專(zhuān)利名稱(chēng)：：治眩暈的丸狀緩釋制劑的制作方法治眩暈的丸狀緩釋制劑本發(fā)明涉及用于治療各種原因引起的眩暈的丸狀形式的緩釋制劑的藥物組合物。除了頭痛外，眩暈(拉丁語(yǔ)vertigo)是患者抱怨的最常見(jiàn)的癥狀。在此是指所謂多感覺(jué)的綜合征，特征在于多種意義上被擾亂的知覺(jué)，隨之出現(xiàn)身體空間安全感的喪失，和由此引起的平衡感破壞。在完全表現(xiàn)時(shí)，眩暈表現(xiàn)為假性移動(dòng)的感覺(jué)，跌倒傾向以及惡心和嘔吐。眩暈既可以短暫出現(xiàn)也可以持續(xù)出現(xiàn)。眩暈是指空間和移動(dòng)感覺(jué)難受的扭曲，導(dǎo)致平衡感破壞。在此不是獨(dú)立的疾病，而是包含在不同身體情況下的多種原因和來(lái)源的綜合癥狀。DE10301981Al公開(kāi)一種治眩暈的制劑，其聯(lián)合含有桂利溱和暈海寧。在此令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，所述活性物質(zhì)的聯(lián)合導(dǎo)致協(xié)同增效的效果。不過(guò)其缺點(diǎn)是，該作用在較短時(shí)間后減弱，必須在白天多次服用進(jìn)一步的劑量。迄今必須在一天中分多至5次來(lái)使用該藥物。因而由此帶來(lái)的與順應(yīng)性相關(guān)問(wèn)題是明顯的。本發(fā)明的目的是提供一種治療眩暈的體系，其作用時(shí)間比常用的藥物有所延長(zhǎng)。本發(fā)明的目的通過(guò)根據(jù)主權(quán)利要求的藥物組合物得以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明藥物組合物的有利改進(jìn)記載在從屬權(quán)利要求中。根據(jù)本發(fā)明，該目的通過(guò)含有桂利嗪和暈海寧的藥物組合物得以實(shí)現(xiàn)，其中活性物質(zhì)的釋放得以延緩，該制劑以丸狀存在。在此，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選，該藥物組合物還含有粘合劑、緩釋劑和填料。此外優(yōu)選還含有其它助劑。優(yōu)選一種根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中，粘合劑/填料在核中的重量比例為50/1~5/1,以及緩釋劑/其它助劑在包衣液中的重量比例為4/1~1.5/1。更特別優(yōu)選一種根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中，粘合劑/填料在核中重量比例為33.12/1-6.25/1，以及緩釋劑/其它助劑在包衣液中的重量比例為3/1~2.2/1。在此還優(yōu)選，所述粘合劑選自低粘性的羥丙基曱基纖維素(HPMC)<1000cp、微晶纖維素和/或聚乙二醇(PEG)。在此還優(yōu)選，所述緩釋劑選自低粘性的羥丙基曱基纖維素(HPMC)<1000cp和/或EudragitRL/RS/NE。還特別優(yōu)選，所述緩釋劑同時(shí)是成膜劑。本發(fā)明另一主題是根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于治療各種原因引起的眩暈的用途。本發(fā)明另一主題還有桂利溱和暈海寧或其生理學(xué)相容的鹽聯(lián)合用于治療各種原因引起的眩暈的用途。桂利嚷(CAS293-57-7)是l-二苯甲基-4-反式-肉桂?；咪诘膰?guó)際自由命名(INN)。在此涉及抗眩暈藥(Antiverginosum)，根據(jù)最新知識(shí)，其主要作為前庭毛細(xì)胞的鉀通道阻斷劑起作用。暈海寧(CAS523-87-5)是苯海拉明的8-氯茶堿鹽的國(guó)際自由命名(INN)，是一種具有抗膽堿能性質(zhì)的抗組胺藥，其起到抗眩暈和抗嘔吐作用。所述活性物質(zhì)在水中的溶解性很不同，即桂利溱約2mg/100ml，暈海寧約3mg/ffll。由于明顯不同的溶解性，目前還不能提供一種緩釋劑型，其以這種時(shí)間上接近的方式釋放活性物質(zhì)，從而得到活性物質(zhì)聯(lián)合的協(xié)同增效的效果?，F(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，確定的助劑的組合，只要所述助劑以確定的量比彼此存在，具有根據(jù)本發(fā)明的緩釋的效果?？梢员砻?，所述粘合劑、緩釋劑和填料必須以確定的比例彼此存在，以便起到時(shí)間上接近的釋放活性物質(zhì)的本發(fā)明效果。本發(fā)明的目的是通過(guò)一種在主權(quán)利要求中描述的藥物組合物實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明組合物有利的技術(shù)方案記載在從屬權(quán)利要求中。因此，所述目的是通過(guò)提供一種緩釋的組合物實(shí)現(xiàn)的，該組合物含有確定的重量比例的粘合劑、緩釋劑和填料。粘合劑填料在丸的核中的根據(jù)本發(fā)明的重量比例為50:i~5:i，以及緩釋劑其它助劑在包衣液中的重量比例為4:i~i.5:i。在此特別優(yōu)選粘合劑填料在丸的核中的重量比例為33.12:1~6.25:i，以及緩釋劑其它助劑在包衣液中的重量比例為3:i~2.2:i。同樣令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在該量比例情況下，以最佳的比例彼此相關(guān)地釋放活性物質(zhì)暈海寧和桂利喚。就這樣即可實(shí)現(xiàn)該活性物質(zhì)聯(lián)合的協(xié)同增效的效果。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種粘合劑，選自低粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)<1000cp、羥丙基纖維素(HPC)、微晶纖維素和/或聚乙二醇(PEG)或者選自它們的混合物。但是，根據(jù)本發(fā)明，也可以使用技術(shù)人員認(rèn)為等價(jià)的其它粘合劑。也可以組合所述的和其它的粘合劑，從而得到根據(jù)本發(fā)明的組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還含有至少一種緩釋劑，其選自低粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)<1000cp、EudragURL、EudragitRS和/或EudragitNE或者選自它們的混合物。但是，根據(jù)本發(fā)明，也可以使用技術(shù)人員認(rèn)為等價(jià)的其它緩釋劑。也可以組合所述的和其它的緩釋劑，從而得到根據(jù)本發(fā)明的組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還含有其它助劑，如選自軟化劑(例如三醋精，PEG等)，分離劑(例如滑石，甘油單硬脂酸酯等)、顏料和/或色素或它們的混合物。這樣的助劑例如是硬脂酸鎂，滑石，氧相二氧化硅(Aerosil)，分離劑，潤(rùn)滑劑等，它們使得用機(jī)械加工所述混合物變得容易和/或成為可能。但是，根據(jù)本發(fā)明，也可以使用技術(shù)人員認(rèn)為等價(jià)的其它助劑。也可以組合所述的和其它助劑，從而得到根據(jù)本發(fā)明的組合物。根據(jù)本發(fā)明合適的制劑劑型是技術(shù)人員已知的，可以是丸，被丸填充的膠嚢，例如由明膠等制成的劑型。制備這種藥物劑型是技術(shù)人員已知的(例如HagersHandbuchderPharmazeut.Praxis,5.Aufl.von1990—1995imSpringer-Verlag，Berlin)。以下實(shí)施例解釋本發(fā)明實(shí)施例1用于制備本發(fā)明的緩釋制劑的一般制備方法以已知方式制備本發(fā)明的藥物組合物。在此，暈海寧、桂利溱、粘合劑和填料預(yù)混，借助水，在轉(zhuǎn)動(dòng)的板上、在轉(zhuǎn)動(dòng)的滾筒中或在擠出機(jī)中成丸，這樣得到的丸在粒徑范圍600-1200Mm內(nèi)分級(jí)，然后用緩釋劑和其它助劑的懸浮液在醇存在下對(duì)該丸包衣，以及將這樣得到的經(jīng)包衣的丸裝填充在明膠膠嚢中。按照如上所述的不同配方制備本發(fā)明的組合物，并按照歐洲藥典的Paddle方法確定其釋放。以下通過(guò)表和附圖更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。分別為表2:表格說(shuō)明根據(jù)表1的配方1的本發(fā)明藥物組合物的釋放圖1:桂利嚷的釋放圖，圖2:暈海寧的釋放圖，表3:表格說(shuō)明常用的桂利溱/暈海寧制劑的釋放，圖3:桂利嚷的釋放圖，和圖4:暈海寧的釋放圖。表2表示表格說(shuō)明在使用表1的配方1的本發(fā)明藥物組合物情況下桂利"秦(Cinnariazin)和暈海寧(Dimenhydrat)的釋方文。圖1表示從本發(fā)明的組合物釋放桂利溱(Wl)的圖。圖2表示其中繪出暈海寧(W2)的釋放(F)與時(shí)間(Z)的關(guān)系的圖。與表2相比，表3表示表格說(shuō)明在常用的、非本發(fā)明的桂利溱/暈海寧制劑情況下桂利溱和暈海寧的釋放。圖3表示其中繪出桂利溱(W1)的釋放(F)與時(shí)間(Z)的關(guān)系的圖。圖4表示其中繪出暈海寧(W2)的釋放(F)與時(shí)間(Z)的關(guān)系的圖。從本發(fā)明的藥物組合物體外釋放桂利嗪堿在90分鐘后為20%-40%，在180分鐘后為45%-65%,在420分鐘后為>85%。暈海寧的體外釋放在120分鐘后為20%-40%，在210分鐘后為40%-60%，在420分鐘后為>80%。比較圖1和3以及2和4表明，對(duì)于桂利溱和暈海寧未緩釋化的混合物而言，桂利溱或暈海寧的釋放首先明顯升高，然后保持在約100%的值，而對(duì)于本發(fā)明的組合物而言，釋放的升高延緩發(fā)生。實(shí)施例2-6下表1表示用于制備丸狀的本發(fā)明制劑的配方。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>這種根據(jù)本發(fā)明的配方由于活性物質(zhì)以時(shí)間上接近的方式釋放，因此也具有本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，所以其協(xié)同增效的效果得以保持。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.含有桂利嗪和暈海寧的藥物組合物，其特征在于，活性物質(zhì)釋放得到延緩，并且該制劑以丸狀存在。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還含有粘合劑、緩釋劑和填料。3.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的藥物組合物，其特征在于，還含有其它助劑。4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的藥物組合物，其特征在于，粘合劑/填料在核中的重量比例為50/1至5/1,以及緩釋劑/其它助劑在包衣液中的重量比例為4/1至1.5/1。5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，粘合劑/填料在核中的重量比例為33.12/1至6.25/1，以及緩釋劑/其它助劑在包衣液中的重量比例為3/1至2.2/1。6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的藥物組合物，其特征在于，所述粘合劑選自低粘性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)<1000cp、微晶纖維素和/或聚乙二醇(PEG)。7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的藥物組合物，其特征在于，所述緩釋劑選自低粘性的羥丙基曱基纖維素(HPMC)<1000cp和/或EudragitRL/RS/NE。8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的藥物組合物，其特征在于，所述緩釋劑同時(shí)是成膜劑。9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的藥物組合物用于治療各種原因引起的眩暈的用途。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療各種原因引起的眩暈的丸狀緩釋制劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及含有桂利嗪和暈海寧的藥物組合物，其中活性物質(zhì)釋放得以延緩，并且該制劑以丸狀存在。該藥物組合物還含有粘合劑、緩釋劑和填料。文檔編號(hào)A61K31/495GK101141963SQ200680008835公開(kāi)日2008年3月12日申請(qǐng)日期2006年3月23日優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日發(fā)明者G·弗朗卡斯申請(qǐng)人:亨尼希藥劑有限及兩合公司