專(zhuān)利名稱(chēng)：：新穎噻吩衍生物作為鞘氨醇-1-磷酸酯-1受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體激動(dòng)劑及其在制備醫(yī)藥組合物中作為活性成4分的用途。本發(fā)明還涉及相關(guān)的方面，其包括制備所述化合物、含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物的方法，及其單獨(dú)或與其它活性化合物或療法相結(jié)合作為改善血管功能的化合物及作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途。
背景技術(shù)：
：人類(lèi)免疫系統(tǒng)經(jīng)i殳計(jì)以保護(hù)人體不受引起感染或疾病的外來(lái)微生物及物質(zhì)傷害。復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制確保免疫反應(yīng)將侵入的物質(zhì)或生物體作為目標(biāo)而非以宿主為目標(biāo)。在一些情況下，所述控制才幾制不經(jīng)調(diào)節(jié)且可發(fā)生自體免疫反應(yīng)。失控發(fā)炎反應(yīng)的后果為嚴(yán)重的器官、纟田月包、組織或關(guān)節(jié)損害。在當(dāng)前治療中，整個(gè)免疫系鄉(xiāng)充通常受到抑制且人體對(duì)感染作出反應(yīng)的能力亦嚴(yán)重受損。此類(lèi)典型藥物包括碌u唑p票呤、苯丁酸氮芥、環(huán)^粦酰胺、環(huán)孢素或氨甲喋，冷。當(dāng)于長(zhǎng)期治療中使用時(shí)，減輕炎癥且抑制免疫反應(yīng)的皮質(zhì)類(lèi)固醇可引起副作用。非類(lèi)固醇抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎癥，然而，其顯示出相當(dāng)多的副作用。替代性治療包括活化或阻斷細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑。具有免疫調(diào)節(jié)特性、不損害免疫反應(yīng)且具有減少的副作用的口服活性化合物將顯著改善失控發(fā)炎疾病的當(dāng)前治療。在器官移才直領(lǐng)域中，必須抑制宿主免疫反應(yīng)以防止器官4非斥反應(yīng)。即使當(dāng)器官移植接受者正服用免疫抑制藥物，他們?nèi)钥山?jīng)歷一些排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)在移植后前幾周期間發(fā)生最為頻繁，但排斥反應(yīng)發(fā)作亦可在移植后數(shù)月或甚至數(shù)年發(fā)生。通常^f吏用多達(dá)三種或四種藥物的組合以得到針對(duì)排斥反應(yīng)的最大保護(hù)同時(shí)將副作用降至最小。當(dāng)前所用的治療移4直器官的排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)藥物在活化T型或B型白細(xì)胞時(shí)干擾離散細(xì)胞內(nèi)通道。所述藥物的實(shí)施例為干擾細(xì)胞因子釋放或信號(hào)傳導(dǎo)的環(huán)孢素、達(dá)利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單#元(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506;承卩制核苷酸合成的石克唑嘌呤或來(lái)氟米特(leflunomide);或白細(xì)月包分化抑制劑15-脫氧斯匹胍素。廣泛免疫抑制療法的有益作用與其效應(yīng)有關(guān)；然而，所述藥物產(chǎn)生的全身性免疫抑制減弱了免疫系統(tǒng)對(duì)感染及惡性疾病的防御。此外，標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物經(jīng)常以高劑量使用且可51起或加速器官損害。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種式(I)的新穎化合物，其為G蛋白偶聯(lián)受體S1P1/EDG1激動(dòng)劑且具有強(qiáng)大且持久的免疫抑制作用，此作用通過(guò)減少循環(huán)及浸潤(rùn)的T-淋巴細(xì)胞及B-淋巴細(xì)胞的數(shù)量實(shí)現(xiàn)，而不影響所述'淋巴細(xì)力包成熟、i己憶或擴(kuò)增。作為S1P1/EDG1〗敫動(dòng)作用的結(jié)杲的循環(huán)IVB-淋巴細(xì)胞的減少(可能連同所觀察到的與S1P1/EDG1活化相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞層功能的改善)4吏所述化合物可用于治療失控發(fā)炎疾病及改善血管枳j能。本發(fā)明的4匕合物可單獨(dú)4吏用或與抑制T細(xì)月包活^f匕的標(biāo)準(zhǔn)藥物組合4吏用，以一是供一種相4交于標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法具有減弱感染傾向的新穎免疫抑制療法。此外，本發(fā)明的化合物可與減少劑量的傳統(tǒng)免疫抑制劑療法組合使用，從而一方面提供有效免疫抑制活性，而另一方面減少與4交高劑量的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物相關(guān)的末端器官損害。與S1P1/EDG1活化相關(guān)的經(jīng)改善內(nèi)皮細(xì)胞層功能的觀測(cè)提供化合物改善血管功能的額外益處。人類(lèi)S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及氨基酸序列在此項(xiàng)技術(shù)中為已知且,>開(kāi)于諸如Hla,T。及Maciag,T.75/o/C72e肌265(1990),9308-9313;^>開(kāi)于1991年10月17日的WO91/15583;乂>開(kāi)于1999年9月16日的WO99/46277中。<吏用GTPyS4企測(cè)法測(cè)定EC5o值及通過(guò)口服給藥后大鼠體內(nèi)循環(huán)淋巴細(xì)胞分別評(píng)估式(I)化合物的效能及功效(見(jiàn)實(shí)施例)。具體實(shí)施方式義，且除非另外清楚提出的定義提供更廣泛的定義，則有意將所述定義統(tǒng)一應(yīng)用貫穿本說(shuō)明書(shū)及申請(qǐng)專(zhuān)利范圍。術(shù)語(yǔ)d.5-烷基(單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合)意指具有一至五個(gè)碳原子、優(yōu)選一至三個(gè)碳原子的飽和、直鏈或優(yōu)選為直鏈的基團(tuán)。C,-5-烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、^又丁基及正戊基。術(shù)語(yǔ)d.5-烷fL^(單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合)意指R-O基團(tuán)，其中R為d-5-烷基。d-5-烷氧基的優(yōu)選實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。術(shù)語(yǔ)羥基《2_5-烷氧基意指具有羥基的直烷氧基鏈或分支烷氧基鏈，由此在羥基與C^-烷氧基的氧間存在至少兩個(gè)碳原子。羥基-Cw-烷氧基的實(shí)例為2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、2-羥基-丙氧基、4-羥基-丁氧基、3-羥基-l-曱基-丙氧基、3-羥基-丁氧基等。術(shù)語(yǔ)d-5-烷基氨基或二-(C^-烷基)氨基(單獨(dú)或與其它基團(tuán)相組合)分別意指R'-NH-基團(tuán)或R'-NR"-基團(tuán)，其中R'及R"各自獨(dú)立為Cw-烷基。Cw-烷基氨基或二-(d-5-烷基)氨基的優(yōu)選實(shí)例為曱氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基及N-曱基-N-乙基-氨基。術(shù)語(yǔ)卣素意指氟基、氯基、溴基或碘基，優(yōu)選為氟基或氯基。當(dāng)使用化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病及其類(lèi)似物的復(fù)數(shù)形式時(shí)，也意指單一化合物、鹽或其類(lèi)似物。適當(dāng)且有利:t也，上文或下文中對(duì)式(I)化合物的所有引用應(yīng)理解為也是對(duì)構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映外消旋體及非對(duì)映外消旋體的混合物；以及所述化合物的鹽(尤其是醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)及溶劑絡(luò)合物(包括水合物)；及形態(tài)學(xué)形式的引用。鹽優(yōu)選為式(I)化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。鹽形成基團(tuán)為具有^U生或酸性特性的基團(tuán)或才艮。具有至少一個(gè)堿性基團(tuán)或至少一個(gè)堿性根(例如氨基、不形成肽鍵的仲氨基或吡。定基)的化合物可形成酸加成鹽(例如與無(wú)機(jī)酸加成的鹽)。當(dāng)存在若干石威性基團(tuán)時(shí)可形成單酸加成鹽或多酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(諸如羧基或酚羥基)的化合物可形成金屬鹽或銨鹽，諸如》成金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、4美鹽或鈣鹽；或與氨或適合有機(jī)胺(諸如叔單胺，例如三乙胺或三-(2-羥乙基)-胺)；或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N'-二曱基哌。秦)形成的銨鹽。鹽的混合物是可能的。具有酸性基團(tuán)及堿性基團(tuán)的化合物可形成內(nèi)鹽。為隔離或純化的目的，以及在化合物進(jìn)一步用作中間體的情況下，也可能使用醫(yī)藥學(xué)上不可接受的鹽(如苦p未酸鹽)。然而僅醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性的鹽可用于治療目的，因》匕那些鹽為優(yōu)選。醫(yī)藥學(xué)可接受的鹽包4舌與無(wú)才幾酸或有機(jī)酸(^口只寸活有4幾體無(wú)毒性的鹽酸、氫溴酸、氫石典酸、石克酸、石黃酸、磷酸、賄酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、曱酸、乙酸、草酸、順丁烯二酉臾、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯曱酸、扁桃酸、肉桂酸、雙羥萘酉臾、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸、曱磺酸、乙二磺S復(fù)、對(duì)曱苯磺酸、水楊酸、丁二酸、三氟乙酸及其類(lèi)似酸)形成的鹽或在式(I)化合物實(shí)質(zhì)上為酸性的情況下與無(wú)一幾;咸(如》成金屬;成或;成土金屬堿，例3。氫氧^:鈉、氫氧化鉀、氳氧化鈣及其類(lèi)似^咸)形成的鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可4妻受的鹽的實(shí)例可參考"Saltselectionforbasicdrugs"(/W.P/zorm.(1986)，33，201-217)。式(I)化合物可含有不對(duì)稱(chēng)碳原子。除非另外指出，則雙鍵或環(huán)上的取代基可以順式Z-)或反式(=E-)的形式存在。因此式(i:u匕合物可以立體異構(gòu)體混合物存在，或^尤選以純立體異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體混合物可以本身已知的方式分離，例如通過(guò)柱層才斤法、薄層層4斤法、HPLC或結(jié)晶法。i)本發(fā)明涉及式(I)的新穎噻吩化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>R'表示氬、Q-5-烷基、Cw-烷氧基或鹵素；W表示氫、Cw-烷基、Cw-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；R"表示氫、羥基-C!.5-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-d-s-烷基)-Cw-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C!-5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C-5-烷基酯)-1—基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Q-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯咬畫(huà)3-羧酸)匿l-基]-乙基、2-[(p比咯咬畫(huà)3-羧酸d陽(yáng)s-烷基酯)-l-基]畫(huà)乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)—l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO畫(huà)NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、d-s-烷氧基、氟-Q—5-烷氧基、羥基七2—5-烷氧基、二-(羥基-Cw-烷基)-Cw-烷氧基、l-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2國(guó)吡咯口定畫(huà)1畫(huà)基-乙氧基、3-吡咯口定-l-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(Cw-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌。秦-l-基]-乙氧基、3-哌。秦-l-基-丙氧基、3-[4-(C!-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C,-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1—基]—乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酉旨)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-他咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C,-s-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-。比咯啶)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥曱基-丙氧基、-OCH2-CONR31R32、3-氨甲?；?丙氧基、3-(d-5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-l-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-他咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-p比咯啶-l-基-丙氧基、2-羥基_3-哌嗪-1_基-丙氧基、2一輕基一3_[4_(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉_4—基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;R"表示氫、曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2-Cw-烷氧乙基、3-羥基丙基、3-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(d-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(d-5-烷基)氨基)乙基、羧基曱基、Cw-烷基羧基曱基、2-羧基乙基或2-(C"5-烷基羧基)乙基；R"表示氫、曱基或乙基；R"表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或二甲氨基；R"表示羥曱基、羥乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、二曱氨基甲基、氨基乙基、2-曱氨基-乙基或2-二曱氨基-乙基；k表示整凄t1、2或3;m表示整數(shù)1或2;n表示0、1或2;且R"表示氫、Ci.s-烷基或卣素；及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如，光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映外消旋體及非對(duì)映外消旋體的混合物，以及所述化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。ii)本發(fā)明的特定實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施例i)的漆p分衍生物，其中RS表示氫、羥基-d-s-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-Cw-烷基)-Q—5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l畫(huà)基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C,-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯咬-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(他咯。定-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯咬-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C"-烷基酯)-l-基]-丙基、3扁-丙基、3-[(吡咯咬-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]誦丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO畫(huà)NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、Cw畫(huà)烷氧基、氟-d.5-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-Cw烷基)-d-5-烷氧基、l-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-曱氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯啶-l-基-乙氧基、3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-哌。秦-1-基-乙氧基、2-[4-(Cw-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-]-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C,-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-。比咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-處咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1—基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基』比咯啶)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2_氨基—3_羥基_2_羥曱基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、3-氨曱?；?丙氧基、3-(d—5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)—1_基]_2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基』比咯咬)-l-基]-丙氧基、2-羥基_3—[(3-羥基-p比咯咬)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2_羥基—3_哌。秦—1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉_4-基畫(huà)丙氧基、-NR31R32、-NHCO國(guó)R31、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)CH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，且其中R31、R32、R33及R34如以上實(shí)施例i)中所定義。iii)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施例涉及才艮據(jù)實(shí)施例i)或ii)的噻吩書(shū)亍生物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成1，1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-好L雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯衍生物的(laR,5aS)-異構(gòu)體。iv)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施例i)或ii)的噻吩衍生物，其中式(I)中所表示的化合物構(gòu)成1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-好L雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸書(shū)f生物的(laS，5aR)-異構(gòu)體。v)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及才艮據(jù)實(shí)施例i)至iv)中任一個(gè)的p塞p分衍生物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成5-漆吩-2-基-[1,2,4]嚅二唑書(shū)于生物。vi)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及#4居實(shí)施例i)至iv)中任一個(gè)的p塞吩書(shū)f生物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成3-瘞吩-2-基-[1,2,4]喝二哇右亍生物。vii)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施例i)至vi)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中R1、112及114表示氫。viii)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施例i)至vi)中任一個(gè)的蓬吩衍生物，其中Ri表示氫且F^及R4表示曱基。ix)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施例i)至vi)中任一個(gè)的p塞吩衍生物，其中W表示氫，！^表示曱基且R"表示乙基。x)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及才艮據(jù)實(shí)施例i)至vi)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中W表示氫，112表示曱氧基且R"表示氯。xi)本發(fā)明的另一實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施例i)至x)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中113表示氫、羥基-Cw-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-C,-s-烷基)-C-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)—l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)—l-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸)-i-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸CN5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(p比咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、C,-5-烷氧基、氟-C,—5-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-d.5-烷基)-Q—5-烷氧基、l-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-曱氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯啶-l-基-乙氧基、3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-哌嗪-l-基-乙氧基、2-[4-(Cw-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2—[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(C,.5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)—哌嗪—l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-p比咯啶)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l隱基]-丙氧基、3-[0比咯咬-2畫(huà)羧酸)匿l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-p比咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥曱基-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨曱酰基-丙氧基、3-(d-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羥乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)_1_基]—2—羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯咬-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸d-s-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-口比咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-p比咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2—羥基-3-哌。秦-1_基-丙氧基、2_羥基_3-[4-(Q-5-烷基)-哌"秦-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉—4-基-丙氧基或-NR"R32、-NHCO-R31,且其中R"及R"如以上實(shí)施例i)中所定義。xii)本發(fā)明的另一實(shí)施例涉及才艮據(jù)實(shí)施例i)及iii)至x)中任一個(gè)的蓬吩衍生物，其中113表示氫、羥基-C.5-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-Cw-烷基)-Cw-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C,-5-烷基酯)—"基—曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C!-s-烷基酯)-l-基-曱基、(吡咯咬-2-羧酸)-l畫(huà)基畫(huà)甲基、(吡咯啶-2-羧酸d.5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C"-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[0比咯咬-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(p比咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d.5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)—l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、d.5-烷氧基、氟-d-s-烷氧基、羥基-C2—5-烷氧基、二-(羥基-Q-5-烷基)-d-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-曱氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯啶-l-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-l-基-乙氧基、2-[4-(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(d-s-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌。秦-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3—嗎啉_4_基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-"基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)—l-基]-乙氧基、2-[(吡咯咬-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-他咯咬)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Q-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-p比咯啶)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-p比咯啶)-l-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥曱基-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨曱?；?丙氧基、3-((^5-烷基氨曱?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C"5-烷基酯)-l-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸d-s-烷基酯)-1—基]—丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(d—5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基或-NR31R32、-NHCO-R31，且其中R"及R32如以上實(shí)施例i)中所定義。xiii)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施例i)至x)中任一個(gè)的漆吩衍生物，其中！^表示羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-d—5-烷基)-Cw-烷氧基、l-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-p比咯口定-l畫(huà)基-乙氧基、3-吡口各啶—l-基—丙氧基、2-哌。秦-l-基-乙氧基、2-[4-(Cw-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(他咯咬-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(p比咯咬-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-p比咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C卜5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)甲l-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d_5-烷基酯)-l-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C卜5-烷基酯)-1-基-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥曱基-丙氧基、-OCH2-CONR31R32、3-氨曱?；?丙氧基、3-(d—s-烷基氨曱酰基)丙氧基、3畫(huà)(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-p比咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-。比咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌。秦-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基，且其中R"及R"如以上實(shí)施例i)中所定義。xiv)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施例i)至x)中任一個(gè)的漆吩衍生物，其中！^表示羥基-d—5-烷基、2,3-二羥基丙基、二—(羥基-d—5-烷基)-Cw-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C,-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯咬-3-羧酸)-1-基-曱基、(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸)-1—基—曱基、(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯咬-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C!-5-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR3'或畫(huà)(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32，且其中R"及R"如以上實(shí)施例i)中所定義。xv)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施例i)及iii)至x)中任一個(gè)的p塞吩衍生物，其中RS表示羥基-d-5-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-d—5-烷基)-C,—5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-丙基、O比咯咬-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯咬-3-羧酸)-1—基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸d—5-垸基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯。定-3-羧酸d-s-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31或畫(huà)(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32，且其中R"及R"如以上實(shí)施例i)中所定義。xvi)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例涉及根據(jù)實(shí)施例i)至x)中任一個(gè)的p塞吩衍生物，其中RS表示二-(羥基-d-5-烷基)-C,-5-烷氧基、1—甘油基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、-0-CH2-CONR31R32或-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,其中R"表示曱基或2-羥乙基且1132表示氫。xvii)本發(fā)明的另一非常優(yōu)選實(shí)施方式涉及才艮據(jù)實(shí)施例i)至x)中任一個(gè)的p塞吩衍生物，其中R3表示-CHr(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2陽(yáng)CH(OH)-CH2-NHCOR34,且其中R"及R"如以上實(shí)施例i)中所定義。xviii)本發(fā)明的另一非常優(yōu)選實(shí)施方式涉及根據(jù)實(shí)施例i)及iii)至x)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中R3表示-CH2-(CH2)n-COOH、—CH2—(CH2)n—GONR31R32、-CH2-(CH2)k—NHS02R33、畫(huà)(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，且其中R31、R32、R"及R34如以上實(shí)施例i)中所定義。xix)根據(jù)式(I)特定噻吩衍生物為4-[5-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫畫(huà)3畫(huà)硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]哺二唑-3-基]-酚，2-{4-[5-((laS,5aR)畫(huà)1,1，2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-碌u雜畫(huà)環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-乙醇，1—{4-[5-((laS，5aR)-l，l,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3"克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，(2S)-3-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3陽(yáng)碌u雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]嗜、二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，(2R)-3-{4-[5-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]^二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，1-曱氧基-3畫(huà){4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1，2，4]嗜、二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，2-{4畫(huà)[5-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3"克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]P惡二唑-3-基]-苯氧基曱基)-丙-l，3-二醇，3-{4-[5陽(yáng)((laS,5aR)畫(huà)1,1，2畫(huà)三甲基陽(yáng)l,la,5,5a陽(yáng)四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，二曱基畫(huà)(2-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2畫(huà)三甲基-l，la,5,5a陽(yáng)四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嗜二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，二曱基-(2-{4畫(huà)[5-((laS，5aR)-1，1，2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1，2,4]-惡二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，2,6-二曱基畫(huà)4-[5匿((laS，5aR)陽(yáng)l，l,2-三甲基-l,la,5，5a畫(huà)四氫-3-碌b雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]^二唑-3-基]-酚，2-{2，6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-1,1^5,5&-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]"惡二唑-3-基]-苯氧基}-乙醇，1-{2，6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-l，l，2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸-4-基)-[1,2,4]P惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，(2S)-3-{2,6-二曱基國(guó)4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙畫(huà)l,2-二醇，(2R)-3-{2,6-二甲基-4-[5陽(yáng)((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，1-{2,6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-l,l，2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]哺二唑-3-基]-苯氧基}-3-曱氧基—丙-2_醇，2-{2,6畫(huà)二曱基-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]喝二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1,3-二醇，3畫(huà){2,6陽(yáng)二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]喝二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，(2-{2,6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)畫(huà)l，l，2-三曱基-l,la,5，5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[I,2,4]嗜、二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二曱基-胺，3-[3,5-二曱基-4-(2-吡咯啶-l-基-乙氧基)-笨基]-5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5,5a-四氮-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]哺二哇，4-(2-{2,6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,la,5,5a-四氫—3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉，3-{2,6-二曱基-4-[5國(guó)((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-1,13,5,53-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1，2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙胺，(3畫(huà){2,6-二甲基-4-[5-((laS，5aR)畫(huà)l,l，2-三曱基國(guó)l，la，5，5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)—曱基—胺，(3-{2,6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-1，la,5，5a-四氬—3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]^惡二唑-3-基]-苯氧基卜丙基)—二甲基-胺，2畫(huà)(3-{2,6畫(huà)二曱基畫(huà)4畫(huà)[5畫(huà)((laS,5aR)-1，1，2畫(huà)三曱基-l，la，5,5a-四氫—3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嗜二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-乙醇，3-[3，5-二曱基-4_(3-吡咯啶-l-基-丙氧基)-苯基]-5-((laS，5aR)-1，1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嗜、二峻，(3-{2，6-二曱基-4-[5畫(huà)((laS,5aR)扁l，l,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫—3-硫雜—環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4—基)-[I,2,4]-惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-丙基-胺，2-(3-{2，6-二曱基-4陽(yáng)[5-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，la，5，5a陽(yáng)四氫_3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]"惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-丙-1,3-二醇，N廣(3-{2，6-二甲基-4-[5-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸-4-基)-[1，2，4]P惡二唑-l基]-苯氧基}-丙基)-乙-l,2-二胺，1-(3-{2,6-二曱基-4-[5-(UaS,5aR)國(guó)l,l,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]^惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯啶-2-羧酸，1-(3-{2,6國(guó)二曱基-4國(guó)[5-(UaS，5aR)-1，1，2-三曱基-l,la,5，5a國(guó)四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯咬-3-羧酸，2-[4-(3-{2,6-二甲基-4-[5-((laS，5aR)國(guó)l，l,2-三曱基-l,la，5，5a畫(huà)四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]P惡二唑-3-基]-苯氧基卜丙基)-哌溱-l-基]-乙醇,國(guó)4-[5-((laS，5aR)-U，2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]^二唑-3-基]-苯氧基曱基}-丙-1，3-二醇，(3-{2，6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)畫(huà)1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嗜二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-異丙基-胺，(3-{2，6-二甲基-4-[5-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氬—3—硫雜—環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯—4-基)-[1,2,4]"惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)畫(huà)(2-乙氧基-乙基)-胺，2,6-二甲基-4-[3-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]^惡二唑-5-基]-酚，2-{2,6-二曱基-4-[3-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-1，13，5,53-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1，2,4]嚅二唑-5-基]-苯氧基}-乙醇，1-{2,6-二曱基-4畫(huà)[3-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基畫(huà)1,13，5,53-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1，2，4]嗜二唑-5-基]-苯氧基}-丙-2_醇，3-{2,6-二曱基-4畫(huà)[3-((laS,5aR)-l，l，2-三曱基-Ua,5,5a畫(huà)四氫畫(huà)3畫(huà)硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]"惡二唑-5-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，3-{2,6誦二甲基-4誦[3-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l，la,5,5a-四氫畫(huà)3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嚅二唑-5-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，2-{2,6國(guó)二曱基國(guó)4-[3畫(huà)((laS，5aR)-l,l，2國(guó)三曱基-l,la,5,5a國(guó)四氫-3畫(huà)硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喝二唑-5-基]-苯氧基曱基}-丙一l,3-二醇，及3-(3-三氟甲基-苯基)-5-(ClaS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a畫(huà)四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]"惡二口坐。式(I)化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可4妻受的鹽可用作藥劑，例如以醫(yī)藥組合物的形式用于腸內(nèi)、非經(jīng)腸或局部纟合藥。舉例而言，所述醫(yī)藥組合物可經(jīng)口(例如以4定劑、包衣4定劑、糖衣藥丸、石更及4欠明月交膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)、非經(jīng)腸(例如以注射〉容液或H注〉容液的形式)或經(jīng)局部(例如以油膏、乳膏或油的形式)給藥。所述醫(yī)藥組合物的生產(chǎn)可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式(見(jiàn)侈寸^口MarkGibson,纟扁者,PharmaceuticalPreformulationandFormulation,IHSHealthGroup,Englewood,CO，美國(guó)，2001;Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版,PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience)通過(guò)使所述式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(視情況與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合)與適合的無(wú)毒性、惰性、醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體或液體載體材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑一起成為蓋侖(galenical)給藥形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物可用于預(yù)防及/或治療與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。所述疾病或病癥系選自由下列各疾病或病癥組成的群移才直器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、角膜及皮膚)的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植引起的移植物抗宿主疾??；自體免疫綜合征，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸道疾病(諸如克隆氏(Crohn's)病及潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀&泉炎(諸如橋本(Hashimoto's)曱狀腺炎)、葡萄膜一見(jiàn)網(wǎng)膜炎；特應(yīng)性疾病，例如鼻炎、結(jié)膜炎、皮膚炎；。孝喘；I型糖尿??；感染后自體免疫疾病，包括風(fēng)濕性發(fā)熱及感染后腎小球腎炎；固形癌癥及腫瘤轉(zhuǎn)移。式(I)化合物所預(yù)防或治療的疾病或病癥優(yōu)選系選自由下列各疾病或病癥組成的群選自腎臟、肝臟、心臟及肺的移才直器官的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植引起的移植物抗宿主疾??；選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本曱狀腺炎的自體免疫綜合征；及異位性皮膚炎。本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療本文所述疾病或病癥的方法，其包含對(duì)患者給與醫(yī)藥有效量的式(I)化合物。此外，式(I)化合物也可與一種或若千種免疫調(diào)節(jié)劑相組合用于預(yù)防及/或治療本文所述的疾病及病癥。4艮據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，所述藥劑選自由下列各藥劑組成的群免疫抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、NSAID、細(xì)胞毒素藥物、凌占附分子抑制劑、細(xì)胞因子、纟田胞因子抑制劑、細(xì)胞因子受體拮抗劑及重組細(xì)胞因子受體。本發(fā)明的另一目的為一種以本身已知的方式通過(guò)將一或多種活性成份與惰性賦形劑混合來(lái)制備包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物的方法。本發(fā)明還涉及式(I)化合物用于制備醫(yī)藥組合物的用途，其視情況與一種或若干種免疫調(diào)節(jié)劑組合〗吏用以預(yù)防及/或治療本文所述的疾病^病#。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的前藥，其在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅氖?I)化合物。因此對(duì)式(I)化合物的所有引用應(yīng)適當(dāng)且有利地理解為亦為對(duì)式(I)化合物的相應(yīng)前藥的引用。式(i:n匕合物可通過(guò)以下所纟會(huì)方法、通過(guò)實(shí)施例中所纟合方法或通過(guò)類(lèi)似、方法來(lái)制造。雖然最適宜的反應(yīng)條件可隨所用凈爭(zhēng)定反應(yīng)物或溶劑而改變，j旦所述條件可由本領(lǐng)域，技術(shù)人員通過(guò)常-見(jiàn)最佳化禾呈序來(lái)決定。本發(fā)明的式(i)化合物可根據(jù)下述反應(yīng)的通用順序來(lái)制備。僅描述幾個(gè)產(chǎn)生式(i)化合物的合成可能^各徑。式(I)化合物(其中式(I)表示5-噻吩-2-基-[1,2,4]嚅二唑衍生物)可通過(guò)在存在或不存在助劑(i者如酸，例如TFA、乙酸、HC1等；石成，例如NaH、NaOAc、Na2C03、K2C03、三乙胺等；四烷基銨鹽；或水移除劑，例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl3、PC15、P4O10、分子篩等)的情況下、于室溫或高溫下4吏結(jié)構(gòu)1的化合物在溶劑(諸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯曱烷、乙酸、三氟乙酸等)中反應(yīng)來(lái)制備(文獻(xiàn)例如A.R.Gangloff,J.Litvak,E.J.Shelton，D.Sperandio,V.R.Wang，K.D.Rice,7^ra/^函丄饑42(2001),1441-1443;T.Suzuki,K.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakaham，M.Ohta,T.Mase，C/z昆Sw〃.47(1999),120-122;R.F.Poulain,A.L.Tartar,B.P.D6prez，rdm/^謂L故42(2001)，1495-1498;R.M.Srivastava，F(xiàn).J.S.Oliveira，D.S.MachadcyR.M.Souto-Maior,S聲/z"/cC畫(huà)m肌29(1999),1437-1450;E.O.John,J.M.Shreeve,/鮮g畫(huà)'cC/7,勿27(1988),3100-3104;B.Kaboudin，K.Navaee，60(2003)，2287-2292)。結(jié)構(gòu)1的化合物可通過(guò)在溶劑(諸如DMF、THF等)中于存在或不存在一或多種偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)及存在或不存在石咸(i者如三乙胺、Hiinig石咸、NaH、K2C03等)的情況下使結(jié)構(gòu)2的化合物與結(jié)構(gòu)3的化合物反應(yīng)來(lái)制備。(文獻(xiàn)侈')^口A.Hamze，J.畫(huà)F.Hernandez,P.Fulcrand，J.Martinez,/Og.C&w.68(2003)7316-7321;及以上所引用的文獻(xiàn))。結(jié)構(gòu)3的化合物可通過(guò)在溶劑(諸如曱醇、乙醇、p比"定等)中于存在或不存在堿(諸如Na2C03、K2C03、三乙胺等)的情況下使結(jié)構(gòu)4的化合物與羥胺或其鹽之一反應(yīng)來(lái)制^(文獻(xiàn)例如T.SuzukiK.Iwaoka,N.Imanishi,Y.Nagakura，K.Miyta,H.Nakahara,M.Ohta,T.Mase，C/zew.P/wrw.5w〃.47(1999),120-122;J.Cui,D.Crich,D.Wink，M.Lam,A.L.Rheingod，D.A.Case,W.T.Fu，Y.Zhou,M.Rao，A.J.Olson,M.E.Joh飾n，Bioorg.Med.Chem.11(2003),3379-3392;R,Miller,F.Lang,Z.J.Song,D.Zewge,WO2004/035538;B.Kaboudin,K.Navaee，//"eraqyc/es60(2003),2287-2292)。視結(jié)構(gòu)1、3或4中及式(I)中的殘基W至R"內(nèi)存在的官能團(tuán)的性質(zhì)而定，所述官能團(tuán)可需要臨時(shí)4呆護(hù)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對(duì)本4頁(yè)域技術(shù)人員而言為已知且包括例如保護(hù)醇的千基或三烷石圭基、保護(hù)二醇的縮酮等。所述〗呆護(hù)基可才艮據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，WileyNewYork,1991;P.J.Kocienski,ProtectingGroups,ThiemeStuttgart,1994)來(lái)使用?；蛘?，也可在結(jié)構(gòu)1的化合物的環(huán)化作用后的隨后步驟中通過(guò)分別使用結(jié)構(gòu)1、3及4的化合物的適合的前體執(zhí)行以上反應(yīng)順序來(lái)引入所要?dú)埢鵕1至R4(尤其是R3)。結(jié)構(gòu)4的化合物或其前體為市售或才艮據(jù)本領(lǐng)域」技術(shù)人員已知的#呈序制備。結(jié)構(gòu)2的化合物可通過(guò)在溶劑(諸如水、乙醇、曱醇、THF等或其混合物)中使結(jié)構(gòu)5的化合物與水性堿(諸如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或酸(諸如HC1水溶液、TFA等)反應(yīng)來(lái)制備。結(jié)構(gòu)4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>結(jié)構(gòu)5的化合物通過(guò)優(yōu)選在高溫下于溶劑(諸如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物)中以非水性石咸(i者如NaOMe、NaOEt、;敘丁氧化4f、DBU等)處理結(jié)構(gòu)6的化合物來(lái)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>結(jié)構(gòu)6的化合物通過(guò)在存在THF、二p惡烷、DMF或其混合物中諸如NaH的;威下以2-巰基乙酸酯處理結(jié)構(gòu)7的化合物來(lái)制備。此外，結(jié)構(gòu)2的化合物亦可遵循以上反應(yīng)順序以起始于結(jié)構(gòu)7的化合物的單4咼三步式(one-potthreestep)禾呈序來(lái)制備。結(jié)構(gòu)7結(jié)構(gòu)6式(I)化合物(其中式(I)表示3-噻吩-2-基-[1,2,4]"惡二唑衍生物)可通過(guò)在存在或不存在助劑(諸如酸，例如TFA、乙酸、HC1等；石咸，例如NaH、NaOAc、Na2C03、K2C03、三乙胺等；四烷4妄鹽；或水移除劑，例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl3、PC15、P4O10、分子篩等)的情況下于室溫或高溫下使結(jié)構(gòu)8的化合物在溶劑(諸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等)中反應(yīng)來(lái)制備(文獻(xiàn)例如見(jiàn)上述)。結(jié)構(gòu)8的化合物可通過(guò)在溶劑(諸如DMF、THF等)中于存在或不存在一或多種偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)及存在或不存在石成(i者如三乙胺、Hiinig石成、NaH、K2C03等)的情況下使結(jié)構(gòu)9的化合物與結(jié)構(gòu)10的化合物反應(yīng)來(lái)制備。(文獻(xiàn)例如見(jiàn)上述)。結(jié)構(gòu)9結(jié)構(gòu)10結(jié)構(gòu)9的化合物可通過(guò)在溶劑(諸如甲醇、乙醇、吡口定等)中于存在或不存在石咸(諸如Na2C03、K2C03、三乙胺等)的'清況下侵:結(jié)構(gòu)11的^匕合物與羥胺或其鹽之一反應(yīng)來(lái)制備(文獻(xiàn)如C.D.Bedford,R.A.Howd，O.D.Dailey，A.Miller,H.W.Nolen，R.A.Kenley,J.R.Kern,J.S.Winterle,J.她dC77縫29(1986)，2174-2183，P.Dubus,B.Decroix,J.Morel,P.Pastour,Jw憩/es<ieC/z/w/e卩尸a&，F(xiàn)謂ceJ10(1975)331-336及上述文獻(xiàn))。視結(jié)構(gòu)8、10及式(I)中的殘基Ri至R"內(nèi)存在的官能團(tuán)的性質(zhì)而定，所述官能團(tuán)可需要臨時(shí)保護(hù)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對(duì)本4頁(yè)域4支術(shù)人員而言為已知且包括例如保護(hù)醇的芐基或三烷硅基、^f呆護(hù)二醇的縮酮等。所述^f呆護(hù)基可4艮據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版,WileyNew結(jié)構(gòu)11York,1991;P.J.Kocienski,ProtectingGroups,ThiemeStuttgart,1994)來(lái)^f吏用。或者，亦可在結(jié)構(gòu)8的化合物的環(huán)化作用的后續(xù)步艱i中經(jīng)分別使用結(jié)構(gòu)8、10的化合物的適合的前體執(zhí)行以上反應(yīng)順序引入所需的殘基W至R4(尤其是R3)。結(jié)構(gòu)IO的化合物或其前體為市售或才艮據(jù)本領(lǐng)域沖支術(shù)人員已知的程序制備。結(jié)構(gòu)11的化合物可通過(guò)在存在石咸(諸如NaOH水:容液、KOH水溶液等)下在;容劑(諸如乙醇、曱醇、THF、二喁烷、DMF或其混合物)中使結(jié)構(gòu)7的化合物與結(jié)構(gòu)12的化合物在20與IO(TC的間的溫度下反應(yīng)來(lái)制備(類(lèi)似、于B.Hedegaard,J.Z.Mortensen，S.O.Lawesson,r"ra/z^/ra"27(1971),3853—3859;及以上纟吉誶勾5的4匕合物的制備)。結(jié)構(gòu)7結(jié)構(gòu)122-[l-氯-亞乙基]-6,6-二曱基畫(huà)雙環(huán)[3丄0]己-3-酮的(1S，5R)-異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)7的化合物的(1S，5R)-異構(gòu)體)可才艮據(jù)文獻(xiàn)(例如S.A.Popov,A.Yu.Denisov,Yu.V.Gatilov,I.Yu.BagryanskayaandA.V.Tkachev，T"raW訓(xùn)勿w講^y5(1994),479-489;S.A.Popov,A.V.Tkachev;5>W/2e"cC麵扁".31(2001)，233-243)中所給的程序由市售(+)-3-蒈烯為起始來(lái)制備。結(jié)構(gòu)7的外消;旋形式可遵循文獻(xiàn)(W.Cocker,D.H.Grayson,r"raW訓(xùn)丄饑51(1969),4451-4452;S.Lo勿nski;B.Jarosz,M.Walkowicz,K.Piatkowski，乂尸narA:ACTzew.(^Le/pz/gy>330(1988),284-288;M.Walkowicz，H.Kuczynsky，C.Walkowicz,尺oc遭'"C/2麵7^肌紋C/n'w.尸o/,r訓(xùn)41(1967),927-937;H.Kuczynski，M.Walkowicz,C.Walkowicz,K.Nowak,I.Z.Siemion,Wocz"/A;/C7zew/"朋.Soc.C7'w.尸o/o"orwm,38(1964),1625-1633;A.V.Pol,V.G.Naik，H.R.Sonawane，/"dJ.C/^m.萬(wàn)，19(1980)603-604;S.A.Popov,A.Yu.Denisov,Yu.V.Gatilov,I.Yu.BagryanskayaandA.V.Tkachev，rera/zedra"A少wwe^y5(1994),479-489;S.A.Popov,A.V.Tkachev;S聲/2^'cC麵羅".31(2001),233-243)中所給的程序由(+)-3-蒈烯為起始來(lái)制備且在下面例示?；?-[l-氯-亞乙基]-6,6-二曱基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮的(1R,5S)—異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)7的化合物的(1R，5S)-異構(gòu)體)的式(I)化合物可由對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言本身已知的方法(優(yōu)選通過(guò)層析法或結(jié)晶法)通過(guò)將式(I)化合物或其前體之一的外消旋混合物溶于其純對(duì)映異構(gòu)體中來(lái)獲得。實(shí)施例雖然以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但完全不限制其范疇。所有溫度均以攝氏(Celsius)度為單位表達(dá)。化合物由'H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(VarianOxford;化學(xué)位移相3于于所4吏用的;容劑以ppm為單^立表示；多重性s=單峰、d=雙重峰、t二三重峰、口=五重峰、hex:六重峰、hept:七重峰、m=多重峰、1^=寬峰，耦合常數(shù)以Hz為單位表示)；由LC-MS(具有HP1100二元泉及DAD的FinniganNavigator,一主4.6x50mm,ZorbaxSB-AQ,5pm,120A，梯度于水中的5-95%乙腈，1分鐘，具有0.04%三氟乙酸，流量4.5mL/min,tR以分鐘為單位表示)；由TLC(來(lái)自Merck的TLC板，硅膠60F254);或由熔點(diǎn)表征?；衔锿ㄟ^(guò)制備HPLC(一主X畫(huà)terraRP18,50x19mm,5nm,4弟度于含有0.5%曱酸的水中的10-95%乙腈)或通過(guò)MPLC(LabomaticMD-80-100泵，線性UVIS-201偵測(cè)器，柱350x18mm,Labogel-RP-18-5s-100,梯度于水中的10%甲醇至100%甲醇)來(lái)純化?？s寫(xiě)(本文所使用)approx.大約aq.7K溶液atm大氣壓BSA牛血清白蛋白Bu丁基CC柱層析法CDI羰基二咪唑DBU1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC二環(huán)己基碳化二酰亞胺DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIPEA二異丙基-乙胺、HUnig石咸、乙基-二異丙基胺DMF二曱基曱酰胺DMSO二甲亞石風(fēng)DPPP1，3-雙-(二苯基膦基)-丙烷EA乙S吏乙酯EDCN-(3-二曱氨基丙基)-N，-乙基-碳化二酰亞胺Et乙基h小時(shí)HBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四曱基脲六氟石粦酸酯HOBtl-羥基苯并三唑HPLC高效液相層析法LC-MS液相層析-質(zhì)i普分析法Me曱基min分鐘MPLC中壓液相層4斤法OAc乙酸酯prep.制備TBTU2-(1H-苯并三唑-l-基)-l,2,3,3-四曱基脲四氟硼酸酯TFA三氟乙酉吏THF四氫呋喃rt室溫sat.飽和的S1P碎申經(jīng)鞘氨醇1J辟酸酯TLC薄層層析法tR滯留時(shí)間(laS，5aR)-l，l，2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸乙西旨(結(jié)構(gòu)5的化合物)CH3'"S^/——CH3OEta)將NaH(7.0g，于礦物油中的60%分散液，175mmol)懸浮于THF(400mL)中前，以戊烷(100mL)洗滌NaH。將懸浮、液,令^卩至(TC且用20min的日寸間添力口2—悉化基乙&復(fù)乙酉旨(12.62g,105mmol)于THF(50mL)中形成的溶液。該反應(yīng)的溫度維持在5-10。C。在添加完成時(shí)，移除冷卻且繼續(xù)攪拌30min。將(1S,5R)陽(yáng)2-(1-氯畫(huà)(E)-亞乙基)-6，6誦二甲基-雙環(huán)[3丄0]己-3-酮(S.A.Popov，A.Yu.Denisov,Yu.V.Gatilov,I.Yu.BagryanskayaandA.V.Tkachev,r"ra/7ed訓(xùn)A戶w"75(1994),479-489;S.A.Popov,A.V.Tkachev;5^/ze"cCo畫(huà)皿31(2001),233-243)(12.93g,70mmol)于THF(50mL)中形成的溶液添加至該懸浮液中且將所4尋混合物在室溫下攪拌1.5h。將混合物過(guò)濾，將濾液濃縮至約100mL,以1MNaOH水;容液(100mL)稀釋且以DCM(150mL)萃耳又兩次。萃取物經(jīng)Na2S04干燥且蒸發(fā)，得到棕色油的{1-[(1S，5R)-6,6-二曱基—3-氧代-雙環(huán)[3丄0]己基]-乙基石克烷基}-乙酸乙酯的粗E/Z混合物(18.2g)。LC-MS:tR=1.00min,[M+l]+=269.13。NMR(CDC13):54.22(q，J=7.0Hz,2H均為異構(gòu)體)，3.67(d,J=15.8Hz,1H為主要異構(gòu)體)，3.63(d，J=15.8Hz，IH為次要異構(gòu)體)，3.58(d，J=15.8Hz，IH為主要異構(gòu)體)，3.54(d,J=15.8Hz,1H,次要異構(gòu)體)，2.67(dd，J=6.4，19.4Hz，1H為次要異構(gòu)體)，2.60(dd,J=7.0,19.4Hz，IH為主要異構(gòu)體)，2.58(s,3H為次要異構(gòu)體)，2.52(s,3H為主要異構(gòu)體)，2.36-2.32(m,IH為主要異構(gòu)體)，2.30-2.26(m,1H為主要異構(gòu)體，IH為次要異構(gòu)體)，2.18(d,J=7.0Hz，1H為次要異構(gòu)體)，2.00(d,J=7.0Hz,1H為主要異構(gòu)體)，1.95(d,J=7.6Hz,IH為次要異構(gòu)體)，1.30(t，J=7.0Hz,3H為主要異構(gòu)體)，1.28(t，J=7.0Hz,3H為次要異構(gòu)體)，1.18(s，3H為主要異構(gòu)體)，1.15(s，3H為次要異構(gòu)體)，0.89(s，3H為次要異構(gòu)體)，0.85(s，3H為主要異構(gòu)體)。b)在以粗(l-[(1S,5R)-6，6-二曱基-3-氧代-雙環(huán)[3.1.0]己-(2Z)-亞基]-乙基石;^克基}-乙酉交乙酉旨(18.2g,68.0mmol)于無(wú)7J^乙醇(200mL)中形成的;容'液處理Na(1.70g,74.8mmol)于無(wú)水乙醇(75mL)中形成的溶液前，將Na于無(wú)水乙醇中形成的溶液加熱至60。C。將該〉'昆合物在75°C下攪拌20min，4妄著,令卻至室溫，以0.5MNaOH水溶液(500mL)稀釋且以DCM(450+200mL)萃取。合并的萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且在真空中移除溶劑。此舉得到純度為87%的黃色油的4且(laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3J危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸乙酉旨(10.5g)(LC-MS,UV280nm)。LC-MS:tR=1.11min，[M+l]+=251.14;!HNMR(CDC13):54.26(q,J=7.0Hz,2H),2.95(dp,Jd=18.8Hz，Jp=3.5Hz,1H),2.79(d,J=19.3,1H),2.37(s,3H),1.89-1.84(m,2H)，1.34(t，J=7.0Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.72(s,3H)。(laS，5aR)-l，l，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a環(huán)戊二烯-4-羧酸(結(jié)構(gòu)2的化合物)H，CpH3將2NLiOH水〉容液(300mL)添力口至粗(laS,5aR)-1，1,2-三甲基-1,la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸乙酉旨(10.3g,41.2mmol)于乙醇(200mL)中形成的溶液中。將所得混合物在7(TC下4覺(jué)拌1h，冷卻至室溫且以水(250mL)稀釋。在通過(guò)添力口檸檬酸將該7K溶液S臾化至pH值為3前，以DCM(125mL)萃取三次。以DCM(2x250mL)將經(jīng)酸化溶液萃取兩次。合并所述第二萃取物，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)，得到黃色固體的(laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3^危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4_羧酸(7.0g)。LC-MS:tR=0.95min,[M+l]+=223.00。！HNMR(CDC13):53.04-2.92(m,1H),2.83(d，J=19.3Hz，1H),2.39(s,3H)，1.91-1.87(m，2H),1.13(s，3H),0.73(s,3H)。或者，亦可通過(guò)以下程序獲得(laS，5aR)-l，1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氬-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸將巰基-乙酸乙酯(14.64g,122mmol)于乙醇(40mL)中形成的;容:夜添力口至鈉(2.80g，122mmol)于乙醇(400mL)中形成的溶液中。在逐滴添力。(1S，5R)-2-(l-氯-(E)-亞乙基)畫(huà)6,6-二曱基-雙環(huán)[3丄0]己隱3畫(huà)酉同(15.0g,81.2mmol)于乙醇(40mL)中形成的溶液前，將該〉容液攪4半5min。該溶液變樣吏暖(約30°C)且由纟登色變?yōu)樽厣?。形成精?xì)沉淀。在室5顯下繼續(xù)4覺(jué)4半1h。4妻著，迅速添力口#|(2.24g,97.5mmol)于乙酉孚(75mL)中形成的::容液且將混合物加熱至75°C,歷經(jīng)1h。添加2NLiOH水溶液(75mL)且在75。C下繼續(xù)攪拌2h,4妄著在室溫下攪拌16h。在真空中移除約2/3的溶劑，以水(250mL)稀釋剩余混合物且以DCM(200mL)萃耳又。以1N水〉容液(100mL)將有才幾萃耳又物洗滌兩次。通過(guò)添力口2NHC1水溶液將合并的水層酸化且以二乙醚萃耳又三次(3x300mL)。有才幾萃耳又物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)。將剩余殘余物懸浮于乙腈中，過(guò)濾，以額外的乙腈洗滌且在高度真空下千燥，得到淺黃色至米色結(jié)晶粉末的標(biāo)題化合物(12.02g)。夕卜消^走畫(huà)(lS，5R)-2畫(huà)[l畫(huà)氯畫(huà)乙-(E)-亞基]畫(huà)6，6畫(huà)二曱基-雙環(huán)3丄0己-3-酮(結(jié)構(gòu)7的〗匕合物)CIpH3a)將N-溴代丁二酰亞胺(142g,0.8mol)添力口至(+)-3-蒈烯(82g，0.6mol)及CaC03(80g,0.8mol)于水(300mL)及二喝烷(600mL)中形成的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1h,以水(1500mL)群希釋且以二乙醚(500mL)萃耳又。以水(3x1000mL)及5%Na2S203水〉容液(2x500mL)洗滌有4幾萃耳又物，且經(jīng)Na2S04干燥。在減壓下移除溶劑且粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析法于石圭力交上以己烷外消旋/EA4:1洗脫來(lái)純化，得到米色固體的(1S，3R,4R，6R)-4-溴-3,7,7隱三曱基隱雙環(huán)[4.1.0]庚-3-醇(48.3g)。iHNMR(CDC13):54.05(dd,J=7.6,10.6Hz,1H)，2唇2.36(m,2H),2.20(dd，J=10.0，14.7Hz,1H),1.42-1.38(m,1H),1.36(s,3H),1.02(s,3H)，0.98(s，3H),0.90-0.80(m,1H),0,72-0.66(m,1H)。b)將Ag20(156.4g,0.675mol)添加至(1S,3R,4R,6R)國(guó)4畫(huà)溴-3，7，7-三甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-醇(58.0g,0.25mol)于水(120mL)及二p惡烷(1600mL)中形成的〉容液中。在所得懸浮液經(jīng)石圭藻土過(guò)濾前，在室溫下攪拌18h。在減壓下蒸發(fā)濾液。將剩余固體溶于二乙醚(650mL)中且以水(2x1000mL)洗滌。有才幾萃取物經(jīng)Na2S04干燥且于真空下移除溶劑，得到淡黃色油的1-((1S，3S,5R)-6,6-二曱基-雙環(huán)[3丄0]己-3畫(huà)基)-乙酉同(36.6g)。NMR(CDC13):52.83-2.70(m,1H),2.14-2.03(m,5H)，1.82(dd,J=10.0,14.1Hz,2H),1.16-1.13(m,2H)，0.95(s，6H)。c)爿尋70%間氯過(guò)苯甲酉交(77g，0.312mol)逐^分添力口至1-((1S,3S，5R)-6,6-二甲基畫(huà)雙環(huán)[3丄0]己-3-基)-乙酮(36.5g，0.24mol)于DCM(700mL)中形成的溶液中。在以0.2NNaOH水〉容液(1000mL)洗滌該反應(yīng)混合物前，^!奪混合物在室溫下攪4半36h。該洗滌;容液以DCM(2x300mL)反萃耳又。合并的有才幾萃取物經(jīng)MgS04干燥且于真空中移除溶劑，得到淡黃色油的乙酸(1S,3S,5R)-6，6-二曱基漏雙環(huán)[3丄0]己畫(huà)3畫(huà)基酯(37.8g)。NMR(CDC13):54.94(hept.J=3.5Hz，1H),2.02-1.93(m,5H)，1.87-1.78(m,2H)，1.22-1.15(m,2H),0.95(s,3H),0.83(s，3H)。d)以2NLiOH水溶液(700mL)處理乙酸(1S,3S，5R)-6，6畫(huà)二曱基-雙環(huán)[3丄0]己-3-基酯(37.85g，225mmol)于乙醇(700mL)中形成的溶液。將混合物在室溫下攪拌1h,以水(600mL)稀釋且以EA(2x150mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)，得到淡黃色油的(1S,3S,5R)-6,6-二甲基-雙環(huán)[3丄0]己-3-醇(23.9g)。&NMR(CDC13):54.23(hept，J=2.9Hz，1H)，1.87-1.70(m，4H)，1.23-1.20(m,2H)，0.96(s,3H)，0.81(s,3H)。e)^!尋Cr03(50g,0.5mol)添力口至p比口定(80mL)與DCM(720mL)的混合物中。在添力口(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3丄0]己-3-酉孚(11.5g,0.08mol)前，將該混合物攪拌5min。在室溫下繼續(xù)攪拌2.5h。將該混合物自油性殘余物傾析，以DCM(100mL)稀釋?zhuān)乙?NHC1水溶液(3x80mL)洗滌JU姿著以々包和NaHC03水溶液(80mL)洗滌。經(jīng)分離的有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥且于真空中移除溶劑，得到淡黃色油的(1S，5R)-6,6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮。'HNMR(CDC13):52.58-2.46(m,2H)，2.19-2.11(m,2H)，1.34-1.26(m,2H)，1.09(s,3H),0.87(s，3H)。f)4夸乙商交曱酉旨(2.22g,30mmol)添加至NaH(873mg于礦物油中形成的55°/。分散液，20mmo1,使用前以二嗜烷洗滌)于二嚅烷(15mL)中形成的懸浮液中。在室溫下將該懸浮液攪拌5min且添加(1S，5R)-6，6-二曱基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮(1.24g，lOmmol)于二嚅烷(5mL)中形成的溶液中。將反應(yīng)混合物在65。C下攪拌隔夜。將混合物傾于冷10%碎寧4蒙酸水溶液(75mL)中且以DCM(3x75mL)萃耳又。有才幾萃耳又物以水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)，得到深黃色液體的粗外消旋(1R,2R,5R)-2-乙?；?6,6-二曱基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-酉同(2.45g,含有-二P惡;^)。'HNMR(CDC13):52.61(dd,J=7.3，19.6Hz，1H)，2.34-2.20(m,1H),2.01(s,3H)，1.72(d,J=8.2HZ，1H),1.40-1.20(m，2H)，1.09(s,3H),0.81(s，3H)。g)將上述黃色液體(1.66g,10mmol)、三苯膦(4.53g，17mmo1)及CCU(5mL)于三氯曱烷(15mL)中形成的混合物加熱至65。C,歷經(jīng)1h。將該混合物濃縮且剩余殘余物與戊烷一起4覺(jué)4半。傾才斤出戊烷且再次以戊烷處理剩余殘余物。合并戊烷組分且濃縮，得到棕色油的外消旋-(1S，5R)-2畫(huà)[1畫(huà)氯-乙-(E)-亞基]-6,6-二曱基-雙環(huán)[3丄0]己-3-酮(1.9g)。此材料不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC-MS:tR=1.02min。(laS，5aR)-l，l，2-三甲基-l，la,5，5a-四氫誦3畫(huà)石克雜國(guó)環(huán)丙[a環(huán)戊二烯-4-腈(結(jié)構(gòu)11的化合物)以2NNaOH水溶液(10.8mL)處理(1S，5R)-2-(l-氯-(E)-亞乙基)-6,6-二甲基畫(huà)乂又環(huán)、[3丄0]己-3-酉同(997mg,5.40mmol)及石克醋酸S-氰基甲基酯(746mg,6.48mmol)于THF(37mL)中形成的;容液。將所得混合物在室溫下劇烈4覺(jué)拌2h。添加另一部分石克醋酸S-氰基曱基酯(100mg,0.87mmol)及2NNaOH水溶液(2mL)且繼續(xù)攪拌1h。以2NNaOH水;容液稀釋該反應(yīng)混合物且以DCM萃取兩次。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04千燥且蒸發(fā)。將剩余棕色油溶于THF(30mL)中且以2NNaOH水;容液(3mL)處理。在以2NNaOH水:容液群希釋及以DCM萃耳又該混合物前，將該混合物加熱至90。C,歷經(jīng)4h。有4幾萃取物經(jīng)Na2S04干燥且蒸發(fā)。該4且產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(PhenomenexAqua30x75mm,才弟度于含0.5%甲酉臾的7^中的10至95%乙腈)純化得到棕色油的(laS，5aR)-l,l,2-三甲基-Ua,5,5a-四氪-3-碌^雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-腈(650mg);LC-MS:tR=1.06min,[M+1+CH3CN]+=245.11;丄HNMR(CDC13):52.90(dd,J=5.9,18.8Hz,1H),2.68(d,J=18.8Hz，1H),2.38(s，3H),1.96-1.88(m，2H)，1.13(s,3H),0.72(s,3H)。(laS，5aR)-N-幾基國(guó)l，l，2-三曱基-l，la，5，5a-四氬-3畫(huà)石克雜畫(huà)環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-^J^(結(jié)構(gòu)9的化合物)將(laS,5aR)-l,l，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯陽(yáng)4-腈(203mg，1.0mmol)添力口至叔丁基化鐘(K陽(yáng)tert.-butylate)(281mg,2.5mmol)、羥胺鹽酉交鹽(208mg,3.0mmol)于曱醇(4mL)中形成的經(jīng)攪拌懸浮液中。在過(guò)濾該反應(yīng)混合物前，將其在室溫下攪拌5小時(shí)。濾液通過(guò)制備HPLC(WaterXTerrraPrepMSCI830x75mm，于含0.5%々包和NH3水溶液的水中的10至95%乙腈)純化，得到無(wú)色固體的(laS,5aR)-N-羥基-1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氬—3—硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧脒(200mg);LC-MS:tR=0.72min,[M+l]+=237.09。曱磺酸2，2-二甲基-1，3二嚅烷-5-基甲酯遵4盾文獻(xiàn)(B.Xu,A.Stephens,G.Kirschenheuter,A.F.Greslin,X.Cheng,J.Sennelo,M.Cattaneo,M.L.Zighetti,A.Chen,S,A.Kim,H.S.Kim，N.Bischofberger,G.Cook,K.A.Jacobson，乂A/et/.CTzew.45(2002)5694-5709)中所給的程序制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例1a)在將2，4-二曱氧基苯甲腈(3.25g，20mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.92g,42mmol)及K2C03(5.80g，42mmol)于乙醇(80mL)中形成的混合物傾于水(250mL)中前，在85。C下將其攪拌27h。通過(guò)添力。1NHC1水溶液(75mL)將該溶液酸化且以DCM(100mL)萃耳又一次。以1NNaOH水溶液(90mL)將水層石咸化且以DCM(3x150mL)萃取三次。有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑且在高度真空下千燥殘余物，得到米色固體的N-羥基-2，4-二曱氧基-芐脒Cl.35g)。LC-MS:tR=0.68min，[M+l]+=197.11。b)將N-羥基-2，4-二曱氧基-千脒(98mg,0.50mmol)、(laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸(111mg，0.50mmol)、TBTU(178mg,0.55mmol)及DIPEA(646mg，5mmol)于DMF(4mL)中形成的混合物在室溫下攪拌45min,接著在110。C下4覺(jué)4半1h。該反應(yīng)混合物直4妻經(jīng)受制備HPLC(PhenomenexAqua75x30mm,具有含0.5%曱酸的乙腈/7JC的梯度)純化，得到無(wú)色凍干產(chǎn)物的3-(2，4-二曱氧基-苯基)-5-((1aS，5aR)-1，1,2-三甲基-1,1^5，53-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]貸惡二哇(19mg);LC-MS:tR=1.17min,[M+l]十=383.13;'HNMR(CDC13):57.89(d，J=8.8Hz，1H),6.46(dd,J=2.3,8.8Hz,1H):6.43(d,J=2.3Hz，1H)，3.83(s,3H)，3.74(s，3H)，2.96(dd，J=5.9,18.8Hz,1H)，2.80(d,J=18.8Hz，1H),2.29(s,3H),1.88-1.78(m,2H)，1.02(s,3H),0.63(s,3H)。實(shí)施例2H3CCH3蘇a)將^又丁基化鐘(28.28g，252mmol)小心添加至無(wú)水曱醇(285mL)中，才妻著小心添加羥胺鹽酸鹽(15.0g，216mmol)。在添力口4-羥基苯曱腈(8.58g，72mmol)前，將該懸浮液4覺(jué)拌30min。將混合物回流40h，蒸發(fā)溶劑且通過(guò)添加2NHC1水溶液將殘余物酸化。溶液以DCM(100mL)萃耳又兩次。通過(guò)添加固體NaHC03將水層堿化。將產(chǎn)物沉淀濾出，以水洗滌且干燥，得到棕色固體的4,N-二羥基-辛瞇(7.6g);'HNMR(D6-DMSO):59.57(s，1H),9.33(s,1H),7.48-7.42(m,2H),6.74-6.68(m,2H)，5.62(s,2H)。b)在添力口4,N-二^5基-千脒(2.64g,17.32mmol)前，于室;顯下將(laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯一4陽(yáng)羧酸(3.50g,15.74mmol)、TBTU(5.56g,17.32mmol)及DIPEA(8.89mL,51.96mmol)于DMF(35mL)中形成的5容液才覺(jué)拌10min。將該溶液進(jìn)一步攪拌30min,添力卩甲酸(7mL)且該溶液通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75mm,具有含0.5%甲酸的乙腈/水的梯度)進(jìn)行層析分離，得到無(wú)色固體的(laS,5aR)-l,l,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-碌v>雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N畫(huà)(4畫(huà)羥基畫(huà)(羥基千脒))酯(4.5g),LC-MS:tR=0.97min,[M+l]+=357.14。c)在于減壓下移除溶劑前，將(laS,5aR)-l,l,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N-(N-羥基-4-羥基-芐脒)酯(4.5g,12.63mmol)于甲苯(450mL)中形成的懸浮液在105。C下攪拌48h。將殘余物溶于乙腈/曱醇中且通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75mm，具有含0.5%曱酸的乙腈/水的梯度)純化，得到無(wú)色固體的4-[5國(guó)(UaS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嗜二唑-3-基]-酚(2.9g);LC-MS:tR=1.11min,[M+l]+=339.13;'HNMR(CDC13):58.04-7.98(m,2H)，6.94-6.89(m，2H)，5.37(sbr，1H),3.10(dd,J=5.7,18.8Hz，1H)，2.93(d,J=18.8Hz,1H)，2.43(s，3H)，2.00-1.92(m,2H),1.14(s，3H),0.75(s,3H)。實(shí)施例3至12將相應(yīng)烷基化劑(如溴化物、氯化物或曱磺酸酯)(0.15mmol)及2NNaOH水溶液(0.2mL)添加至4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4，哺二哇一3-基]-i^(10mg,0.03mmol)于異丙醇(1mL)中形成的〉容、液中。將反應(yīng)混合物于70。C震蕩8h。反應(yīng)混合物通過(guò)制備HPLC(WatersXTerraPrepMSCI819x50mm5m，90%至5%水(0.8%NEt2)/乙腈，或WatersSymmetryC1819x50mm5um，90%至5%7K(0.5%HCOOH)/乙腈)純化，得到為無(wú)色凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。對(duì)于實(shí)施例8而言，在添加TFA(0.3mL)前，將反應(yīng)混合物于85。C下震蕩8h。在通過(guò)制備HPLC純化前，將混合物于6CTC震蕩另外一'J、時(shí)。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>a)將4又丁基化鉀(18.68g,166mmol)小心添加至無(wú)水曱醇(190mL)中，然后4妄著小心添加羥胺鹽酸鹽(9.92g，143mmol)。在添加3,5-二曱基-4-羥基苯曱腈(7,00g,147mmol)前，將懸浮液攪拌30min。將混合物回流32h,才妻著通過(guò)添加2NHC1水;容液稀釋?xiě)腋∫?。溶液以DCM(100mL)萃耳又兩次。水層通過(guò)添加固體NaHC03石咸化(pH9)且以DCM萃耳又五次，4妄著以EA萃取四次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥且蒸發(fā)至干燥，得到無(wú)色固體的4，N-二羥基畫(huà)3,5-二甲基-千脒(7.9g)。LC-MS:tR=0.62min，[M+l]+=181.14。b)在添加4,N-二羥基-3,5-二曱基-千脒(2.68g，14.85mmol)前，于室溫下將(laS，5aR)-1，1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4匿羧酸(3.00g,13.50mmol)、TBTU(4.77g,14.85mmol)及DIPEA(7.62mL,44.53mmol)于DMF(30mL)中形成的〉容液才覺(jué)拌10min。將該溶液進(jìn)一步4覺(jué)拌20min，添力。甲酸(6mL)且溶液通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30x75mm,具有含0.5%甲酸的乙腈/水的梯度)層析分離，得到無(wú)色固體的(laS,5aR)-l，l，2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N-(3，5-二曱基-4-羥基-N-羥基千脒)酯(4.1g);LC-MS:tR=1.03min,[M+l]+=385.18;HNMR(D6-DMSO):58.65(s，lH),7.30(s，2H)，6.38(sbr,2H)，3.04(dd，J二5.9，18.8Hz,1H),2.75(d,J=18.8Hz,1H)，2.36(s,3H)，2.18(s,6H),2.01-1.88(m,2H)，1.10(s，3H)，0.70(s，3H)。c)在于減壓下移除溶劑前，將(laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N-(3，5-二曱基-4-羥基-N-羥基千脒)酉旨(4.0g,10.41mmol)于甲苯(400mL)中形成的懸浮液在10(TC下攪拌24h。將殘余物溶于DCM中且通過(guò)柱層析法于硅膠上以己烷:EA5:1洗脫來(lái)純化，得到無(wú)色固體的2，6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯_4-基)-[1,2,4]喝二唑-3-基]-酚(1.5g);LC-MS:tR=1.37min,[M+l]十=367.13;'HNMR(CDC13):57.75(s，2H),4.90(s，lH)，3.12(dd，J=5.9，18.8Hz,1H)，2.94(d，J=18.8Hz,1H),2.44(s,3H)，2.32(s，6H)，2.02-1.94(m,2H),1.16(s，3H)，0.77(s，3H)。實(shí)施例14至18及20至23將相應(yīng)烷基化劑(如溴化物、氯化物或甲磺酸酯)(0.135mmol)及2NNaOH水;容液(0.2mL)添加至2,6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]"惡二唑-3-基]-酚(10mg，0.027mmol)于異丙醇(1mL)中形成的溶液中。將反應(yīng)混合物于65。C震蕩10h。反應(yīng)混合物通過(guò)制備HPLC(WatersXTerraPrepMSCI819x50mm5Mm，80%至5%水(0.85%NEt2)/乙腈)純化，得到為無(wú)色凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例14'HNMR(CDC13):57.78(s,2H),4.00-3.90(m,4H),3.12(dd,J=5.9,18.8Hz,1H),2.94(d,J=18.8Hz,1H)，2.43(s,3H),2.36(s，6H),2.14(tbr,J=5Hz，1H)，2.01-1.92(m，2H),1.15(s,3H),0.76(s,3H)。實(shí)施例16'HNMR(CDC13):57.78(s，2H),4.17-4.08(m,1H),3.94-3.80(m,4H),3.11(dd，J=5.9，18.8Hz,1H)，2.94(d,J=18.8Hz，1H),2.72(dbr,J=3.5Hz,1H)，2.43(s,3H),2.35(s,6H),2.06(sbr,IH)，2.01-1.90(m，2H)，1.14(s,3H)，0.76(s,3H)。實(shí)施例20'HNMR(CDC13):57.78(s，2H),4.01-3.92(m,4H),3.U(dd,J=5.9,18.8Hz，1H),2.94(d,J=18.8Hz,1H)，2.43(s，3H),2.35(s,6H)，2.14-2.03(m，2H),2.00-1.91(m,3H),1.15(s,3H),0.76(s,3H)。實(shí)施例19H3C、"3a)將DEAD(0.097mL,0.615mmol)添力口至三苯膦(161mg,0.615mmol)于無(wú)7jc丁HF中形成的溶液中。在添加(2,2-二甲基-[1，3]二嚅步完-5-基)-曱醇(90mg,0.615mmol)及2,6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，la,5,5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸—4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-酚(150mg，0.410mmol)前，將〉容液于室溫下攪拌1h。繼續(xù)4覺(jué)拌24h。反應(yīng)混合物通過(guò)制備HPLC(WatersXTerraPrepMSCI819x50mm5,,水(0.85%NEt2)/乙腈)純化，得到無(wú)色凍干產(chǎn)物的3-[4-(2,2-二甲基-[l，3]二嗜烷-5-基甲氧基)-3,5-二曱基-苯基]-5-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]嚅二唑(135mg);LC-MS:tR=1.29min,[M+l]+=495.30。b)在室溫下將3-[4畫(huà)(2，2-二曱基-[1,3]二嚅烷-5-基曱氧基)-3,5-二甲基-苯基]-5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1，la,5,5a-四氳-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]^惡二唑(135mg，0.273mmol)于乙酸/水4:l(4mL)及THF(2mL)中形成的懸浮液攪拌3h。4妻著添加于異丙醇(lmL)中的約6NHCl且繼續(xù)攪拌30min。將二乙胺(0.2mL)添加至混合物中，沖妻著該混合物通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75mm,10ium，乙腈"K(0.5%HCOOH),20%至95%乙腈)純化，得到無(wú)色樹(shù)脂的2-{2，6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚙二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1,3-二醇(50mg);LC-MS:tR=1.12min,[M+l]+=455.22;!HNMR(CDC13):57.78(s，2H)，4.05-4.00(m，4H)，3.98-3.94(m,2H),3.11(dd,J=6.4,18.8Hz,1H),2.94(d,J=18.8Hz，1H)，2.43(s,3H),2.35(s,6H)，2.32-2.23(m，lH),2.14(sbr,2H),2.00-1.92(m,2H),1.15(s,3H)，0.76(s,3H)。a)將3-溴乙醇(0.12mL,1.42mmol)添加至2，6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯_4-基)陽(yáng)[1，2,4]喁二唑-3-基]-酚(250mg,0.68mmol)于異丙醇(6.8mL)及2NNaOH水溶液(2.3mL)中形成的溶液中。于65。C將反應(yīng)混合物攪拌13h。將該溶液傾于0.5NHC1水溶液中且以DCM萃耳又兩次。有4幾萃耳又物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)。4且產(chǎn)物通過(guò)纟主層析法于硅月交上以DCM:TBME22:1洗脫來(lái)純化，得到米色樹(shù)脂的3-{2,6-二甲基—4-[5-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-石克雜陽(yáng)環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇(170mg,實(shí)施例20);LC-MS:tR=1.20min，[M+l]+=425.20。b)在0°C下，以曱石黃酰氯(0,04mL,0.48mmol)處理3-{2,6-二曱基—4—[5-((laS，5aR)-l，l,2-三甲基-l,la，5,5a-四氬-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喝二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇(170mg，0.40mmol)及DIPEA(0.11mL,0.64mmol)于DCM(5mL)中形成的溶液。在以DCM(15mL)壽希釋及以0.1NNaOH水;容液(20mL)洗滌、4妄著以10%斗寧4彖酸水溶液(20mL)洗滌反應(yīng)混合物前，將該反應(yīng)混合物于(TC下4覺(jué)4半30min，4妻著于室溫下攪4半1h。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥且蒸發(fā)至千燥，得到米色樹(shù)脂的甲磺酸3-{2.6-二曱基-4畫(huà)[5-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嗜二唑-3-基]-苯氧基}-丙酯(185mg);LC-MS:tR=1.23min,[M+l]+=503.20。c)將曱磺酸3-{2,6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]"惡二唑-3-基]-笨氧基}-丙酉旨(9mg，0.017mmol)、牙目應(yīng)胺(0.067mmol)及DIPEA(0.025mL)于DMF中形成的混合物于85。C下震蕩7h。反應(yīng)混合物經(jīng)受制備HPLC純4匕(WatersXterraMS1819x50mm5mm，90%至5%0.1NHC1水溶液/乙腈)，得到為無(wú)色凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實(shí)施例27(作為鹽酸鹽)JHNMR(D6-DMSO):58.81(sbr,2H),7.67(s，2H),5.25(tbr,J=5Hz,1H),3.88(t，J=5.9Hz，2H),3.71-3.64(m，2H)，3.20-3.00(m，5H),2.84(d,J=18.8Hz，1H)，2.41(s,3H)，2.30(s,6H),2.18-1.96(m,4H)，1.10(s，3H)，0.70(s,3H)。實(shí)施例35a)將DEAD(0.097mL,0.615mmol)添力口至三笨膦(161mg,0.615mmol)于無(wú)水THF(2.5mL)中形成的〉容液中。在添加(2,2-二甲基_5_硝基—[1,3]二嗜烷—5—基)—曱醇(118mg,0.615mmol)及2,6-二曱基畫(huà)4一[5_((laS,5aR)畫(huà)1，1，2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]哺二唑-3-基]-酚(150mg,0.410mmol)前，將溶液于室溫下攪拌1h。持續(xù)攪拌7日。收集形成的沉淀，以異丙醇洗滌且在高度真空下干燥，得到幾乎無(wú)色固體的3-[4-(2,2-二曱基-5-硝基-[1,3]二^惡烷-5-基甲氧基)-3,5-二曱基-苯基]-5-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-1,la，5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑(90mg);LC-MS:tR=1.30min,[M+l]十=540.28;'HNMR(CDC13):57.77(s，2H)，4.50(d，J=12.9Hz,2H)，4.29-4.21(m,4H)，3.10(dd,J=6.4,18.8Hz，1H)，2.93(d,J=18.8Hz,1H),2.43(s,3H)，2.28(s,6H),2.00-1.91(m,2H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.15(s，3H),0.76(s,3H)。b)將3-[4-(2，2-二曱基-5-硝基-[1,3]二嚅烷-5-基曱氧基)-3,5-二曱基-苯基]-5-(UaS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-碌u雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]哺二唑(85mg，0.158mmol)于THF.'TFA:t)c20:4:1(12.5mL)中形成的懸浮液于65。C下4覺(jué)」泮4.5h。混合物以TFA:水2:1(1.5mL)進(jìn)一步稀釋且于65。C下繼續(xù)攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，傾于2NNaOH水溶液中且以DCM萃耳又兩次。有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)，得到米色樹(shù)脂的2-{2,6-二曱基—4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]^二唑-3-基]-苯氧基曱基}-2-硝基-丙-1，3-二醇(78mg);LC-MS:tR=1.17min,[M+l]+=500.89。c)以Zn(200mg,3.06mmol)處理2-{2，6-二甲基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]5惡二唑-3-基]-苯氧基甲基}-2-硝基-丙-1，3-二醇(75mg:0.151mmol)于乙腈(9mL)、TFA(4mL)及7JC(0.5mL)中形成的;容液。在添力卩另一部分Zn(100mg,1.53mmol)前，^!夸懸浮液在65。C下4覺(jué)拌lh。于65。C下繼續(xù)攪拌45min。過(guò)濾該混合物且^1尋濾液傾于2NNaOH7K-容液中且以DCM萃耳又三次。有才幾萃耳又物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)。在將自曱醇(9mL)及于異丙醇中的6NHC1(1mL)的混合物的分離產(chǎn)物蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(WaterSymmetryCI8,19x50mm，梯度95%水(0.5%曱酸)至95%乙腈)純化，得到無(wú)色粉末的2-氨基-2-{2,6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-l,l,2-三甲基-1，la，5，5a-四氫-3-碌L雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基曱基卜丙-l,3-二醇鹽酸鹽(23mg);LC-MS:tR=0.89min，[M+l]+=470.26;'HNMR(D6-DMSO):58.18(sbr,3H)，7.69(s,2H),5.47(sbr，2H),3.87(s,2H)，3.71(s，4H)，3.07(dd，J=5.9，18.8Hz，1H),2.84(d，J=18.8Hz,1H),2.42(s,3H)，2.33(s,6H),2.08-1.97(m,2H)，1.11(s,3H),0.70(s,3H)。實(shí)施例38a)將于DMF(3.5mL)中的(laS,5aR)-N-羥基-l,l，2-三曱基-1，1&,5，53-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二蜂-4-羧脒(200mg,0.852mmol)添力o至3,5-二曱基畫(huà)4-羥基苯曱酸(158mg,0.95mmol)、TBTU(305mg,0.95mmol)、DIPEA(0.49mL,2.85mmol)于DMF(2.5mL)中形成的溶液中。將所得懸浮液在室溫下4覺(jué)拌2h。添加另一部分3，5-二曱基-4-羥基苯甲酸(158mg,0.95mmol)、TBTU(305mg,0.95mmol)及DIPEA(0.49mL,2.85mmol)且繼續(xù)又?jǐn)嚢?0min。反應(yīng)';毘合物直才妄通過(guò)制備HPLC(PhenomenexAqua30x75mm，于含0.5°/。曱酸的水中的20至95%乙腈)純化，得到無(wú)色固體的羥基脒酉旨(hydroxyamidineester)中間體(150mg);LC-MS:tR=1.04min,[M+l]+=385.20。b)一夸上述羥基脒酯(150mg,0.40mmol)于曱苯中形成的〉容液于110。C下攪拌35h。在減壓下移除溶劑且殘余物通過(guò)制備HPLC(PhenomenexAqua30x75mm，于*0.5%曱酉臾的7Jc中的20至95%乙腈)純化，得到無(wú)色固體的2,6-二甲基-4-[3-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑一5—基]-酚(125mg);LC-MS:tR=1.19min，[M+l]+=367.18;HNMR(CDC13):57.80(s,2H),5.07(s,1H),3.06(dd，J=5.9,18.8Hz,1H),2.89(d,J=18.8Hz,1H),2.42(s，3H),2.33(s,6H),1.98-1.90(m，2H),1.15(s，3H)，0.78(s，3H)。實(shí)施例39至43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將相應(yīng)烷基化劑(如溴化物、氯化物或甲石黃酸酯)(0.135mmol)及2NNaOH水溶液(0.2mL)添加至((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喝二唑-5-基]-(10mg,0.027mmol)于異丙醇(1mL)中形成的〉容液中。^j夸i玄反應(yīng)混合物于65。C震蕩10h。反應(yīng)混合物通過(guò)制備HPLC(WatersXTerraPrepMSCI819x50mm5|um,80%至5%水(0.85%NEt2)/乙腈)純化，以得到為無(wú)色凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。對(duì)于實(shí)施例43而言，于80。C將反應(yīng)混合物震蕩10h。為實(shí)現(xiàn)二醇部分的去保護(hù)，將純化后所得的產(chǎn)物溶于1mLCH3COOH/H208:2中且在再次通過(guò)制備HPLC純化前，將其在室溫下,爭(zhēng)置2h。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例44a)將3-三氟甲基苯曱腈(6.84g,40mmol)添加至味又丁基化鉀(22.44g,200mmol)及羥胺鹽酸鹽(8.34g，120mmol)于甲醇(250mL)中形成的;水冷懸浮液中。一夸混合物回流2.5h,在減壓下移除溶劑且將殘余物溶于水中。以EA將溶液萃取兩次。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，蒸發(fā)且于高度真空下干燥，得到白色固體的N-羥基-3-三氟曱基-千脒(8.1g)，LC-MS:tR=0.54min,[M+l]+=205.18。b)將N-羥基-3-三氟曱基-千脒(455mg，2,23mmol)添加至(1aS,5aR)-1，1,2-三甲基-1,1a，5,5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸(450mg,2.03mmol)、TBTU(715mg，2.23mmol)及DIPEA(863mg,6.68mmol)于DMF(7mL)中形成的溶液中，且將混合物于室溫下攪拌1.5h。添加甲酸(1.2mL)且混合物通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75mm,10jum,于含0.5%甲酸的水中的20至95%乙腈)純4匕，4尋到無(wú)色凍干產(chǎn)物的(laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N-(N-羥基-3-三氟甲基千脒)酯(520mg);LC-MS:tR=1.12min,[M+l]+=409.20。c)在于減壓下移除溶劑前，將(1&8，5&10-1，1,2-三曱基-1,1^5，5&-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N-(N-羥基-3-三氟曱基芐脒)酉旨(480mg)于曱苯中形成的溶液回流7日。殘余物通過(guò)CC于^圭膠上以DCM洗脫來(lái)純化，得到淡黃色固體的3-(3-三氟曱基-苯基)-5-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二蹄—4-基)-[1,2,4]哺二口坐(360mg);LC畫(huà)MS:tR=1.26min,[M+l]+=391.2;NMR(CDC13):58.39(s，1H)，8.30(d，J=7,6Hz，1H),7.76(d,J=8.2Hz,1H)，7.61(t，J=7.6Hz,1H),3.12(dd,J=6.4，18.8Hz，1H),2.95(d，J=18.8Hz，1H)，2.45(s,3H)，2.02-1.93(m,2H),1.15(s,3H),0.77(s,3H)。實(shí)施例45a)將2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)添力口至H2S04(150mL)于水(250mL)中形成的水冷溶液中。以冰(150g)處理該;容液，其后逐滴添力口NaN02(10.7g,155mmol)于7JC(150mL)及冰(50g)中形成的溶液。將混合物于0。C攪拌1h。添加50%H2S04水溶液(200mL)且于室溫下繼續(xù)攪拌18h?；旌衔镆訢CM萃取，有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)CC于硅膠上以庚烷:EA9:1洗脫來(lái)純化，得到深紅色油的2-乙基-6-曱基-酚(8.6g);LC-MS:tR=0.89min;^NMR(CDC13):57.03-6.95(m,2H),6.80(t，J二7.6Hz，1H),4.60(s,1H),2.64(q，J=7.6Hz,2H),2.25(s,3H)，1.24(t,J=7.6Hz,3H)。b)將2-乙基6-曱基-酚(8.40g,61.7mmol)及六亞甲基四胺(12.97g,92.5mmol)于乙酸(60mL)及水(14mL)中形成的;:容液加熱至115°C。于117°C蒸餾出水且以迪恩-斯達(dá)克(Dean-Stark)裝置收集。*接著以回流冷凝器耳又代水分離器且將混合物回流3h。將混合物冷卻至室溫，以水(100mL)稀釋且以EA萃:f又。有才幾萃取物以飽和NaHC03水溶液洗滌，經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)。將剩余固體溶于EA中，且以庚烷處理以起始結(jié)晶。收集固體材料且干燥，得到無(wú)色結(jié)晶粉末的3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯曱醛(3.13g)，&NMR(CDC13):59.83(s，lH)，7.58-7.53(m，2H),5.30(sbr，1H)，2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.32(s，3H)，1.28(t,J=7.6Hz,3H)。c)經(jīng)20min的時(shí)間—夸三氟曱石黃酉交酐(18.9g,67mmol)添力口至5-乙基—4-羥基-3-曱基苯曱醛(10.0g，60.9mmol)于DCM(50mL)及吡咬(15mL)中形成的冰冷溶液中。在添加完成時(shí)，移除冰浴且在室溫下將反應(yīng)物又4覺(jué)拌2h?；旌衔镆訢CM(150mL)稀釋?zhuān)运礈烊危?jīng)MgS04干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)急驟層析法于硅膠上以庚烷:EA9:1洗脫來(lái)純化，得到淡黃色油的三氟-曱磺酸2-乙基-4-曱?；?6-甲基-苯酯(10.75g);LC-MS:tR=1.07min;'HNMR(CDC13):59.98(s,1H),7.70(s,1H)，7.66(s,1H),2.85(q,J=10.1Hz，2H)，2.48(s,3H),1J0(t,J=10.2Hz,3H)。d)在氮?dú)庵校瑢⑷野?7.3g,72.2mmol)、丙烯酸甲酯(31.1g，361mmol)、DPPP(819mg,1.99mmol)及Pd(OAc)2(405mg,1.81mmol)依次添力o至上述三氟曱石黃酉吏酯(10.7g,36.1mmol)于無(wú)水DMF(75mL)中形成的經(jīng)4覺(jué)拌溶液中。將該混合物于115°C4覺(jué)拌5h，冷卻至室溫，以二乙醚稀釋(350mL)且以1NHC1水溶液洗滌兩次且以飽和NaHC03水溶液洗滌一次。有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)急驟層析法于硅力交上以庚烷:EA19:1洗脫來(lái)純化，得到無(wú)色液體的3-(2-乙基-4-曱?；?6-曱基-苯基)-丙烯酸曱酯(5.93g);LC-MS:tR=0.99min。e)將3-(2-乙基-4-甲?；?6-曱基-苯基)-丙烯酸曱酯(5.93g，25.53mmol)于甲醇(140mL)及2NNaOH水〉容液(45mL)中形成的懸浮'液于室溫下4覺(jué)4半1h。蒸發(fā)曱醇且7j^容液以DCM萃取兩次。水層以37%HC1水溶液酸化。收集所形成的沉淀，以水洗滌且干燥。產(chǎn)物通過(guò)自EA(100mL)中再結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到黃色結(jié)晶的3-(2-乙基-4-曱?；?6-曱基-苯基)-丙烯酸(4.2g);LC-MS:tR=0.87min。f)卄尋Pd/C(275mg,10%Pd,以50%7^潤(rùn);顯)添力口至3-(2-乙基_4-曱?；?6-曱基-苯基)-丙蹄酸(2.75g,12.6mmol)及DIPEA(1.8g,13.8mmol)于乙醇(80mL)中形成的;容液中。將混合物于室溫下在1大氣壓H2中攪拌16h。濾出催化劑且濃縮濾液。將殘余物溶于EA中，以2NHC1水溶液洗滌，接著以1NHC1水溶液及鹽水洗滌。有才幾萃耳又物經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)，得到白色固體的3-(2-乙基-4-羥曱基-6-曱基-苯基)-丙酸(2.8g);LC-MS:tR=0.76min。g)以Mn02(3.9g，45.4mmol)處理3-(2-乙基-4-羥甲基陽(yáng)6-曱基-苯基)-丙酸(2.8g，12.6mmo1)于乙酸(50mL)中形成的;容液，且將所得混合物于80。C下攪拌4h。過(guò)濾混合物且濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過(guò)CC于石圭力交上以DCM洗脫來(lái)純化，得到米色固體的3-(2-乙基-4-曱?；?6-曱基-苯基)-丙酸(1.76g);LC-MS:tR=0.86min。h)將3畫(huà)(2-乙基畫(huà)4-曱?；?huà)6-曱基-苯基)-丙酸(1.67g,7.58mmol)及羥胺鹽酸鹽(780mg,11.36mmol)于l-曱基-2-吡咯。定酮中形成的溶液在孩i波(300W，在輻射期間有效冷卻)中加熱至80。C,歷經(jīng)30min。反應(yīng)混合物以二乙醚稀釋且以水及鹽水洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且蒸發(fā)，得到米色固體的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.55g);LC-MS:tR=0.89min,HNMR(D6-DMSO):512.25(s，lH)，7.45(s，2H)，2.91-2.84(m,2H),2.67-2.59(m,2H),2.35-2.30(m，5H)，1.14(t,J=7.6Hz,3H)。i)小心^^又丁氧4匕4甲(2.71g，24.1mmol)溶于曱西事(25mL)中。爿夸羥胺鹽酸鹽(1.44g,20.7mmol)添加至此溶液中，沖妄著添力口溶于甲醇(7.5mL)中的3-(4-氰基-2-乙基-6-曱基-苯基)-丙酸(1.50g,6.90mmol)。將混合物回流8h且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于2NHC1水溶液中且以EA萃耳又。通過(guò)添加t包和NaHC03水溶液將水相的pH爿f直調(diào)節(jié)為pH5，且混合物以EA萃耳又三次。合并的有4幾萃耳又物經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)且干燥，得到白色固體的3-[2-乙基-4-(N-羥基胺甲酰亞胺酰基(hydroxycarbamimkloy))-6-甲基-苯基]-丙酸(1.4g);LC-MS:tR=0.60min,[M+l]+=251.17。j)將TBTU(390mg,1.22mmol)及DIPEA(518mg，4.0mmol)添加至(laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,1^5,5&-四氫-3^克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸_4—羧酸(270mg1.22mmol)于DMF(3mL)中形成的溶液中。在添力口3-[2-乙基-4-(N-羥基氨甲酰亞胺酰基(hydroxycarbamimidoy)-6-甲基-苯基]-丙酸(305mg，1.22mmol)于DMF(2ML)中形成的溶液前，將反應(yīng)混合物在室溫下攪4半5min。于室溫下繼續(xù)攪拌lh。以甲酸(0.5mL)及乙腈(5mL)稀釋混合物且通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75mm,10jum，于含0.5%甲酸的水中的10至95%乙腈)分離，得到白色固體的(laS，5aR)-1,1，2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二晞—4—羧酸N-(3-乙基-5-曱基-4-(2-羧基-乙基)-N-羥基爺脒)酯(260mg);LC-MS:tR=1.05min,[M+l]+=455.32。k)將(laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3畫(huà)石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸N-(3-乙基-5-曱基-4-(2-(羥基-羧基)-乙基)-N-羥基千脒)酉旨(255mg,0.561mmol)于曱苯(10mL)中形成的懸浮液加熱至85。C,歷經(jīng)24h，4妄著加熱至105。C,歷經(jīng)3日。將混合物冷卻至室溫且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于DMF中且通過(guò)制備HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75mm,10|nm,于含0.5%曱酸的水中的70-100%乙腈)分離，得到白色結(jié)晶固體的3-{2-乙基-6-曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯基}-丙酸(150mg);LC-MS:tR=1.19min,[M+l]+=437.28;&NMR(D6-DMSO):512.26(s,1H),7.64(s，1H),7.63(s,1H)，3.08(dd,J=6.4,19.3Hz，1H),2.94-2.89(m,2H),2.84(d,J=18.2Hz，1H),2.69(q，J=7.6Hz，2H),2.41(s,3H),2.39-2.33(m,5H)，2.05(d,J=5.8Hz,1H),1.99(t，J=5.8Hz，1H)，1.19(t，J=7.6Hz,3H),1.11(s,3H)，0.70(s，3H)。實(shí)施例46及47將TBTU(7mg，22|amol)及DIPEA(9mg,66拜ol)添力口至3-{2-乙基-6-曱基-4-[5-(UaS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯基}-丙酸(9mg,20|umol)于DMF(0.5mL)中形成的〉容'液中。在添力口適當(dāng)胺(100iamol)前，一尋混合物于室溫下4覺(jué)4半5min。于室溫下繼續(xù)4覺(jué)4半1h。以曱酸(25|uL)處理混合物且以乙腈(0.5mL)稀釋且通過(guò)制備HPLC(^WatersSymmetryC1819x50mm5|am,于含0.5%曱酸的水中的20-100%乙腈)分離，得到無(wú)色樹(shù)脂的所要酰胺。實(shí)施例RLC-MStR(min)M+H]十46HN,。H1,12480.3947^OH1.06510.37實(shí)施例48:GTPyS檢測(cè)法測(cè)定ECs。值在96孔孩t量滴定板(Nunc，442587)中以200jul的最纟冬體積使用表達(dá)重組人類(lèi)S1P1受體的CHO細(xì)胞的膜制劑進(jìn)行GTPyS結(jié)合才全測(cè)法。才全測(cè)條件為20mMHepes(Fluka,54461)，100mMNaCl(Fluka,71378)，5mMMgCl2(Fluka,63064)，0.1%BSA(Calbiochem，126609),1mMGDP(Sigma,G-7127),2.5%DMSO(Fluka,41644),50pM35S-GTPyS(AmershamBiosciences,SJ1320)。PH值為7.4。將測(cè)試化合物溶解且稀釋于100%DMSO中，且在不存在35S-GTPyS的情況下，于室溫下在150ja1上述才僉測(cè)緩沖液中預(yù)培育30min。在添加50fil"S-GTPyS后，將檢測(cè)樣品在室溫下將育1h。通過(guò)《吏用細(xì)月包收集器(PackardBiosciences)將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)來(lái)終止才企測(cè)，且所述才反以)水冷10mMNa2HP04/NaH2P04(70%/30%)洗滌，干火喿，于底部密去于，且在添力口25ju1MicroScint20(PackardBiosciences,貨號(hào)#6013621)后，于頂部密封。以TopCount(PackardBiosciences)檢測(cè)膜結(jié)合35S-GTPyS。ec5。為引起50%最大特異性35S-GTPyS結(jié)合的激動(dòng)劑濃度。特異性結(jié)合通過(guò)自最大結(jié)合中減去非特異性結(jié)合來(lái)測(cè)定。最大結(jié)合為在存在10SIP的情況下與Multiscreen一反結(jié)合的cpm的量。非特異性結(jié)合為^f企測(cè)中在不存在激動(dòng)劑的情況下的結(jié)合量。表1顯示本發(fā)明的一些化合物的ECso值。所述EQo值系根據(jù)上述方法測(cè)定。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實(shí)施例49:體內(nèi)功效評(píng)4古式(I)化合物的功效通過(guò)在以3至30mg/kg劑量對(duì)血壓正常(normotensive)的力1M生Wistar大鼠經(jīng)口給與式(I)化合物后才全測(cè)循環(huán)'淋巴細(xì)胞來(lái)評(píng)估。將所述動(dòng)物置方欠于具有12h-亮/暗循環(huán)的控制氣候條件中，且可自由接近普通大鼠食物及飲用水。在給藥前及纟會(huì)藥后3、6及24h采集血'液。4吏用AdviaHematology系統(tǒng)(BayerDiagnostics,Ziirich,瑞士)》寸全血進(jìn)^亍血液學(xué)才金測(cè)。所有數(shù)據(jù)以平均數(shù)土SEM表示。統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)使用Statistica(StatSoft)及用于多重比4交的Student-Newman-Keuls禾呈序分碎斤方差(ANOVA)來(lái)執(zhí)行。當(dāng)p小于0.05時(shí)，拒絕零々支設(shè)。舉例而言，表2顯示相灃交于<又以U武形劑(vehicle)處理的動(dòng)物組，在對(duì)血壓正常的力,性Wistar大鼠以10mg/kg的劑量口月良纟會(huì)與本發(fā)明的兩種化合物6h后，對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>權(quán)利要求1.一種化合物，其選自由式(I)的噻吩組成的群:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(1)，其中環(huán)A表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>Ri表示氫、Q—5-烷基、d-s-烷氧基或鹵素；R"表示氫、d-s-烷基、d-5-烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基或鹵素；Rs表示氫、羥基-Cw-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-d—5-烷基)-Cw-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C^-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)畫(huà)l-基-曱基、(吡咯啶-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-狻酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C"s-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-i-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、d.5-烷氧基、氟-d.5-烷氧基、羥基《2—5-烷氧基、二-(羥基-d—5-烷基)-Cw-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-哌嗪-l-基-乙氧基、2-[4-(Cw-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(d-s-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸Q-s-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[O比咯咬-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯咬-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d—5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥曱基-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨曱?；?丙氧基、3-(d-5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯咬)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-羥基—3-哌嗪_1-基-丙氧基、2_羥基-3_[4-(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基—3—嗎啉—4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m國(guó)NHCOR34或畫(huà)OCH2畫(huà)CH(OH)-CH2-NHCOR34;R"表示氫、甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、2-羥乙基、2-羥基-l-羥甲基-乙基、2-Cw-烷氧乙基、3-羥基丙基、烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(d-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(d-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、Cw-烷基羧基曱基、2-羧基乙基或2-(d-5-烷基羧基)乙基；R"表示氫、甲基或乙基；R"表示曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或二曱氨基；R"表示羥曱基、羥乙基、氨基甲基、曱氨基曱基、二曱氨基曱基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二甲氨基-乙基；k表示整ttl、2或3;m表示整數(shù)l或2;n表示O、l或2;且114表示氫、d—5-烷基或卣素；及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、諸如外消^走體的對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映外消旋體及非對(duì)映外消旋體的混合物，以及所述化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R"表示氫、羥基-Cw-烷基、2,3-二羥基丙基、二-(羥基-d—5-烷基)-d-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1—基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C,-5-烷基酯)-1—基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)—l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯啶陽(yáng)3-羧酸)-l-基]畫(huà)乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸d—5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基西旨)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO畫(huà)NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、Cw-烷氧基、氟-d—5-烷氧基、羥基-C2—5-烷氧基、二-(羥基-d—5-烷基)-d-s-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-曱氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯啶-l-基-乙氧基、3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-哌嗪-l-基-乙氧基、2-[4-(d-s-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌咦-l-基]-乙氧基、3-哌。秦-l-基-丙氧基、3-[4-(Q-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪_1一基]—丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯咬-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(。比咯咬-2-羧酸C卜5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯咬)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-p比咯啶)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d—5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯咬-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-卩比咯啶)-l-基]-丙氧基、2一氨基—3-羥基_2_羥甲基-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨甲?；?丙氧基、3-(d-5-烷基氨曱?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2畫(huà)輕基_3_[0比略咬-2-羧酸Q-5-》克基酉旨)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯咬)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-羥基_3_哌嗪_1_基-丙氧基、2_羥基_3-[4-(C,-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSC^R33、-(CH2)nGH(OH)-CH2—NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,且其中R31、R32、R"及R"根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成1,1，2-三甲基-1，la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯書(shū)亍生物的(laR,5aS)-異構(gòu)體。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成1,1,2-三曱基-1，1a，5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯書(shū)亍生物的(laS,5aR)-異構(gòu)體。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成5陽(yáng)虔喻-2-基-[1,2,4]嗜二哇衍生物。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中式(I)所表示的化合物構(gòu)成3-噻吩-2-基-[1,2,4]嗜、二唑衍生物。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、W及R4表示氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示氫且R2及R"表示甲基。9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示氫，R2表示曱基且R"表示乙基。10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示氫，R2表示曱氧基且R^表示氯。11.才艮據(jù)權(quán)利要求1及3至10中任一項(xiàng)的化合物，其中RS表示氫、羥基—d—5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-Cw-烷基)-Cw-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)—1_基—甲基、(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-甲基、(吡咯咬-2-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯咬-2-羧酸d.5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、d—5-烷氧基、氟-C"-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-d-5-烷基)-C!-5-烷氧基、l-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-曱氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯咬-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-哌。秦-l-基-乙氧基、2-[4-(Q-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌。秦-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(d-s-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯咬畫(huà)2-羧酸)-l-基]畫(huà)乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-處咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-口比咯。定)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥甲基-丙氧基、-OCH2-CONR31R32、3-氨甲?；?丙氧基、3-(d—5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR3IR32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C,.5-烷基酯)-l-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)—1—基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[0比p各。定-2-羧酸d—5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌。秦-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C,-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基或-NR311132、-NHCO-R31，且其中R31及R"才艮據(jù)權(quán)利要求1中所定義。12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中RS表示羥基-C2—5-烷氧基、二-(羥基-d-5-烷基)-Cw-烷氧基、l-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯啶-l-基-乙氧基、3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-哌。秦-l-基-乙氧基、2-[4-(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4畫(huà)(2-羥基-乙基)-哌,-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(d-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C!-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯咬-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸Cw-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯啶)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-口比咯咬)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3_羧酸d—5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C"國(guó)烷基酯)-l-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-1-基-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯。定)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-卩比咯啶)-l-基]-丙氧基、2—氨基—3-羥基_2_羥甲基-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(d-5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d.5-烷基酯)-l-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2_鞋基_3-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-p比咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯啶)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯啶-l-基-丙氧基、2-羥基_3—哌。秦_1—基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(d-5-烷基)-哌嗪—l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基或2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基，且其中R31及R32根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。13.根據(jù)權(quán)利要求1及3至10中任一項(xiàng)的化合物，其中113表示羥基-Cw-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-Cw-烷基)-d-s-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d-s-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸d—5-烷基酯)-l—基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cw-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯啶-3-羧酸d-5-烷基酯)-1-基-曱基、O比咯啶-2-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C,-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸d-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸d-s-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C"5-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,且其中R"及R"根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示二-(羥基-d.5-烷基)-Cw-烷氧基、l-甘油基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、-O-CH2-CONR31R32或-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,其中R"表示曱基或2-羥乙基且1132表示氫。15.根據(jù)權(quán)利要求1及3至10中任一項(xiàng)的化合物，其中113表示-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m陽(yáng)NHCOR34或-OCH2國(guó)CH(OH)-CH2-NHCOR34，且其中R31、R32、R"及R"根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自由下列各物組成的群4-[5-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-碌L雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸-4-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-酚，2-{4-[5-((laS，5aR)國(guó)1，1，2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙問(wèn)環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嗜二唑-3_基]-苯氧基}-乙醇，1-{4-[5-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，(2S)-3-{4-[5匿((laS,5aR)-l,l,2-三曱基-1,la,5,5a-四氬—3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯—4-基)-[1,2，4]哺二峻-3-基]-苯氧基}-丙—1,2-二醇，(2R)-3-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氫_3—硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯—4-基)-[1，2，4]嚙二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，1—曱氧基-3-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1,2,4]^二唑-3-基]-苯氧基卜丙一2-醇，2一{4國(guó)[5畫(huà)((laS,5aR)-1,1，2-三曱基甲l,la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，3—{4-[5-((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-1,la，5,5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，二甲基-(2-{4-[5-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫—3—硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，二曱基-(2-{4國(guó)[5-((laS,5aR)匿l，l，2-三曱基-l，la,5，5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喝二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，2,6畫(huà)二甲基-4-[5-((laS，5aR)-l,l，2-三甲基-l,la,5,5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二晞-4-基)-[1,2,4]p惡二唑-3-基]-酚，2-{2，6畫(huà)二甲基-4畫(huà)[5國(guó)((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3J克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喝二唑-3-基]-苯氧基卜乙醇，1-{2，6畫(huà)二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[，2,4]嗜二唑-3-基]-苯氧基}—丙_2_醇，(2S)-3-{2,6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，la，5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]嗜二哇-3-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，(2R)-3畫(huà){2,6-二曱基-4-[5畫(huà)((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，1-{2,6-二甲基國(guó)4-[5-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙間環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-3-曱氧基-丙-2-醇，2-{2，6-二甲基-4-[5-((laS,5aR)-1，1，2國(guó)三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二歸-4-基)-[1，2，4]喝二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，3陽(yáng){2，6-二甲基-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]喁二唑-3-基]-苯氧基}_丙_1—醇，(2-{2,6匿二甲基-4-[5畫(huà)((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]p惡二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二曱基-胺，3-[3,5-二甲基-4-(2-吡咯啶-l-基-乙氧基)-苯基]-5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1，1^5,5&-四氬-3-石克雜-環(huán)丙[&]環(huán)戊二烯陽(yáng)4-基)-[1，2，4]嚙二唑，4-(2-{2，6-二曱基-4畫(huà)[5國(guó)((1&8，5&10-1,1,2-三曱基-1,1^5，53-四氳-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2，4]^惡二唑-3-基]-苯氧基卜乙基)-嗎啉，3-{2，6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氪—3-硫雜—環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯—4—基)-[1,2，4]^惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙胺，(3-{2,6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-1,1,2甲三甲基-l,la，5,5a-四氫—3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-胺，(3-{2，6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-l,l，2-三曱基-l,la,5,5a扁四氬—3—硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-胺，2國(guó)(3-{2，6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-l,l,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯_4-基)-[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-乙醇，3-[3,5-二曱基-4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯_4-基)-[1，2,4]e惡二唑，(3-{2,6-二甲基-4-[5-((laS，5aR)-l,l，2-三甲基-l,la,5，5a畫(huà)四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4_基)-[1，2，4]"惡二唑-3_基]-苯氧基}-丙基)-丙基-胺，2-(3-{2,6匿二甲基-4-[5-((laS,5aR)-l，l，2-三曱基-l，la,5，5a畫(huà)四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯4-基)-[1,2,4]喁二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-丙-1,3-二醇，N-(3-{2，6-二曱基-4-[5-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3J克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙基-乙-1,2-二胺，l-(3-{2,6畫(huà)二曱基-4-[5-((1&8,5310-1,1，2-三曱基-1，13,5，5&-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二蹄-4-基)-[1,2,4]喝二唑-3-基]-苯氧基卜丙基)-吡咯啶-2-羧酸，1-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((laS,5aR)-l，l，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基卜丙基)-吡咯啶-3-羧酸，2_[4-(3-{2,6-二曱基-4-[5-((laS，5aR)-1,1,2陽(yáng)三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)畫(huà)[1,2，4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-哌嗪-l-基]-乙醇，2-氨基-2-{2,6-二曱基-4-[5-(UaS,5aR)-1,1，2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1，2,4]-惡二唑-3-基]-苯氧基曱基}-丙-1，3-二醇，(3-{2,6-二甲基-4-[5-((laS，5aR)-l,l，2-三曱基畫(huà)l,la,5，5a國(guó)四氬-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-異丙基-胺，(3-{2，6-二甲基-4-[5-((laS，5aR)-l,l，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]"惡二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-(2-乙氧基-乙基)-胺，2,6畫(huà)二甲基-4-[3-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，la，5，5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]嚅二唑-5-基]-酚，權(quán)利要求書(shū)第15/16頁(yè)2-{2,6-二甲基-4畫(huà)[3國(guó)((laS5aR〕-1，1，2甲基-l，la,5，5a-四氫-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4--基)匿[1,2,4]嚙二二唑-5-基]-苯氧基}-乙醇，1-{2,6-二曱基-4-[3-((laS5aR〕-1,1,2甲基-l,la,5,5a誦四氫_3j危雜_環(huán)丙[a]環(huán)戊二晞-4--基)-[1,2,4]二唑-5-基]-苯氧基}-丙-2-醇，3國(guó){2,6-二曱基-4-[3-((laS5aR〕-1,1，2隱曱基畫(huà)l，la,5,5a畫(huà)四氫-3-好^雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4--基)-[1,2，4]喝二二唑-5-基]-苯氧基}-丙-1,2-二醇，3-{2，6-二曱基-4-[3-((laS5aR〕-1,1,2-曱基-l，la,5,5a-四氬-3-石克雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊-二烯畫(huà)4--基)-:1,2,4]哺二二唑-5-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，2-{2,6-二曱基-4-[3-((laS，5aR)-1,1,2-曱基-1,la,5，5a-四氫-3-石危雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4--基)-[1,2,4]喝」二唑-5-基]-笨氧基甲基}-丙-1，3-二醇，及3-(3-三氟曱基-笨基)-5-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-1,la,5,5a-四氫-3-硫雜-環(huán)丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-[1,2,4]哺、二唑。17.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求17的醫(yī)藥組合物，其用作藥劑。19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療與活4匕免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥的醫(yī)藥組合物中的用途。20.才艮據(jù)權(quán)利要求19的用途，其用于預(yù)防或治療選自由下列各疾病或病癥組成的群選自腎臟、肝臟、心臟及肺的移植器官的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植所引起的移植物抗宿主疾病；選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本曱狀腺炎的自體免疫綜合征；及異位性皮膚炎。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新穎噻吩衍生物、其制備方法及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。所述化合物尤其充當(dāng)免疫抑制劑。其中A代表二唑及其他說(shuō)明書(shū)中所定義的取代基。文檔編號(hào)A61K31/381GK101146529SQ200680009231公開(kāi)日2008年3月19日申請(qǐng)日期2006年3月20日優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日發(fā)明者克勞斯·米勒,奧利弗·內(nèi)勒,戴維·萊曼,托馬斯·韋勒,約爾格·韋爾凱爾,馬丁·博利,鮑里斯·馬泰斯申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司