記化合物的特定應(yīng)用而定。舉例而言，對(duì)活體外RUP3受體標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)分析而言，并入有311、14C、82Br、125I、mI、35S的化合物通常最有用。對(duì)輻射成像應(yīng)用而言，"C、18F、'25I、123I、124I、131I、75Br、^Br或"Br通常最有用。應(yīng)了解，"放射性標(biāo)記"或"標(biāo)記化合物"是已并入有至少一種放射性核素的本發(fā)明化合物；在一些實(shí)施例中放射性核素選自由311、14C、125I、"S和"Br組成的群組。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記化合物適用于化合物和/或受質(zhì)組織分布分析。在一些實(shí)施例中，放射性核素315和/或14(:同位素適用于這些研究。另外，用如氘(即，2H)的較重同位素取代可能提供源于更高代謝穩(wěn)定性(例如，增加的活體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)的某些治療優(yōu)點(diǎn)并因此在一些情況下可能是首選。通?？赏ㄟ^(guò)類(lèi)似于上文流程和下文實(shí)例中所公開(kāi)程序的以下程序，利用同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑來(lái)制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物。下文討論其他有用的合成方法。此外，應(yīng)了解，表示于本發(fā)明化合物中的所有原子可以是所述原子最常存在的同位素或是較稀有的放射性同位素或非放射性同位素。將放射性同位素并入有機(jī)化合物中的合成方法適用于本發(fā)明的化合物并且在所屬領(lǐng)域中是人們所熟知的。舉例而言，將活性量的氚并入目標(biāo)分子中的合成方法包括A.用氚氣催化還原-這個(gè)程序通常產(chǎn)生高比活性產(chǎn)物并且需要鹵化或不飽和前驅(qū)體。B.用硼氫化鈉[3印還原-這個(gè)程序相當(dāng)經(jīng)濟(jì)并且需要含有如醛、酮、內(nèi)酯、酯等還原性官能團(tuán)的前驅(qū)體。C.用氫化鋁鋰[SH]還原-這個(gè)程序提供幾乎為理論比活性的產(chǎn)物。它也需要含有如醛、酮、內(nèi)酯、酯等還原性官能團(tuán)的前驅(qū)體。D.氚氣暴露標(biāo)記-這個(gè)程序包括使含有可交換質(zhì)子的前驅(qū)體在適當(dāng)催化劑存在下暴露于氚氣。E.用碘代甲烷pH]進(jìn)行N-甲基化-這個(gè)程序通常用于以高比活性碘代甲烷(3H)處理適當(dāng)前驅(qū)體來(lái)制備O-甲基或N-甲基(3H)產(chǎn)物。這個(gè)方法一般允許高比活性，例如約70-卯Ci/mmo1。用于將活性量的1251并入目標(biāo)分子中的合成方法包括A.Sandmeyer和類(lèi)似反應(yīng)-這個(gè)程序?qū)⒎蓟坊螂s芳基胺轉(zhuǎn)變成重氮鹽(如四氟硼酸鹽)，并隨后用\31251將其轉(zhuǎn)變成1251標(biāo)記化合物。21111,0,&和同事在_[.Org.Chem.2002，67,943-948中報(bào)道了一個(gè)代表程序。B.苯酚鄰位125碘化-這個(gè)程序使1251并入苯酚的鄰位上，如Collier,T.L.和同事在J.LabeledCompdRadiopharm.1999,42，S264-S266中所報(bào)道。C.芳基和雜芳基溴與1251交換-這個(gè)方法通常是兩步方法。第一步是使用(例如)Pd催化反應(yīng)[即，Pd(Ph3P)4]或通過(guò)芳基鋰或雜芳基鋰在鹵化三烷基錫或六烷基二錫[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下將芳基溴或雜芳基溴轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的三垸基錫中間體。Bas,M,D.和同事在J.LabeledCompdRadiopharm.2001,44，S280-S282中報(bào)道了一個(gè)代表程序。本發(fā)明的放射性標(biāo)記RUP3受體化合物可用于篩選分析以識(shí)別/評(píng)價(jià)化合物。概括來(lái)說(shuō)，可以評(píng)價(jià)新合成或識(shí)別出的化合物(即，測(cè)試化合物)減少本發(fā)明的"放射性標(biāo)記化合物"與RUP3受體結(jié)合的能力。因此，測(cè)試化合物與本發(fā)明的"放射性標(biāo)記化合物"競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RUP3受體的能力直接關(guān)系到測(cè)試化合物與RUP3受體的結(jié)合親和力。本發(fā)明的標(biāo)記化合物與RUP3受體結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記化合物的ICs。小于約500^M，在另一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記化合物的IC5o小于約100pM，在另一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記化合物的ICso小于約10pM，在另一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記化合物的IC5o小于約1pM，并且在另一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記化合物的IC5o小于約0.1pM。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員基于(尤其)對(duì)本專(zhuān)利文件的回顧即可了解所公開(kāi)受體和方法的其他用途。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明方法的步驟不需要執(zhí)行任何特定次數(shù)或呈任何特定順序?；趯?duì)以下實(shí)例的檢驗(yàn)，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯然明白本發(fā)明的其他目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和新穎特征，這些實(shí)例僅是說(shuō)明性的，而非限制性的。實(shí)例提供以下實(shí)例是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限制于這些實(shí)例的細(xì)節(jié)中。實(shí)例1RUP3的96孔環(huán)狀A(yù)MP膜分析材料-1)購(gòu)自PerkinElmer的腺苷酸環(huán)化酶(Adenlylcyclase)活化閃爍板分析試劑盒-96孔(SMP004B)和與試劑盒一起提供的1251示蹤劑(NEX130)。將所述試劑盒放在盒子中，保存在冰箱內(nèi)，勿使閃爍板曝光。2)磷酸肌酸-crP-79363)肌酸磷酸激酶-oC-37554)GTP-cjG-88775)ATP-oA-23836)IBMX-cj1-70187)Hepes-IM蒸餾水溶液-Gibco#156300808)MgCl2-cjM-1028-1M溶液9)NaCl-a-S6546-5M溶液10)Bradford蛋白質(zhì)分析試劑盒-Biorad#500000111)Proclin300-cr#4-8126結(jié)合緩沖液-經(jīng)45-微米Nalgene過(guò)濾器過(guò)濾并保存在冰箱中。進(jìn)行分析時(shí)所有緩沖液和膜應(yīng)保持低溫(在冰桶中)。20mMHepes，pH7.41mMMgCl2訓(xùn)mMNaCl2X再生緩沖液(在結(jié)合緩沖液中制得)20mM磷酸肌酸(1.02mg/200ml結(jié)合緩沖液)20個(gè)單位的肌酸磷酸激酶(4mg/200ml)20|iMGTP(在結(jié)合緩沖液中形成10.46mg/ml并添加200nl/200ml)0.2mMATP(22.04mg/200ml)100mMIBMX(首先將44.4mgIBMX溶于1ml100%DMSO中并接著將其全部加入200ml緩沖液中)?？蓪⒃偕彌_液等分成40-45ml份(在50ml無(wú)菌試管中)并保持冷藏多達(dá)2個(gè)月。僅在分析當(dāng)天將試管置于裝有室溫水的燒杯中以使再生緩沖液解凍。A.分析程序1)使用Matrix12508通道移液管將50再生緩沖液移入所有96個(gè)孔中。2)將5^DMSO移入第1列和第11和12列中。3)以下述格式將50^cAMP標(biāo)準(zhǔn)移入第11和12列中A行50皮摩爾/孔，B行25皮摩爾/孔，C行12.5皮摩爾/孔，D行5皮摩爾/孔，E行2.5皮摩爾/孔，F(xiàn)行1.25皮摩爾/孔，G行0.5皮摩爾/L，以及H行0皮摩爾/孔(僅緩沖液)。4)使用以下稀釋方案從化合物稀釋培養(yǎng)板的各孔中移出5pl化合物用于IC50:H孔400化合物(化合物在反應(yīng)混合物中的最終濃度=5/100X400pM=20^M)G孔H孔的l:10稀釋液(即，H孔的5pl化合物+45^100%DMSO)(最終濃度=2岸)F孔G孔的l:10稀釋液(最終濃度0.2pM)E孔F孔的l:10稀釋液(最終濃度二0.02pM)D孔E孔的l:10稀釋液(最終濃度=0.002^M)C孔D孔的l:10稀釋液(最終濃度=0.0002^M)B孔C孔的l:10稀釋液(最終濃度=0.00002nM)A孔B孔的l:10稀釋液(最終濃度=0.000002^M)IC5o或EC5o重復(fù)進(jìn)行三次。因此可建立一個(gè)閃爍板來(lái)處理3種化合物(即，第2、3和4列用于化合物#1,第5、6和7列用于化合物#2并且第8、9和10列用于化合物#3)。5)將50pl的RUP3膜添加到第2到10列的所有孔中。(在分析開(kāi)始之前，將RUP3和CMV的冷凍膜小球(pellet)(經(jīng)不含RUP3序列的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞)都懸浮于結(jié)合緩沖液中，一般l個(gè)培養(yǎng)板的膜用lml結(jié)合緩沖液。將膜始終保存于冰中，并使用均質(zhì)機(jī)(Brinkmann均質(zhì)機(jī)，型號(hào)#PT-3100)(設(shè)置為6-7檔，保持15-20秒)來(lái)獲得均質(zhì)膜懸浮液。由Bradford蛋白質(zhì)分析試劑盒使用試劑盒所提供的說(shuō)明來(lái)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度，并使用所述試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)作為參考。用結(jié)合緩沖液調(diào)整膜的蛋白質(zhì)濃度，以達(dá)到50^1膜=15嗎蛋白質(zhì)(即，0.3mg/ml蛋白質(zhì))。6)在第1列中，向A、B、C和D孔中添加50plRUP3膜。向E、F、G和H孔中添加50plCMV膜(CMV膜與RUP3膜的蛋白質(zhì)濃度相同)。7)室溫下，伴隨在旋轉(zhuǎn)平臺(tái)振蕩器上攪拌而培育1小時(shí)。振蕩時(shí)用金屬薄片覆蓋。8)l小時(shí)后，(向全部96個(gè)孔中)添加閃爍板試劑盒所提供的溶于檢測(cè)緩沖液中的100pl1251示蹤劑外加proclin防腐劑，該混合物如下構(gòu)成每個(gè)閃爍板每次移入10ml:100ml檢測(cè)緩沖液+1ml125I+0.2mlProclin(proclin有助于停止生成cAMP)。如果板數(shù)較少就制造較少量的檢測(cè)緩沖液混合物。9)在旋轉(zhuǎn)平臺(tái)振蕩器上將所述閃爍板振蕩2小時(shí)，用鉛薄片覆蓋板。10)用閃爍板試劑盒提供的塑料膜密封劑將板密封。11)使用TRILUX1450Microbeta計(jì)數(shù)器對(duì)板計(jì)數(shù)。注意計(jì)數(shù)器的通道(door)以確定使用哪一個(gè)計(jì)數(shù)方案。12)根據(jù)RUP3非融合(non-fusion)、IC5()EC5o的96孔cAMP膜分析，在ArenaDatabase上分析數(shù)據(jù)，而且化合物編號(hào)和化合物濃度必須由用戶輸入。B.膜環(huán)化酶標(biāo)準(zhǔn)1)信噪比可接受的RUP3信噪比可以在4到6的范圍內(nèi)。RUP3的原始cpm大約為1800到2500而CMV的原始cpm為3500-4500。cpm(或最終的每孔cAMP皮摩爾數(shù))不能超出標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍，并且不應(yīng)接近標(biāo)準(zhǔn)曲線的A孔(50皮摩爾/L)和H孔(無(wú)cAMP)。通常，RUP3受體產(chǎn)生的cAMP的皮摩爾數(shù)大約為11到13皮摩爾/孔(每孔15蛋白質(zhì))，而CMV產(chǎn)生的為2到3皮摩爾/孔(每孔5嗎蛋白質(zhì))。2)標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率應(yīng)為線性的并且重復(fù)樣本的誤差范圍應(yīng)非常小。受體和CMV對(duì)照組不能超出如上所述的標(biāo)準(zhǔn)曲線正常范圍。如果受體對(duì)照組超出標(biāo)準(zhǔn)曲線的高點(diǎn)，即50皮摩爾/孔或更高，那么必須使用更少的蛋白質(zhì)重復(fù)實(shí)驗(yàn)。然而，瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的RUP3膜(每15cm板10pgDNA，使用60plLipofectamine，并在轉(zhuǎn)染24小時(shí)后制備膜)未發(fā)現(xiàn)所述情況。3)ICso或EC50曲線的頂端應(yīng)為100%(+或-20%)RUP3膜對(duì)照組，并且底端應(yīng)下降至0(或一直到20%)。三次重復(fù)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)誤差應(yīng)為+或-10%。C.刺激HIT-T15細(xì)胞中的cAMPHIT-T15(ATCCCRL#1777)是一種永生化倉(cāng)鼠胰島素產(chǎn)生細(xì)胞系。這些細(xì)胞表達(dá)RUP3并因此可用于評(píng)估RUP3配體經(jīng)由其內(nèi)源性表達(dá)受體刺激或抑制cAMP累積的能力。在這項(xiàng)分析中，使細(xì)胞生長(zhǎng)到80%匯合度并接著把它們分配到一個(gè)96孔閃爍板(50,000個(gè)細(xì)胞/孔)中來(lái)經(jīng)進(jìn)行"cAMP閃爍板分析"(NEN，Cat#SMP004)而檢測(cè)cAMP。簡(jiǎn)要的說(shuō)，將細(xì)胞置于含有媒劑、所要濃度的測(cè)試配體或1UM佛司可林(forskolin)的涂有抗cAMP抗體的孔中。佛司可林是一種腺苷酸環(huán)化酶的直接活化劑并且用作刺激HIT-T15細(xì)胞中cAMP的陽(yáng)性對(duì)照。所有條件重復(fù)測(cè)試三次。培育1小時(shí)以允許剌激cAMP，然后將含有I25I-cAMP的檢測(cè)混合物添加到各個(gè)孔中并使所述板再培育l小時(shí)。抽吸所述孔以移除未結(jié)合的125I-cAMP。使用WallacMicrobeta計(jì)數(shù)器檢測(cè)經(jīng)結(jié)合的125I-cAMP。通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較來(lái)測(cè)定各樣本中的cAMP量，所述標(biāo)準(zhǔn)曲線是通過(guò)將已知濃度的cAMP置于所述板中的一些孔內(nèi)來(lái)獲得的。D.刺激HIT-T15細(xì)胞中的胰島素分泌已知當(dāng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從3mM變化到15mM時(shí)，刺激HIT-T15細(xì)胞中的cAMP引起胰島素分泌增加。因此，也可以測(cè)試RUP3配體刺激HIT-T15細(xì)胞中葡萄糖依賴(lài)型胰島素分泌(GSIS)的能力。這項(xiàng)分析中，在一個(gè)12孔板中于含有3mM葡萄糖并且無(wú)血清的培養(yǎng)基中培育30,000個(gè)細(xì)胞/孔2小時(shí)。然后改變培養(yǎng)基；孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培養(yǎng)基，并且在兩種情況下，培養(yǎng)基都含有所要濃度的媒劑(DMSO)或RUP3配體。一些孔接受含有1pM佛司可林(forskolin)的培養(yǎng)基作為陽(yáng)性對(duì)照。所有條件重復(fù)測(cè)試三次。將細(xì)胞培育30分鐘，并使用購(gòu)自PeninsulaLaboratories(Cat#ELIS-7536)或CrystalChemInc.(Cat#90060)的試劑盒由ELISA測(cè)定分泌到培養(yǎng)基中的胰島素量。E.刺激離體大鼠胰島中的胰島素分泌和HIT-T15細(xì)胞一樣，已知當(dāng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從60mg/dl變化到300mg/dl時(shí)，刺激離體大鼠胰島中的cAMP引起胰島素分泌增加。RUP3是大鼠胰島中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞中的內(nèi)源性表達(dá)GPCR。因此，也可以測(cè)試RUP3配體在大鼠胰島培養(yǎng)物中刺激GSIS的能力。這項(xiàng)分析執(zhí)行如下A.使用解剖顯微鏡為每一種分析條件選擇75-150個(gè)胰島當(dāng)量(正Q)。在低葡萄糖培養(yǎng)基中培育整夜。(可選)B.將胰島平均分成一式3份樣本，每份樣本具有25-40個(gè)胰島當(dāng)量。將其轉(zhuǎn)移到一個(gè)6孔板孔中的40pm篩目無(wú)菌細(xì)胞篩網(wǎng)上，孔中具有5ml低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers緩沖液(KRB)分析培養(yǎng)基。C.在37。C和5免CO2下培育30分鐘(如果省去整夜步驟，那么需要l小時(shí))。如果需要RIA的陽(yáng)性對(duì)照，那么保留上清液。D.將具有胰島的篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到每孔具有5ml低葡萄糖KRB的新孔中。這是第二次預(yù)培育并且用來(lái)從培養(yǎng)基中除去殘余或帶出的胰島素。培育30分鐘。E.將篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到具有4或5ml低葡萄糖KRB的下一組孔(低1)。在37'C下培育30分鐘。將上清液收集到低結(jié)合性聚丙烯試管中并保持低溫，所述試管被預(yù)先標(biāo)記以供識(shí)別。F.將篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相當(dāng)于16.7mM)。如前所述培育和收集上清液。在低葡萄糖沖洗篩網(wǎng)中的胰島來(lái)除去殘余的胰島素。如果要收集沖洗液以用于分析，那么每個(gè)條件都使用一個(gè)沖洗孔(即，每個(gè)條件平行作三次)。G.將篩網(wǎng)轉(zhuǎn)移到具有低葡萄糖分析培養(yǎng)基的最終孔(低2)。如前所述培育和收集上清液。H.保持低溫的同時(shí)，在4-8。C下以1800rpm將上清液離心分離5分鐘以除去漏出40mm篩目的小胰島/胰島塊。除去幾乎小于0.5-1ml的所有小胰島/胰島并一式兩份分配到預(yù)先標(biāo)記過(guò)的低結(jié)合性試管中。在(20'C下冷凍儲(chǔ)存直到可以測(cè)定胰島素濃度。I.如上文或由LincoLabs按常規(guī)服務(wù)使用他們的大鼠胰島素RIA(Cat.#RI-13K)進(jìn)行胰島素測(cè)定。實(shí)例2:A.人類(lèi)組織中RUP3表達(dá)的RT-PCR分析(圖1A)。使用RT-PCR測(cè)定RUP3的組織分布。用于PCR的寡核苷酸具有以下序列ZC47:5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3'(正向引物)，(SEQIDNO:3);ZC48:5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG陽(yáng)3'(反向引物)，(SEQIDNO:4);并且使用人類(lèi)多組織cDNA板(MTC,Clontech)作為模板(每次PCR擴(kuò)增1ngcDNA)。分析了二十二(22)個(gè)人體組織。按以下順序以50(xl反應(yīng)使用PlatinumPCRSuperMix(LifeTechnologies,Inc.;按照制造說(shuō)明書(shū))執(zhí)行PCR:步驟1，95。C歷時(shí)4min;步驟2,95'C歷時(shí)lmin;步驟3，60'C歷時(shí)30sec;步驟4，72'C歷時(shí)1min;和步驟5，72'C歷時(shí)7min。步驟2到4重復(fù)35次。將所得PCR反應(yīng)(15^1)加載于1.5呢瓊脂糖凝膠上來(lái)分析RT-PCR產(chǎn)物，并且從胰腺源的cDNA特異性擴(kuò)增代表RUP3的特定466個(gè)堿基對(duì)DNA片段。大腦亞區(qū)中也明顯有低表達(dá)。B.人類(lèi)組織中RUP3表達(dá)的cDNA斑點(diǎn)印跡分析(圖1B)。由RT-PCR分析得到的結(jié)果在cDNA斑點(diǎn)印跡分析中進(jìn)一步得到證實(shí)。這項(xiàng)分析中，使含有來(lái)自50種人類(lèi)組織cDNA的斑點(diǎn)印跡膜(Clontech)與具有源自人類(lèi)RUP3的序列的^P放射性標(biāo)記的DNA探針雜交。在胰腺和胎兒肝臟中看到雜交信號(hào)，表明這些組織表達(dá)RUP3。所分析的其他組織中未檢測(cè)到顯著表達(dá)。C.用離體人類(lèi)郎格罕氏胰島由RT-PCR分析RUP3(圖1C)。用離體人類(lèi)郎格罕氏胰島由RT-PCR進(jìn)一步分析RUP3顯示，RUP3穩(wěn)固表達(dá)于胰島細(xì)胞中，而沒(méi)有穩(wěn)固表達(dá)于對(duì)照樣本中。D.由RT-PCR用大鼠來(lái)源的cDNA分析RUP3表達(dá)(圖1D)。由RT-PCR技術(shù)用大鼠來(lái)源的cDNA進(jìn)一步分析了RUP3表達(dá)。用于這項(xiàng)分析的組織cDNA獲自Clontech，除下丘腦和胰島cDNA是自行制備的。在分析RUP3表達(dá)前，經(jīng)由內(nèi)務(wù)(house-keeping)基因GAPDH的對(duì)照RT-PCR分析來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化各個(gè)cDNA樣本的濃度。用于PCR的寡核苷酸具有以下序列正向大鼠RUP3("rRUP3"):5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3'(SEQIDNO:5);反向rRUP3:5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3'(SEQIDNO:6)。按以下順序以50反應(yīng)用PlatinumPCRSuperMix(LifeTechnologies,Inc.;按照制造說(shuō)明書(shū))執(zhí)行PCR:步驟l，95'C歷時(shí)4min;步驟2，95'C歷時(shí)1min;步驟3，60。C歷時(shí)30sec;步驟4，72'C歷時(shí)lmin;和步驟5，72'C歷時(shí)7min。步驟2到4重復(fù)35次。將所得PCR反應(yīng)(15^1)加載于1.5呢瓊脂糖凝膠上來(lái)分析RT-PCR產(chǎn)物，并且從胰腺來(lái)源的cDNA特異性擴(kuò)增代表大鼠RUP3的特定547個(gè)堿基對(duì)DNA片段，顯示與人類(lèi)相似的表達(dá)分布。特別引起注意的是，在離體胰島和下丘腦中看到穩(wěn)固表達(dá)。實(shí)例3RUP3蛋白質(zhì)表達(dá)局限于胰島的P細(xì)胞譜系(圖2)。A.在兔中制備多克隆抗RUP3抗體(圖2A)。用具有來(lái)源于大鼠RUP3("rRUP3")的序列的抗原肽使兔免疫。肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPELDG(SEQIDNO:7)并且與對(duì)應(yīng)區(qū)域中的小鼠RUP3具有100%同一性。在給兔注射之前，在所述抗原肽的N末端并入半胱氨酸殘基以促進(jìn)KLH交聯(lián)。在免疫印跡分析中測(cè)試所得抗血清("抗rRUP3")和對(duì)應(yīng)的預(yù)免疫血清("預(yù)rRUP3")對(duì)小鼠RUP3的免疫反應(yīng)性(泳道1到4)。這項(xiàng)分析中，抗rRUP3抗血清(泳道4)很容易識(shí)別出GST-RUP3融合蛋白，而預(yù)免疫血清(泳道2)則不然。當(dāng)所述免疫印跡分析在過(guò)量抗原肽存在下進(jìn)行時(shí)，可有效消除免疫活性信號(hào)(泳道6)。B.產(chǎn)生胰島素的胰島P細(xì)胞中的RUP3表達(dá)(圖2B)。用PBS中的4%多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并且將其埋在OCT包埋劑中。制備IO微米切片，固定于載玻片上，并用預(yù)rRUP3(圖2B，a區(qū))或抗rRUP3抗血清(圖2B，c和e區(qū))免疫染色，接著用與熒光染料Cy-3結(jié)合的驢抗兔IgG進(jìn)行二次染色。在初次染色中，也用單株抗胰島素抗體(SantaCruz，圖2B，b和d區(qū))將每個(gè)切片共同免疫染色，接著用與FITC結(jié)合的驢抗小鼠IgG或山羊抗胰高血糖素抗體(SantaCruz,圖2B，f區(qū))和與FITC偶聯(lián)的驢抗山羊IgG二次染色。在熒光顯微鏡下檢查免疫熒光信號(hào)。發(fā)現(xiàn)RUP3表達(dá)于產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞中(c和d區(qū))，而不表達(dá)于產(chǎn)生胰高血糖素的細(xì)胞中(e和f區(qū))。這些數(shù)據(jù)表明，RUP3表達(dá)于P細(xì)胞中而不表達(dá)于大鼠胰島(3細(xì)胞中。當(dāng)研究小鼠胰腺切片的RUP3表達(dá)時(shí)，獲得類(lèi)似結(jié)果。實(shí)例4活體外RUP3功能活性(圖3)。已確認(rèn)的是，RUP3通過(guò)與以下物質(zhì)共轉(zhuǎn)染293細(xì)胞來(lái)刺激cAMP的產(chǎn)生(l)CRE-熒光素酶報(bào)告基因，其中刺激螢火蟲(chóng)熒光素酶產(chǎn)生的能力取決于細(xì)胞中增加的cAMP，和(2)編碼人類(lèi)形式RUP3的表達(dá)質(zhì)粒(圖3A)。注意，用不含RUP3序列的表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(圖3A中的"CMV")產(chǎn)生極少的熒光素酶活性，而用編碼RUP3的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(圖3A中的"RUP3")的熒光素酶活性至少增加10倍。這個(gè)現(xiàn)象說(shuō)明，RUP3在被引入到293細(xì)胞中時(shí)刺激cAMP的產(chǎn)生。RUP3的這種特性保留于各物種中，因?yàn)閭}(cāng)鼠RUP3在以類(lèi)似于針對(duì)人類(lèi)RUP3所述的方式引入到293細(xì)胞中時(shí)，刺激熒光素酶活性(圖3B)。已確認(rèn)的是，當(dāng)產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞中cAMP增加時(shí)，這些細(xì)胞在葡萄糖濃度升高時(shí)分泌胰島素的能力增強(qiáng)。為測(cè)試RUP3是否可能提供增強(qiáng)的葡萄糖依賴(lài)型胰島素釋放，使用含有人類(lèi)RUP3的逆轉(zhuǎn)錄病毒來(lái)產(chǎn)生表達(dá)高水平RUP3的Tu6細(xì)胞。Tu6細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，但不表達(dá)可觀水平的RUP3，并且當(dāng)培養(yǎng)基中存在的葡萄糖增加時(shí)，Tu6細(xì)胞通常不顯示胰島素釋放的增加。如圖3C所示，用不含受體的對(duì)照病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的Tu6細(xì)胞仍能產(chǎn)生胰島素，但當(dāng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從lmM變成16mM時(shí)，胰島素分泌不增加。相反，用含有RUP3的逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的Tu6細(xì)胞顯示顯著的葡萄糖依賴(lài)型胰島素分泌(圖3C)。實(shí)例5RUP3激動(dòng)劑對(duì)小鼠中葡萄糖穩(wěn)態(tài)的活體內(nèi)作用。A.口服葡萄糖耐量測(cè)試(oGTT)將年齡為大約8周的雄性C57bl/6J小鼠禁食18小時(shí)并隨機(jī)分組(n=5)以接受1、3或10mg/Kg的RUP3激動(dòng)劑(或化合物B3或B124)。經(jīng)由管飼針口服傳遞化合物(口服投藥(p.o.)體積為10mL/Kg)。在O時(shí)刻，使用血糖儀(EliteXL,Bayer)評(píng)估血糖水平，并且向小鼠投用媒劑(20%羥丙基-|3-環(huán)糊精)或測(cè)試化合物。在投用測(cè)試化合物30分鐘后，再次評(píng)估血糖水平，并以3g/Kg的劑量向小鼠口服投用葡萄糖。接著在此投藥后20min、40min、60min和120min時(shí)測(cè)量血糖。表2顯示每種劑量測(cè)試化合物的血糖漂移的平均抑制百分比，這些值是各治療組中5只動(dòng)物取平均所得。所述結(jié)果表明，包括化合物75在內(nèi)的RUP3激動(dòng)劑以劑量依賴(lài)方式降低葡萄糖激發(fā)后小鼠的血糖。表2血糖漂移的平均抑制％<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實(shí)例6生成Tu6/RUP3穩(wěn)定系為產(chǎn)生高水平表達(dá)RUP3的Tu6細(xì)胞，生成了具有RUP3表達(dá)盒的逆轉(zhuǎn)錄病毒。簡(jiǎn)要來(lái)說(shuō)，將RUP3編碼序列克隆到逆轉(zhuǎn)錄病毒載體pLNCX2(ClontechCat#6102-1)中。然后使用Lipofectamine用親本載體pLNCX2或pLNCX2/RUP3轉(zhuǎn)染雙嗜性(amphotropic)包裝細(xì)胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，并且使用由PT-67出售商提供的指南來(lái)建立穩(wěn)定細(xì)胞系。根據(jù)廠商說(shuō)明，通過(guò)收集所得穩(wěn)定細(xì)胞系的培養(yǎng)基來(lái)獲得含逆轉(zhuǎn)錄病毒的上清液。接著通過(guò)在含有40yg/ml聚凝胺的lml病毒上清液/9ml培養(yǎng)基溶液中培育24小時(shí)，使逆轉(zhuǎn)錄病毒感染位于一個(gè)10cm盤(pán)中的Tu6細(xì)胞。然后將培養(yǎng)基改成含有300yg/mlG418的培養(yǎng)基。在pLNCX2載體中的新霉素抗性基因盒病毒最終產(chǎn)生了G418抗性克隆細(xì)胞，由此表明逆轉(zhuǎn)錄病毒成功整合到Tu6基因組中。用北方印跡法證實(shí)RUP3在Tu6/RUP3G418抗性菌落中的表達(dá)。實(shí)例7胰島素分泌，Tu6穩(wěn)定系為測(cè)量嚙齒動(dòng)物的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞系的胰島素分泌，首先在無(wú)血清、缺葡萄糖的培養(yǎng)基中將細(xì)胞培養(yǎng)整夜。第二天早上，再將細(xì)胞放置于補(bǔ)充有l(wèi)mM或16mM葡萄糖的相同培養(yǎng)基中。培育4小時(shí)后，收集培養(yǎng)基并且使用大鼠胰島素酶免疫分析(EIA)系統(tǒng)(AmershamPharmaciaBiotech,Cat.#RPN2567)分析胰島素含量。通常，使用樣本培養(yǎng)基的多種稀釋液執(zhí)行所述分析以確保樣本測(cè)量結(jié)果位于廠商推薦的標(biāo)準(zhǔn)曲線(使用已知量的胰島素來(lái)形成)的界限內(nèi)。實(shí)例8受體結(jié)合分析除本文所述的方法外，另一種用于評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的方法是測(cè)定與RUP3受體的結(jié)合親和力。這種類(lèi)型的分析通常需要RUP3受體的放射性標(biāo)記配體。不使用RUP3受體的已知配體和其放射性標(biāo)記物時(shí)，可用放射性同位素標(biāo)記式(Ia)化合物并將其用于評(píng)價(jià)測(cè)試化合物與RUP3受體親和力的分析中?？蓪⒎派湫詷?biāo)記的式(la)RUP3化合物用于識(shí)別/評(píng)價(jià)化合物的篩選分析中。一般地說(shuō)，可以評(píng)價(jià)新合成或識(shí)別出的化合物(即，測(cè)試化合物)減少"放射性標(biāo)記的式(Ia)化合物"與RUP3受體結(jié)合的能力。因此，"放射性標(biāo)記的式(Ia)化合物"或放射性標(biāo)記的RUP3配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RUP3受體的能力直接關(guān)系到測(cè)試化合物與RUP3受體的結(jié)合親和力。測(cè)定RUP3與受體結(jié)合的分析方案A.RUP3受體制劑將用10ng人類(lèi)RUP3受體和60y1Lipofectamine(每個(gè)15-cm盤(pán))瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的293細(xì)胞(人類(lèi)腎臟，ATCC)在盤(pán)中于培養(yǎng)基更換條件下生長(zhǎng)24小時(shí)(75%匯合度)，并且用每盤(pán)10ml的Hepes-EDTA緩沖液(20mMHepes+10mMEDTA，pH7.4)移出。接著在BeckmanCoulter離心機(jī)中以17,000rpm(JA-25.50轉(zhuǎn)子)將細(xì)胞離心20分鐘。隨后，將小球再懸浮于pH值為7.4的20mMHepes+1mMEDTA中，并且用50-ml杜恩斯(Dounce)均質(zhì)機(jī)勻化并再次離心分離。除去上清液后，將小球貯存在-8(TC下直到進(jìn)行結(jié)合分析。當(dāng)用于結(jié)合分析時(shí)，使膜在冰上解凍20分鐘并添加10mL培育緩沖液(20mMHepes,lmMMgCl2,100mMNaCl，pH7.4)。然后，攪拌所述膜使粗糙的膜小球再懸浮并用BrinkmannPT-3100Polytron均質(zhì)機(jī)在6檔下勻化15秒。使用BRLBradford蛋白質(zhì)分析測(cè)定膜蛋白濃度。B.結(jié)合分析對(duì)于總結(jié)合，將總體積為50lil的適當(dāng)稀釋的膜(稀釋于含有50mMTrisHCl(pH7.4)、10mMMgCl2和1mMEDTA的分析緩沖液中5-50ug蛋白質(zhì))添加到96孔聚丙烯微量滴定板中，接著添加100nl分析緩沖液和50pl放射性標(biāo)記RUP3配體。對(duì)于非特異性結(jié)合，在添加50iU放射性標(biāo)記RUP3配體之前，添加50pl而不是100pl的分析緩沖液并且再添加50pl的10^M冷RUP3。然后將板在室溫下培育60-120分鐘。通過(guò)使分析板在具有Brandell96孔板收集器的微孔板式裝置GF/CUnifilter過(guò)濾板上過(guò)濾來(lái)終止結(jié)合反應(yīng)，接著用含有0.9%NaCl的50mM冷TrisHC1(pH7.4)洗滌。然后，將過(guò)濾板底部密封，向每個(gè)孔中添加50u1的OptiphaseSupermix，將板頂部密封，并用TriluxMicroBeta閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)板計(jì)數(shù)。為了進(jìn)行化合物競(jìng)爭(zhēng)性研究，將100pl適當(dāng)稀釋的測(cè)試化合物而不是100^分析緩沖液添加到適當(dāng)?shù)目字?，接著添?0^放射性標(biāo)記的RUP3配體。C.計(jì)算最初在1和0.1^M濃度下并接著在所選濃度范圍下分析測(cè)試化合物，以便中間劑量會(huì)引起約50%放射性標(biāo)記RUP3配體結(jié)合的抑制作用(即，IC5o)。不存在測(cè)試化合物(Bo)時(shí)的特異性結(jié)合是總結(jié)合(Bt)減去非特異性結(jié)合(NSB)的差值，并且同樣地，特異性結(jié)合(在測(cè)試化合物存在下)(B)是位移結(jié)合(displacementbinding)(BD)減去非特異性結(jié)合(NSB)的差值。從抑制反應(yīng)曲線中測(cè)定ICso，所述抑制反應(yīng)曲線是％B/Bo與測(cè)試化合物濃度的分對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)曲線。由Cheng和Prustoff轉(zhuǎn)換方程計(jì)算Ki:Ki=IC50/(1+[L]/KD)其中[L]是分析中所用的放射性標(biāo)記RUP3配體濃度，并且Kd是在相同結(jié)合條件下獨(dú)立測(cè)定的放射性標(biāo)記RUP3配體的離解常數(shù)。本發(fā)明化合物的化學(xué)合成實(shí)例由以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的化合物和其合成。提供以下實(shí)例是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限制于所述實(shí)例的細(xì)節(jié)。文中(上文和下文)所述的化合物是根據(jù)CSChemDrawUltraVersion7.0.1命名的。在某些情況下使用俗名，應(yīng)了解所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)出這些俗名?；瘜W(xué)性質(zhì)經(jīng)配備一個(gè)4核自動(dòng)變換探針和z-梯度的VarianMercuryVx-400或配備QNP(Quad核探針)或BBI(寬帶反向探頭)和z-梯度的BrukerAvance-400來(lái)記錄質(zhì)子核磁共振。HNMR)光譜?；瘜W(xué)位移以百萬(wàn)分率(ppm)為單位給出，用殘余溶劑信號(hào)作為參考。使用以下NMR縮寫(xiě)s:單峰、(1=雙峰、1=三峰、q-四峰、111=多峰、br-寬峰。使用Emyrs合成儀(PersonalChemistry)進(jìn)行微波照射。在硅膠60F254(Merck)上執(zhí)行薄層色譜法(TLC),在PK6F硅膠60A1mm板(Whatman)上執(zhí)行制備型薄層色譜法(prepTLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel60(Merck)的硅膠柱上進(jìn)行柱色譜法。在Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行真空蒸發(fā)。鈀過(guò)濾過(guò)程中使用了硅藻土545(Celite545)。LCMS聯(lián)用質(zhì)譜儀1)PC:HPLC-泵LC-10ADVT，ShimadzuInc.;HPLC系統(tǒng)控制器SCL-IOAVT5，ShimadzuInc;UV-檢測(cè)器SPD-10AW5，ShimadzuInc;自動(dòng)取樣器CTCHTS，PAL，LeapScientific;質(zhì)譜儀裝有Turbo噴霧離子源的API150EX,AB/MDSSciex;軟件Analyst1.2。2)Mac:HPLC-泵LC-8AW5，ShimadzuInc;HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10AVT,ShimadzuInc。UV-檢測(cè)器SPD-10AVP，ShimadzuInc;自動(dòng)取樣器215液體處理器，Gilsonlnc;質(zhì)譜儀裝有Turbo噴霧離子源的API150EX，AB/MDSSciex軟件Masschrom1.5.2。實(shí)例9:實(shí)例9.1:制備4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-噴啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物74)。步驟A:制備4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯。在0。C下，向4-羥基-哌啶-l-甲酸異丙酯(3.15g，17mmol)和4，6-二氯-5-甲氧基-嘧啶(3.00mg，17mmo1)的THF(15ml)溶液逐滴添加含1M叔丁醇鉀的THF(18.4ml，18.4mmol)。45min后，用012(:12和鹽水萃取粗混合物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。以己垸/乙酸乙酯(3:1—l:lv/v)使用硅膠柱色譜法純化殘余物以提供呈固體的4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(4.7g，85%)。tHNMR(CDCl3，400MHz)S1.24-1.28(d，6H)，1.80-1.84(m,2H)，2.00-2.05(m，2H)，3.37-3.44(m,2H),3.77-3.81(m,2H),3.91(s,3H)，4.92-4.95(m,1H)，5.38-5.40(m,1H),8.27(s，1H)。d4H2oClN304的精確質(zhì)量計(jì)算值為329.11，實(shí)驗(yàn)值為330.1(MH+)。步驟B:制備2，5-二氟-4-硝基-苯酚。將2,5-二氟苯酚(5g，38.4mmo1)的乙酸(10mL)溶液緩慢添加到濃硝酸(10mL)和乙酸(10mL)的混合物中，后一混合物冷卻于乙腈/干冰浴中以使溫度不超過(guò)-18'C。添加都完成后，將溶液保持在-3(TC下30分鐘，在-13'C下攪拌30分鐘，并接著在0'C下攪拌1小時(shí)。將溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用二氯甲烷稀釋并用水萃取3次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。利用Si02柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1:1)純化殘余物，得到呈黃色固體的2,5-二氟-4-石肖基-苯酚(1.74g'26呢)。'HNMR(MeOD，400MHz)S7.97-7.93(m,1H)，6.95-6.91(m，1H),6.17(s，lH)。步驟C:制備1,4-二氟-2-硝基-5-丙氧基-苯。向2，5-二氟-4-硝基-苯酚(1.71g，9.77mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加碳酸鉀(2.7g，19.5mmo1)和1-碘丙烷(1.14mL，11.7mmo1)。在60°C下攪拌15小時(shí)后，濃縮混合物并用二氯甲烷和2MNaOH溶液萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈黃色固體的1，4-二氟-2-硝基-5-丙氧基-苯(0.995g，47%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S7.92-7.88(m，1H),6.83-6.78(m，1H),4.08-4.05(t，J=6.5Hz,2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.10-1.06(t，J=7.4Hz,2H)。步驟D:制備2，5-二氟-4-丙氧基-苯基胺。向1，4-二氟-2-硝基-5-丙氧基-苯(0.99g，4.59mmo1)的乙酸(10mL)溶液添加鋅粉(1.5g，22.9mmo1)。30分鐘后，再添加乙酸(10mL)和鋅粉(1.5g，22.9mmo1)。將鋅濾出，濃縮殘余物并且通過(guò)HPLC純化，得到呈紫色固體的2,5-二氟-4-丙氧基-苯基月安(TFA鹽，401mg，29%)。1HNMR(CDC13，400MHz)S6.99-7.87(m，2H)，3.93-3.90(t，/=6.4，2H)，1.79-1.71(m，2H),1.01-0.98(t,/=7.4Hz，2H)。CeH^NO的精確質(zhì)量計(jì)算值為187.08，實(shí)驗(yàn)值為188.1(MH+)。步驟E:制備4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物74)。在12(TC、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(528mg，1.6mmo1)、乙酸鈀(29.4mg，0.13mmo1)、聯(lián)苯-2-基-二叔丁基-膦(19.5mg，0.065mmol)、叔丁醇鈉(315mg，3.28mmol)和2，5-二氟-4-丙氧基-苯基胺(TFA鹽，395mg，1.31mmol)在15mL二噁烷中的混合物。2小時(shí)后，再添加乙酸鈀(29.4mg，0.13mmo1)并且在120'C、微波照射下加熱混合物18小時(shí)。通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈棕褐色固體的4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物74)(TFA鹽,217mg，32%)。'HNMR(MeOD，400MHz)S8.06-8.05(d，/=2.0Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.09-7.04(m,1H)，5.41-5.39(m，1H),4.87-4.81(m,1H)，4.01-3.98(t，/=6.4Hz，2H),3.92(s，3H),3.74-3.71(m,2H)，3.55-3.52(m，2H),2.00-1.97(m，2H)，1.81-1.77(m,4H),1.21-1,19(d,/=5.5Hz,6H),1.04-1.00(t，5.5Hz，3H)。C23H3qF2N405的精確質(zhì)量計(jì)算值為480.22，實(shí)驗(yàn)值為481.2(MH+)。實(shí)例9.2:制備4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物75)。步驟A:制備l-乙氧基-2,5-二氟-4-硝基-苯。向2，5-二氟-4-硝基-苯酚(4.86g，28.2mmo1)的乙腈(50mL)溶液添加碳酸鉀(4.7g，34mmo1)和溴乙烷(4.21mL，56.4mmo1)。在70。C下攪拌3.5小時(shí)，然后添加碘乙烷(2.73，33.8mmo1)并在80。C下攪拌混合物。20小時(shí)后，濃縮混合物并且用二氯甲烷和2MNaOH溶液萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈黃色固體的1-乙氧基-2，5-二氟-4-硝基-苯(5.05g，88%)。!HNMR(CDCl3，400MHz)S7.92-7.88(m，1H),6.82-6.78(m,1H)，4.21-4.16(q，1H),4.13-4.07(q,J=7.0Hz，2H)，1.54-1.51(t，J=7.0Hz，3H)。步驟B:制備4-乙氧基-2,5-二氟-苯基胺。45psi下在H2氣氛下于氫化器中搖動(dòng)1-乙氧基-2,5-二氟-4-硝基-苯(1.00g，4.92mmol)和碳載鈀(10%，50%水，307mg)在乙醇(20mL)中的混合物。30分鐘后，將固體濾出，用乙醇洗滌并將濾液濃縮以得到呈紅色固體的4-乙氧基-2，5-二氟-苯基胺(835mg,98%)。i;HNMR(CDC13，400MHz)S6.72-6.67(m，1H),6.58-6.53(m，1H)，4.03-3.97(q，/=7.0Hz,2H),3.50(sbr，2H)，1.41-1.37(t，J=7.0Hz，3H)。C8H9F2NO的精確質(zhì)量計(jì)算值為173.07，實(shí)驗(yàn)值為174.2(MH+)。步驟C:制備4-[6.(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-5.甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物75)。將4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(6.71g，20.3mmo1)、乙酸鈀(460mg，2.05mmo1)、聯(lián)苯-2-基-二叔丁基膦(77.0mg，0.26mmol)、叔丁醇鈉(2.7g，28.1mmo1)禾n4-乙氧基-2，5-二氟-苯基胺(3.26g，18.8mmo1)在100mL甲苯中的混合物回流加熱17小時(shí)。通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈棕褐色固體的4-[6-(4-乙氧基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物75)(TFA鹽，1.36g，14%)。！HNMR(CDC13,400MHz)58.25(s，1H)，7.47-7.41(m，1H),6.81-6.76(m,1H),5.52-5.48(m，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.13-4.07(q，J=7.0Hz，2H),3.84-3.76(m,2H)，3.68(s，3H),3.40-3.33(m，2H),2.09-2.04(m，2H),1.85-1.77(m,2H)，1.49-1.46(t,J=7.0Hz,3H),1.10-1.09(d,J=6.3Hz，6H)。C22H28F2N405的精確質(zhì)量計(jì)算值為466.48，實(shí)驗(yàn)值為467.5(MH+)。實(shí)例9,3:制備4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物20)。步驟A:制備2-氯-4-硝基-吡啶-3-醇。將2-氯-3-吡啶醇(11.3g，87.2mmo1)的濃硫酸(25mL)溶液在冰浴中冷卻并且緩慢添加硝酸和硫酸的1:1混合物(25mL)。添加都完成后，在0'C下攪拌溶液1小時(shí)，并接著在室溫下再攪拌1小時(shí)。用水稀釋混合物并用二氯甲垸萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己垸2:l—>3:1)純化殘余物，得到呈棕褐色固體的2-氯-4-石肖基-吡啶-3-醇(3.58g，24%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S10.5(s，2H),8.14-8.13(d，/=5.5Hz，1H)，7.88-7.87(d,/=5.5Hz，1H)。步驟B:制備2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶。向2-氯-4-石肖基-吡啶-3-醇(L05g，6.02mmo1)在乙腈(45mL)和甲醇(5mL)中形成的溶液緩慢添加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M，于己烷中，3.9mL，7.8mmol)。30分鐘后，濃縮混合物并且通過(guò)硅膠柱色譜法(己垸/乙酸乙酯5:1)純化殘余物，得到呈白色固體的2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶(0.77g，68%)。'HNMR(CDC13，400MHz)S8.35-8.34(d，/=5.1Hz,1H)，7.58-7.56(d,J=5.2Hz，1H)，4.08(s，3H)。步驟C:制備4-(2-氯-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯。向2-氯-3-甲氧基-4-硝基-吡啶(102.3mg，0.543mmol)和4-羥基-哌啶-l-甲酸異丙酯U10mg，0.587mmol)的二噁烷(3mL)溶液添加氫化鈉(60%分散液，32mg，0.8mmol)。在IOO'C下攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈白色固體的4-(2-氯-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(42.0mg，24%)。"HNMR(CDC13，400MHz)S8.16-8.15(d,/=5.4Hz,1H),6.92-6.卯(d，J=5.8Hz)，4.97-4.91(m,1H)，4.72-4.68(m，1H)，3.91(s，3H)，3.75-3.68(m,2H)，3.75-3.68(m,2H)，3.55(m，2H)，2.02-1.85(m，4H)，1.27-1.26(d,/=6.2Hz，6H)。C15H21C1N204的精確質(zhì)量計(jì)算值為328.12，實(shí)驗(yàn)值為329.2(MH+)。步驟D:制備4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基).3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物20)。在120'C、微波照射下加熱4-(2-氯-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(42mg，0.128mmol)、乙酸鈀(30mg，0.13mmo1)、2,8，9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]—"一烷(4.4[il，0.013mmol)、叔丁醇鈉(31mg，0.32mmo1)和2,5-二氟-4-丙氧基-苯基胺(30mg，0.13mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物1小時(shí)。通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈棕褐色固體的4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物20)(TFA鹽，35.4mg,47%)。^NMR(MeOD，400MHz)S7.52-7.50(d,/=L4Hz，1H),7.23-7,18(m，1H),7.12-7.08(m,1H),6.98-6.96(m,1H),4.88-4.77(m，2H)，4.00-3.97(m,2H)，3.90(s，3H)，3.72-3.67(m,2H)，3.41-3.37(m，2H)2.00-1.96(m，2H)，1.82-1.75(m,4H)，1.19-1.17(d，/=6.1Hz,6H),1.01-0.98(t,J=7.4Hz，3H)。C24H31F2N305的精確質(zhì)量計(jì)算值為479.22，實(shí)驗(yàn)值為479.7(MH+)。實(shí)例9.4:制備4-[6-(4-甲磺?；?2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物IO)。步驟A:制備4-[6-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯。在12(TC、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(521mg，1.58mmol)、乙酸鈀(75mg，0.33mmol)、聯(lián)苯-2-基-二叔丁基膦(51mg,0.17mmol)、叔丁醇鈉(380mg，3.95mmo1)和4-溴-2-甲氧基-苯基胺(HC1鹽，377mg，1.58mmol)在15mL二噁烷中的混合物。3小時(shí)后，通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈棕褐色固體的4-[6-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(TFA鹽，124mg，13%)。iHNMR(MeOD，400MHz)58.05-8.04(d,J=2.2Hz,1H)，7.93-7.91(d，/=8.5Hz，1H),7.21-7.20(d，J=2.0Hz，1H),7.12-7.09(m，1H)，5.37-5.34(m,1H)，4.89-4.79(m,1H),3.94(s，3H),3.86(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1,78-1.74(m，2H)，1.22-1.21(d，6.2Hz,6H)。C21H27BrN405的精確質(zhì)量計(jì)算值為494.12，實(shí)驗(yàn)值為495.1(MH+)。步驟8:制備4-[6-(4-甲磺?；?2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物IO)。在16(TC、微波照射下加熱4-[6-(4-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(TFA鹽，112mg,0.184mmol)、甲烷亞磺酸鈉(51mg，0.425mmol)、三氟甲垸磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(92mg，0.16mmo1)和N，N-二甲基乙二胺(60pl，0.56mmol)在DMSO(4.5mL)中的混合物30分鐘。通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈白色固體的4-[6-(4-甲磺?；?2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物10)(TFA鹽，45.7mg，41%)。!HNMR(MeOD,400MHz)S8.75-8,73(m，1H),8.13-8.12(d，2.2Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),5.37-5.33(m，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.00(s，3H),3.91(s,3H)，3.75-3.70(m,2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.08(s,3H),2.02-1.97(m，2H)，1.78-1.73(m，2H)，1.22-1.21(d，/=6.2Hz,6H)。C22H3。N407S的精確質(zhì)量計(jì)算值為494.18,實(shí)驗(yàn)值為495.5(MH+)。實(shí)例9.5:制備4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物24)。在120'C、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(2.494g，7.56mmo1)、2-氟-4-(甲基磺?；?-苯胺(1.4315g,7.56mmo1)、乙酸鈀(169.9mg，0.756mmol)、2,8，9-三異丁基-2，5,8，9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]H^—烷(26.8^L，0.0756mmol)和叔丁醇鈉(1.475g，15.3mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物2小時(shí)。通過(guò)HPLC純化粗混合物并且用EtOH重結(jié)晶，提供呈固體的化合物4-[6-(2-氟-4-甲磺?；?苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物24)(TFA鹽，513mg，11.3%)。^NMR(DMSO-de，400MHz)51.19-1.20(d，6H)，1.65-1.70(m,2H)，1.94-1.99(m，2H)，3.26(s，3H),3.31-3.35(m，2H),3.63-3.69(m，2H)，3.85(s,3H)，4.77-4.80(m,1H),5.29-5.31(m,1H),7.73-7.75(m，1H),7.80-7.83(m，1H),8.06-8.11(m，2H)，8.79(s，1H)。C21H27FN406S的精確質(zhì)量計(jì)算值為482.16，實(shí)驗(yàn)值為483.3(MH+)。實(shí)例9.6:制備4-[6-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物76)。步驟A:制備4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯。在160'C下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-噴啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(2.19g，6.7mmol)、碳酸鉀(1.84g、13.3mmol)和4-溴-2-氟苯酚(1.65g，8.65mmol)在32mlDMA中的混合物5小時(shí)。用AcOEt和鹽水萃取混合物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)HPLC純化殘余物，得到呈油狀的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(1.12g，35%)。C加H23BrFN305的精確質(zhì)量計(jì)算值為483.08，實(shí)驗(yàn)值為484.4(MH+)。步驟B:制備4-[6-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物76)。120'C下微波加熱4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(0.543g，1.21mmol)、甲烷亞磺酸鈉(774.2mg，7.58mmol)，和N,N'-二甲基-乙二胺(50.31pL，0.44mmo1)和三氟甲烷磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(384.9mg，0.759mmol)在20mLDMSO中的混合物7分鐘。通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈油狀的化合物4-[6-(2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物76)(242.7mg，42%)。iHNMR(DMSO-d6，400MHz)51.19-1.21(d，6H),1,68-1.72(m，2H),1.97-2.02(m，2H),3.30-3.33(m,2H)，3.33(s,3H)，3.65-3.71(m，2H)，3.90(s，3H)，4.78-4.81(m,1H)，5.28陽(yáng)5.37(m,1H),7.69-7.73(m，1H)，7.84-7.87(m,1H)，8.00-8.03(m,1H),8.16(s,1H)。C2IH26FN307S的精確質(zhì)量計(jì)算值為483.15，實(shí)驗(yàn)值為484.2(MH+)。實(shí)例9.7:制備4-[2-(2-氟-4-甲磺?；?苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌咬-1-甲酸異丙酯(化合物77)。用氬氣凈化化合物4-(2-氯-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(TFAsalt,57mg，0.13mmo1)、2-氟-4-(甲基磺?；?-苯胺(49mg,0.26mmol)、乙酸鈀(29mg，0.13mmol)、2，8，9-三異丁基-2，5,8，9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]十一烷(11.5pl，0.033mmol)和叔丁醇鈉(24mg，0.25mmol)在2mL二噁烷中的混合物，并且在12CTC、微波照射下加熱2小時(shí)。通過(guò)HPLC純化粗混合物，提供呈油狀的4-[2-(2-氟-4-甲磺?；?苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物77)(TFA鹽，50mg，65%)。^NMR(CDC13,400MHz)51.26-1.28(d，6H)，1.89-1.91(m，2H)，2.02-2.05(m,2H)，3,08(s,3H)，3.49-3.54(m,2H)，3.69(s，3H),3.71-3.77(m,2H),4.78-4.79(m，1H),4.93-4.96(m,1H)，6.76-6.77(m，1H)，7.61-7.63(m,1H),7.69-7,73(m,2H),7.91-7.92(m,1H),9.70(s，1H)。C22H28FN306S的精確質(zhì)量計(jì)算值為481.17，實(shí)驗(yàn)值為482.3(MH+)。實(shí)例9.8:制備4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡咬-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物31)。步驟A:制備(2-甲氧基-乙基)-(6-甲基-5-硝基-吡淀-2-基)-胺。在O'C下攪拌2-氟-5-石肖基-6-甲基吡啶(656mg，4.2mmol)和2-甲氧基乙胺(365pl，4.2mmol)的混合物。10min后，獲得呈固體的粗產(chǎn)物(2-甲氧基-乙基)-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(957mg)。'H畫(huà)R(CDC13,400MHz)S2.77(s，3H),2.85(s,2H)，3.40(s，3H)，3.57-3.60(m,2H)，5.51(sbr,1H)，6.26-6.29(m，1H),8.18-8.20(m,1H)。C9H13N303的精確質(zhì)量計(jì)算值為211.10，實(shí)驗(yàn)值為212.2(MH+)。步驟B:制備N(xiāo)2-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺。在0。C下，向(2-甲氧基-乙基)-(6-甲基-5-石肖基-卩比啶-2-基)陽(yáng)胺(421mg，2mmo1)和5ml乙酸的懸浮液添加Zn粉(781mg,12mmol)。在60。C下攪拌混合物1小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾Zn粉，并通過(guò)HPLC純化殘余物，提供呈油狀的N、(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺(140mg，39%)。C9H15N30的精確質(zhì)量計(jì)算值為181.12，實(shí)驗(yàn)值為182.2(MH+)。步驟C:制備4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-妣啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物31)。以與實(shí)例9.5中所述類(lèi)似的方式獲得呈油狀的化合物31(HC1鹽，170mg，88%)。iHNMR(MeOD-d4，400MHz)SL16-1.18(d,6H),1.71-1.74(m,2H),1.94-1.98(m，2H)，2.36(s，3H)，3.21-3.22(m，6H)，3.33(s,3H),3.33-3.36(m,2H),3.66-3.70(m，2H),3.88(s,3H)，4.80-4.82(m,1H)，5.34-5.35(m,1H),6.95-6.97(m,1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.00(s,1H)。C23H34N605的精確質(zhì)量計(jì)算值為474.26，實(shí)驗(yàn)值為475.2(MH+)。實(shí)例9.9:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙基氨基)-2-甲基.吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物78)。在室溫下，向4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(HC1鹽，101mg，0.2mmo1)的CH2C12(lOmL)溶液添加碘代三甲基硅烷(142nl，lmmol)。在相同溫度下攪拌混合物。2小時(shí)后，通過(guò)HPLC純化混合物并且通過(guò)添加二噁烷溶液中的2mL的4MHC1而轉(zhuǎn)化成HC1鹽，并濃縮得到4一{6_[6_(2_羥基_乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物78)(HC1鹽，37mg，37%)。！HNMR(CD3CN-d3,400MHz)S1.12-1.14(d,6H),1.66-1.68(m,2H)，1.84-1.89(m,2H),2.35(s，3H),3.27-3.32(m,2H),3.41(s,2H),3.61(s,4H),3.82(s，3H)，4.72-4.78(m，1H)，5.28(m,1H),6.88-6.90(m，1H)，6.69-7.71(m，1H)，7.99(s，1H),8.18(sbr，1H),8.42(sbr，1H)。C22H32N605的精確質(zhì)量計(jì)算值為460.24，實(shí)驗(yàn)值為461.5(MH+)。實(shí)例9.10:4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物79)。步驟A:制備2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。在(TC下，向2-氟-5-石肖基-6-甲基吡啶(5,0g，32mmo1)和2-巰基乙醇(4.5ml，64mmol)的溶液添加K0H(2g，36mmo1)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。用AcOEt和鹽水萃取粗混合物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，提供呈油狀的粗產(chǎn)物2-(6-甲基陽(yáng)5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(7.238g)。'HNMR(DMSO-d4，400MHz)S2.75(s,3H)，3.30-3.33(m,2H),3.63-3.67(m，2H),4.65-4.68(m，1H),7.40-7.43(m,1H)，8.24-8.26(m，1H)。C8H1C)N203S的精確質(zhì)量計(jì)算值為214.04，實(shí)驗(yàn)值為215.1(MH+)。步驟B:制備2-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。在0'C下，向2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(323mg,1.5mmol)和7ml乙酸的懸浮液添加鋅粉(220mg，3.4mmo1)。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾鋅粉并且通過(guò)HPLC純化殘余物，提供呈油狀的2-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(93mg，33%)。toMR(DMSO-d4,400MHz)S1.91(s，1H)，2.38(s,3H),2.50-2.51(m,2H)，3.12-3.15(m,2H)，3.57-3.61(m,2H)，7.26-7.28(m，1H)，734-7.36(m，1H)。C8H12N2OS的精確質(zhì)量計(jì)算值為184.07，實(shí)驗(yàn)值為184.9(MH+)。步驟C:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌疲-1-甲酸異丙酯(化合物79)。以與實(shí)例9.5中所述類(lèi)似的方式獲得呈固體的4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物79)(TFA鹽，30.6mg,10%)。iHNMR(CDC13，400MHz)S1.25-1.27(d，6H),1.75-1.83(m，2H)，1.97-2.02(m,2H),2.57(s,3H)，3.34-3.39(m,2H),3.41-3.46(m，2H),3.76(s，3H),3.78-3.82(m，2H),4.57-4.60(m，2H)，4.90-4.96(m,1H),5.29-5.33(m，1H),7.40-7.42(m，1H),7.55-7.57(m，1H),8.07(s，1H)。C22H31N505S的精確質(zhì)量計(jì)算值為477.2，實(shí)驗(yàn)值為477.7(MH+)。實(shí)例9.11:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物80)。步驟A:制備2-(5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。以與實(shí)例9.9/步驟A中所述類(lèi)似的方式獲得粗產(chǎn)物形式的2-(5-硝基-B比啶-2-基硫基)-乙醇(835mg)。C7H8N203S的精確質(zhì)量計(jì)算值為200.03，實(shí)驗(yàn)值為201.2(MH+)。步驟B:制備2-(5-氨基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。以與實(shí)例9.9/步驟B中所述類(lèi)似的方式獲得呈油狀的2-(5-氨基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(277mg，39%)。丄HNMR(CDC13，400MHz)S3.20-3.22(m,2H)，3.92-3.95(m，2H),4.07(sbr，3H)，6.91-6.93(m，1H)，7.13-7.15(m,1H),7.92-7.93(s,1H)。C7H10N2OS的精確質(zhì)量計(jì)算值為170.05，實(shí)驗(yàn)值為171.1(MH+)。步驟C:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物80)。以與實(shí)例9.5中所述類(lèi)似的方式獲得呈固體的4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-卩密啶-4-基氧基l-哌啶-l-甲酸異丙酉旨(Ha鹽，25mg，15.5%)。iHNMR(CDC13,400MHz)51.26-1.27(d,6H),1.83-1.84(m,2H)，2.03-2.04(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.46-3.51(m，2H),3.64-3.644(m，1H)，3.75-3.79(m，2H)，4.00(s,3H)，4.08(m,2H)，4.92-4.96(m,1H)，5.39(sbr,1H),7.58-7.64(m，1H),8.17-8.20(m，1H)，8.88(sbr,1H)，9.49(sbr,1H)。C21H29N505S的精確質(zhì)量計(jì)算值為463.19，實(shí)驗(yàn)值為464.4(MH+)。實(shí)例9.12:制備4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物81)。步驟A:制備2-(5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。在室溫下，向2-氟-5-硝基-6-甲基吡啶(300.3mg，1.92mmol)和2-氨基乙基甲基砜鹽酸鹽(HC1鹽，309mg，1.93mmo1)的THF(5ml)的溶液添加K2C03(798mg，5.77mmol)。在6(TC下攪拌混合物IOO小時(shí)。通過(guò)HPLC純化粗混合物，提供呈油狀的(2-甲磺?；?乙基H6-甲基-5-石肖基-卩比啶-2-基)-胺(TFA鹽，562mg，78%)。C9H13N304S的精確質(zhì)量計(jì)算值為259.06，實(shí)驗(yàn)值為259.8(MH+)。步驟B:制備N(xiāo)2-(2-甲磺酰基-乙基)-6-甲基-吡啶-2，5-二胺。以與實(shí)例9.9/步驟B中所述類(lèi)似的方式獲得呈油狀的N2-(2-甲磺?；?乙基)-6-甲基-吡啶-2,5-二胺(184mg，56%)。C9H15N302S的精確質(zhì)量計(jì)算值為229.09，實(shí)驗(yàn)值為230.3(MH+)。步驟C:制備4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物81)。以與實(shí)例9.5中所述類(lèi)似的方式獲得呈油狀的4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(TFA鹽，41mg，16%)。iHNMR(CDC13，400MHz)S1.25-1.29(d,6H)，1.80-1.82(m，2H)，2.01-2,02(m,2H),2.48(s，3H),3.02(s,3H)，3.37-3.41(m,2H),3.42-3.47(m，2H),3.78-3.79(m，2H),3.83-3.84(m,2H),3.94(s，3H)，4.92-4.95(m，1H),5.35-5.37(m,1H),6.75-6.80(m,1H),8.01(s，1H)，8.05-8.08(m,1H)。C23H34N606S的精確質(zhì)量計(jì)算值為522.23，實(shí)驗(yàn)值為523.5(MH+)。實(shí)例9.13:制備4-{2-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物82)。步驟A:制備2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺。將2-氟-4-碘-苯基胺(2.3672g，10mmol)、2-甲氧基乙醇(13ml，164mmol)、碘化銅(I)(190mg，lmmol)、1,10-菲啶(360mg，2mmo1)和碳酸銫(4.55g，14mmo1)密封并且在IICTC下加熱。17小時(shí)后，用CH2Cl2和鹽水萃取粗混合物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。以己烷/乙酸乙酯(1:1v/v)使用硅膠柱色譜法純化殘余物兩次，得到呈油狀的2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺(761mg，41%)。C9H12FN02的精確質(zhì)量計(jì)算值為185.09，實(shí)驗(yàn)值為186.0(MF+)。步驟B:制備4-{2-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯。以與實(shí)例9.7中所述類(lèi)似的方式獲得呈油狀的4-{2-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]_3—甲氧基-批啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(TFA鹽，173mg，84%)。^NMR(CDC13,500MHz)S1.25-1.28(d,6H)，1.88-1.90(m,2H),2.02(s,1H)，2.04-2.05(m，2H)，3.48(s，3H),3.49-3.54(m，2H),3.73-3.76(m,2H)，3.77-3.80(m,2H)，3.93(s，3H)，4.11-4.13(m，2H),4.77-4.78(m，1H)，4.94-4.96(m，1H)，6.64-6,65(m，1H),6.77-6.80(m，2H)7.57(s，1H),7.70-7.71(m，1H)。C24H32FN306的精確質(zhì)量計(jì)算值為477.23，實(shí)驗(yàn)值為478.3(MH+)。實(shí)例9.14:制備4-[6-(6-二甲基氨甲酰基甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-噴啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物47)。步驟A:制備4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯。回流攪拌4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(3.3g，lO.Ommol)、6-溴-2-甲基-卩比啶-3-基胺(1.88g，lO.Ommol)、乙酸鈀(118mg，0.53mmol)、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(157mg，0.53mmol)和LiN(TMS)2(lM，于THF中，15mL，15mmo1)在75mL二噁烷中的混合物。4.5h后，再添加乙酸鈀(111mg，O.50mmol)并且再回流攪拌混合物1小時(shí)，并接著在室溫下攪拌3天。濃縮混合物并用鹽水和AcOEt萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(己烷/AcOEt2:1—1:1)純化殘余物，得到呈固體的4-[6-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(2.09g，44%)。ifiNMR(CDC13,400MHz)S1.27-1.28(d,6H),1.84-1.87(m,2H),2.02-2.08(m，2H)，2.58(s，3H)，3.40-3.47(m,2H)，3.73(s，3H)，3.77-3.82(m，2H)，4.93-4.97(m，1H)，5.41-5.43(m,1H)，7.44-7.46(m,1H),7.91-7.93(m，1H)，8.24(s，1H)，8.70(sbr,1H)。C2QH26BrN504的精確質(zhì)量計(jì)算值為479.12，實(shí)驗(yàn)值為482.0(MH+)。步驟B:制備4-{6-[(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-叔丁氧基羰基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯。向4-[6-(6-溴-2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯的THF(2mL)溶液添加Boc酸酐(62mg，0.28mmo1)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(27mg，0.22mmol)。室溫下攪拌30min后，通過(guò)柱色譜法(己烷/AcOEt2:1)純化混合物，得到呈白色固體的4-{6-[(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-叔丁氧基羰基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(118mg，92呢)？HNMR(CDC13,400MHz)S1.25-1.27(d，/=6.2Hz,6H),1.42(s,9H)，1.79-1.84(m,2H)，1.99-2.05(m,2H),2.52(s,3H),3.39-3.47(m，2H),3.71-3.77(m，2H)，3.90(s,3H)，4.90-4.97(m，1H),5.37-5.42(m，1H),7.30-7.32(d，/=8.3Hz,1H),7.41-7.43(d，/=8.3Hz，1H)，8.24(s，1H)。C25H34BrN506的精確質(zhì)量計(jì)算值為579.17，實(shí)驗(yàn)值為580.1(MH+)。步驟C:制備4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯。回流攪拌4-{6-[(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-叔丁氧基羰基-氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(1.5g，2.58mmo1)、2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅(0.5M,于Et20中，20mL，lOmmol)和[四(三苯基膦)]鈀(304mg，0.263mmol)的混合物。22h后，在冰水浴中冷卻混合物并且添加大約5mL在二噁垸中的4MHC1。1h后，濃縮混合物并用2MHC1和二氯甲烷萃取殘余物。濃縮組合的有機(jī)相并且通過(guò)HPLC純化殘余物，得到呈白色固體的4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-B比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酉旨(TFA鹽，525mg，35%)。'H畫(huà)R(MeOH-d4，400MHz)S1.06-1.07(d,/=6.2Hz，6H),1.72-1.78(m，2H),2.00-2.05(m,2H)，2.78(s,3H),3.37-3.43(m,2H)，3.70-3.75(m,2H)，3.92(s，3H),4.08(s，2H)，4.81-4.86(m,1H)，5.34-5.39(m,1H)，7.76-7.78(d，J=8.5Hz，1H),7.98(s,1H)，8.65-8.67(d,/=8.5Hz,1H)。C22H29BrN506的精確質(zhì)量計(jì)算值為459.21，實(shí)驗(yàn)值為460.5(MH+)。步驟D:制備4-[6-(6-二甲基氨甲?；谆?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物47)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>向4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(74mg，0.129mmol)、三乙胺(89.9(al，0.645mmol)和HATU(196mg，0.516mmol)在4mLTHF/DMF1:1中形成的溶液添加二乙胺(2M，于THF中，323|il，0.645mmol)。室溫下攪拌10min后，通過(guò)HPLC純化混合物，得到呈白色固體的4-[6-(6-二甲基氨甲?；谆?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-啼啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(TFA鹽，45.6mg，68%)。^NMR(DMSO-d6,400MHz)51.19-1.21(d,/=6.3Hz，6H)，1.65-1.70(m，2H)，1.92-1.97(m，2H),2.65(s，3H),2.89(s，3H)，3.11(s，3H),3.30-3.35(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，3.85(s,3H),4.26(s，2H),4.76-4.81(m，1H)，5.26-5.31(m,1H)，7.70-7.72(d,/=8.5Hz，1H)，8.03(s,1H),8.44-8.46(d,J=8.5Hz，1H)，9.09(s，1H)。C24H34N605的精確質(zhì)量計(jì)算值為486.26，實(shí)驗(yàn)值為487.3(MH+)。實(shí)例9.15:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基.嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物27)。將4-[6-(6-羧甲基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(TFA鹽，582mg，1.01mmol)的THF(4mL)溶液在冰水浴中冷卻，并且分小份添加氫化鋁鋰(大約190mg，5mmo1)。2h后，用冰水中止混合物反應(yīng)；濾出固體，并用THF洗滌。濃縮濾液并且通過(guò)HPLC純化。部分地濃縮含產(chǎn)物餾分并用1MNaOH和二氯甲垸萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈白色固體的4-{6-[6-(2-羥基-乙基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯(85.0mg，19%)。iHNMR(CDC13,400MHz)51.25-1.27(d，/=6.2Hz，6H)，1.80-1.86(m,2H)，2.00-2.05(m,2H)，2.72(s,3H),3.16-3.19(t，J=5.6Hz，2H),3.38-3.44(m,2H),3.76-3.82(m,2H),3.96-3.99(t,/=5.6Hz,2H),4.00(s,3H),4.91-4.97(m，1H),5.37-5.41(m，1H)，5.30(s，1H)，5.37-5.41(m，1H)，7.03(s,1H)，7.36-7.38(d,J=8.5Hz，1H)，8.13(s,1H),8.85(s，1H)。C22H31N505的精確質(zhì)量計(jì)算值為445.23，實(shí)驗(yàn)值為446.1(Mr+)。實(shí)例9.16:制備4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-甲硫基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧瞎-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯。向4-{6-[6-(2-羥基-乙基)-2-甲基-P比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(40.2mg,90.2pmol)和三苯基膦(31mg，118jimol)的二氯甲烷(2mL)冰冷溶液添加全溴甲垸(77.0mg，232pmo1)，并在室溫下攪拌溶液。18h后，濃縮混合物，再溶于1.5mL甲醇中，并添加到氫氧化鈉(120mg，3.0mmo1)和S-甲基異硫脲硫酸鹽(208mg，0.70mmo1)在2mLMeOH中的充分?jǐn)嚢杌旌衔镏小Ｊ覝叵聰嚢?7h后，濃縮混合物并用水和二氯甲垸萃取。濃縮有機(jī)相并且通過(guò)HPLC純化殘余物，得到呈白色固體的4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-甲硫基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯(TFA鹽，10.0mg,19%)。'HNMR(MeOH-山，400MHz)S1.21-1.23(d，J=6.2Hz，6H)，1.72-1.78(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.65(s，3H)，2.90-2.93(t，J=7.2Hz，2H)，3.24-3.27(t，J=7.2Hz，2H),3.39-3.46(m，2H),3.69-3.76(m,2H),3.91(s，3H)，4.80-4.86(m，2H)，5.32-5.38(m,1H)，7.75-7.77(d，J=8.6Hz,1H),7.96(s,1H)，8.57-5.59(d,J=8.6Hz，1H)。C23H33N504S的精確質(zhì)量計(jì)算值為475.23,實(shí)驗(yàn)值為476.2(MH+)。實(shí)例9.17:制備4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物30)。向4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-甲硫基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(8.6mg，15^mo1)的二氯甲垸(2mL)溶液添加MCPBA(純度大約77%,7.1mg，大約32pmo1)，并在室溫下攪拌。3h后，濃縮溶液并且通過(guò)HPLC純化殘余物得到4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-噴啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(TFA鹽，9.1mg，47%)。！HNMR(MeOH-d4，400MHz)S1.24-1.25(d,/=6.2Hz，6H)，1.73-1.79(m，2H),1.99-2.06(m,2H),2.64(s,3H)，3.15(s，3H),3.40-3.46(m,2H)，3.48-3.51(t,J=7.9Hz,2H)，3.64-3.67(t,/=7.9Hz,2H)，3.74-3.80(m，2H),3.94(s，3H),4.82-4.88(m，1H),3.35-3.40(m,1H),7.78-7.80(d，J=8.6，1H)，7.99(s,1H)，8.59-8.60(d,J=8.6,1H)。C23H33N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為507.22，實(shí)驗(yàn)值為508.5(MH+)。實(shí)例9.18:制備4.[6-(2，6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物83)。回流攪拌4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(1.52g，4.60mmol)、2,6-二甲基吡啶-3-胺(0.562g，4.60mmo1)、乙酸鈀(0.0584g，0.260mmol)和2-甲基丙-2-醇鈉(0.663g，6.90mmo1)在50mL二噁烷中的混合物18h。濃縮混合物并用鹽水和CH2Cl2萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(AcOEt/己烷5:1—AcOEt—AcOEt/MeOH10:1)純化殘余物。濃縮含有純產(chǎn)物的餾分，用二噁烷中的4MHC1處理殘余物，濃縮后得到呈白色固體的4-[6-(2,6-二甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.285g，15%)。濃縮被2，6-二甲基吡啶-3-胺污染的含產(chǎn)物餾分，得到0.30g純度大約為80呢的產(chǎn)物。&NMR(CDC13，400MHz)S1.24-1.25(d,J=6.2Hz,6H)'1.78-1.84(m,2H),2.00-2.05(m,2H)，2.52(2s,6H)，3.37-3.44(m,2H),3.76-3.81(m,2H),4.03(s，3H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.38(m，1H)，6.81(s，1H)，7.04-7.06(d，/=8.2Hz,1H)，8.09(s,1H),8.11-8.13(d，J=8.2Hz，1H)。C21H29N504的精確質(zhì)量計(jì)算值為415.22，實(shí)驗(yàn)值為416.5(MH+)。實(shí)例9.19:制備4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌淀-l-甲酸異丙酯(化合物84)。人,NH2Me02S.人,在12(TC、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(611mg,1.85mmol)、2-甲基-6-(甲基磺?；?卩比啶-3-胺(345mg、1.85mmol)、乙酸鈀(37.2mg、0.166mmol)、2，8，9-三異丁基-2,5，8,9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]H^一烷(118pl，0.332mmol)禾Q2-甲基丙-2-醇鈉(267mg,2.78mmo1)在15mL二噁烷中的混合物。2h后，通過(guò)HPLC純化混合物；收集含產(chǎn)物餾分并濃縮。用1MNaOH和CH2Cl2萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(AcOEt/己烷5:l)再次純化殘余物。濃縮含產(chǎn)物餾分，用4MHC1處理并濃縮，得到呈白色固體的4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(HC1鹽，326mg，34%)。丄HNMR(MeOH-d4400MHz)S1.23-1.24(d，J=6.2Hz,6H)，1.77-1.85(m,2H)，2.01-2.07(m，2H),2.59(s,3H)，3.20(s，3H),3.40-3.46(m,2H)，3.71-3.77(m，2H)，3.98(s,3H),4.83-4.89(m，1H)，5.41-5.46(m,1H)，7.97-7.99(d,J=8.3Hz，1H)，8.11(s,1H)，8.29-8.31(d，J=8.3Hz，1H)。C21H29N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為479.18，實(shí)驗(yàn)值為480.2(MH+)。實(shí)例9.20:制備4-[6-(6-甲磺?；?4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物85)。步驟A:制備6-甲磺?；?4-甲基-吡啶-3-基胺。在150。C、微波照射下加熱6-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(1.53g，11mmol)、甲垸亞磺酸鈉(1.60g，16mmo1)、銅催化劑(0.50g，0.99mmo1)和^^2-二甲基乙垸-1,2-二胺(0.214mL，2.0mmol)在20mLDMSO中的混合物。2h后，將混合物倒入大約200mL水中并且用大約200mLAcOEt萃取5次。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(AcOEt/己烷5:1—AcOEt)純化殘余物，得到呈白色固體的6-甲磺?；?4-甲基-吡啶-3-基胺(0.534g，27%)。iHNMR(DMSO-^400MHz)S2.4(s，3H)，3.08(s，3H)，6.08(s，2H),7.59(s,1H)，7.97(s，lH)。C7H10N2O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值為186.05，實(shí)驗(yàn)值為187.0(MH+)。步驟B:制備4-[6-(6-甲磺?；?4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物85)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在120'C、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(570mg，1.73mmol)、6-甲磺?；?4-甲基-卩比喊-3-基胺(272mg，1.46mmo1)、乙酸鈀(27.3mg，0.122mmol)、2，8,9-三異丁基-2，5，8,9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]H"^—烷(87pl，0.245mmol)禾Q2-甲基丙-2-醇鈉(249mg，2.59mmo1)在4.5mL二噁烷中的混合物。4h后，通過(guò)HPLC純化混合物；收集含有純產(chǎn)物的餾分并濃縮。用二噁垸中的4MHC1處理殘余物，濃縮并高真空干燥，得到呈白色固體的4-[6-(6-甲磺?；?4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-噴錠-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(HC1鹽，261mg，29%)。!H羅R(MeOH-d4,400MHz)S1.23-1.24(d,/=6.2Hz,6H)，1.75-1.81(m,2H),1.97-2.04(m,2H),2.40(s,3H),3.17(s，3H),3.39-3.46(m，2H)，3.71-3.77(m,2H),3.92(s，3H),4.82-4.88(m,1H),5.35-5.40(m，1H)，7.99(s,1H),7.99(s，1H),8.96(s,1H)。C21H29N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為479.18，實(shí)驗(yàn)值為480.4(MH+)。實(shí)例9.21:制備4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物86)。步驟A:制備2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基胺。在100。C、微波照射下加熱6-氟-2-甲基-吡啶-3-基胺(2.01g，16mmol)、1-丙硫醇(3.0mL，33mmo1)和氫氧化鉀(1.8g，32mmol)在3mLEtOH中的混合物1h，并接著在150'C下加熱2h。用CH2Cl2和鹽水萃取混合物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(己烷/AcOEt2:1)純化殘余物，得到呈無(wú)色油狀的2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基胺(2.18g，產(chǎn)率75呢)^H醒R(CDC13,400MHz)S0.99-1.03(t,J=7.3Hz,3H)1.64-1.73(m，2H),2.39(s,3H)，3.02-3.05(t，J=7.3Hz，2H)，3.48(s，2H),6.82-6.84(d,J=8.2Hz，1H)，6.93-6.95(d,J=8.2Hz，1H)。C9H14N2S的精確質(zhì)量計(jì)算值為182.09，實(shí)驗(yàn)值為183.0(MH+)。步驟B:制備4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物86)。在120°C、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(0.966g，2.93mmol)、2-甲基-6-丙硫基-卩比啶-3-基胺(0.545g，2.99mmol)、乙酸鈀(0.0375g，0.167mmol)、2，8,9-三異丁基-2,5，8，9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]i~—垸(0.119mL,0.335mmol)和2-甲基丙-2-醇鈉(0.422g，4.39mmol)在15mL二噁垸中的混合物。2h后，通過(guò)HPLC純化混合物；收集含有純產(chǎn)物的餾分，部分地濃縮并且用CH2Cl2和1MNaOH萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈稠油狀的4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-妣啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(0.509g，36%)。!HNMR(MeOH-d4,400MHz)51.00-1.04(t，J=7.3Hz,3H)，1.23-1.24(d，J=6.2Hz,6H),1.66-1.78(m,4H)，1.96-2.02(m，2H),2.37(s，3H),3.06-3.10(t,J=7.3Hz，2H),3.36-3.42(m,2H),3.71-3.77(m,2H),3.88(s，3H),4.81-4.87(m，1H),5.28-5.34(m，1H)，7.09-7.11(d,/=8.3Hz,1H)，7.57-7.59(d，J=8,3Hz,1H),7.84(s,1H)。C23H33N504S的精確質(zhì)量計(jì)算值為475.23，實(shí)驗(yàn)值為476.1(MH+)。實(shí)例9.22:制備4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-1.磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物87)。將4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(498mg，1.05mmol)的CH2C12(25mL)溶液在冰浴中冷卻，并且添加mCPBA(最大純度77%，364mg，2.10mmo1)。在冰冷卻下攪拌1h，然后再添加MCPBA(99mg,0.44mmo1)。3h后，將溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用1MNaOH和CH2C12萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(己垸/AcOEtl:l)純化殘余物；收集含產(chǎn)物餾分，添加二噁垸中的4MHC1并濃縮，得到呈白色固體的4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-1-磺酰基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯(HC1鹽，489mg，86%)。i麗MR(MeOH-d4,400MHz)S0.98-1.00(t，/=7.4Hz，3H),1.23-1.25(d，/=6.2Hz，6H)，1.66-1.80(m，4H),1.99-2.05(m，2H),2.58(s，3H)，3.28-3.34(m，2H)，3.40-3.45(m，2H),3.69-3.75(m，2H)，3.95(s,3H),4.82-4.86(m，1H),5.35-5.40(m,1H)，7.90-7.92(d，/=8.4Hz,1H)，8.03(s,1H)，8.48-8.50(d，J=8.4Hz，1H)。C23H33N504S的精確質(zhì)量計(jì)算值為475.23，實(shí)驗(yàn)值為508.4(MH+)。實(shí)例9.23:制備4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物88)。步驟A:制備6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺。以與實(shí)例9.21步驟A中所述類(lèi)似的方式制備6-乙硫基-2-甲基-卩比啶-3-基胺，得到一種黃色油(0.99g,37%)。!H畫(huà)R(MeOH-d4400MHz)S1.30-1.34(t,/=7.3Hz，3H),2.39(s，3H)，3.04-3.10(q,/=7.3Hz，2H),3.49(s,2H)，6.83-6.85(d,/=8.2Hz，1H),6.94-6.96(d，/=8.2Hz,1H)。C8H12N2S的精確質(zhì)量計(jì)算值為168.07，實(shí)驗(yàn)值為169.2(MH+)。步驟B:制備4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物88)。以與實(shí)例9.21步驟B中所述類(lèi)似的方式制備4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯，得到一種無(wú)色油(461mg，33%)。iHNMR(CDC13，400MHz)51.24-1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.35-1.39(t,J=7.4Hz,3H)，1.78-1.85(m，2H),2.00-2.05(m，2H),2,50(s，3H)，3.11-3.17(q，J=7.4Hz，2H)，3.37-3.44(m,2H),3.75-3.81(m'2H)，3.95(s，3H)，4.91-4.97(m,1H),5.33-5.3S(m，1H),6.79(s，IH)，7.06-7.09(d，/=8.5Hz，1H),8.08-8.11(d,J=8.5Hz,IH)，8.10(s,IH)。C22H3iN5。4S的精確質(zhì)量計(jì)算值為461.21，實(shí)驗(yàn)值為462.5(MH+)。實(shí)例9.24:制備4-[6-(6-乙磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物89)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>以與實(shí)例9.22中所述類(lèi)似的方式制備4-[6-(6-乙磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯，得到一種白色固體(HC1鹽，459mg，89%)。ifiNMR(CDC13，400MHz)51.26-1.32(m，9H)，1.80-1.87(m,2H)，2.02-2.07(m,2H),2.66(s，3H),3.34-3.45(m,4H),3.75-3.81(m,2H)，4.00(s,3H),4.91-4.97(m,1H),5.37-5.43(m，1H)，7.35(s，1H)，7.96-7.98(d，/=8.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.00-9.02(d，/=8.6Hz，1H)。C22H31N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為493.2，實(shí)驗(yàn)值為494.5(MH+)。實(shí)例9.25:制備4-[6-(6-異丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物卯)。步驟A:制備6-異丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>以與實(shí)例9.21步驟A中所述類(lèi)似的方式制備6-異丙硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺，得到一種黃色油(1.76g，38%)。'HNMR(CDCl3，400MHz)S1.31-1.33(d，/=6.7Hz，6H)，2.40(s，3H)，3.52(s,2H)，3.66-3.73(m，1H),6.81-6.83(d,J=8.1Hz,1H)，6.99-7.01(d,/=8.1Hz，1H)。C9H14N2S的精確質(zhì)量計(jì)算值為182.09,實(shí)驗(yàn)值為183.1(MH+)。步驟B:制備4-[6-(6-異丙硫基-2-甲基-吡啶-3.基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>以與實(shí)例9.21步驟B中所述類(lèi)似的方式制備4-[6-(6-異丙硫基-2-甲基-妣啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌疲-l-甲酸異丙酯，得到一種無(wú)色油(445mg，29%)。丄HNMR(CDC13，400MHz)S1.25-1.27(d，J=6.2Hz,6H),1.37-1.39(d,J=6.8Hz,6H)，1.79-1.85(m，2H),1.99-2.05(m,2H),2.50(s，3H),3.37-3.44(m，2H)，3.75-3.92(m,3H)，3.95(s，3H)，4.91-4.97(m，1H),5.34-5.38(m，1H)，6.81(s,1H),7.09(d，J=8.5Hz,1H)，8.09(s，1H)，8.13-8.15(d,J=8.5Hz，1H)。C23H33N504S的精確質(zhì)量計(jì)算值為475.23，實(shí)驗(yàn)值為476.2(MH+)。實(shí)例9.26:制備4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-2-磺酰基)-吡癥-3-基氨基]-嘧咬-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物91)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>以與實(shí)例9.22中所述類(lèi)似的方式制備4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯，得到一種白色固體(HC1鹽，410mg,82%)。丄H畫(huà)R(MeOH-A，400MHz)S1.25-1.26(cU=6.2Hz，6H)，1.28-1.30(d，J=6.8Hz，6H),1.76-1.82(m,2H),2.01-2.07(m，2H),2.61(s，3H)，3.29-3.36(m,2H),3.65-3.81(m,3H)3.97(s，3H),4.83-4.89(m，1H),4.90-4.95(m，1H),7.92-7.94(d,J=8.4Hz,1H)，8.07(s，1H),8.51-8.53(d，J=8.4Hz,1H)。C23H33BrN506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為507.22，實(shí)驗(yàn)值為508.5(MH+)。實(shí)例9.27:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物79)。步驟A:制備2-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基硫基)-乙醇。向6-氯-2-甲基-3-石肖基吡啶(2.17g，13mmo1)的2-巰基乙醇(5mL，71mmol)冰冷溶液添加氫氧化鉀(1.52g，27mmo1)。室溫下攪拌混合物2h，并接著用NaOH溶液和CH2Cl2萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈棕色油狀的2-(6-甲基-5-硝基-吡啶墨2-基硫基)-乙醇(純度60%，3.25g，72%)。力NMR(CDC13，400MHz)S2.87-2.90(m，6H)，3.43-3.46(t，J=5.6Hz，2H),7.22-7.24(d，/=8.7Hz，1H)，8.15-8.17(d，J=8.7Hz,1H)。C8H1QN203S的精確質(zhì)量計(jì)算值為214.04，實(shí)驗(yàn)值為215(MH+)。步驟B:制備6-[2-(叔丁基-二甲基-硅垸氧基)-乙硫基]-2-甲基-3-硝基吡啶。室溫下攪拌2-(6-甲基-5-石肖基-吡啶-2-基硫基)-乙醇(純度60%，3.25g，9.1mmol)、l/Z-咪唑(1.24g，18.2mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(2.75g，18.2mmol)在20mLDMF中的混合物4h。濃縮溶液并用水和CH2Cl2萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(己烷/AcOEt30:1)純化殘余物，得到呈黃色油狀的6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-3-硝基-卩比啶(2.39g，48%)。'HNMR(CDC13,400MHz)S.0.8(s,6H),0.90(s，9H),2.85(s，3H),3.39-3.42(t,J=6.7Hz，2H),3.85-3.89(t，J=6.7Hz，2H),7.13-7.15(d,/=8.7Hz，1H),8.10-8.13(d,1H)。C14H24N203SSi的精確質(zhì)量計(jì)算值為328.13，實(shí)驗(yàn)值為329.1(MH+)。步驟C:制備6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-吡啶-3-基胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>向6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-3-硝基-吡啶(80，2.67g，8.1mmol)的THF(15mL)溶液添加鋅粉(1.6g，24mmol)，接著添加8.2mL(8.2mmoI)1MNH4C1溶液。室溫下攪拌3h,然后再添加鋅粉(0.77g，8.13mmol)和NH4C1(0.43g，8.31mmol)。攪拌4h后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾混合物并用CH2C12和1MNaOH萃取濾液。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜法(己垸/AcOEt3:12:1)純化殘余物，得到呈淡黃光油狀的6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-吡啶-3-基胺(1.3g，54%)。C25H34BrN505的精確質(zhì)量計(jì)算值為563.17，實(shí)驗(yàn)值為564.3(MH+)。步驟C:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧據(jù)-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物79)。80。C下加熱4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯(1.00g，3.03mmol)、6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙硫基]-2-甲基-卩比徒-3-基胺(0.85g，2.85umol)、乙酸鈀(0.0379g，0.169mmol)、2，8,9-三異丁基-2，5,8，9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]H"^一烷(0.120mL，0.338mmol)和2-甲基丙-2-醇鈉(0.437g，4.55mmo1)在20mL二噁烷中的混合物14h。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用CH2Ch和鹽水萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。向殘余物添加二噁烷中的4MHC1(大約10mL)，并在室溫下攪拌lh。通過(guò)HPLC純化混合物；收集含有純產(chǎn)物的餾分，添加氫氧化銨(大約5mL)并且部分地濃縮。用lMNaOH和CH2Ch萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈淡黃光固體的4-{6-[6-(2-羥基-乙硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-啼啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(HC1鹽，219mg，15%)。力NMR(CDC13,400MHz)S1.25-1.27(d，/=6.3Hz,6H),1.76-1.83(m，2H),1.99-2.05(m,2H)，2.50(s,3H)，3.27-3.29(m，2H)，3.37-3.44(m,2H)，3.76-3.82(m,2H)，3.95(s,3H)，3.95-4.01(m，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.38(m，1H)，5.66-5.68(m,1H),6.82(s,1H),5.33-5.38(m,1H)，5.66-5.68(m，1H),6.82(s,1H),7.21-7.23(d，/=8.5Hz,1H)，8.08(s，1H),8.17-8.19(d,/=8.5Hz，1H)。C22H31N505S的精確質(zhì)量計(jì)算值為477.2，實(shí)驗(yàn)值為478.4(MH+)。人實(shí)例9.28:制備4-{6-[6-(2-羥基-乙磺?；?-2.甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物92)。以與實(shí)例9.22中所述類(lèi)似的方式制備4-{6-[6-(2-羥基-乙磺?；?-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯，得到一種白色固體(HC1鹽，250mg，92%)。'HNMR(MeOH-山，400MHz)S1.24-1.26(d，J=6.2Hz，6H),1.78-1,84(m,2H)，2,01-2.07(m,2H),2.60(s，3H)，3.41-3.46(m，2H),3.42-3.46(t，8.8Hz，2H),3.58-3.64(m，2H)，2.74-3.77(t，/=8.8Hz,2H)，3.97(s,3H)，4.82-4.87(m，1H),5.40-5.45(m,1H),5.48(s，1H)，7.94-7.96(d,/=8.4，1H)，8.09(s,1H),8.42-8.44(d,8.4Hz，1H)。C22H31N507S的精確質(zhì)量計(jì)算值為509.19，實(shí)驗(yàn)值為510.4(MH+)。實(shí)例9.29:制備4-[5-羥基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物93)。向4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(59mg，123pmol)的CH2C12(2mL)冰冷溶液添加BBr3(1M，于CH2CI2中，0.123mL，0.123mmol)。在冰冷卻下攪拌lh后，再添加BBr3(0.246mL，0.246mmol)。1h后，用NFUOH溶液中止混合物反應(yīng)，濃縮并通過(guò)HPLC純化，得到呈白色固體的4-[5-羥基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比P定-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(TFA鹽，17mg,24%)。iHNMR(MeOH-d4400MHz)S1.22-1.23(d,J=6.3Hz，6H)，1.70-1.78(m，2H)，1.97-2.02(m,2H),2.59(s，3H),3.15(s,3H),3.26-3.32(m，2H),3.82-3.88(m，2H),4.81-4.87(m,1H)，5.27-5.32(m,1H)，7.88-7.90(d，J=8.5Hz,1H)，7.95(s,1H),8.67-8.69(d,Me02S.J=8.5Hz，1H)。C20H27N5O6S的精確質(zhì)量計(jì)算值為465.17，實(shí)驗(yàn)值為466.2(MH+)。實(shí)例9.30:制備4-[5-乙氧基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物94)。60。C下攪拌4-[5-羥基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(40.4mg,87pmo1)、碳酸鉀(24mg，174fimol)和碘乙院(7.7pl，95nmo1)在1mLCH3CN中的混合物。20h后，通過(guò)HPLC純化混合物；部分地濃縮含產(chǎn)物餾分，并且用CH2Cl2和lMNaOH萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾，添加二噁烷中的4MHC1(大約0.5mL)并濃縮，得到呈白色固體的4-[5-乙氧基-6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(HC1鹽，24.3mg,53%)。^NMR(MeOH-d4400MHz)S1.25-1.27(d，/=6.2Hz，6H)，1.41-1.44(t，/=5.5Hz,3H)，1.74-1.80(m,2H)，2.01-2.06(m，2H),2.62(s，3H)，3.21(s，3H)，3.30-3.35(m,2H)，3.72-3.77(m，2H)，4.22-4.28(q，/=5.5Hz,2H),4.83-4.88(m,1H),5.38-5.43(m，1H)，7.93-7.96(d,/=8.4Hz，1H),8.09(s,1H),8.57-8.59(d,J-8.4Hz,1H)。C22H31N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為493.2，實(shí)驗(yàn)值為494.5(MH+)。實(shí)例9.31:制備4-[5-異丙氧基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物95)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>向4-[5-羥基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(41.1mg，88MmoD、三苯基膦(34.7mg，132,1)、丙-2-醇(6.4mg，106,ol)在1mLTHF中的混合物添加DIAD(21pl，106pmol)。在室溫下攪拌2h后，再次添加所述相同量的試劑。攪拌16h后，通過(guò)HPLC純化混合物；收集含產(chǎn)物餾分，部分地濃縮并用1MNaOH和CH2Cl2萃取。干燥有機(jī)相，過(guò)濾，添加二噁垸中的4MHC1(大約0.5mL)并濃縮，得到呈白色固體的4-[5-異丙氧基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(HC1鹽，9.7mg，20%)。^NMR(MeOH-d4,400MHz)S1.25-1.27(d,/=6.3Hz,6H),1.37-1.39(d，J=6.1Hz，6H),1.75-1.81(m,2H)，2.01-2.07(m，2H),2.62(s,3H),3.20(s，3H),3.42-3.47(m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，4.68-4.74(m,1H),4.83-4.89(m,1H)，5.37-5.42(m,1H),7.91-7.94(d，J=8.4Hz，1H),8.09(s,1H)，8.70-8.71(d，J=8.4Hz,1H)。C23H33N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為507.22，實(shí)驗(yàn)值為508.5(MH+)。實(shí)例9.32:制備4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-丙氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物96)。以與實(shí)例30中所述類(lèi)似的方式獲得4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-丙氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯，得到一種白色固體(HC1鹽，38,2mg，81%)。'HNMR(MeOH-山，400MHz)S1.02-1,06(t，J=7.4Hz,3H),1.22-1.24(d，J=6.2Hz,6H)，1.75-1.84(m，4H)，2.00-2.05(m，2H)，2.59(s，3H)，3.19(s，3H),3.40-3.45(m,2H),3.71-3.76(m，2H)，4.10-4.13(t,J=6.6Hz,2H)，4.82-4.88(m,1H),4.36-4.41(m，1H),7.92-7.95(d，J=8.5Hz,1H)，8.09(s,1H),8.51-8.53(d,J=8.5Hz,IH)。C23H33N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為507.22，實(shí)驗(yàn)值為508.4(MH+)。實(shí)例9.33:制備4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸l-乙基-丙酯(化合物97)。步驟A:制備4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯。將4，6-二氯-5-甲氧基-瞎啶(5.62g，27.9mmol)和4-羥基-哌啶-l-甲酸叔丁酯(5.02g，27.9mmol)的THF(200mL)溶液冷卻到0。C。在攪拌下，逐滴添加叔丁醇鉀的1.0M溶液(30.7mL，30.7mmol)并接著在O'C下攪拌所得混合物1小時(shí)。添加飽和氯化銨(100mL)并用乙酸乙酯萃取溶液。用鹽水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，除去溶劑后產(chǎn)生9.10g產(chǎn)物(產(chǎn)率94.8%)。!H畫(huà)R(CDC13,400MHz)S1.48(s,2H),1.79-1.83(m,2H),1.99-2.04(m,2H)，3.33-3.39(m,2H),3.72-3.77(m，2H)，3.91(s,3H)，5.30-5.38(m,IH)，8.26(s，lH)。d5H22ClN304的精確質(zhì)量計(jì)算值為343.13,實(shí)驗(yàn)值為344.3(MH+)。步驟B:制備4-氯-5-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶。使4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(5.0g，14.5mmo1)吸收于200mL在二噁烷中的4NHC1和200mLMeOH中，在60'C下攪拌3h。除去溶劑后產(chǎn)生呈淺黃色固體的鹽酸鹽(3.9g,產(chǎn)率95.7%)，此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用JHNMR(CDC13，400MHz)S2.02-2.05(m，2H)，2.17-2.20(m,2H)，3.13-3.19(m,4H),3.88(s，3H),5.37-5.40(m，1H)，8.39(s，1H),9.30(bs,2H)。C10H14ClN3O2的精確質(zhì)量計(jì)算值為.-243.08，實(shí)驗(yàn)值為244.2(MH+)。步驟C:制備4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸1-乙基-丙酯。將戊-3-醇(0.88g，9.99mmo1)和二-咪唑-l-基-甲酮(1.39，8.57mmol)添加到THF(10mL)中，并且在50。C下攪拌1小時(shí)。添加DIPEA(1.38g，10.7mmo1)和4-氯-5-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶鹽酸鹽(2.00g,7.14mmo1)，將容器密封并且在15(TC下微波加熱1小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分溶，用鹽水洗滌有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。以10-30%EtOAc/己垸使用柱色譜法(硅膠)純化粗物質(zhì)，產(chǎn)生l.O克(39%)呈白色固體的所要求產(chǎn)物。'HNMR(CDCIg^OOMHz^O^lCU-7.83Hz，6H)，1.55-1.63(m,4H)，1.78-1.88(m,2H),1.99-2.08(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.78-3.85(m,2H)，3.92(s，3H),4.67(m，1H),5.36-5.43(m,1H)，8.26(s，1H)。C16H24C1N304的精確質(zhì)量計(jì)算值為357.15，實(shí)驗(yàn)值為358.3(MH+)。步驟D:制備4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-妣啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基-哌啶-l-甲酸l-乙基-丙酯。將4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸1-乙基-丙酯(0.50g，1.40mmo1)和6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基胺(0.26g，1.40mmo1)和乙酸鈀(0.062g'0.28mmol)和2,8,9-三異丁基-2,5，8，9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]i^—垸(0.191g，.559mmol)組合于50mL二噁烷中，用氮?dú)鈨艋⒅鸬翁砑邮宥〈尖浀?MTHF(2.79mL，2.79mmol)溶液。將反應(yīng)加熱到IO(TC并攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，濃縮，酸化并通過(guò)制備型HPLC純化，將所要求的餾分在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分溶，用鹽水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，產(chǎn)生呈白色固體(15mg，.029mmo1，產(chǎn)率2.11%)的所要求產(chǎn)物。^NMR(CDC13,400MHz)50.91(t，J=7.33Hz,6H)，1.54-1.64(m，4H),1.77-1.87(m,2H)，1.99-2.08(m,2H)，2.65(s,3H)，3.19(s,3H),3.39-3.46(m，2H),3.78-3.85(m，2H)，4.00(s,3H),4.67(pent,J=6.32Hz，IH)，5.36-5.43(hept,J=3.79Hz,IH)，7.31(bs，1H),7.96(d,/=8.34Hz,1H),8.20(s，1H),9.02(d，J=8.59Hz,IH)。C23H33N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為507.22，實(shí)驗(yàn)值為508.5(MH+)。實(shí)例9.34:制備(i)-4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸仲丁酯(及對(duì)映異構(gòu)體形式的化合物98)。以與實(shí)例9.33中所述類(lèi)似的方式制備標(biāo)題化合物(55mg，.11mmol，產(chǎn)率19.2%)。'HNMR(CDC13，400MHz)S0.93(t,J=7.07Hz,3H),(d，J=6.32Hz，3H)，1.52-1.63(m，2H):1.77-1.87(m，2H),1.99-2.08(m，2H),2.65(s,3H)，3.19(s,3H),3.39-3.46(m，2H),3.76-3.85(m,2H),4.01(s,3H)，4.73-4.81(m,1H),5.37-5.43(m，1H),7.33(bs，1H)，7.95(d，/=8,59Hz，1H)，8.20(s，1H),9.00(d,J=8.59Hz，1H)。C22H31N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為493.20，實(shí)驗(yàn)值為494.4(MH+)。實(shí)例9.35:制備(S)-4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基〗-哌啶-l-甲酸仲丁酯(S對(duì)映異構(gòu)體形式的化合物98)。以與實(shí)例9.33中所述類(lèi)似的方式制備標(biāo)題化合物(15mg，.029mmol，產(chǎn)率2.11%)。iHNMR(CDC13,400MHz)S0.87-0.95(m,3H)，1.18-1.28(m，3H)，1.52-1.67(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.99-2.08(m,2H)，2.65(s，3H)，3.19(s，3H)，3.42(m，2H),3.82(m，2H),4.00(s，3H),4.67-4.78(m,1H),5.36-5.43(m,1H),7.31(bs,1H),7.96(d,/=8.54Hz，1H),8.20(s，1H),9.02(d,>/=9.60Hz，1H)。C22H31N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為493.20，實(shí)驗(yàn)值為494.4(MH+)。實(shí)例9.36:制備4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸環(huán)戊酯(化合物99)。以與實(shí)例9.33中所述類(lèi)似的方式制備標(biāo)題化合物(60mg，0.12mmol，產(chǎn)率21.1%)。丄HNMR(CDC13,400MHz)S1.55-1.65(m,2H)，1.67-1.76(m,4H)，1.79-1.91(m，4H),1.99-2.09(m，2H),2.65(s，3H)，3.19(s，3H),3.39-3.46(m,2H)，3.76-3.85(m，2H)，4.01(s,3H),5.11-5.13(m,1H),5.40(m,1H)，7.33(bs,1H),7.95(d,J=8.34Hz,1H),8.20(s，1H),9.00(d,J=8.59Hz，1H)。C23H31N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為:505.20，實(shí)驗(yàn)值為506.4(MH+)。實(shí)例9.37:制備4-[6-(6-羥甲基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物IOO)。步驟A:制備(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在環(huán)境溫度下，向2，4-二甲基-5-硝基吡啶(3.0g，20mmo1)的二噁垸(30ml)溶液添加氧化硒(2.8g，25mmoD。將反應(yīng)回流10小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并真空濃縮。將殘余物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)層并真空濃縮。在甲醇(30mL)中稀釋所述醛的粗混合物，并且在0。C下逐份添加硼氫化鈉(0.74g，20mmo1)。攪拌1小時(shí)后，用水(20mL)中止反應(yīng)并真空濃縮。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物并經(jīng)MgS04干燥。真空干燥所述乙酸乙酯并且在Si02下用己垸中的50%乙酸乙酯純化，得到(4-甲基-5-石肖基吡啶-2-基)甲醇(2.7g)，產(chǎn)率為83%。!H畫(huà)R(CDC13，400MHz)S2.65(s，1H),4.60(d,/=8.1，2H)，5.81(t,/=8.1，1H),7.67(s，1H)，9.21(s，1H)。步驟B:制備2-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶。在環(huán)境溫度下，向(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(1.2g，7.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液添加叔丁基氯二苯基硅垸(2.0g，7.1mmol)和咪唑(0.049g,0.71mmol)。在25。C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)倒入H20中，用乙酸乙酯萃取并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮所述乙酸乙酯并經(jīng)Si02純化，得到所要求的化合物2-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(2.6g)，產(chǎn)率為90%。'HNMR(CDC13,400MHz)S1.12(s，9H),2.78(s,3H),4.85(s,2H),7.21(s,1H),7.24-7.89(m，10H),9.15(s，1H)。步驟C:制備6.((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基吡啶-3-胺。在0'C下，向2-((叔丁基二苯基硅垸氧基)甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.5g，3.7mmo1)的飽和NH4C1(20ml)溶液逐份添加鋅(1.7g，26mmol)歷時(shí)10min。在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。向反應(yīng)添加乙酸乙酯(20mL)并且再攪拌1小時(shí)。獲取有機(jī)層，用H20洗滌并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮所述乙酸乙酯，得到6-((叔丁基二苯基硅垸氧基)甲基)-4-甲基吡啶-3-胺(l.Og)，產(chǎn)率為72%。此化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一個(gè)步驟。'HNMR(CDC13，400MHz)51.10(s，9H),2.21(s，3H)，4.64(s，2H),5.01~5.13(b,2H)，7.12(s，1H)，7.31~7.71(m，10H),7.89(s,1H)。C23H28N2OSi的精確質(zhì)量計(jì)算值為376.57，實(shí)驗(yàn)值為377.4(MH+)。步驟D:制備4-[6-(6-羥甲基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物IOO)。在環(huán)境溫度下，向4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(1.5g，4.548mmol)的THF(100mL)溶液添加6-((叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基)-4-甲基吡啶-3-胺(1.713g，4.5mmol)、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]i-—烷(0.1558g，0.4548mmol)、Pd(OAc)2(0.05106g，0.2274mmol)和Na墨t墨OBu(1.049g，10.92mmol)。在75'C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并且傾倒入H20中。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮所述乙酸乙酯并溶于THF(10mL)中。在室溫下，用1.0MTBAF處理溶液。攪拌2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)并倒入H20中。用乙酸乙酯萃取有機(jī)化合物并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮有機(jī)層并經(jīng)Si02純化，得到4-(6-(6-(羥甲基)-3-甲基吡啶-2-基氨基)-4-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸異丙酯(650mg),產(chǎn)率為33.1%。!HNMR(CDC13,400MHz)51.21(d,6H)，1.62-1.69(m,2H),1.84-1.86(m,2H),2.41(s,3H),2.52(s,3H),3.21-3.65(m,2H)，3.64~3.72(m,2H),3.82(s，2H),4.80-4.91(m,1H),5.31~5.43(m,1H),7.80(s，1H),8.01(s，1H),8.89(s，lH)。C21H29N506的精確質(zhì)量計(jì)算值為431.49，實(shí)驗(yàn)值為432.4(MH+)。實(shí)例9.37:制備4-[6-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物99)。步驟A:制備4-甲基-5-硝基吡啶甲腈。在環(huán)境溫度下，向2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(5.0g,23mmo1)的THF(20ml)溶液添加Zn(CN)2(6.8g，58mmo1)和Pd(PPh3)4(2.7g，2.3mmol)。在130。C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并倒入H20中。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮有機(jī)層得到4-甲基-5-硝基吡啶甲腈(3.1g)，產(chǎn)率為82%，此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。丄HNMR(CDC13，400MHz)S8.90(s，1H),7.12(s,1H),2.54(s，3H)。步驟B:制備5-氨基-4-甲基吡啶甲腈。^02NH2將4_甲基-5-硝基吡啶甲腈(7.0g,43mmol)懸浮于NH4C1水溶液(200mL)中并冷卻到0。C。逐份添加鋅歷時(shí)30min并且攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)添加乙酸乙酯(200mL)并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)并獲取有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥并真空濃縮。用己垸中的50%乙酸乙酯研磨固體，得到5-氨基-4-甲基吡啶甲腈(4.56g)，產(chǎn)率為67%。^NMR(CDC13,400MHz)S7.98(s，1H)，7.21(s，1H)，5.42~5.48(b,2H),2.54(s，3H)。C7H7N3的精確質(zhì)量計(jì)算值為133.15，實(shí)驗(yàn)值為134.21(MH+)。步驟C:制備4-[6-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物99)。在環(huán)境溫度下，向4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸異丙酯(0.3g，0.91mmol)的二噁烷(3mL)溶液添加5-氨基-4-甲基吡啶甲腈(0.12g，0.91mmol)、2,8，9-三異丁基-2,5,8，9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]—^一烷(0.031g，0.091mmol)、Pd(OAc)2(0.10g,0.45mmo1)和NaO-t畫(huà)Bu(0.21g，2.2mmol)。將反應(yīng)升溫到75。C并且攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫后，將反應(yīng)倒入H20中并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)層并真空濃縮。經(jīng)Si02純化殘余物，得到4-(6-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(102mg)，產(chǎn)率為31%。^NMR(CDCl3,400MHz)S1.21(d,/=4.71，6H)，1.71-1.75(m,2H),1.95-2.01(m,2H)，2.31(s，3H)，2.62(s,3H)，3.32-3.41(m,2H),3.64-3.71(m,2H),4.85-4.90(m，1H),5.35~5.41(m，1H)，7.81(s，1H),8.10(s,1H),8.82(d,/=4.71Hz,1H)。C21H26N604的精確質(zhì)量計(jì)算值為426.47，實(shí)驗(yàn)值為427.51(MH+)。實(shí)例9.38:制備{6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基)-胺(化合物101)。在150°C、微波照射下加熱4-氯-6-[1-(3-異丙基-[1,2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶(1.78g，5.03mmol)、6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基胺(1.12g，6.04mmol)、乙酸鈀(102mg，0.45mmol)、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]"f^一烷(322^1，0.91mmo1)和叔丁醇鈉(725mg，7.54mmo1)在30mL的二噁烷中的混合物1小時(shí)。再添加40mL二噁垸并且使混合物在130'C下回流。65小時(shí)后，通過(guò)HPLC純化混合物。收集含產(chǎn)物餾分，濃縮并用熱乙醇重結(jié)晶。添加二噁烷中的4NHC1(大約lmL)和乙腈(大約3mL)并濃縮，得到呈白色固體的{6-[1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶—4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺?；?2-甲基-吡啶-3-基)-胺(HC1鹽，360mg，13.3%)。!H醒R(DMSO-d6，400MHz)S1.19-1.21(d,J=6.82Hz,6H),1.83-1.85(m,2H),2.06-2.08(m,2H),2.51(s，3H)，2.81-2.84(sept,J=6.82Hz，1H),3.57-3.59(m,2H)，3.75-3.77(m,2H)，3.87(s,1H)，5.31-3.39(m，1H),7.89-7.91(d，J=8.34Hz，1H),8.07(s，1H),8.23-8.25(d,J=8.34Hz,1H),8.69(s，1H)。C22H29N705S的精確質(zhì)量計(jì)算值為503.2，實(shí)驗(yàn)值為504.2(MH+)。實(shí)例9.39:制備4-(6-(2，4-二甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物102)。步驟A:制備2，4-二甲基吡啶-3-胺。在O'C下將2,4-二甲基煙酸(3.0g，20mmol)添加于SOCl2(20mL)中并升溫到6CTC。攪拌1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)。將殘余物溶于丙酮(20mL)和NaN3(1.9g，30mmol)并接著溶于H20(20mL)中。將反應(yīng)升溫到7(TC，并在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并且真空濃縮到一半體積，并倒入1120(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL，5次)萃取并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮所述乙酸乙酯，得到粗化合物。此化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一個(gè)步驟。^NMR(CDC13，400MHz)52.10(s，3H)，2,30(s,3H)，4.65-4.70(b，2H)，6.85(d，4.78Hz,1H),7.75(d,J=4.78Hz，1H)。C7H10N2的精確質(zhì)量計(jì)算值為122.08,實(shí)驗(yàn)值為123.1(MH+)。步驟B:制備6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>在O'C下向2，4-二甲基吡啶-3-胺(2.0g，16mmol)的CH2C12(20mL)溶液添加溴(3.16g;20mmol)的CH2CI2(5mL)溶液歷時(shí)5min。真空濃縮反應(yīng)。將反應(yīng)倒入H20(50mL)中，用CH2Cl2萃取，用Na2S03溶液洗滌并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮CH2C12以得到粗化合物。經(jīng)Si02純化此粗化合物，得到6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-胺。'HNMR(CDC13，400MHz)S2.10(s,3H)，2.31(s，3H)，4.85-5.10(b,2H),7.05(s,IH)。C7H9BrN2的精確質(zhì)量計(jì)算值為201.06，實(shí)驗(yàn)值為202.3(MH+)。步驟C:制備4-(6-(6-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯。在環(huán)境溫度下，向4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(2.0g，6.1mmol)的二噁烷(10ml)溶液添加6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-胺(1.0g，5.1mmol)、2,8,9-三異丁基-2,5,8，9-四氮雜-l-磷雜-雙環(huán)[3.3.3]H"^一烷(0.35g，l.Ommol)、Pd(OAc)2(0.11g，0.51mmol)和NaO-t-Bu(1.2g，12mmol)。將反應(yīng)加熱到150'C歷時(shí)3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并倒入1120中。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮乙酸乙酯并經(jīng)Si02純化，得到4-(6-(6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯。'H畫(huà)R(CDC13，400MHz)S1.24-1.25(d，/=6.2Hz,6H),1.72-1.77(m,2H),1.95-2.01(m,2H)，2.22(s,3H)，2.52(s，3H),3.37-3.44(m，2H)，3.73-3.79(m,2H)，4.91-4.97(m,1H),5.30-5.35(m,1H)，6.01(s，1H)，7.34-7.36(d,J=8.5Hz,1H),8.14-8.16(d/=8.5Hz,1H)，8.37(s,1H)。C21H28BrN504的精確質(zhì)量計(jì)算值為494.31，實(shí)驗(yàn)值為495.2(MH+)。步驟D:制備4-(6-(2，4-二甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(化合物102)。在環(huán)境溫度下，向4-(6-(6-溴-2，4-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(500mg，l.Ommol)的DMSO(10ml)溶液添加亞磺酸鈉(0.36g，3.5mmol)、(CuOTf)2PhH(0.051g，O.lOmmol)和N，N'-二甲基乙胺(0.018g，0.20mmol)。將反應(yīng)加熱到15(TC歷時(shí)8小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并倒入H20中。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物并經(jīng)MgS04干燥。真空濃縮所述乙酸乙酯并經(jīng)Si02純化，得到4-(6-(2，4-二甲基-6-(甲基磺酰基)卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯。^NMR(CDC13,400MHz)S1.24(d，/=1.6Hz,6H)，1.75-1.81(m,2H),1.98-2.02(m,2H),2.25(s,3H)，2.65(s，3H)，3.21(s，3H)，3.52-3.65(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.84(s，3H),5.21-5.35(m,1H),7.78(s,1H),7.79(s，1H)，8.89(s,1H)。C22H31N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為493.58，實(shí)驗(yàn)值為494.5(MH+)。實(shí)例9.40:制備4-{6-[6-(1-甲磺?；?1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物103)。步驟A:制備6-甲基-5-硝基吡啶甲醛。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>回流加熱2，6-二甲基-3-硝基吡啶(50g，329mmol)和Se02(5.02g，27.9mmol)的二噁垸(500mL)溶液16小時(shí)。過(guò)濾溶液，除去溶劑并通過(guò)柱色譜法(20%EtOAc/己烷)直接純化殘余物。將物質(zhì)從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到41g呈淺黃色固體的6-甲基-5-硝基吡啶甲醛(41g，75%);!HNMR(CDC13，400MHz)S2.94(s，3H)，7.98(d,J=8.34，1H)，8.41(d,J=8.34，IH)，10.09(s，IH)。C7H6N203的精確質(zhì)量計(jì)算值為:166.04，實(shí)驗(yàn)值為167.12MSn/z(MH+)。步驟B:制備(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇。N02N02將6-甲基-5-硝基吡啶甲醛(50g，329mmol)的乙醇(200mL)溶液冷卻到IO'C,并且逐份添加硼氫化鈉(5.9g，157mmol)。攪拌溶液半小時(shí)，除去乙醇并且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分溶，用鹽水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥并脫色(strip)。通過(guò)柱色譜法(10-40%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到呈淺白色固體的(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(12g，91呢)。'HNMR(CDC13,400MHz)S2.89(s，3H)，3.55(t，J=5.05，1H),4.83(d,J=4.55，2H)，7.31(d,J=8.34，1H),8.31(d,/=8.34,1H);C7H8N203的精確質(zhì)量計(jì)算值為168.05，實(shí)驗(yàn)值為169.10MSm/z(MH+)。步驟C:制備甲烷磺酸(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酯。將THF(300mL)中的(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(12g,71mmol)和三乙胺(9.4g，93mmo1)在冰浴中冷卻到1(TC，并且逐滴添加甲磺酰氯(9.0g，79mmo1)并攪拌溶液1小時(shí)，然后過(guò)濾除去三乙胺鹽酸鹽，并且在離心蒸餾器(rotovap)(浴溫35°C)上減壓除去溶劑，得到呈棕色油狀的甲磺酸(6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酯(17g，97%),將其直接按原樣使用。iHNMR(CDC13，400MHz)S2.87(s,3H),3.16(s，3H)，5.83(s,2H),7.55(d,J=8.34，1H)，8.38(d，J=8.34，1H);C8H10N2O5的精確質(zhì)量計(jì)算值為:246.03，實(shí)驗(yàn)值為247.10MSm/z(MH+)。步驟D:制備2-甲基-6-(甲基磺?；谆?-3-硝基吡啶。將甲磺酸(6-甲基-5-石肖基吡啶-2-基)甲酯(17.48g，71mmol)吸收于dmso(100mL)中，并且逐份添加NaS02Me(25.37g，248.5mmol)，將溶液加熱到120。C并攪拌15分鐘，冷卻并且在EtOAc與水之間分溶，用鹽水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥并且除去溶劑。用50mLEtOAc洗滌殘余物并過(guò)濾，得到2-甲基-6-(甲基磺?；?甲基)-3-硝基吡啶(11.45g，產(chǎn)率70.04%)，此物質(zhì)具有足夠純度以便進(jìn)一步使用。iHNMR(CDC13，400MHz)S2.87(s，3H),2.99(s，3H)，4.48(s，2H)，7.53(d，J=8.34,1H),8.4(d,/=8.34,1H);C8H10N2O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值為230.04，實(shí)驗(yàn)值為231.12MSm/z(MH+)。步驟E:制備2-甲基-6-(2-(甲基磺?；鶅?2-基)-3-硝基吡啶。向2-甲基-6-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基吡啶(1.54g，6.689mmol)的THF(200mL)溶液添加碘甲烷(1.252mL，20.07mmol)和氫化鈉(60%分散液，1.1g，27.6mmo1)。在室溫下攪拌暗紅色混合物30分鐘，并接著用冰水中止反應(yīng)，部分地濃縮并用CH2C12和水萃取。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)CC(己烷/AcOEt2:l—〉l:l)純化殘余物，得到呈白色固體的2-甲基-6-(2-(甲基磺?；?丙-2-基)-3-硝基吡啶(1.374g，80%)。丄HNMR(CDC13,400MHz)S1.92(s,6H),2.85(s,3H)，2.88(s，3H)，7.69-7.71(d,J=8.6Hz，1H),8.32-8.34(d，J=8.6Hz,1H)。C10H14N2O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值為258.07，實(shí)驗(yàn)值為259.2(MH+)。步驟F:制備2-甲基-6-(2-(甲基磺?；?丙-2-基)吡啶-3-胺。在冰冷卻下，分小份向2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-3-硝基吡啶(1.27g，4.92mmol)的乙酸(50mL)溶液添加鋅粉(1.6g，24.5mmo1)。lh后，再分小份添加鋅粉(大約2g，31mmo1)并且在室溫下再攪拌混合物1小時(shí)。濾出固體，用CH3CN洗滌并濃縮濾液。通過(guò)CC(CH2Cl2/MeOH20:1+1%NEt3)純化殘余物。濃縮含產(chǎn)物餾分并且通過(guò)HPLC再次純化。部分地濃縮含產(chǎn)物餾分并用1MNaHC03和CH2Cl2萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈白色固體的2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)吡啶-3-胺(0.664g，產(chǎn)率59%)。iHNMR(CDC13,400MHz)51.84(s，6H),2.39(s,3H)，2.76(s，3H),3.68(s,2H)，6.92-6.94(d,8.3Hz，1H),7.29-7.31(d，/=8.3Hz,1H)。C10H16N2O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值為228.09，實(shí)驗(yàn)值為229.2(MH+)。步驟G:制備4-{6-[6-(1-甲磺?；?1-甲基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物103)。在IOCTC、微波照射下加熱4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(78.5mg,0.238mmol)、2-甲基-6-(2-(甲基磺?；?丙-2-基)吡啶-3-胺(54.3mg，0.238mmol)、Pd2(dba)3(20.0mg，0.0218m咖l)、聯(lián)苯-2-基-二叔丁基-膦(3.0mg，0.0101pmol)和碳酸銫(160mg，0.491mmol)在4M二噁烷中的混合物。通過(guò)HPLC純化混合物；部分地濃縮含產(chǎn)物餾分，并且用CH2CljB1MNaHC03萃取殘余物。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，得到呈白色固體的4-(5-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(甲基磺?；?丙-2-基)吡疲-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)哌啶-l-甲酸異丙酯(4.6mg'4%)。HNMR(CDCI3，400MHz)51.16-1.17(d,/=6.3Hz，6H)，1.80-1.86(m，2H)，1.87(s，6H)，2.01-2.06(m，2H),2.56(s，3H)2.81(s,3H),3.38-3.44(m，2H)，3.77-3.82(m,2H)，3.96(s，3H),4.91-4.97(m,1H),5.35-5.39(m，1H)，6.98(s，1H),7.51-7.53(d,J=8.6Hz,1H),8.13(s,1H)，8.51-8.53(d,/=8.6Hz,1H)。C24H35N506S的精確質(zhì)量計(jì)算值為521.23，實(shí)驗(yàn)值為522.5(MH+)。實(shí)例10:黑素細(xì)胞中的RUP3劑量反應(yīng)方案如Potenza，M.N.和Lerner，M.R.在PigmentCellResearch，第5巻，372-378，1992中所報(bào)道，將黑素細(xì)胞維持在培養(yǎng)物中，并且使用電穿孔用RUP3表達(dá)載體(pCMV)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。電穿孔后，將經(jīng)轉(zhuǎn)染細(xì)胞涂到96孔板中用于分析。然后，使細(xì)胞生長(zhǎng)48小時(shí)以便從電穿孔程序回收并且獲得最大受體表達(dá)水平。在分析當(dāng)天，用含有10nM褪黑激素(melatonin)的無(wú)血清緩沖液替代細(xì)胞的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。褪黑激素經(jīng)黑素細(xì)胞中的內(nèi)源性Gi偶聯(lián)GPCR起作用從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。為響應(yīng)降低的cAMP水平，黑素細(xì)胞將其色素移位到細(xì)胞中心。由此帶來(lái)的實(shí)際結(jié)果是在600-650nM處測(cè)量的孔中細(xì)胞單層的吸光率讀數(shù)顯著降低。在褪黑激素中培育1小時(shí)后，細(xì)胞完全變成色素聚集的(pigment-aggregated)。此時(shí)，收集基線吸光率讀數(shù)。然后，將測(cè)試化合物的連續(xù)稀釋液添加到所述板中，并且刺激RUP3的化合物引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加。為響應(yīng)所述增加的cAMP水平，黑素細(xì)胞將其色素移位回到細(xì)胞周邊。1小時(shí)后，受刺激的細(xì)胞成為完全色素分散的(pigment-dispersed)。呈分散狀態(tài)的細(xì)胞單層在600-650nm范圍內(nèi)吸收更多的光。與基線讀數(shù)相比，所測(cè)量到的吸光率增加使技術(shù)人員能定量受體刺激程度并且繪制劑量反應(yīng)曲線。如上所述，使用黑素細(xì)胞分散分析篩選上述實(shí)例中的化合物。本發(fā)明的代表性化合物和它們相應(yīng)的EC5o觀察值如下文表3所示。實(shí)例中舉例說(shuō)明的某些其他化合物在黑素細(xì)胞分散分析中顯示小于約10^iL的EC5o活性。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>本發(fā)明的化合物具有意外的水溶性。舉例而言，化合物77的水溶性為0.19mg/mL(pH=5)禾n1.12mg/mL(pH=2);并且化合物78的水溶性為0.38mg/mL(pH=5)和1.45mg/mL(pH=2)。本發(fā)明的各實(shí)施例在備選中可能限制于涉及顯示與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子-l(CRF-1)受體相比約IOO倍或100倍以上與RUP3結(jié)合的化合物的實(shí)施例；在ExpertOpin.Ther.Patents2002,/2(7"1619-1630中可見(jiàn)關(guān)于CRF-1的近期回顧，該參考案以引用的方式全部并入本文。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可在不脫離本發(fā)明主旨的情況下，對(duì)本文中陳述的說(shuō)明性實(shí)例進(jìn)行各種修改、補(bǔ)充、取代和改變，并因此認(rèn)為這些修改、補(bǔ)充、取代和改變處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。上文提及包括(但不限于)印刷出版物以及臨時(shí)和正規(guī)專(zhuān)利申請(qǐng)案在內(nèi)的所有文獻(xiàn)都以引用的方式全部并入本文。權(quán)利要求1.一種式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中X是N或CR8，其中R8是H或鹵素；Y是NH或O；Z是CH或N；R1是C1-6烷氧羰基、噁二唑基或嘧啶基，其中所述C1-6烷氧羰基、噁二唑基和嘧啶基各自視需要經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立地選自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-5環(huán)烷基組成的群組的取代基取代；R2是H或C1-4烷基；R3是C1-4烷氧基、O-C2-4炔基或羥基；R4選自由H、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基和鹵素組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組C1-4?；酋０?、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氰基、雜環(huán)基、二-C1-4二烷基氨基和磺酰胺，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、二-C1-4二烷基氨基和雜環(huán)基各自視需要經(jīng)1或2個(gè)獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基取代C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺、C1-4烷基磺?；?、C3-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷氧基、二-C1-4烷基甲酰胺、羥基和膦酰氧基，其中所述C1-4烷基甲酰胺視需要經(jīng)羥基取代；或R5是式(A)基團(tuán)其中“m”、“n”和“q”各自獨(dú)立地為0、1、2或3；“r”為0、1或2；并且“t”為0或1；R6是H或鹵素；并且R7是H或C1-4烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是N。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是CRs。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs是H或F。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是NH。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是O。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CH。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是視需要經(jīng)C3-5環(huán)烷基取代的d-6烷氧羰基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R！選自由以下基團(tuán)組成的群組C(0)OCH2CH3、C(0)OCH(CH3)2、C(0)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(0)OCH2環(huán)丙基、C(0)OCH(CH3)(環(huán)丙基)和C(0)OCH(CH2CH3)2。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri選自由以下基團(tuán)組成的群組C(0)OCH2CH3、C(0)OCH(CH3)2、C(0)OCH(CH3)(CH2CH3)、C(0)OCH2環(huán)丙基和C(0)OCH(CH3)(環(huán)丙基)。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R,是視需要經(jīng)一個(gè)Q-4烷基取代的噁二唑基。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是5-異丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是視需要經(jīng)一個(gè)C,-4垸氧基取代的嘧啶基。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是5-甲氧基-嘧啶-2-基。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是CH3。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是C^烷氧基。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2禾口OCH2CH2CH3。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是OCH3或OCH2CH3。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是OH或O-CeCH。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F、Cl和CeCH組成的群組。23.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R4是CH3。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH20H、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH20H、氰基、CH2CH20CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯烷-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NH2、CH3、SCH2CH2CH3、S(0)2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH(CH3)2、S(0)2CH(CH3)2和CH2OH。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(。)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯烷-l-基、3-甲磺?；?哌啶-1-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2和S(0)2NH2。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、氨基、NHCH2CH3、NHCH(CH3)2和NHCH(CH3)CH2CH3。27.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Rs是式(A)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中"m"、"n"和"q"各自獨(dú)立地為0、1、2或3;"r"為0、1或2;并且"t"為0或1。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中"m"和"n"各自獨(dú)立地為0或1。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中"q"是0或1并且"r"是1或2。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rs是H。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Re是F。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7是H。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是CH3。34,根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)-R4R3(Ha)，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中Y是NH或O;Ri是視需要經(jīng)C3—5環(huán)垸基取代的d-6院氧羰基；R2是H或CHs;R3是CM垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯烷-1-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)JS(0)2NH2;Rs是H或F;并且R7是H或CH3。35.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有式(lie):Rj是視需要經(jīng)C3-5環(huán)烷基取代的d-6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是CM烷氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和Cl組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、012(:1120-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?卩比咯垸-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(O)2CH2CH2OP(O)(0H)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2和S(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。36.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有式(lie):或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物;其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽溶劑化物或水合物;射Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)烷基取代的CL6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是Cb4垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺酰基-吡咯烷-l-基、3-甲磺?；?哌啶-1-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(。)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2禾nS(0)2NH2;Re是H或F;并且R7是H或CH3。37.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有式(lie):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽溶劑化物或水合物;Ri是視需要經(jīng)C3—5環(huán)烷基取代的d-6烷氧羰基；R2是H或CH3;R3是Cw垸氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH2CH2OH、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH和S(0)2NH2;Rs是H或F;并且R7是H或CH3。38.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有式(IIg):或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中-Ri是視需要經(jīng)C3.5環(huán)烷基取代的C"垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是Ci-4院氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH2OH、S(0)2CH3、CH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH2OH、氰基、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH(CH3)OH、CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2NHC(0)CH2CH3、CH2CH20-環(huán)丙基、NHCH2CH2OCH3、OCH2CH2S(0)2CH3、NHCH2CH(CH3)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OP(0)(OH)2、NHCH2CH(CH3)S(0)2CH3、N(CH3)CH2CH(CH3)S(0)2CH3、3-甲磺?；?吡咯烷-l-基、3-甲磺?；?哌啶-l-基、CH2C(0)N(CH3)2、3-甲磺?；?吖丁啶-l-基、CH2C(0)NHCH2CH2OH、SCH2CH2OH、S(0)2CH2CH2OP(0)(OH)2、S(0)2CH2CH3、NHCH2CH(OH)CH2OH、S(0)2CH2CH2OH、OCH2CH2OP(0)(OH)2、OCH2CH2CH2OP(0)(OH)2禾BS(0)2NH2;R6是H或F;并且R7是H或CH3。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(IIi):R4R3鵬或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；g中"m"和"n"各自獨(dú)立地為0或1;"q"是0或1;"r"是1或2;X是N或O;Ri是視需要經(jīng)C3—5環(huán)垸基取代的6垸氧羰基；R2是H或CH3;R3是C"4院氧基；R4選自由H、OCH3、CH3、CH2CH3、F和C1組成的群組；Rs是H或F;并且R7是H或CH3。40.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的群組4-[6-(4-甲磺?；?2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸l-環(huán)丙基-乙酯；4-[6-(2-氟-4-甲磺?；?苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基-乙基)-2-甲基-口比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基)-2-甲基-口比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙氧基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基-丙基氨基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氮基)-2-甲氧基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺酰基-丙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[6-(6-二甲基氨甲?；谆?2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(2-羥基-乙基氨甲?；?-甲基]-苯基氨基}-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-羥基-乙硫基)-苯基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2,3-二羥基-丙基氨基)-2-甲基-妣啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(3-羥基-丙氧基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；和4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。41.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的群組4-[2-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(2-羥基-乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲磺?；?苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[2-乙基-4-(2-甲磺?；?乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基卜2-甲基-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{5-氟-2-[6-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-吡咬-3-基氨基]-3-甲氧基-妣啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(2-甲磺?；?乙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-妣啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-羥基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[2-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[2-(2-氯-4-氰基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-甲磺?；?乙基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-甲磺?；?乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-羥基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(3-羥基-丁基)-2-甲氧基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶小甲酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基氨基]-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{3-乙氧基-2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-丙?；被酋；?苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[2-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{4-[1-(5-異丙基-[1,2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-4-基氧基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-胺；(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-{3-甲氧基-4-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-2-基}-胺；4-{2-[6-(2-環(huán)丙氧基-乙基)-2-甲基-妣啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[2-(2-氯-4-甲磺?；?苯基氨基)-5-氟-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[3-乙氧基-2-(4-甲磺?；?2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[2-(5-氟-2-甲基-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-甲磺?；?乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-羥基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[2-(2-氯-4-丙氧基-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-甲磺?；?乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-(2-{6-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基胺基}-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-哌淀-l-甲酸異丙酯；4-(2-[6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-l-基)-2-甲基-口比啶-3-基氨基]-3-甲氧基-P比啶-4-基氧基卜哌淀-l-甲酸異丙酯；4-[2-(3-甲磺?；?6'-甲基-3，4，5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶-5'-基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(3-甲磺?；?吖丁啶-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[3-乙炔氧基-2-(2-氟-4-甲磺?；?苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙磺酰基)-苯基氨基]-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[2-(4-乙磺?；?2-氟-苯基氨基)-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸仲丁酯；4-{2-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-羥基-乙硫基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-口比啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(2-羥基-乙磺?；?-苯基氨基]-3-甲氧基-卩比啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基卜3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(3-羥基-丙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基-4-氨磺?；?苯基氨基)-吡啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(3-膦酰氧基-丙基)-苯基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(2-[6-(2-羥基-乙基)-2-甲基-B比啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦酰氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{2-[6-(3-羥基-丙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜哌啶-l-甲酸異丙酯；和4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3-膦酰氧基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。42.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下化合物組成的群組4-[6-(2,6-二甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[6-(6-甲磺?；?4-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-1-磺?；?-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[6-(6-乙硫基-2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[6-(6-乙磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[6-(6-異丙硫基-2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧癥-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(丙烷-2-磺?；?-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氧基卜哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基-乙磺?；?-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[5-羥基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[5-乙氧基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[5-異丙氧基-6-(6-甲磺?；?2-甲基-妣啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-丙氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-批啶_3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯；4-[6-(6-甲磺?；?2-甲基-吡淀-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸仲丁酯；4-[6-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；和4-[6-(6-羥甲基-4-甲基-妣啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；{6—[L(3-異丙基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基H6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基)-胺；4-[6-(6-甲磺?；?2,4-二甲基-卩比啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-l-甲酸異丙酯；和4—{6-[6-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-2-甲基-卩比啶-3-基氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。43.—種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。44.一種治療個(gè)體代謝相關(guān)疾病的方法，其包含向需要所述治療的所述個(gè)體投用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述代謝相關(guān)疾病選自由I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和X綜合征組成的群組。46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述代謝相關(guān)疾病是II型糖尿病。47.—種減少個(gè)體食物攝入的方法，其包含向有需要的所述個(gè)體投用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物。48.—種誘發(fā)個(gè)體飽滿感的方法，其包含向有需要的所述個(gè)體投用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物。49.一種控制或減少個(gè)體增重的方法，其包含向有需要的所述個(gè)體投用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物。50.—種調(diào)節(jié)個(gè)體內(nèi)RUP3受體的方法，其包含使所述受體與根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述化合物是激動(dòng)劑。52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述RUP3受體的調(diào)節(jié)是用于治療代謝相關(guān)疾病。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)疾病選自由I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和X綜合征組成的群組。54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)疾病是II型糖尿病。55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述RUP3受體調(diào)節(jié)減少所述個(gè)體的食物攝入。56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述RUP3受體調(diào)節(jié)誘發(fā)所述個(gè)體的飽滿感。57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述RUP3受體調(diào)節(jié)控制或減少所述個(gè)體的增重。58.—種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于制備治療代謝相關(guān)疾病的藥劑。59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物的用途，其中所述代謝相關(guān)疾病選自由I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合征組成的群組。60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物的用途，其中所述代謝相關(guān)疾病是II型糖尿病。61.—種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于制備減少個(gè)體食物攝入的藥劑。62.—種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于制備誘發(fā)個(gè)體內(nèi)飽滿感的藥劑。63.—種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于制備控制或減少個(gè)體增重的藥劑。64.根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體的方法中。65.根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體代謝相關(guān)疾病的方法中。66.根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于通過(guò)療法治療人類(lèi)或動(dòng)物體II型糖尿病的方法中。67.—種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到42中任一項(xiàng)所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合。全文摘要本發(fā)明涉及作為代謝調(diào)節(jié)劑的式(Ia)的某些經(jīng)取代吡啶基和嘧啶基衍生物。因此，本發(fā)明的化合物適用于治療代謝相關(guān)疾病和并發(fā)癥，例如糖尿病和肥胖癥。文檔編號(hào)A61K31/44GK101115740SQ200680004489公開(kāi)日2008年1月30日申請(qǐng)日期2006年1月9日優(yōu)先權(quán)日2005年1月10日發(fā)明者于爾格·萊曼,埃米·旭婷·汪,戴維·赫斯特,羅伯特·M·瓊斯,辛泳俊申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司