專利名稱：用于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物，其可以為可吞食的、可咀嚼的和/或可溶解的，包 含多種維生素和礦物質(zhì)；本發(fā)明還涉及使用這些組合物進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充并預(yù) 防、治療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸癌和/或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù) 面效應(yīng)的方法。
背景技術(shù)：
在美國(guó)，心血管疾病一直是導(dǎo)致男性和女性死亡的第一大原因。 Statistics Related to Heart Disease ， 可 得 自 www.health.uab.edu/show.asp durki=39661 (最后訪問于2005年1月6日)。 在美國(guó)，結(jié)腸直腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因，每年約奪去55000人 的 生 命 。 Colorectal Cancer FactSheet ， 可 得 自 www.fdhn.org/html/education/colorectal/facts.html (最后訪問于2005年1月6 日)。骨質(zhì)疏松癥，或稱骨量和骨密度的降低，也是較大的健康問題。目前 估計(jì)有2800萬美國(guó)人患有一些形式的骨質(zhì)疏松癥，其中超過80%為女性。 NIH Consensus Development Panel, J.Amer.Med.Assoc. 785-95 (2001)。最 近的營(yíng)養(yǎng)研究進(jìn)展建議，以特定的維生素和礦物質(zhì)進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，作為 對(duì)適當(dāng)飲食、運(yùn)動(dòng)和醫(yī)療處理的輔助，能夠幫助預(yù)防、治療和/或減少這些 疾病的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。營(yíng)養(yǎng)在維持良好健康中起關(guān)鍵性的作用，而營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充在針對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良
和疾病的保護(hù)中起極其重要的作用。例如，近期的研究已表明，維生素和 礦物質(zhì)幫助預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸癌和骨質(zhì)疏松癥的 發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。盡管補(bǔ)充某些維生素和礦物質(zhì)保護(hù)免于這些疾病的發(fā) 作，但已發(fā)現(xiàn)其它維生素和礦物質(zhì)抑制這些某些維生素和礦物質(zhì)的有益作用。具體而言，B-復(fù)合維生素如維生素B6、 B9和B,2,鈣，維生素D3，鎂 和硼在預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸癌和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生 或負(fù)面效應(yīng)的生理機(jī)制中起主要作用。補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)如維生素A、 維生素K和鐵可能抑制B-復(fù)合維生素、鈣、維生素D"鎂和硼的有益作 用。因此，在建立或選擇營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充時(shí)，有必要了解個(gè)體患者和人群的生理 需要和危險(xiǎn)以及各種維生素和礦物質(zhì)之間的相互作用。此外，盡管一些患者可能更喜歡可吞食的劑型，但是估計(jì)有50%的人 群吞食整個(gè)藥片有問題。Serger， 50 J. Pharm. Pharmacol. 375-82 (1998)。 這些問題能夠?qū)е聦?duì)給藥方案的依從性差，或者甚至導(dǎo)致不依從給藥方 案，并因此對(duì)預(yù)防治療功效產(chǎn)生負(fù)面影響。通過可咀嚼的或可溶解的組合 物進(jìn)行維生素和礦物質(zhì)的皮內(nèi)(/《)給藥解決該問題，因?yàn)樗鼋M合物不需 要被整個(gè)吞食。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供組合物及使用所述組合物進(jìn)行預(yù)防性和治療性營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充 的方法。具體而言，本發(fā)明包含預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直 腸癌和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)的維生素和礦物質(zhì)。還可以配制本發(fā) 明以排除已知抑制所包含的維生素和礦物質(zhì)的有益作用的維生素和礦物 質(zhì)。根據(jù)個(gè)體患者的偏好，本發(fā)明的組合物可以為可吞食的、可咀嚼的或 可溶解的形式。劑型的選擇提高給藥的方便程度和對(duì)給藥方案的依從性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以包含B-復(fù)合維生素如維 生素B6、 B9和B^，鈣，維生素D3，鎂和硼中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述B-復(fù)合維生素可以包括鹽酸吡多辛 (pyridoxine hydroxine)形式的維生素B6、葉酸(folic add)形式的維生素B9和域氰鈷胺素形式的維生素Bu中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以包含葉酸(folacin)、甲基葉酸鹽(metafolin)、葉酸 鹽或其天然異構(gòu)體形式的維生素B9，所述天然異構(gòu)體包括(6S)-四氫葉酸、 5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5,10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫 葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或其聚谷氨?；苌铩Ｔ诒景l(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含鹽酸吡多辛形式的 維生素B6、葉酸形式的維生素B9、氰鈷胺素形式的維生素B^、碳酸鈣形 式的轉(zhuǎn)、膽轉(zhuǎn)化醇形式的維生素D3、氧化鎂形式的鎂和/或硼氨基酸螯合 物形式的硼中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以基本上不含添加的維生 素A、添加的維生素K、添加的鐵和添加的乳糖中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以基本上不含添加的P-胡蘿卜 素；基本上不含添加的a-胡蘿卜素；基本上不含添加的葉黃素；基本上不 含添加的番茄紅素；基本上不含添加的玉米黃素；基本上不含添加的維生素Bn基本上不含添加的維生素B2;基本上不含添加的維生素B3;基本上不含添加的維生素B4;基本上不含添加的維生素B5;基本上不含添加的維生素B6;基本上不含添加的維生素B7;基本上不含添加的維生素Bs; 基本上不含添加的維生素B9;基本上不含添加的維生素Bu);基本上不含 添加的維生素Bu;基本上不含添加的維生素B,2;基本上不含添加的維生 素C;基本上不含添加的維生素D3;基本上不含添加的維生素E;基本上 不含添加的鈣；基本上不含添加的鉻；基本上不含添加的銅；基本上不含 添加的鎂；基本上不含添加的錳；基本上不含添加的硒；基本上不含添加 的鋅；基本上不含添加的硼；基本上不含添加的無臭大蒜；基本上不含添 加的輔酶Q-10;基本上不含添加的L-肉堿；基本上不含添加的葡萄籽提 取物；基本上不含添加的綠茶提取物；基本上不含添加的櫟精；基本上不 含添加的山楂果提取物(hawthome berries);和/或基本上不含添加的a-硫辛酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含藥學(xué)可接受的載體，例
如粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、乳化劑、崩解劑、淀粉、 水、油、醇、防腐劑和糖中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含甜味劑，例如蔗糖、 果糖、高果糖玉米糖漿、右旋糖、糖精鈉、麥芽糖糊精、天冬甜素、丁磺 氨鉀、新橙皮苷二氫查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸單銨及其混合物中的 一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含食用香料，例如茴 香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂葉油、茴香油、桉葉油、 百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、檸檬 油、橙油、白檸檬油、圓柚油、葡萄油、蘋果香精、梨香精、桃香精、漿果香精、野生漿果香精(wildberry essence)、棗椰香精(date essence)、越桔 香精、獼猴桃香精、草莓香精、樹莓香精、櫻桃香精、李子香精、菠蘿香 精、杏香精、天然混合漿果食用香料(natural mixed berry flavor)、檸檬酸、 蘋果酸、香草精(vanilla)、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含二甲基聚硅氧烷形 式的垸基聚硅氧垸。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以為可咀嚼的巧克力形 式，其包含果糖、巧克力、聚維酮(plasdone)、異丙醇、阿拉伯膠、天然巧 克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸鎂。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約5 mg至約15 mg的 維生素B6、約1 mg至約3 mg的葉酸、約12嗎至約38嗎的維生素B12、 約250 mg至約750 mg的韓、約100 IU至約300 IU的維生素D3、約25 mg 至約75 mg的鎂和約0.5 mg至約2 mg的硼中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含碳酸鈣形式的鈣。在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約671 mg至約2013 mg的碳酸 鈣。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約8 mg至約12 mg的 維生素B6、約1 mg至約2.2 mg的葉酸、約20昭至約30 ng的維生素B12、 約400 mg至約600 mg的鈣、約160 IU至約240 IU的維生素D3、約40 mg
至約60 mg的鎂和約0.5 mg至約1.5 mg的硼中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含碳酸鈣形式的鈣。在另 —實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約1047 mg至約1610mg的碳酸 鈣。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約9 mg至約11 mg的 維生素B6、約1.5 mg至約1,75 mg的葉酸、約22昭至約28嗎的維生素 B12、約450 mg至約550 mg的鈣、約180IU至約220 IU的維生素D3、約 45 mg至約55 mg的鎂和約0.8 mg至約1.2 mg的硼中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含碳酸鈣形式的鈣。在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約1208mg至約1776mg的碳酸 鈣。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約10mg的維生素B6、 約1.6 mg的葉酸、約25嗎的維生素B12、約500 mg的鈣、約200 IU的 維生素Ds、約50mg的鎂和約lmg的硼中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含碳酸鈣形式的鈣。在另 一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含約1342mg的碳酸鈣。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，將所述組合物給藥至患者以預(yù)防、治療 和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸癌和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。本發(fā)明還包括將本發(fā)明的組合物作為預(yù)防措施給藥至患者以預(yù)防、治 療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸癌和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)的方 法。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含B-復(fù)合維生素、鈣、維生素D3、鎂和硼。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其為 可吞食的、可咀嚼的或可溶解的形式。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含鹽酸吡多辛形式的維生素B6、葉酸形式的維生素B9和/或氰鈷胺素形式 的維生素B,2中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，維生素B9 可以為葉酸、甲基葉酸鹽、葉酸鹽或其天然異構(gòu)體中的一種或多種的形式， 所述天然異構(gòu)體包括(6S)四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(68)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5,10-亞甲基 -(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸和5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或其聚谷氨酰基衍生物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含鹽酸吡多辛形式的維生素B6、葉酸形式的維生素B9、氰鈷胺素形式的 維生素Bu、碳酸鈣形式的鈣、膽鈣化醇形式的維生素D3、氧化鎂形式的 鎂和硼氨基酸螯合物形式的硼中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其基 本上不含添加的維生素A、添加的維生素K、添加的鐵和添加的乳糖中的 一種或多種。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以利用這樣的組合物，其基本上 不含添加的P-胡蘿卜素；基本上不含添加的oc-胡蘿卜素；基本上不含添加 的葉黃素；基本上不含添加的番茄紅素；基本上不含添加的玉米黃素；基 本上不含添加的維生素B1;基本上不含添加的維生素B2;基本上不含添 加的維生素B3;基本上不含添加的維生素B4;基本上不含添加的維生素 B5;基本上不含添加的維生素B6;基本上不含添加的維生素B7;基本上 不含添加的維生素B8;基本上不含添加的維生素B9;基本上不含添加的 維生素B9;基本上不含添加的維生素Bn);基本上不含添加的維生素Bu; 基本上不含添加的維生素B12;基本上不含添加的維生素C;基本上不含 添加的維生素D3;基本上不含添加的維生素E;基本上不含添加的轉(zhuǎn)；基 本上不含添加的鉻；基本上不含添加的銅；基本上不含添加的鎂；基本上 不含添加的錳；基本上不含添加的硒；基本上不含添加的鋅；基本上不含 添加的硼；基本上不含添加的無臭大蒜；基本上不含添加的輔酶Q-10;基 本上不含添加的L-肉堿；基本上不含添加的葡萄籽提取物；基本上不含添 加的綠茶提取物；基本上不含添加的櫟精；基本上不含添加的山楂果提取 物；和/或基本上不含添加的a-硫辛酸。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含藥學(xué)可接受的載體，例如粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、 乳化劑、崩解劑、淀粉、水、油、醇、防腐劑和糖中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含甜味劑，例如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖漿、右旋糖、糖精鈉、麥芽糖 糊精、天冬甜素、丁磺氨鉀、新橙皮苷二氫查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草 酸單銨及其混合物中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含食用香料，例如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂葉 油、茴香油、桉葉油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏 仁油、山扁豆油、檸檬油、橙油、白檸檬油、圓柚油、葡萄油、蘋果香精、 梨香精、桃香精、漿果香精、野生漿果香精、棗椰香精、越桔香精、獼猴 桃香精、草莓香精、樹莓香精、櫻桃香精、李子香精、菠蘿香精、杏香精、 天然混合漿果食用香料、檸檬酸、蘋果酸、香草精、草香醛、可可、巧克 力和薄荷醇中的一種或多種。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含二甲基聚硅氧垸形式的烷基聚硅氧垸。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用可咀嚼的巧克力形式 的組合物，其包含果糖、巧克力、聚維酮、異丙醇、阿拉伯膠、天然巧克 力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸鎂。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含約5mg 至約15 mg的維生素B6、約1 mg至約3 mg的葉酸、約12嗎至約38昭 的維生素B12、約250 mg至約750 mg的鈣、約100IU至約300IU的維生 素D3、約25 mg至約75 mg的鎂和約0.5 mg至約2 mg的硼中的一種或多 種。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含碳酸鈣 形式的鈣。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含 約671 mg至約2013 mg的碳酸鈣。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含約8 mg至約12 mg的維生素B6、約1 mg至約2.2 mg的葉酸、約20嗎 至約30昭的維生素B12、約400 mg至約600 mg的鈣、約160 IU至約240IU的維生素D3、約40 mg至約60 mg的鎂和約0.5 mg至約1.5 mg的硼中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含碳酸鈣 形式的鈣。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含 約1047 mg至約1610 mg的碳酸鈣。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含約9 mg至約11 mg的維生素B6、約1.5 mg至約1.75 mg的葉酸、約22 嗎至約28嗎的維生素B12、約450 mg至約550 mg的鈣、約180 IU至約 220 IU的維生素D3、約45 mg至約55 mg的鎂和約0.8 mg至約1.2 mg的 硼中的一種或多種。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含碳酸鈣 形式的鈣。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含 約1208 mg至約1476 mg的碳酸鈣。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包 含約10 mg的維生素B6、約1.6 mg的葉酸、約25昭的維生素B12、約500 mg的轉(zhuǎn)、約200 IU的維生素D3、約50 mg的鎂和約1 mg的硼中的一種 或多種。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含碳酸鈣 形式的鈣。在另一實(shí)施方案中，所述方法可以利用這樣的組合物，其包含 約1342 mg的碳酸鈣。本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將通過以下詳細(xì)描述變得清楚。該詳 細(xì)描述和具體實(shí)施例雖然指明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但僅以說明的方式 給出。因此，本發(fā)明還包括那些通過該詳細(xì)描述變得對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員清 楚、在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和修改。
具體實(shí)施方式
要理解，本發(fā)明并不限于本文詳細(xì)描述的具體方法、方案、填充劑和 賦形劑等，因?yàn)樗鼈兛梢愿淖?。還要理解，本文所用的術(shù)語僅為描述具體 實(shí)施方案的目的而用，而不意欲限制本發(fā)明的范圍。必須注意，除非上下 文清楚地另外指明，本文和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一種"、"一 個(gè)"和"所述"包括復(fù)數(shù)指代。因此，例如，"一種維生素"是指一種或 多種維生素，并包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的其等同物等等。除非另外定義，本文所用的所有科技術(shù)語均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。盡管描述了具體的方法、裝置和 材料，但是與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料均可以用于實(shí) 踐或測(cè)試本發(fā)明。本文所用的術(shù)語"個(gè)體"包括任何和所有生物，并且包括術(shù)語"患者"。 "個(gè)體"可以指人或任何其它動(dòng)物。本文所用的短語"藥學(xué)可接受的"是指那些化合物、材料、組合物和 /或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適于與人和動(dòng)物組織接觸使用而無 過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。短語"可吞食的形式"是指任何這樣的組合物，其在置于口腔中時(shí)不 易溶解，并且可以無任何咀嚼或不適地整個(gè)吞食。在一個(gè)實(shí)施方案中，這 樣的組合物可以具有不含尖緣，含有光滑、均勻且基本無泡的外包衣的形 狀。短語"可咀嚼的形式"是指任何相對(duì)軟的組合物，其在口服給藥后在 口腔中被咀嚼，具有令人愉快的味道和口感，并且在咀嚼后快速破裂成小 塊并開始溶解，從而使它們基本上作為溶液被吞食。短語"可溶解的形式"是指任何這樣的組合物，其在口腔中溶解進(jìn)入 溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的組合物可以在置于口腔中后無任何咀嚼而在60秒或更短的時(shí)間內(nèi)溶解。術(shù)語"口感"是指當(dāng)咀嚼或吞食營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑時(shí)，人所經(jīng)歷的與味道無關(guān) 的愉快感受方面。例如且不限于此，口感方面包括組合物的硬度和脆性， 所述組合物是否耐嚼、牙磣、油膩、含奶油、含水多、有粘性、易溶解、 澀、起泡等等，以及所述組合物的大小、形狀和劑型(片劑、散劑、凝膠劑 等)。如上所述，在美國(guó)，心血管疾病是成年人死亡的第一大原因。在美國(guó)， 結(jié)腸直腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因，每年奪去約55000人的生命。
另外，估計(jì)有2800萬美國(guó)人患有骨質(zhì)疏松癥。最近的營(yíng)養(yǎng)研究進(jìn)展建議， 以某些維生素和礦物質(zhì)進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，作為對(duì)適當(dāng)飲食、運(yùn)動(dòng)和醫(yī)療處 理的輔助，能夠幫助預(yù)防、治療和/或減少這些疾病的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。本發(fā)明的組合物和方法提供通過利用維生素和礦物質(zhì)組合來優(yōu)化良 好健康的手段，所述組合的目的特別在于預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病、 結(jié)腸直腸癌和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。本發(fā)明的組合物和方法可以 被給藥至或針對(duì)個(gè)體，例如人或其它生物。可以包含在本發(fā)明中的每種添 加的維生素和礦物質(zhì)，包括B-復(fù)合維生素，例如維生素B6、 B9和域B,2， 鈣，維生素D3，鎂和硼，在預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸 癌和/或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)中起特定作用。在一個(gè)具體實(shí)施方案 中，可以將包括維生素A、維生素K、鐵和乳糖在內(nèi)的抑制這些化合物的 有益效應(yīng)的維生素和礦物質(zhì)特別地排除在本發(fā)明的組合物和方法之外。另 外，在另一具體實(shí)施方案中，其它添加的維生素和/或礦物質(zhì)也可被排除。 例如，本發(fā)明的組合物和方法可以基本上不含添加的|3-胡蘿卜素；基本上 不含添加的a-胡蘿卜素；基本上不含添加的葉黃素；基本上不含添加的番 茄紅素；基本上不含添加的玉米黃素；基本上不含添加的維生素Bn基本 上不含添加的維生素B2;基本上不含添加的維生素B3;基本上不含添加 的維生素B4;基本上不含添加的維生素Bs;基本上不含添加的維生素B6;基本上不含添加的維生素B7;基本上不含添加的維生素B8;基本上不含添加的維生素B9;基本上不含添加的維生素Bu);基本上不含添加的維生 素Bn;基本上不含添加的維生素B^基本上不含添加的維生素C;基本 上不含添加的維生素D3;基本上不含添加的維生素E;基本上不含添加的 鈣；基本上不含添加的鉻；基本上不含添加的銅；基本上不含添加的鎂； 基本上不含添加的錳；基本上不含添加的硒；基本上不含添加的鋅；基本上不含添加的硼；基本上不含添加的無臭大蒜；基本上不含添加的輔酶 Q-10;基本上不含添加的L-肉堿；基本上不含添加的葡萄籽提取物；基本 上不含添加的綠茶提取物；基本上不含添加的櫟精；基本上不含添加的山 楂果提取物；和/或基本上不含添加的a-硫辛酸。B-復(fù)合維生素為水溶性營(yíng)養(yǎng)素，其通常不在機(jī)體內(nèi)儲(chǔ)存。這些維生素
在機(jī)體內(nèi)起多種作用。由于它們?cè)陬A(yù)防、治療和/或減少心血管疾病和結(jié)腸 直腸癌的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)中的作用，可以將它們包含于本發(fā)明的組合物和方法中?？梢园诒景l(fā)明的組合物和方法中的B-復(fù)合維生素包括維生素 B6、維生素B9和維生素Bu中的一種或多種。B-復(fù)合維生素通過參與高半胱氨酸的代謝和分解來幫助預(yù)防、治療和 /或減少心血管疾病的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。高半胱氨酸是由氨基酸甲硫氨酸代 謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物。高半胱氨酸水平升高與心血管疾病危險(xiǎn)的增加相關(guān)。 Maxwell, Suppl 1 Basic Res. Cardiol. 165-71 (2003)。由于該代謝產(chǎn)物對(duì)血管 系統(tǒng)的多種有害效應(yīng)，包括損害內(nèi)皮功能、誘導(dǎo)血栓形成和增加氧化應(yīng)激， 因此，高半胱氨酸水平升高可能導(dǎo)致心血管疾病危險(xiǎn)的增加。Schlaich, 153(2) Atheroscler. 383-89 (2000); Hanratty, 85(3) Heart 326-30 (2001)。該中間產(chǎn)物的有效分解對(duì)避免這些對(duì)血管系統(tǒng)的有害效應(yīng)來說是必要的，而高 半胱氨酸的代謝分解途徑需要維生素B6、 B9和B^。因此，優(yōu)化這些維生 素的水平通過促進(jìn)高半胱氨酸的有效分解而具有心臟保護(hù)效應(yīng)。Haynes, 16(5) Cardiovasc, Drugs Ther. 391-9 (2002)。維生素B9還可能具有除其在高半胱氨酸分解中的作用以外的保護(hù)免 于心血管疾病的額外的生理效應(yīng)。Bailey, 133(6) J. Nutr. 1961S-68S (2003); Doshi， 41(11) Clin. Chem. Lab. Med. 1505-12 (2003); Haynes,見上。例如，維 生素B9提高促進(jìn)健康的來自內(nèi)皮的化合物一氧化氮(NO)的水平和功能。 Das, 19(7-8) Nutr. 686-92 (2003)。維生素B9通過增強(qiáng)酶一氧化氮合酶的活 性、刺激內(nèi)源四氫生物蝶呤和抑制細(xì)胞內(nèi)過氧化物的生成而產(chǎn)生該效應(yīng)。 所有這些作用均增加NO的半衰期，因此產(chǎn)生保護(hù)心臟的效應(yīng)。Lucock， 71 Mol. Genet Metab. 121-38 (2000)。除了其保護(hù)心臟的效應(yīng)以外，維生素B9的補(bǔ)充和作為結(jié)果的改善的 葉酸鹽狀態(tài)還降低選定組織(最值得注意的是結(jié)腸直腸)中發(fā)生癌癥的危 險(xiǎn)。Bailey，見上；Young-In, 57 Nutr. Reviews 314-24 (1999); Giovanucci, 129 Ann. Intern. Med. 517-24 (1998)。由于其在核苷酸合成中的重要作用，維生 素B9的補(bǔ)充可以保護(hù)免于結(jié)腸直腸癌和其它癌癥。具體而言，葉酸在核 酸前體如胸苷酸和嘌呤核苷酸的形成中起關(guān)鍵作用。這些前體形成的減少影響與脫氧核糖核酸(DNA)甲基化、生物合成和穩(wěn)定性有關(guān)的代謝途徑。 這些代謝途徑的不穩(wěn)定能夠?qū)е庐惓５腄NA合成與修復(fù)，因而通過改變 關(guān)鍵腫瘤抑制基因和原癌基因的表達(dá)而增強(qiáng)致癌作用。Sergio等人Nature Rev. Cane. 601-14 (2003); Lucock，見上。通過維生素B9的補(bǔ)充來確保合適 的核酸前體水平能夠預(yù)防、治療和/或減少這些促進(jìn)癌癥的效應(yīng)的發(fā)生或負(fù) 面效應(yīng)。B-復(fù)合維生素B6、 Bs和B12的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充能夠幫助預(yù)防、治療和/或減 少心血管疾病和結(jié)腸直腸癌的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中， 本發(fā)明的組合物和方法可以包含或使用鹽酸吡多辛形式的維生素B6。在另 一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以包含維生素B6，其量在約 5mg至約15mg的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方 法可以包含維生素B6，其量在約8mg至約12mg的范圍內(nèi)。在另一具體 實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以包含維生素B6，其量在約9mg 至約llmg的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可 以包含維生素Be，其量為約10mg。本發(fā)明的組合物和方法可以包含維生素B9。在一個(gè)具體實(shí)施方案中， 可以包含葉酸形式的維生素B9。在另一具體實(shí)施方案中，可以包含維生素 B9，其量在約lmg至約3mg的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，可以包 含維生素B9，其量在約lmg至約2.2mg的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案 中，可以包含維生素B9，其量在約1.5 mg至約1.75 mg的范圍內(nèi)。在另一 實(shí)施方案中，可以包含維生素B9，其量為約1.6mg。在本發(fā)明的其它實(shí)施 方案中，可以包含葉酸、甲基葉酸鹽、葉酸鹽及其天然異構(gòu)體的形式中的一種或多種的維生素B9。本發(fā)明的組合物和方法還可以包含維生素B12。在一個(gè)實(shí)施方案中， 可以包含氰鈷胺素形式的維生素B12。在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中， 可以包含維生素Bw其量在約12嗎至約38嗎的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另 一具體實(shí)施方案中，可以包含維生素Bu，其量在約20嗎至約30嗎的范 圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，可以包含維生素Bu，其量在約 22 pg至約28 pg的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可以包含維生素 B12，其量為約25嗎。骨骼系統(tǒng)是不斷再生的活組織基質(zhì)。它經(jīng)歷破壞和重建的過程，稱為 重塑，該過程被稱為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的一組特化骨細(xì)胞調(diào)控。成骨細(xì) 胞通過合成膠原來建立骨量，而破骨細(xì)胞在稱為吸收的過程中通過它們分 泌酸和酶的能力來破壞骨。伴隨該不斷改變出現(xiàn)所述重塑過程紊亂的危 險(xiǎn)，所述紊亂導(dǎo)致變性疾病骨質(zhì)疏松癥，或者只導(dǎo)致骨量和骨密度的損失。 對(duì)骨健康而言重要的營(yíng)養(yǎng)素(最值得注意的是鈣)的不適當(dāng)?shù)南哪軌驅(qū)е?或加重這樣的紊亂。因此，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥，已表明鈣補(bǔ)充具有預(yù)防和治 療兩方面的益處。NIH Consensus Development Panel,見上；Shills等人， Modem Nutrition in Health and Disease 141-55 (9th ed. 1999); O'Brien, 56 Nutr. Rev. 148-50 (1998); Dowson-Hughes等人，328 N. Engl, J, Med. 670-76 (1997); Reid等人，328 N. Engl. J. Med. 460-64 (1993)。鈣是人體內(nèi)最豐富的礦物質(zhì)，其99%儲(chǔ)存于骨和牙中。雖然骨和牙以 外的其余系統(tǒng)鈣僅占總量的1°/。，但其精密地平衡并與關(guān)鍵生理功能有關(guān)。 這些過程包括血壓調(diào)節(jié)、肌肉收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)和血液凝固。Shils等人，at 141-55。最近的研究還闡明了以下的可能性，即補(bǔ)充的鈣可能降低結(jié)腸直 腸癌的危險(xiǎn)。Weingarten等人，1 Cochrane Database Syst Rev. CD003548 (2004); Grau等人，95(23) J. Natl. Cane. Inst. 1765-71 (2003); Sergio等人，見 上；Baron等人，340 N. Eng. J. Med. 101-7 (1997)。關(guān)于該預(yù)防作用的兩個(gè)基 本理論包括鈣沉積膽汁和脂肪酸的能力，其可以刺激結(jié)腸細(xì)胞的增殖。第 二個(gè)假說是鈣對(duì)細(xì)胞外鈣敏感受體(calcium-sensing receptor))的效應(yīng)，導(dǎo)致 對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。Bonner等人，13(12) Oncol. Res. 551-59 (2003); Kalley等人，24 Cancer Detection and Prevention 127-36 (2000)。銬的預(yù)防性 質(zhì)在繼發(fā)于遺傳、生活方式或結(jié)腸息肉病史的結(jié)腸直腸癌高危人群中表現(xiàn) 出最大的益處。由于其預(yù)防、治療和/或減少骨質(zhì)疏松癥和結(jié)腸直腸癌的發(fā)生或負(fù)面效 應(yīng)的能力，本發(fā)明的組合物和方法可以包含螯合形式或非螯合形式的鈣。 在另一具體實(shí)施方案中，可以包含鈣，其量在約250 mg至約750 mg的范 圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，可以包含鈣，其量在約400 mg至約600 mg
的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，可以包含鈣，其量在約450 mg至約 550 mg的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，可以包含鈣，其量為約500 mg。 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可以包含碳酸鈣形式的鈣。在另一具體實(shí)施 方案中，可以包含碳酸鈣，其量在約671 mg至約2013 mg的范圍內(nèi)。在 另一具體實(shí)施方案中，可以包含碳酸鈣，其量在約1047 mg至約1610 mg 的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，可以包含碳酸鈣，其量在約1208 mg 至約1476mg的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，可以包含碳酸鈣，其量 為約1342 mg。維生素D是具有多種系統(tǒng)功能所需的激素原活性的必需營(yíng)養(yǎng)素。由于 其在預(yù)防、治療和/或減少骨質(zhì)疏松癥和結(jié)腸直腸癌的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)中的 作用，本發(fā)明的組合物和方法特別地包含維生素D。 Grau，見上；DeLuca 等人，56Nutr. Rev. S4-S10 (1998)。維生素D為脂溶性物質(zhì)，其對(duì)于維持健康的骨來說是重要的。NIH Consensus Development Panel,見上。維生素D的來源包括飲食和補(bǔ)充來源 以及使用來自陽光的紫外線B (UV-B)輻射經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)在皮膚中由7-脫 氫膽甾醇合成。維生素D的(UV-B)來源使特定人群更容易缺乏，值得注意 的是中老年人、被監(jiān)禁的人(institutionalized)和陽光缺乏氣候中的人。維生素D通過調(diào)控系統(tǒng)鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)而對(duì)骨健康起積極作用。維生素D 增加鈣和磷自腸胃道的吸收，促進(jìn)鈣重吸收進(jìn)入骨組織，并且對(duì)甲狀旁腺 具有調(diào)控效應(yīng)。DeLuca等人，見上。這些功能幫助優(yōu)化鈣代謝和利用。盡 管單獨(dú)的維生素D缺乏可以產(chǎn)生骨礦化不足、轉(zhuǎn)換和流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松 癥(骨變軟)，但是研究已表明，維生素D和鈣的補(bǔ)充對(duì)于骨質(zhì)疏松癥具有 預(yù)防和治療益處。Shils等人，見上；O'Brien,見上；Dowson-Hughes等人, 見上。維生素D還可能具有預(yù)防結(jié)腸直腸癌的性質(zhì)。提出的預(yù)防機(jī)理可能在 于其系統(tǒng)性增強(qiáng)鈣的總的機(jī)體利用，或者是由于獨(dú)立的單獨(dú)的活性。Holt, 11(1) Cane. Epidemiol. Biomarkers Prev. 113-19 (2002)。這些其他功能包括 劑量依賴性抑制結(jié)腸癌增殖，從而將增殖轉(zhuǎn)換為分化。還已表明維生素D 在正常和惡性結(jié)腸組織中保護(hù)免于氧化DNA損傷方面是有益的。Kallay，40(8) Food Chem. Toxicol. 1191-96 (2002)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的新組合物和方法可以包含或使用維生素D3。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，維生素D3可以為膽鈣化醇的形式。在 另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以包含維生素D3，其量在約100 IU至約300 IU的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合 物和方法可以包含維生素D3，其量在約160IU至約240IU的范圍內(nèi)。在 另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以包含維生素D3，其量在 約180 IU至約220 IU的范圍內(nèi)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合 物和方法可以包含維生素D3，其量為約200 IU。鎂在機(jī)體內(nèi)也起多種作用。由于其在預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病 和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)中的作用，本發(fā)明的組合物和方法特別地 包含鎂。部分由于其作為心肌中鈣和鉀通道的重要調(diào)質(zhì)，因此鎂缺乏可能與心血管疾病和高血壓有關(guān)。具體而言，鎂對(duì)于維持神經(jīng)的電化學(xué)電位和肌膜 與神經(jīng)肌肉接頭傳遞而言是關(guān)鍵的，在心臟中尤其重要。Iseri， 108 Am. Heart J. 188-93 (1984)。那么，鎂缺乏與心血管疾病和高血壓有關(guān)就不意外 了 。 Agus等人，17 Crit. Care Clin. 175-87 (2001)。事實(shí)上，口服鎂治療在冠 心病患者中增強(qiáng)內(nèi)皮功能。Shechter等人，102 Circulation 2353-58 (2000)。鎂在骨礦化中起關(guān)鍵作用。Dima等人，83(8) J. Endocrin, Met. 2742-48 (1998)。其在激活重建骨的成骨細(xì)胞和增強(qiáng)骨組織對(duì)甲狀旁腺素的敏感性 中是必需的。鎂還在維生素D的最佳利用中起關(guān)鍵作用。Shils等人，見上。 因此，研究已表明絕經(jīng)后婦女中的骨密度增加與它們攝入補(bǔ)充的鎂有關(guān)。本發(fā)明的新組合物和方法可以包含或使用螯合形式或非螯合形式的 鎂。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以包含氧化鎂形式 的鎂。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可以包含鎂，其量在約25mg至約75 mg的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可以包含鎂，其量在約40mg 至約60mg的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可以包含鎂，其量在 約45mg至約55mg的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，可以包含鎂，其量為 約50 mg。硼對(duì)于鈣、維生素D和鎂的最佳利用而言是必需的微量營(yíng)養(yǎng)素。研究 表明，補(bǔ)充的硼提高維生素D代謝產(chǎn)物25-羥膽鈣化醇的水平。還已證明硼的引入減少鈣和鎂的流失，因此減少絕經(jīng)后婦女中的骨去礦化。 Proceedings of the 2nd International Symposium on the Health Effect of Boron and its Compounds, 66Biol. trace Elem. Res. 1-473 (1998); Nielson等人，1 FASEB J. 394-97 (1987)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的新組合物和方 法可以包含或使用硼。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以包含硼氨基酸螯 合物的形式的硼。在另一實(shí)施方案中，可以包含硼，其量在約0.5mg至約 2mg的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，可以包含硼，其量在約0.5 mg至約 1.5mg的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，可以包含硼，其量在約0.8mg至約 1.2mg的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，可以包含硼，其量為約lmg。本發(fā)明的組合物和方法可以包含或使用螯合形式或非螯合形式的剛 剛描述的維生素和礦物質(zhì)的組合?；钚越M分可以從許多商業(yè)來源獲得，并 且可以為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的幾種活性形式或其鹽。因此，本發(fā) 明的組合物和方法并不限于包含或使用本文描述的維生素和礦物質(zhì)組分 的任何特定形式。營(yíng)養(yǎng)學(xué)是不斷發(fā)展的健康科學(xué)。幾乎與將營(yíng)養(yǎng)素和疾病預(yù)防相關(guān)聯(lián)的 研究發(fā)現(xiàn)一樣激增的是表明補(bǔ)充一些營(yíng)養(yǎng)素可能對(duì)特定人群的健康需要 起反作用的發(fā)現(xiàn)。維生素A活性形式(視黃醇)的血清水平升高與骨脆性增加相關(guān)，導(dǎo)致 對(duì)骨健康的有害效應(yīng)。雖然視黃醇與骨重建有關(guān)，但是已發(fā)現(xiàn)過量攝入， 如在長(zhǎng)期補(bǔ)充時(shí)可以發(fā)生的攝入過量，與骨去礦化有關(guān)。Michadson等人 348(4) N. Eng. J. Med. 287-94 (2003); Feskanich等人，287(1) JAMA 47-54 (2002)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以不含添加的 維生素A。雖然鐵是具有多種功能的必需營(yíng)養(yǎng)素，但由于其作為氧化應(yīng)激催化劑 的作用，因此對(duì)人群的范圍廣的補(bǔ)充已受到仔細(xì)考察。Day等人，107(20) Circulation 2601-06 (2003)。已發(fā)現(xiàn)氧化，值得注意的是低密度脂蛋白(LDL) 膽固醇的氧化，與心血管疾病的危險(xiǎn)增加強(qiáng)烈相關(guān)。De Valk等人，159 Arch.Int. Med. 1542-48(1999)。因此，僅在特定診斷狀態(tài)下才需要進(jìn)行鐵補(bǔ)充。 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以不含添加的鐵。雖然維生素K或稱葉綠醌在維持骨健康的過程中起作用，但其還在凝 血因子的合成中起主要作用。在患有心血管疾病的人或心血管疾病高危人 中有時(shí)有目的地改變這種精密的凝血平衡。維生素K的攝入增加可以改變 用于該目的的特定藥物的功效。此外，人體自天然存在的腸道細(xì)菌產(chǎn)生維 生素K，因此使該營(yíng)養(yǎng)素的缺乏不常發(fā)生。由于這些因素，因此不鼓勵(lì)范 圍廣的維生素K補(bǔ)充。Kurnik等人，37(11) Ann. Pharmacother. 1603-06 (2003); Shearer, 345 Lancet 229-34 (1995)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明 的組合物和方法可以不含添加的維生素K。乳糖為二糖，或主要發(fā)現(xiàn)于乳和乳制品中的糖。乳糖不耐受癥或無能 力適當(dāng)?shù)叵臀赵摶衔锸窍鄬?duì)常見的。伴隨這種無能力的是不適的 副作用，例如在攝取含有乳糖的食物后的腹部氣脹、疼痛和腹瀉。由于乳 和乳制品是鈣和乳糖的主要來源，因此患有乳糖不耐受癥的人更可能有鈣 攝入不足，因而有骨質(zhì)疏松癥。DiStefano等人，122(7) Gastroenterol. 1793-99 (2002)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可以不含添加的 乳糖。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案可以包括可吞食的組合物?？赏淌车慕M合 物在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并且是在置于口腔中時(shí)不易溶解并且可以無 任何咀嚼或不適地被整個(gè)吞食的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案 中，所述可吞食的組合物可以具有不含尖緣，含有光滑、均勻且基本無泡 的外包衣的形狀。為了制備本發(fā)明的可吞食的組合物，可以根據(jù)常規(guī)混合技術(shù)將各活性 組分與合適的載體緊密混合而組合。在本發(fā)明的可吞食的組合物的一個(gè)具 體實(shí)施方案中，所述組合物的表面可以用聚合物薄膜包衣。這樣的薄膜包 衣具有幾種有益效果。第一，它減少所述組合物對(duì)口腔內(nèi)表面的粘附，從 而提高患者吞食所述組合物的能力。第二，所述薄膜可能幫助掩蓋某些藥 物的不良味道。第三，所述薄膜包衣可以保護(hù)本發(fā)明的組合物免受空氣降 解。可用于制備本發(fā)明的可吞食的組合物的聚合物薄膜包括乙烯基聚合物 如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，纖維素如甲基纖維素和乙 基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯， 共聚物如乙烯基馬來酸和苯乙烯-馬來酸型，以及天然樹膠和樹脂如玉米醇 溶蛋白、明膠、紫膠和阿拉伯樹膠?？赏淌车幕衔锏乃幬镙d體和制劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。 一般而言參見，例如，Wade & Waller, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2nd ed. 1994》在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物可以包括可咀嚼的組合 物?？删捉赖慕M合物是這樣的組合物，其具有可口的味道和口感，相對(duì)較 軟，并且在咀嚼后快速破裂成小塊并開始溶解，從而使它們基本上作為溶 液被吞食。為了產(chǎn)生可咀嚼的組合物，應(yīng)包含某些組分以獲得剛剛描述的特征。 例如，可咀嚼的組合物應(yīng)包含產(chǎn)生令人愉快的風(fēng)味和口感并且促進(jìn)在口腔 中的相對(duì)柔軟性和可溶性的組分。以下討論描述可以幫助獲得這些特征的 組分?？删捉赖慕M合物優(yōu)選具有令人愉快的或可口的風(fēng)味。可以通過包含甜 味劑和/或食用香料來獲得可口的風(fēng)味?？砂诒景l(fā)明的組合物中的甜味 劑的實(shí)例包括但不限于蔗糖、果糖、高果糖玉米糖漿、右旋糖、糖精鈉、 麥芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨鉀、新橙皮苷二氫查耳酮、三氯半乳蔗糖、 甘草酸單銨和本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的其它甜味劑。本文所用的術(shù)語"食用香料"是指用于賦予藥物制劑令人愉快的風(fēng)味且通常是氣味的天然或人 工化合物?？捎糜诒景l(fā)明的食用香料的實(shí)例包括但不限于天然和合成香精 (flavoroil)，調(diào)味香料，來自植物、葉、花和果實(shí)的提取物，及其組合。這 樣的食用香料的實(shí)例包括但不限于茴香油、肉桂油、香草精、香草醛、可 可、巧克力、天然巧克力食用香料、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁 子香油、月桂葉油、茴香油、桉樹、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠 尾草油、苦杏仁油、山扁豆油；柑橘屬油如檸檬油、橙油、白檸檬油和圓 柚油；以及水果香精，包括蘋果香精、梨香精、桃香精、漿果香精、野生 漿果香精、棗椰香精、越桔香精、獼猴桃香精、草莓香精、樹莓香精、櫻 桃香精、李子香精、菠蘿香精和杏香精。所有這些食用香料均可以商購(gòu)得 到。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，可以使用的食用香料包括天然漿果 提取物和天然混合漿果使用香料以及檸檬酸和蘋果酸。食用香料的用量取 決于多種因素，包括期望的味道特征。盡管不是必需的，但本發(fā)明的可吞 食的組合物也可以包含這些甜味劑和/或食用香料中的一種或多種。除了具有可口的味道以外，可咀嚼的組合物還應(yīng)具有令人愉快的口 感。本發(fā)明的組合物可以包含多種組分以增強(qiáng)口感。在本發(fā)明的可咀嚼的組合物中，可以添加糖例如白糖、玉米糖漿、山 梨糖醇(溶液)、麥芽糖醇(糖漿)、寡糖、低聚異麥芽糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、甘露糖醇、異麥芽糖、右旋糖、 聚右旋糖(polydextrose)、糊精、壓縮纖維素、壓縮蜂蜜、壓縮糖蜜及其混 合物以改善口感和可口性。此外，例如但不限于，可以加入軟糖或樹膠如 明膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和角叉菜膠以改善所述組合物的耐嚼性。 還可以包含脂肪物質(zhì)來改善口感和可口性?？梢园诒景l(fā)明中的脂肪物 質(zhì)的實(shí)例包括但不限于植物油(包括棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化玉米胚芽油、 氫化蓖麻油、棉籽油、橄欖油、花生油、棕櫚油精油和棕櫚硬脂精油)、動(dòng) 物油(包括熔點(diǎn)在30-42X:范圍內(nèi)的精煉油和精煉豬油)、可可油(cacao fat)、 人造奶油、黃油和酥油。烷基聚硅氧垸(可商購(gòu)得到的聚合物，其以多種分子量范圍出售并具有 多種不同的取代模式)也可以用于本發(fā)明以增強(qiáng)本文描述的可咀嚼的營(yíng)養(yǎng) 補(bǔ)充組合物的質(zhì)地、口感或二者。"增強(qiáng)質(zhì)地"是指相對(duì)于沒有聚硅氧垸 的同一制劑而言，所述垸基聚硅氧烷改善可咀嚼的補(bǔ)劑的剛度、脆性和耐 嚼性中的一種或多種。"增強(qiáng)口感"是指相對(duì)于沒有聚硅氧烷的同一制劑 而言，在補(bǔ)劑在口腔中液化后，所述烷基聚硅氧烷減少所述補(bǔ)劑的牙磣質(zhì) 地。烷基聚硅氧烷通常包括含有硅和氧的聚合主鏈，其具有一個(gè)或多個(gè)懸 于所述主鏈的硅原子的垸基。根據(jù)其品級(jí)，它們還可以包括硅膠。垸基聚 硅氧烷通常為粘性油?？捎糜诒景l(fā)明的可吞食的、可咀嚼的或可溶解的組 合物的示例性垸基聚硅氧烷的實(shí)例包括但不限于單烷基或二烷基聚硅氧 垸，其中所述垸基各自獨(dú)立地選自任選被苯基取代的C1 -06垸基中?？?以使用的特定烷基聚硅氧垸為二甲基聚硅氧垸(通常稱作二甲硅油)。更具體而言，可以使用稱為二甲硅油GS的顆粒狀二甲硅油制劑。二甲硅油GS 為含有30%二甲硅油USP的制劑。二甲硅油USP含有不少于約90.5重量 。/o的(CH3)2-Si(OSi(CH3)2)CH3和約4.0重量％至約7.0重量％的Si02的混合 物。為了防止常規(guī)可咀嚼的組合物中出現(xiàn)的粘性和為了促進(jìn)活性組分在 服用后轉(zhuǎn)化為乳液或懸浮液，本發(fā)明的組合物還可以包含乳化劑，例如但 不限于甘油脂肪酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂及 其混合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可以存在一種或多種這樣的乳化劑， 其量為所給藥的組合物的0.01重量％至約5.0重量％。如果乳化劑的水平 低于或高于所述范圍，則不能實(shí)現(xiàn)乳化，或者蠟值(waxvalue)會(huì)升高?？删捉赖慕M合物在咀嚼開始后應(yīng)在口腔中開始破裂并溶解，從而使所 述組合物基本上作為溶液被吞食?？梢酝ㄟ^包含快速水溶性的填充劑和賦 形劑來增強(qiáng)可咀嚼的組合物的溶解特征。快速水溶性填充劑和賦形劑優(yōu)選 在被唾液潤(rùn)濕后約60秒內(nèi)溶解。實(shí)際上，考慮如果本發(fā)明的組合物包含 水溶性足夠強(qiáng)的賦形劑，則它們可能成為可溶解的而非可咀嚼的組合物形 式。適用于本發(fā)明的快速水溶性填充劑的實(shí)例包括但不限于糖、氨基酸等 等。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述糖可以為單糖、二糖或寡糖?？梢约尤?本發(fā)明的組合物中的糖的實(shí)例包括但不限于山梨糖醇、葡萄糖、右旋糖、 果糖、麥芽糖、木糖醇(均為單糖)；和蔗糖、葡萄糖、半乳糖和甘露糖醇(均 為二糖)。其它合適的糖為寡糖。寡糖的實(shí)例為葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)和麥 芽糖糊精。可用于本發(fā)明的其它水溶性賦形劑的實(shí)例包括但不限于氨基酸 如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、 甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯 氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。為了促進(jìn)溶解，本發(fā)明的組合物還可以包含崩解劑。崩解劑，包括滲 透劑和芯吸劑(permeabilising and wicking agent),能夠?qū)⑺屯僖何胨?組合物中，這促進(jìn)自所述組合物內(nèi)部和外部的溶解?？梢杂糜诒景l(fā)明的這 樣的崩解劑、滲透劑和/或芯吸劑的實(shí)例包括但不限于淀粉如玉米淀粉、馬 鈴薯淀粉、其預(yù)膠化和改性的淀粉，纖維素試劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol)、蒙脫粘土、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、增甜劑、膨潤(rùn)土、微晶纖 維素、交聯(lián)羧甲纖維素納、海藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉，樹膠如瓊脂、瓜 爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠、阿拉伯膠、黃原酸膠和黃蓍膠，對(duì) 含水溶劑具有高親和性的二氧化硅如膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅，麥芽 糖糊精，P-環(huán)糊精，聚合物如卡巴普，以及纖維素試劑如羥甲基纖維素、 羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。最后，通過包含具有相對(duì)較小粒徑的所用組分來促進(jìn)所述組合物的溶解。只要符合本文所述的目的，除了以上描述的那些，在制備本發(fā)明的可 吞食的、可咀嚼的和/或可溶解的組合物中可以利用任何適宜的填充劑和賦 形劑。例如，粘合劑是在顆粒形成中用于引起粉末顆粒粘附的物質(zhì)。適用 于本發(fā)明的這樣的化合物的實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠，壓縮糖，明膠， 蔗糖及其衍生物，麥芽糖糊精，纖維素聚合物如乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素，丙烯酸聚合物如 不溶性丙烯酸甲基丙烯酸銨共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸共聚物， 聚維酮，共聚維酮，聚乙烯醇，海藻酸，海藻酸鈉，淀粉，預(yù)膠化淀粉， 瓜爾膠，聚乙二醇和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其它化合物。為了增加所述組合物的顆粒形成，本發(fā)明的組合物還可以包含稀釋 齊U。稀釋劑的實(shí)例可以包括但不限于微晶纖維素，蔗糖，磷酸二鈣，淀粉 和少于13個(gè)碳原子的多元醇如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇， 以及藥學(xué)可接受的氨基酸如甘氨酸，以及它們的混合物。潤(rùn)滑劑為用于組合物制劑中的物質(zhì)，其減少組合物壓縮過程中的摩 擦。可用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、礦物油和植物油、苯甲酸、聚乙二醇、甘油山 崳酸酯、富馬酸十八酯和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其它潤(rùn)滑劑。助流劑在制備和最小化組合物重量差異中改善粉末混合物的流動(dòng)。可 以用于本發(fā)明的助流劑的實(shí)例包括但不限于二氧化硅、膠態(tài)或熱解法二氧 化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公
知的其它助流劑。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充組合物還可以包含著色劑。本文所用的術(shù)語"著色 劑"包括用于給藥物制劑賦予顏色的化合物。這樣的化合物的實(shí)例包括但不限于FD&C Red No. 3、 FD&C Red No. 20、 FD&C Yellow No. 6、 FD&C Blue No. 2、 FD&C Green No. 5、 FD&C Orange No. 5、 D&C Red No. 8、焦糖和三氧化二鐵、紅和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其它著色劑。著色劑 還可以包括色素，染料，色料(tint)， 二氧化鈦，天然著色劑如葡萄皮提取 物、甜菜紅粉末、(3-胡蘿卜素、胭脂樹紅(annatto)、洋紅、姜黃、辣椒粉 和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其它著色劑。要認(rèn)識(shí)到，本文描述的營(yíng)養(yǎng) 補(bǔ)充組合物不需要著色劑。如果需要，可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將組合物包糖衣或包腸溶衣。非限制性 地，單位劑型可以單獨(dú)包裝、作為紙帶上或任何尺寸的小瓶中的多個(gè)單位 包裝。非限制性地，本發(fā)明的可吞食的、可咀嚼的或可溶解的組合物可以 包裝成單位劑量、巻形物(rolls)、大容積瓶、泡罩包裝及其組合。本發(fā)明的可吞食的、可咀嚼的或可溶解的組合物可以使用藥學(xué)領(lǐng)域所 公知的常規(guī)方法和物質(zhì)制備。例如，美國(guó)專利5,215,754和4,374,082涉及 用于制備可吞食的組合物的方法。美國(guó)專利6,495,177涉及制備具有改良 口感的可咀嚼的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑的方法。美國(guó)專利5,965,162涉及用于制備多維 食品的組合物和方法，所述食品在口腔中快速崩解，尤其是在咀嚼時(shí)。此 夕卜，本文描述的所有藥用載體和制劑均為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知，并 且任何特定情況中可使用的比例的確定將通常在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力 范圍之內(nèi)。有關(guān)本發(fā)明的任何賦形劑的細(xì)節(jié)可見于上述的WADE & WALLER。所有活性組分、填充劑和賦形劑均可以從例如Aldrich Chemical Co.、 FMCCorp、 Bayer、 BASF、 AlexiFres、 Witco、 Mallinckrodt、 Rhodia、 ISP和其它公司的公司商購(gòu)得到。通過以下具體實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得清楚。 所述具體實(shí)施例盡管指明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，僅以說明的方式給出。 因此，本發(fā)明還包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和修改，它們通 過本詳細(xì)描述而可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的。通過以下非限制性實(shí)施例
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例無需進(jìn)一步詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用在先的描述，能夠最 大程度地利用本發(fā)明。以下實(shí)施例僅為說明性的，而不以任何方式限制本 公開的其余部分。實(shí)施例1制備配方如下的可咀嚼形式的組合物維生素B6(鹽酸吡多辛) 10 mg維生素B9(葉酸) 1.6 mg維生素B12 (氰鈷胺素) 25 pg維生素D (膽鈣化醇) 200 IU碳酸鈣(元素鈣500 mg) 1342 mg鎂(氧化鎂) 50 mg硼(硼氨基酸螯合物) 1 mg實(shí)施例2進(jìn)行研究以評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合物在治療患者中的有效性。本研究的目 的是確定是否口服所述組合物導(dǎo)致就所給藥的組合物中的特定維生素和 礦物質(zhì)而言營(yíng)養(yǎng)狀況的改善。在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行雙盲安慰劑對(duì)照研究。為所述研究選擇總共120 名年齡在30-45歲之間的個(gè)體。對(duì)每名個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行初始評(píng)價(jià)。通 過放射酶學(xué)測(cè)定法測(cè)量維生素B6，其中將血清與脫輔基酶酪氨酸脫羧酶一 起溫育，加入C14標(biāo)記的酪氨酸以啟動(dòng)酶促反應(yīng)，用HC1停止所述反應(yīng)。 之后，通過KOH浸漬的濾紙吸收游離的C14標(biāo)記的C02。測(cè)量的C14活 性與B6濃度成正比。通過使用純化的內(nèi)因子和純化的葉酸結(jié)合蛋白的定 量放射性檢測(cè)測(cè)量維生素Bu和葉酸鹽。使用提取雙抗體放射免疫測(cè)定法 (DiaSorin, Inc., Stillwater, MN)測(cè)量維生素D，靈敏度為1.5 ng/ml，且測(cè)定 內(nèi)和測(cè)定間的變異系數(shù)分別為9-13%和8-11%。使用分光光度法測(cè)量鈣和鎂。使用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICPMS)測(cè)量硼，內(nèi)標(biāo)為最終濃度50 的10B。將120名個(gè)體分為4個(gè)單獨(dú)的組，每組30名個(gè)體。在第一組中包括 男性，而在第二組中包括女性，向每名個(gè)體給藥一個(gè)劑型的實(shí)施例1中描 述的組合物，每日兩次。在第三組中包括男性，而第四組包括女性，向每 名個(gè)體給藥一個(gè)安慰劑劑型，每日兩次。因此，每隔12小時(shí)進(jìn)行劑型給藥。在評(píng)價(jià)時(shí)間內(nèi)，所述個(gè)體不服用其它營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑。利用上述方法，以一個(gè)月為間隔，對(duì)每名個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)， 持續(xù)六個(gè)月。使用多元線性回歸分析和標(biāo)準(zhǔn)t-檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。在每 個(gè)分析中，輸出變量的基線值作為共變被包括在模型中。通過Weigd & Narvaez， 12 Controlled Clinical Trails 378-94 (1991)概括的方法測(cè)試共變相 互作用效應(yīng)治療。如果無顯著的相互作用效應(yīng)，則從所述模型中除去該相 互作用項(xiàng)。通過檢査剩余項(xiàng)對(duì)預(yù)測(cè)值的曲線評(píng)估剩余項(xiàng)的方差的正態(tài)性和 均勻性的回歸模型假定。通過在l、 2、 3、 4、 5和6個(gè)月測(cè)試顯著性治療 效應(yīng)的存在來順序進(jìn)行效應(yīng)暫時(shí)發(fā)生的檢測(cè)，僅在各更晚的時(shí)間確定顯著 性效應(yīng)后才依次進(jìn)入更早的時(shí)間。使用成對(duì)t檢驗(yàn)評(píng)估各組內(nèi)的基線變化。 此外，對(duì)所有基線測(cè)量和可測(cè)量的個(gè)體特征進(jìn)行方差分析以評(píng)價(jià)組間的均 勻性。所有統(tǒng)計(jì)過程均采用Statistical Analysis System (SAS Institute Inc., Cary, NC)來完成。所有統(tǒng)計(jì)檢測(cè)中a水平均為0.05。在研究完成后，在經(jīng)治療的個(gè)體中觀察到了所測(cè)量的維生素和礦物質(zhì) 水平的營(yíng)養(yǎng)狀況比對(duì)照有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性的改善。因此，該研究確認(rèn)口服 給藥本發(fā)明的組合物有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。盡管已描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是在不背離本發(fā)明精神的情 況下，可以進(jìn)行其它和進(jìn)一步的修改和改變。所有進(jìn)一步和其它修改和改 變均包括在如權(quán)利要求中所闡明的本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有上文引用的出版 物的公開內(nèi)容以全文引入作為參考，其程度如同它們被單個(gè)引入作為參 考。
權(quán)利要求
1、 組合物，其包含B-復(fù)合維生素、鈣、維生素D3、鎂和硼。
2、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物為可吞食的形式。
3、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物為可咀嚼的形式。
4、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物為可溶解的形式。
5、 權(quán)利要求1的組合物，其中所述B-復(fù)合維生素包括選自維生素B6、 維生素B9和維生素B12中的一種或多種維生素。
6、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B6包括吡多辛。
7、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B9包括葉酸。
8、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B9包括葉酸。
9、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B9包括甲基葉酸鹽。
10、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B9包括葉酸鹽。
11、權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B9包括選自(6S)四氫葉酸、 5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5,10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫 葉酸和5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或其聚谷氨?；苌锏囊环N或多種中 的葉酸鹽的天然異構(gòu)體。
12、權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素Bu包括氰鈷胺素。
13、權(quán)利要求1的組合物，其中所述鈣包括碳酸鈣。
14、權(quán)利要求1的組合物，其中所述維生素D3包括膽鈣化醇。
15、權(quán)利要求1的組合物，其中所述鎂包括氧化鎂。
16、權(quán)利要求1的組合物，其中所述硼包括硼氨基酸螯合物。
17、權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物基本上不含添加的維生素 A、添加的維生素K、添加的鐵和添加的乳糖中的一種或多種。
18、 權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物基本上不含添加的維生 素A。
19、 權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物基本上不含添加的維生 素K。
20、 權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物基本上不含添加的鐵。
21、 權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物基本上不含添加的乳糖。
22、 權(quán)利要求1的組合物，其還包含藥學(xué)可接受的載體。
23、 權(quán)利要求22的組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體選自粘合劑、 稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、乳化劑、崩解劑、淀粉、水、油、醇、 防腐劑和糖的一種或多種中。
24、 權(quán)利要求1的組合物，其還包含甜味劑。
25、 權(quán)利要求24的組合物，其中所述甜味劑包括選自蔗糖、果糖、 高果糖玉米糖漿、右旋糖、糖精鈉、麥芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨鉀、 新橙皮苷二氫査耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸單銨及其混合物的一種或多 種中的一種或多種。
26、 權(quán)利要求1的組合物，其還包含食用香料。
27、 權(quán)利要求26的組合物，其中所述食用香料選自天然香精、合成 香精、柑橘屬油、水果香精、植物提取物、葉提取物、花提取物、果實(shí)提 取物、合成食用香料及其組合的一種或多種中。
28、 權(quán)利要求26的組合物，其中所述食用香料選自茴香油、肉桂油、 薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂葉油、茴香油、桉葉油、百里香油、雪 松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、檸檬油、橙油、白 檸檬油、圓柚油、葡萄油及其組合的一種或多種中。
29、 權(quán)利要求26的組合物，其中所述食用香料選自蘋果香精、梨香 精、桃香精、漿果香精、野生漿果香精、棗椰香精、越桔香精、獼猴桃香 精、草莓香精、樹莓香精、櫻桃香精、李子香精、菠蘿香精和杏香精的一 種或多種中。
30、 權(quán)利要求26的組合物，其中所述食用香料選自天然混合漿果食 用香料、檸檬酸、蘋果酸、香草精、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇的一 種或多種中。
31、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物還包含垸基聚硅氧烷，其 量為所述組合物的約0.05重量％至少于約1重量％。
32、 權(quán)利要求31的組合物，其中所述烷基聚硅氧垸為二甲基聚硅氧 烷的形式。
33、 權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物為可咀嚼的巧克力的形式。
34、 權(quán)利要求33的組合物，其還包含選自果糖、巧克力、聚維酮、 異丙醇、阿拉伯膠、天然巧克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸鎂 的一種或多種。
35、 權(quán)利要求5的組合物，其中存在約5 mg至約15 mg的所述維生 素Bs。
36、 權(quán)利要求5的組合物，其中存在約1 mg至約3 mg的所述維生素B9。
37、 權(quán)利要求5的組合物，其中存在約12昭至約38嗎的所述維生 素B12。
38、 權(quán)利要求1的組合物，其中存在約250 mg至約750 mg的所述鈣。
39、 權(quán)利要求38的組合物，其中所述鈣為碳酸鈣。
40、 權(quán)利要求39的組合物，其中存在約671 mg至約2013 mg的所述 碳酸鈣。
41、 權(quán)利要求1的組合物，其中存在約100 IU至約300 IU的所述維 生素D3。
42、 權(quán)利要求1的組合物，其中存在約25 mg至約75 mg的所述鎂。
43、 權(quán)利要求1的組合物，其中存在約0.5 mg至約2 mg的所述硼。
44、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含約5 mg至約15 mg 的維生素B6、約1 mg至約3 mg的維生素B9、約12 ng至約38嗎的維生 素B12、約250 mg至約750 mg的鈣、約100 IU至約300IU的維生素D3、 約25 mg至約75 mg的鎂和約0.5 mg至約2 mg的硼。
45、 權(quán)利要求44的組合物，其中所述鈣包括約671 mg至約2013 mg 的碳酸鈣。
46、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含約8 mg至約12 mg 的維生素B6、約1 mg至約2.2 mg的維生素B9、約20嗎至約30嗎的維 生素B12、約400 mg至約600 mg的鈣、約160 IU至約240 IU的維生素 D3、約40 mg至約60 mg的鎂和約0.5 mg至約1.5 mg的硼。
47、 權(quán)利要求46的組合物，其中所述鈣包括約1047 mg至約1610 mg 的碳酸鈣。
48、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含約9 mg至約11 mg 的維生素B6、約1.5 mg至約1,75 mg的維生素B9、約22嗎至約28嗎的 維生素B12、約450 mg至約550 mg的鈣、約180 IU至約220 IU的維生素 D3、約45 mg至約55 mg的鎂和約0.8 mg至約1.2 mg的硼。
49、 權(quán)利要求48的組合物，其中所述鈣包括約1208 mg至約1476 mg 的碳酸鈣。
50、 權(quán)利要求48的組合物，其中所述維生素B6的存在量為約10mg。
51、 權(quán)利要求48的組合物，其中所述維生素B9的存在量為約1.6 mg。
52、 權(quán)利要求48的組合物，其中所述維生素B12的存在量為約25嗎。
53、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述鈣的存在量為約500mg。
54、 權(quán)利要求53的組合物，其中所述鈣為碳酸鈣。
55、 權(quán)利要求54的組合物，其中所述碳酸鹽的存在量為約1342mg。
56、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述維生素D3的存在量為約200IU。
57、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述鎂的存在量為約50mg。
58、 權(quán)利要求1的組合物，其中所述硼的存在量為約1 mg。
59、 權(quán)利要求5的組合物，其中所述維生素B6的存在量為約10mg; 所述維生素B9的存在量為約1.6 mg;所述維生素B^的存在量為約25嗎； 所述鈣的存在量為約500 mg;所述維生素D3的存在量為約200IU;所述 鎂的存在量為約50mg;且所述硼的存在量為約1 mg。
60、 權(quán)利要求59的組合物，其中所述鈣包括約1342mg的碳酸鈣。
61、 權(quán)利要求l的組合物，其中將所述組合物給藥至患者。
62、 權(quán)利要求61的組合物，其中將所述組合物給藥至所述患者以預(yù) 防、治療和/或減少心血管疾病的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。
63、 權(quán)利要求61的組合物，其中將所述組合物給藥至所述患者以預(yù) 防、治療和/或減少結(jié)腸直腸癌的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。
64、 權(quán)利要求61的組合物，其中將所述組合物給藥至所述患者以預(yù) 防、治療和/或減少骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。
65、 一種方法，其包括給藥包含B-復(fù)合維生素、鈣、維生素D3、鎂 和硼的組合物。
66、 權(quán)利要求65的方法，其中所述組合物為可吞食的形式。
67、 權(quán)利要求65的方法，其中所述組合物為可咀嚼的形式。
68、 權(quán)利要求65的方法，其中所述組合物為可溶解的形式。
69、 權(quán)利要求65的方法，其中所述B-復(fù)合維生素包括選自維生素B6、 維生素B9和維生素B12中的一種或多種維生素。
70、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B6包括吡多辛。
71、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B9包括葉酸。
72、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B9包括葉酸。
73、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B9包括甲基葉酸鹽。
74、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B9包括葉酸鹽。
75、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B9包括選自(6S)四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫 葉酸和5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或其聚谷氨?；苌锏囊环N或多種中 的葉酸鹽的天然異構(gòu)體。
76、權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素Bu包括氰鈷胺素。
77、權(quán)利要求65的方法，其中所述鈣包括碳酸鈣。
78、權(quán)利要求65的方法，其中所述維生素D3包括膽鈣化醇。
79、權(quán)利要求65的方法，其中所述鎂包括氧化鎂。
80、權(quán)利要求65的方法，其中所述硼包括硼氨基酸螯合物。
81 、權(quán)利要求65的方法，其中所述組合物基本上不含添加的維生素A、 添加的維生素K、添加的鐵和添加的乳糖中的一種或多種。
82、 權(quán)利要求81的方法,其中所述組合物基本上不含添加的維生素A。
83、 權(quán)利要求81的方法，其中所述組合物基本上不含添加的維生素K。
84、 權(quán)利要求81的方法，其中所述組合物基本上不含添加的鐵。
85、 權(quán)利要求81的方法，其中所述組合物基本上不含添加的乳糖。
86、 權(quán)利要求65的方法，其還包含藥學(xué)可接受的載體。
87、 權(quán)利要求86的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體選自粘合劑、 稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、乳化劑、崩解劑、淀粉、水、油、醇、 防腐劑和糖的一種或多種中。
88、 權(quán)利要求65的方法，其還包含甜味劑。
89、 權(quán)利要求88的方法，其中所述甜味劑選自蔗糖、果糖、高果糖 玉米糖漿、右旋糖、糖精鈉、麥芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨鉀、新橙皮 苷二氫査耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸單銨及其混合物的一種或多種中。
90、 權(quán)利要求65的方法，其還包含食用香料。
91、 權(quán)利要求90的方法，其中所述食用香料選自天然香精、合成香 精、檸檬油、水果香精、植物提取物、葉提取物、花提取物、果實(shí)提取物、 合成食用香料及其組合的一種或多種中。
92、 權(quán)利要求90的方法，其中所述食用香料選自茴香油、肉桂油、 薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂葉油、茴香油、桉葉油、百里香油、雪 松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、檸檬油、橙油、白 擰檬油、圓柚油、葡萄油及其組合的一種或多種中。
93、 權(quán)利要求90的方法，其中所述食用香料選自蘋果香精、梨香精、 桃香精、漿果香精、野生槳果香精、棗椰香精、越桔香精、獼猴桃香精、 草莓香精、樹莓香精、櫻桃香精、李子香精、菠蘿香精和杏香精的一種或 多種中。
94、 權(quán)利要求90的方法，其中所述食用香料選自天然混合漿果食用 香料、檸檬酸、蘋果酸、香草精、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇的一種 或多種中。
95、 權(quán)利要求65的方法，其中所述組合物還包含烷基聚硅氧烷，其 量為所述組合物的約0.05重量％至少于約1重量％。
96、 權(quán)利要求95的方法，其中所述烷基聚硅氧烷為二甲基聚硅氧烷 的形式。
97、 權(quán)利要求67的方法，其中所述組合物為可咀嚼的巧克力的形式。
98、 權(quán)利要求97的方法，其還包含選自果糖、巧克力、聚維酮、異 丙醇、阿拉伯膠、天然巧克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸鎂的 一種或多種成分。
99、 權(quán)利要求69的方法，其中存在約5 mg至約15 mg的所述維生素B6。
100、 權(quán)利要求69的方法，其中存在約1 mg至約3 mg的所述維生素B9。
101、 權(quán)利要求69的方法，其中存在約12 pg至約38嗎的所述維生 素B12。
102、 權(quán)利要求65的方法，其中存在約250 mg至約750 mg的所述鈣。
103、 權(quán)利要求102的方法，其中所述鈣為碳酸鈣。
104、 權(quán)利要求103的方法，其中存在約671 mg至約2013 mg的所述 碳酸鈣。
105、 權(quán)利要求65的方法，其中存在約100 IU至約300 IU的所述維生素D3。
106、 權(quán)利要求65的方法，其中存在約25 mg至約75 mg的所述鎂。
107、 權(quán)利要求65的方法，其中存在約0.5 mg至約2 mg的所述硼。
108、 權(quán)利要求69的方法，其中所述組合物包含約5 mg至約15 mg 的維生素B6、約1 mg至約3 mg的維生素B9、約12嗎至約38嗎的維生 素B12、約250 mg至約750 mg的鈣、約100 IU至約300 IU的維生素D3、 約25 mg至約75 mg的鎂和約0.5 mg至約2 mg的硼。
109、 權(quán)利要求108的方法，其中所述鈣包括約671 mg至約2013 mg 的碳酸鈣。
110、 權(quán)利要求69的方法，其中所述組合物包含約8 mg至約12 mg 的維生素B6、約1 mg至約2 mg的維生素B9、約20嗎至約30昭的維生 素B12、約400 mg至約600 mg的弼、約160 IU至約240 IU的維生素D3、 約40 mg至約60 mg的鎂和約0.5 mg至約1.5 mg的硼。
111、 權(quán)利要求110的方法，其中所述鈣包括約1047 mg至約1610mg 的碳酸鈣。
112、 權(quán)利要求69的方法，其中所述組合物包含約9 mg至約ll mg 的維生素B6、約1.5 mg至約1.75 mg的維生素B9、約22嗎至約28嗎的 維生素B12、約450 mg至約550 mg的鈣、約180 mg至約220 IU的維生 素D3、約45 mg至約55 mg的鎂和約0.8 mg至約1.2 mg的硼。
113、 權(quán)利要求112的方法，其中所述鈣包括約1208 mg至約1476 mg 的碳酸鈣。
114、 權(quán)利要求112的方法，其中所述維生素B6的存在量為約10mg。
115、 權(quán)利要求112的方法，其中所述維生素B9的存在量為約1.6 mg。
116、 權(quán)利要求112的方法，其中所述維生素B,2的存在量為約25(ig。
117、 權(quán)利要求65的方法，其中所述鈣的存在量為約500mg。
118、 權(quán)利要求117的方法，其中所述鈣為碳酸鈣。
119、 權(quán)利要求118的方法，其中所述碳酸鈣的存在量為約1342mg。
120、 權(quán)利要求65的方法，其中所述維生素D3的存在量為約200IU。
121、 權(quán)利要求65的方法，其中所述鎂的存在量為約50mg。
122、 權(quán)利要求65的方法，其中所述硼的存在量為約lmg。
123、 權(quán)利要求69的方法，其中所述維生素B6的存在量為約10 mg; 所述維生素B9的存在量為約1.6 mg;所述維生素B12的存在量為約25嗎; 所述鈣的存在量為約500 mg;所述維生素D3的存在量為約200IU;所述鎂的存在量為約50mg;且所述硼的存在量為約1 mg。
124、 權(quán)利要求123的方法，其中所述鈣包括約1342mg的碳酸鈣。
125、 權(quán)利要求65的方法，其中將所述組合物給藥至患者。
126、 權(quán)利要求125的方法，其中將所述組合物給藥至所述患者以預(yù) 防、治療和/或減少心血管疾病的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。
127、 權(quán)利要求125的方法，其中將所述組合物給藥至所述患者以預(yù) 防、治療和/或減少結(jié)腸直腸癌的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。
128、 權(quán)利要求125的方法，其中將所述組合物給藥至所述患者以預(yù) 防、治療和/或減少骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物，其可以為可吞食的、可咀嚼的或可溶解的，包含多種維生素和礦物質(zhì)，并且在特定實(shí)施方案中，其包含維生素B₆、維生素B₉、維生素B₁₂、鈣、維生素D₃、鎂和硼；本發(fā)明還涉及使用這些組合物進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充以預(yù)防、治療和/或減少心血管疾病、結(jié)腸直腸癌和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或負(fù)面效應(yīng)的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101146515SQ200680009097
公開日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2006年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者J·喬達(dá)諾 申請(qǐng)人:埃弗雷特實(shí)驗(yàn)室有限公司