專利名稱：：含有非諾貝特和表面活性劑混合物的制劑的制作方法含有非諾貝特和表面活性劑混合物的制劑本申請要求2005年3月30日提交的美國臨時申請60/666,192的權(quán)益，是2005年12月28日提交的美國非臨時申請11/321,157的后續(xù)部分申請，其中將這兩篇較早的申請以整體引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：非諾貝特,(2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-曱基-丙酸，l-甲基乙基酯)是一種貝特類的藥物。它可以是膠嚢和片劑。在美國，非諾貝特以商品名Tricor⑧以片劑形式銷售，強度為48mg、145mg、54mg和160mg。非諾貝特顯然是一種前藥。據(jù)報道，活性部分是在體內(nèi)通過酯酶產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物非諾貝酸。當(dāng)給予非諾貝特時，在血漿中顯然將不會發(fā)現(xiàn)完整的非諾貝特(Physician'sDeskReference,58thed.，2004,第522—525頁(PDR2004))。非諾貝特是非常難溶的藥物。盡管它溶解性較差，但據(jù)報道，當(dāng)在"進(jìn)食狀態(tài)"下給藥時它能被良好地吸收，而在"禁食狀態(tài)"下則吸收較差。由于它們中的大多數(shù)被認(rèn)為在前系統(tǒng)和首過位點就代謝成了葡糖苦酸，人們還不清楚，非諾貝酸真正的生物利用度是多少。由于該化合物在適合靜脈內(nèi)注射的介質(zhì)中是不溶性的，因此不能按照推測確定非諾貝特的絕對生物利用度。在健康的志愿受試者口服后，在尿液中出現(xiàn)了約60%的單劑量的放射標(biāo)記的非諾貝特，主要是非諾貝酸及其葡糖苷酸共軛物，在糞便中排泄出25%(PDR2004)。當(dāng)與食物一起施用時，作為Tricor54mg或Tricor160mg片劑施用的非諾貝特的吸收被認(rèn)為增加，當(dāng)采用Tricor54mg或Tricor160mg片劑與食物一起給藥時，非諾貝特吸收的程度提高了約35%(PDR2004;Martindale第33版，第889頁)。Tncor54mg或Tricor160mg片劑，除了非諾貝特還包含膠態(tài)二氧化硅、交聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、月桂硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、滑石、二氧化鈦和黃原膠(PDR2004)。此外，Tricor54mg片劑包含D&CYellowNo.10、FD&CYellowNo.6和FD&CBlueNo.2(PDF2004)。除了非諾貝特，在2004年11月經(jīng)美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)銷售的Tricor48mg或Tricor145mg片劑還包含羥丙甲纖維素2910(3cps)、多庫酯鈉、蔗糖、月桂碌u酸鈉、乳糖一水合物、硅化微晶纖維素、交聚維酮、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈥、滑石、大豆卯磷脂和黃原膠(PrescribingInformationDocument04K-030-F534-l，2004年11月修訂，AbbottLaboratories,NorthChicago,IL,U.S.A.)。Tricor48mg片劑也包含D&CYellowIO鋁色淀、FD&CYellowNo.6/日落黃FCF鋁色淀和FD&CBlueNo.2/靛藍(lán)胭脂紅鋁色淀。已經(jīng)做出了很多努力來改善非諾貝特的制劑。美國專利U.S.4,895,726和5,880,148披露了將非諾貝特和表面活性劑共微粉化。美國專利U.S.6,074,670,6,277,405和其他文獻(xiàn)公開了微粉化的非諾貝特，其包被在了含有任選的表面活性劑的水溶性載體上。美國專利U.S.6,814,977披露了將非諾貝特溶解在脂肪酸的中鏈甘油酯中，美國專利U.S.6,719,999披露了將非諾貝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基異山梨糖醇酐中，美國專利U.S.5,827,536披露了將非諾貝特溶解在二乙二醇單乙基醚中。加劑的特定制劑，而另一些描述了乳劑和混懸劑。美國專利申請公開20040087656披露了粒徑小于2000nm、具有改善的生物利用度的非諾貝特。美國專利申請公開20030224059披露了活性藥物成分的^f數(shù)粒、包含相同物質(zhì)的藥物遞送載體和制備它們的方法。將US20030224059的內(nèi)容以整體引入本文作為參考。美國專利申請公開20040198646披露了包含藥物的薄荷醇溶液的組合物，特別是用于在水中溶解度差的藥物，以及制備該組合物的方法。將US20040198646的內(nèi)容以整體引入本文作為參考。藥物的微粉化和加入表面活性劑適度地提高了非諾貝特的生物利用度，使藥物的給藥量從每劑量100mg降低到了每劑量67mg，然后隨即降低到每劑量54mg,其中在進(jìn)食狀態(tài)下所有這些的生物利用度都是相同的。藥物的納米顆粒制劑進(jìn)一步使得劑量降低到每劑量48mg,據(jù)報道其在"禁食狀態(tài)"下的生物利用度與進(jìn)食狀態(tài)類似。由于才艮據(jù)推測非諾貝特的真正生物利用度還相對較低，因此仍然有較大的改善空間。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，溶解在薄荷醇中并包含表面活性劑的非諾貝特的組合物比所有前述公開的物質(zhì)具有高得多的生物利用度。本發(fā)明人也驚奇地發(fā)現(xiàn)了含或不含薄荷醇的，增加了非諾貝特的溶解度和藥物釋放的制劑。發(fā)明簡述本發(fā)明包括一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含與薄荷醇緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物。緊密結(jié)合可以是非諾貝特或其他貝特類藥物的薄荷醇溶液的形式，但也包括下列的組合物，其中至少部分的藥物由于i秀導(dǎo)藥物沉淀的過^^,例如々包和例如減少溶劑的體積或冷卻而乂人溶液中出來。該組合物可以4壬選通過US2003-0224059和US0198646-2004的教導(dǎo)例舉的方法而吸收或吸附到固體載體上。本發(fā)明包括一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物并進(jìn)一步包含至少一種表面活性劑。該組合物可以任選吸附到固體載體上。本發(fā)明包括一種組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物并進(jìn)一步包含至少一種表面活性劑。當(dāng)在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1中測定時，該組合物可以具有這樣的溶解性，其中至少約10%、30%或80%的非諾貝特或其他貝特類藥物在15分鐘內(nèi)溶解。當(dāng)在37。C和50rpm下在500ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)中測定時，該組合物可以具有這樣的溶解性，其中至少約70%的非諾貝特或其他貝特類藥物在5分鐘內(nèi)溶解。本發(fā)明包括一種組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物并進(jìn)一步包含至少一種表面活性劑，以每毫克為基礎(chǔ)(當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為等重量時)，當(dāng)小獵犬口服時其顯示的基于在血漿中濃度對時間曲線的曲線下面積(AUC)的非諾貝酸的生物利用度是Tricor54mg產(chǎn)品的至少3倍。本發(fā)明也包括一種制備本發(fā)明的組合物的方法，該方法包括a)加熱薄荷醇至約60。C以使其熔化，b)向熔化物中力口入至少一種表面活性劑，c)冷卻步驟b)的產(chǎn)品至約50°C，d)攪拌下，將非諾貝特或其他貝特類藥物溶解于步驟c)的產(chǎn)品，e)冷卻步驟d)的產(chǎn)品至室溫，得到本發(fā)明的組合物，和f)如果需要膠嚢，(A)將步驟e)的產(chǎn)品分配到膠嚢中，或(B)可替代地，將固體載體例如微晶纖維素、乳糖或山梨糖醇加入到步驟e)的產(chǎn)品中，良好混合，冷卻至室溫，將這樣得到的粉末填充到膠嚢中。本發(fā)明包括一種組合物，包含溶解在表面活性劑混合物中的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物，例如包含聚乙二醇和泊洛沙姆的表面活性劑混合物，例如包含聚乙二醇(PEG)1000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物，或包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物。該組合物可以任選吸收或吸附到固體載體上。本發(fā)明包括一種組合物，包含與表面活性劑混合物緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物，例如包含聚乙二醇和泊洛沙姆的表面活性劑混合物，例如，包含PEG1000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物，或包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物。當(dāng)在37。C和50rpm下在900ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定時，該組合物可以具有這樣的溶解性，其中至少約40%的非諾貝特或其他貝特類藥物在15分鐘溶解和/或約80%在30分鐘溶解。緊密結(jié)合可以是溶液的形式，但是也包括其中至少部分的藥物由于例如飽和而乂人溶液中出來或沒有完全溶解的組合物。以每克為基礎(chǔ)(當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為等重量時)，當(dāng)小獵犬口服時，本發(fā)明的組合物顯示的基于在血漿中濃度對時間曲線的曲線下面積(AUC)的非諾貝酸的生物利用度是Tricor54mg產(chǎn)品的至少約2倍。本發(fā)明也包括一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特的非諾貝特的組合物。本發(fā)明也包括一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特并進(jìn)一步包含至少一種表面活性劑的非諾貝特的組合物。本發(fā)明也包括一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在PEG1000和泊洛沙姆407中的治療有效量的非諾貝特的非諾貝特的組合物。本發(fā)明也提供一種治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物的非諾貝特的組合物。發(fā)明詳述需要改善非諾貝特——種用于治療高甘油三酯血癥的藥物的藥物組合物。術(shù)語"非諾貝特"包括2-[4-(4-氯苯甲?；?-苯氧基]-2-甲基-丙酸的1-甲基乙基酯和其任意的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的一個方面是溶解在薄荷醇中的非諾貝特的組合物。在6(TC下高達(dá)約37%的非諾貝特溶解于熔化的薄荷醇中。可以制備制劑，其中所有的非諾貝特溶解在薄荷醇中或僅有一些非諾貝特這樣溶解，而剩余的則以固體形式存在于完全飽和的薄荷醇介質(zhì)中。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，非諾貝特完全溶解在薄荷醇中。在本發(fā)明的一個實施方案中，薄荷醇的熔化物可以以液體狀態(tài)填充到月交嚢中，或可以固化，任選磨碎，并填充到月交嚢中。在一個實施方案中用于填充液體的膠嚢可以是石更明月交月交囊。在一個優(yōu)選的實施方案中，硬明膠膠嚢是帶環(huán)的以防止泄漏。在一個更優(yōu)選的實施方案中，液體制劑可以填充到軟膠嚢中。在另一個實施方案中，任選磨^年固化的薄荷醇溶液，并填充到石更明膠膠嚢或其他物質(zhì)例如植物來源的物質(zhì)(例如，HPMC)的等效膠嚢中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，熔化的薄荷醇制劑可以進(jìn)一步吸附到固體載體上。這些固體載體可以是水溶性(可溶于水的)載體例如蔗糖、乳糖、甘露醇或山梨糖醇，或者水不溶性載體例如淀粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸鉤。這樣形成的粉末可以任選與標(biāo)準(zhǔn)的藥物添加劑混合，以幫助流動或其j也性質(zhì)，并且可以填充到硬明膠膠嚢或其他等效物中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些粉末可以任選與標(biāo)準(zhǔn)的藥物賦形劑混合并在壓片機中配制成片劑。在本專利申請中，術(shù)語"其他貝特類藥物"或"別的貝特類藥物"包括非諾貝酸、非諾貝酸的任何鹽、非諾貝酸的任何酯(除了1-甲基乙基酯，因為它包括在如上定義的術(shù)語"非諾貝特"中)、苯扎貝特、比尼貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、氯貝胺、依托貝特、益多酯、吉非貝齊、吡貝特、氯煙貝特和雙貝特。在本專利申請中，當(dāng)非諾貝特或其他貝特類藥物"與薄荷醇緊密地結(jié)合"、"與薄荷醇緊密結(jié)合"、"與表面活性劑混合物緊密地結(jié)合"或"與表面活性劑混合物緊密結(jié)合"時，它意欲包括a)非諾貝特或其他貝特類藥物的薄荷醇、薄荷醇表面活性劑混合物或表面活性劑混合物溶液，而不論薄荷醇、薄荷醇混合物或表面活性劑混合物是液體、熔化物還是固體(固體溶液)；b)在薄荷醇溶液、薄荷醇表面活性劑混合物溶液或表面活性劑混合物溶液中非諾貝特或其他貝特類藥物的沉淀，或非諾貝特或其他貝特類藥物和任意一種或多種添加劑的共沉淀物，其涂敷有飽和或過飽和溶液或者與々包和或過々包和溶液纟妄觸；和/或c)非諾貝特或其他貝特類藥物包被有或與非諾貝特或其他貝特類藥物的薄荷醇、薄荷醇表面活性劑混合物或表面活性劑混合物接觸，其中剩余的非諾貝特或其他貝特類藥物由于所存在的非諾貝特或其他貝特類藥物的量在飽和量之上而不溶解。短語"緊密地結(jié)合"和"緊密結(jié)合"，排除了兩種固體通過混合或通過在制粒液體中制粒而成的筒單物理混合物，其中制粒液體不會至少部分溶解非諾貝特或其他貝特類藥物。在本專利申請中，當(dāng)定量值前有"約，，字時，它意欲包括該值±5%的范圍。例如，"約50%"是指從47.5%到52.5%。本發(fā)明的另一個方面是一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特并進(jìn)一步包含至少一種表面活性劑?？梢灾苽湓撝苿?，其中非諾貝特溶解于薄荷醇中或其中僅有一些非諾貝特這樣溶解，剩余的以固體形式存在于完全飽和的薄荷醇介質(zhì)中。在一個優(yōu)選的實施方案中，非諾貝特溶解在薄荷醇和表面活性劑介質(zhì)中。在一個更優(yōu)選的實施方案中，非諾貝特完全溶解于也包含表面活性劑的薄荷醇中?？梢栽谠搶嵤┓桨钢惺褂玫谋砻婊钚詣┌ㄍ聹仡悾鼉?yōu)選吐溫80、多庫酯鈉、月桂硫酸鈉、克列莫佛(Crem叩hor)、聚乙二醇(PEG),優(yōu)選PEG1000或PEG6000，和泊洛沙姆，最優(yōu)選泊洛沙姆407。優(yōu)選的實施方案包含2%到40%重量，更優(yōu)選5%到25%重量非諾貝特，10%到90%重量，更優(yōu)選15%到40%重量薄荷醇和10%到80%重量，更優(yōu)選30%到70%重量表面活性劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，熔化的薄荷醇制劑可以進(jìn)一步被吸收或吸附到固體載體上。這些固體載體可以是水溶性(可溶于水的)載體例如蔗糖、乳糖、或山梨糖醇，或者水不溶性載體例如淀粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸4丐。這樣形成的粉末可以任選與標(biāo)準(zhǔn)的藥物添加劑混合，以幫助流動或其他性質(zhì)，并且可以填充到硬明膠膠嚢或其等效物中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些粉末可以任選與標(biāo)準(zhǔn)的藥物賦形劑混合并配制用于在壓片機中成片或形成熔化片劑。在本發(fā)明的組合物的一個優(yōu)選的實施方案中，制劑包含約25.2%非諾貝特、約23.4%薄荷醇、約11.7%多庫酯鈉和約39.7%吐溫80。當(dāng)在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl的小體積藥物釋放試驗中測定該制劑的藥物釋放時，該組合物中約11.9%的非諾貝特在15分鐘溶解。本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案包含約20.5%非諾貝特、約37.9%薄荷醇、約9.5%多庫酯鈉和約32.2%吐溫80。當(dāng)在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋》文試—驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約31.7%的非諾貝特在15分鐘溶解。本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案包含約12.4%非諾貝特、約18.4%薄荷醇和約69.1%吐溫80。當(dāng)在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約12.5%的非諾貝特在15分鐘溶解。本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案包含約12.4%非諾貝特、約18.4%薄荷醇和約69.1%克列莫佛。當(dāng)在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約17.9%的非諾貝特在15分鐘溶解。本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案包含約10.9%非諾貝特、約16.2%薄荷醇、約8.1%多庫酯鈉、約4.0%甘油和約60.7%克列莫佛。當(dāng)在37。C和150rpm下在50ml0.INHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約15.6%的非諾貝特在15分鐘溶解。本發(fā)明的組合物的一個最優(yōu)選的實施方案包含約7.7%非諾貝特、約19.2°/0薄荷醇、約7.7%多庫酯鈉和約65.4%吐溫80。當(dāng)在3TC和150rpm下在50ml0.1NHC1的小體積藥物釋放試驗中測定該組合物的藥物釋放時，該組合物中約93.3%的非諾貝特在15分鐘溶解。在37。C和50rpm下在500ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中進(jìn)一步測定該最優(yōu)選的實施方案，其釋放曲線是在5分鐘溶解78.7%，在10分鐘溶解92.5%。通過比較，當(dāng)在對溶解較不嚴(yán)厲、更有利的地條件下，在900ml0.5%月桂疏酸鈉(SLS)的水溶液的USPApparatusII溶解測定器中，在"匸和100rpm下測定時，如美國申請10腦，100(US2003/0224059)的實施例2所教導(dǎo)的非諾貝特組合物顯示了這樣的溶解速率，使得它溶解超過90%的非諾貝特花費了約90分鐘。在狗中進(jìn)一步測試最優(yōu)選的實施方案的藥代動力學(xué)性質(zhì)，并與商業(yè)的Tricor54mg的微粉化制劑進(jìn)行比較(見實施例3)，以每毫克為基礎(chǔ)，得到活性代謝物非諾貝酸的生物利用度提高了4倍以上。本發(fā)明的另一個方面包括制備非諾貝特薄荷醇組合物的方法，在一個優(yōu)選的實施方案中，該方法包括加熱薄荷醇至約50-7(TC，最優(yōu)選約60。C,以實現(xiàn)薄荷醇的熔化。以適當(dāng)?shù)乃俾蕯嚢璞『纱既刍?。該方法進(jìn)一步包括向該熔化物中加入表面活性劑或一種以上的試劑。溫和攪拌該熔化物，直至實現(xiàn)完全溶解。在一個優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑是吐溫80。在一個更優(yōu)選的實施方案中，表面活性劑包含吐溫80和多庫酯鈉。在一個實施方案中，在該點上將非諾貝特加入到該熔化物中，在更優(yōu)選的實施方案中，在加入非諾貝特前將該熔化物冷卻到45。C到55°C,最優(yōu)選至約50。C。在約相同溫度下攪拌熔化物直至所有的非諾貝特溶解。在一個優(yōu)選的實施方案中，將這樣得到的溶液分配到硬或軟膠囊中。更優(yōu)選將溶液(或熔化物)首先冷卻至室溫，然后分配到硬或軟膠嚢中。優(yōu)選硬膠嚢是通過"環(huán)"密封的以防止泄漏。在該方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，在冷卻至室溫前或后向該熔化物中加入固體載體例如微晶纖維素、乳糖或山梨糖醇或其組合。將該混合物良好混合，如果必要則冷卻至室溫，并填充到膠嚢中。任選地，可以將其他賦形劑加入到粉末中，例如流動助劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，用添加劑進(jìn)一步配制所得到的粉末，以使其可以在壓片機中壓制成片。本發(fā)明的另一個方面涉及不含薄荷醇的非諾貝特或其他貝特類藥物的組合物，但是包含溶解在包含聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆的表面活性劑混合物中或與其緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物。在該實施方案中有用的PEG是在室溫下是液體或在高達(dá)約7(TC時熔化的所有PEG。最優(yōu)選的PEG是PEG1000或PEG6000。最優(yōu)選的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。在一個實施方案中，該組合物可以包含約5%至約50%重量的非諾貝特，約5%至約50%重量的PEG1000和約5%至約50%重量的泊洛沙姆407。在另一個實施方案中，該組合物包含約15%和約25%重量的貝特類藥物，優(yōu)選非諾貝特，約7%和約13%重量的PEG6000，和約7%和約13%重量的泊洛沙姆407,其中貝特類藥物可被優(yōu)選是非諾貝特。在另一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)可接受的載體，其中至少一種藥學(xué)可接受的載體可以是固體，貝特類藥物可被吸收或吸附到至少一種固體載體上。這些固體載體可以是水溶性(可溶于水的)載體例如蔗糖、乳糖或山梨糖醇，或者水不溶性載體例如淀粉、纖維素、微晶纖維素或磷酸4丐。這樣形成的粉末可以任選與標(biāo)準(zhǔn)的藥物添加劑混合，以幫助流動或其他性質(zhì)，并且可以填充到硬明膠膠嚢或其他等效物中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些粉末可以任選與標(biāo)準(zhǔn)的藥物賦形劑混合并在壓片機中配制成片劑。本發(fā)明也提供一種組合物，包含約19%重量的非諾貝特，約10.9%重量的泊洛沙姆407,約10.9%重量的PEG6000，約15.3%重量的孩￡晶纖維素，約18%重量的交聚維酮，約12%重量的碳酸氫鈉和約12%重量的檸檬酸，其中非諾貝特溶解于PEG6000和泊洛沙姆407或與其緊密々士八z口口o本發(fā)明進(jìn)一步提供一種組合物，包含約19%重量的非諾貝特，約10.9%重量的泊洛沙姆407,約10.9%重量的PEG6000，約15.3%重量的微晶纖維素，約18%重量的交聚維酮，約12%重量的碳酸氫鈉和約12%重量的酒石酸，其中非諾貝特溶解于PEG6000和泊洛沙姆407或與其緊密結(jié)合。本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的貝特類藥物，優(yōu)選非諾貝特，其與表面活性劑混合物，例如聚乙二醇和泊洛沙姆，例如PEG6000和泊洛沙姆407緊密結(jié)合，該組合物可以任選吸收或吸附到固體載體上。在37。C和50rpm下用充滿1000ml0.5%月桂石克酸鈉(w/v)的水溶液的USPII型溶解測定器測定時，該藥物組合物可以具有這樣的溶解性，其中在10分鐘釋放至少約50%，優(yōu)選約50-80%，例如，約55-76%(例如約68%)或約70-80%;在15分鐘釋放至少約73%，優(yōu)選約73-93%，例如，約77-89%(例如約83%)或約86-93%;和在30分鐘釋》丈至少約85%，優(yōu)選約85-99%,例如，約87-97%(例如約卯％)或約93-100%。本發(fā)明的藥物組合物包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物，該藥物組合物可以用于制備制劑例如片劑或膠嚢。對于在進(jìn)食狀態(tài)下給人服用包含約145mg非諾貝特的片劑，當(dāng)基于非諾貝酸的血漿濃度確定藥代動力學(xué)時，在0至約48小時，時間曲線的曲線下平均面積，即AUC0-48h的范圍可以是約91600h'ng/m至約217500h'ng/g(優(yōu)選平均AUQm是約150500h'ng/g),0至無窮的時間的平均AUC,即AUCmf的范圍可以是約97200h.ng/g至約308100h'ng/g(優(yōu)選平均AUCmf是約185200h-ng/g)。當(dāng)給一組進(jìn)食的人類患者口服時用本發(fā)明的包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的非諾貝特的藥物組合物制備的制劑的AUCinf與給一組進(jìn)食的人類患者口服的Tricor145mg片劑的AUQmf的比率的幾何平均數(shù)是約0.80至約1.25,優(yōu)選約],其中AUCmf比率是基于每個人類患者計算的，其中幾何平均數(shù)用每組中人類患者的AUCmf的比率計算的。類似的，當(dāng)給一組進(jìn)食的人類患者口服時用本發(fā)明的包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的非諾貝特的藥物組合物制備的制劑的AUC0_48h與給一組進(jìn)食的人類患者口服的Tricor145mg片劑的AUC0-48h的比率的幾何平均數(shù)是約0.80至約1.25，優(yōu)選約l。同樣類似地，當(dāng)給一組進(jìn)食的人類患者口服時用本發(fā)明的包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的非諾貝特的藥物組合物制備的制劑的Cmax與給一組進(jìn)食的人類患者口服的Tricor145mg片劑的的C咖x的比率的幾何平均數(shù)為約0.80至約1.25，優(yōu)選約l。當(dāng)包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物的本發(fā)明的藥物組合物用于制備包含約145mg非諾貝特的片劑時，并且當(dāng)該片劑給禁食狀態(tài)的人口服來確定基于非諾貝酸的血漿濃度的藥代動力學(xué)時，在0至約48小時的平均AUC，即AUC0-48h的范圍可以是約121400h'ng/g至約287500h.ng/g(優(yōu)選平均AUC(M8h是約175300h.ng/g);O至無窮的時間的平均AUC,即AUCmf的范圍可以是約1348001vng/g至約345400h.ng/g(優(yōu)選平均AUCnf是約213700h'ng/g)，血漿濃度對時間曲線的平均最大值，即Cmax的范圍可以是約6400ng/g至約14600ng/g(優(yōu)選平均CmaxA10600ng/g)。當(dāng)給一組禁食狀態(tài)的人類患者口服時用本發(fā)明的包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的非諾貝特的藥物組合物制備的制劑的AUCinf與給一組禁食狀態(tài)的人類患者口服的Tricor145mg片劑的AUCinf的比率的幾何平均數(shù)是約0.80至約1.25,優(yōu)選約l,其中AUCmf比率是基于每個人類患者計算的，其中幾何平均數(shù)用每組中人類患者的AUCmf的比率計算的。類似的，當(dāng)給一組禁食狀態(tài)的人類患者口服用本發(fā)明的包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的非諾貝特的藥物組合物制備的制劑的AUQM8h與給一組禁食狀態(tài)的人類患者口服的Tricor145mg片劑的AUC(M8h的比率的幾何平均數(shù)是約0.80至約1.25，優(yōu)選約l。同樣類似地，當(dāng)給一組禁食狀態(tài)的人類患者口服用本發(fā)明的包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的非諾貝特的藥物組合物制備的制劑時的Cmax與給一組禁食狀態(tài)的人類患者口服的Trico,145mg片劑的Cmax的比率的幾何平均數(shù)是約0.80至約1.25,優(yōu)選約1。本發(fā)明也提供一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其中該藥物組合物包含與表面活性劑混合物緊密結(jié)合的治療有效量的非諾貝特或其他貝特類藥物，優(yōu)選非諾貝特，該方法包括(a)提供熔化的薄荷醇；(b)將熔化的薄荷醇與非諾貝特或其他貝特類藥物和包含聚乙二醇和泊洛沙姆的表面活性劑混合物混合，以在薄荷醇中溶解至少部分非諾貝特或其他貝特類藥物和包含聚乙二醇和泊洛沙姆的表面活'性劑混合物；和(c)通過升華除去薄荷醇，以得到藥物組合物形式的混合物，其中優(yōu)選聚乙二醇是PEG6000和泊洛沙姆是泊洛沙姆407;其中任選地步驟(b)包括加入至少一種其他的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，和/或藥學(xué)可接受的固體載體；和其中步驟(c)優(yōu)選是通過給步驟(b)的產(chǎn)品使用真空例如0.2mbar來實現(xiàn)的。在一個優(yōu)選的實施方案中，該制劑包含約12.4%非諾貝特，約18.4%PEG1000，和約69.1%泊洛沙姆407。當(dāng)在37。C和50rpm下在900ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定該實施方案時，在15分鐘溶解了79.4%的非諾貝特，在30分鐘溶解了84.6%，在60分鐘溶解了85.2%。在相同條件下測定，微粉化的非諾貝特的相應(yīng)結(jié)果是15分鐘為10.7%，30分鐘為20.2%和60分鐘為31.6%。另一個優(yōu)選的實施方案包含約35.1%非諾貝特，約32.5%PEG1000，和約32.5°/。泊洛沙姆407。當(dāng)在37。C和50rpm下在900ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定該實施方案時，在15分鐘溶解了41.8%的非諾貝特，在30分鐘溶解了84.9%，在60分鐘溶解了91.8%。在相同條件下測定，微粉化的非諾貝特的相應(yīng)結(jié)果是15分鐘為10.7%,30分鐘為20.2%和60分鐘為31.6%。一個最優(yōu)選的實施方案包含約9.9%非諾貝特，約6.6。/。PEG1000,約1.0%多庫酯鈉，約6.6%Gelucire33/01和約9.9%泊洛沙姆407,全部都吸附在約66%重量的固體載體山梨糖醇上。該優(yōu)選的實施方案可以在月交嚢中遞送或更優(yōu)選地壓制成片。當(dāng)在37。C和50rpm下在500ml0.5。/o月桂硫酸鈉(SLS)的水溶液中測定該實施方案時，在5分鐘溶解了18.4%的非諾貝特，在10分鐘溶解了47.2%,在20分鐘溶解了70.9%,在30分鐘溶解了78.0%。進(jìn)一步測定本發(fā)明的該方面的最優(yōu)選實施方案在狗中的藥代動力學(xué)性質(zhì)并與商業(yè)的Tricor54mg的微粉化制劑比較(參見實施例3),本發(fā)明中以每毫克為基礎(chǔ)得到的活性代謝產(chǎn)物非諾貝酸的生物利用度要好2倍以上。本發(fā)明的另一個方面包括治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給患者施用包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特的非諾貝特的組合物。在一個實施方案中，該藥物是以膠嚢中的粘性溶液給藥的。在一個實施方案中，膠嚢是硬明膠膠囊或等效物。在一個優(yōu)選的實施方案中，膠嚢通過"環(huán)"密封。在另一個優(yōu)選的實施方案中，膠嚢是適當(dāng)物質(zhì)的軟膠膠嚢。在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物溶液吸附在藥學(xué)可接受的載體上，藥物是在膠嚢中作為粉末給藥的，在另一個優(yōu)選的實施方案中，粉末進(jìn)一步混合成片劑形式。在該方面的一個實施方案中，非諾貝特的組合物的給藥水平是每日約5mg非諾貝特到50mg非諾貝特，更優(yōu)選每日約IOmg至約40mg非諾貝特，最優(yōu)選每日約30至約35mg非諾貝特。本發(fā)明的另一個方面包括治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給予非諾貝特的組合物，該組合物包含溶解在薄荷醇中的治療有效量的非諾貝特并進(jìn)一步包含至少一種表面活性劑。在一個實施方案中，該組合物是以膠嚢中的粘性溶液給藥的。在一個實施方案中，膠嚢是硬明膠膠嚢或等效物。在一個優(yōu)選的實施方案中，膠嚢通過"環(huán)，，密封。在另一個優(yōu)選的實施方案中，膠嚢是適當(dāng)物質(zhì)的軟膠嚢。在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物溶液吸附在藥學(xué)可接受的載體上，藥物是在膠嚢中作為粉末給藥的，在另一個優(yōu)選的實施方案中，粉末進(jìn)一步混合成片劑形式。在該方面的一個實施方案中，非諾貝特的組合物的給藥水平是每曰約5mg非諾貝特到50mg非諾貝特，更優(yōu)選每日約10mg至約40mg非諾貝特，最優(yōu)選每日約30至約35mg非諾貝特。本發(fā)明的另一個方面包括治療甘油三酯水平升高的患者的方法，包括給予非諾貝特的組合物，該組合物包含溶解在PEGIOOO和泊洛沙姆407中的治療有效量的非諾貝特。在一個實施方案中，該組合物是以膠嚢中的粘性溶液給藥的。在一個實施方案中，膠嚢是硬明膠膠嚢或等效物。在一個優(yōu)選的實施方案中，膠嚢通過"環(huán)"密封。在另一個優(yōu)選的實施方案中，膠嚢是適當(dāng)物質(zhì)的軟膠嚢。在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物溶液吸附在藥學(xué)可接受的載體上，藥物是在膠嚢中作為粉末給藥的，在另一個優(yōu)選的實施方案中，粉末進(jìn)一步混合成片劑形式。在該方面的一個實施方案中，非諾貝特的組合物的給藥水平是每日約10mg非諾貝特到100mg非諾貝特，更優(yōu)選每日約30mg至約70mg非諾貝特，最優(yōu)選每日約65mg非諾貝特。實施例實施例1.在薄荷醇中的非諾貝特制劑通過在攪拌下加熱薄荷醇至約6(TC并加入添加劑來制備制劑。攪拌該混合物，直至所有組分溶解形成熔化物。之后，將熔化物冷卻至約50。C，加入非諾貝特并攪拌至溶解，冷卻該混合物至室溫，并分配到膠嚢中。所制備的制劑，以每個膠嚢為基礎(chǔ)，列于表1和表2中。表1.非諾貝特在薄荷醇和吐溫中的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2.非諾貝特在薄荷醇和克列莫佛中的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在37。C和150rpm下，在50ml0.INHC1中用下列方法來測定該制劑的小體積體外釋放性質(zhì):III.儀器(或等效物)a.自動溶解系統(tǒng)，包4舌HansonSR8PlusTestStationHansonAutoPlusMaximiserSystemControllerHansonAutoPlusMultiFillFractionCollectorb.HPLC系統(tǒng)，包括泵-MerckHitachiL-7100自動注射器MerckHitachiL-7200柱加熱器-MerckHitachiL-7300沖全測器-MerckHitachiL-7400界面和整合豐欠件-MerckHitachiD-7000釋》文試3全方法設(shè)名介質(zhì)體積攪拌速率溫度6-管裝置，小體積管和槳0.INHCl,30分鐘50ml150RPM37°C±0.5°C0.1NHC1的制備用純凈水將8.5mlHC137°/。稀釋到1升。方法在每個包含0.1NHC1的管中放入一個已稱重的膠嚢，立即操作該裝置30分鐘。除非另有特別說明，在15和30分鐘從每個管中取3ml樣品，并立即通過PTFE膜過濾。IV.分析的參數(shù)柱&包裝HypersilODSBDS，150X4.6mm,5m^主溫二RT注射器溫度RT流動相40:60稀磷酸乙腈流速2.0ml/分鐘.#全測器286nm的UV樣品/注射體積10)iL注射器洗滌溶液50:50純凈水乙腈選擇小體積作為禁食胃的條件的模型。這些試驗的結(jié)果在表3中給表3.非諾貝特在50ml0.1NHCl中的體外釋放制劑15分鐘溶解的％30分鐘溶解的％117.52.211.914.4117.52.331.732.3117.55.212.515.7160.1693.383.0117.55.317.917.5117.55.615.627.1微粉化的非諾貝特00在這些條件下，微粉化的非諾貝特根本就沒有溶解。制劑160.16在該模型條件下得到了最好的結(jié)果。6種片劑的值的范圍在15分鐘是90.3%到99.3%,在30分鐘是74.9%到94.6%。在較長的時間點較低溶解的偶然性結(jié)果可能是由于薄荷醇從假定的自然形成的膠束樣結(jié)構(gòu)中浸出而導(dǎo)致的，據(jù)信，膠束樣結(jié)構(gòu)有助于溶解和其后一些物質(zhì)的沉淀。實施例2.在表面活性劑混合物中的非諾貝特制劑攪拌下將聚乙二醇(PEG1000)和泊洛沙姆407加熱至60。C。加入非諾貝特并繼續(xù)攪拌直至全部溶解。將熔化物分配到膠嚢中并使其冷卻。表4.非諾貝特與PEG和泊洛沙姆的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在37。C和50rpm下，用包含0.5%SLS的900ml水在USPII型溶解測定器測定這兩種制劑和未處理的微粉化的非諾貝特的體外釋放。如上所述通過HPLC確定溶液中非諾貝特的含量。結(jié)果如表5所示。表5.非諾貝特在900ml0.5%SLS中的累積釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例3.在狗中的體內(nèi)藥代動力學(xué)如表6所示制備兩種制劑。MAZ118具有與實施例1中的160.16相同的制劑組成。制劑107.69如實施例2中的制劑，是基于PEG1000、泊洛沙姆407，還加入了少量(1%)的多庫酯鈉和山梨糖醇作為固體載體。在這兩種情況中，非諾貝特在制劑中都是在溶液中。表6.試驗中使用的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>MAZ118的制備將雙重壁玻璃反應(yīng)器加熱至65°C。向該反應(yīng)器中加入薄荷醇(EP)，50g,吐溫80(Uniqema),170克，和多庫酯鈉(USP),20克。以200rpm攪拌該混合物，直至形成熔化物溶液。向上述熔化物中加入非諾貝特(ChemagisLtd.),20克，并以200rpm攪拌直至全部溶解。將該溶液冷卻到30。C。用該熔化物溶液，130mg土7mg填充"0"號膠嚢。將溶液冷卻成粘性液體。發(fā)現(xiàn)膠嚢在粘性液體中含有10.5mg±3.9%RSD的非諾貝特。107.69的制備將玻璃反應(yīng)器加熱至65°C。向該反應(yīng)器中加入Gelucire33/01(Gattefosse),1.0克,PEG1000(NF),1.0克，泊洛沙姆407(BASF)，1.5克，和多庫酯鈉(USP),l.O克。以~200rpm攪拌該混合物，直至形成熔化物溶液。向上述熔化物中加入非諾貝特(ChemagisLtd.)，1.5克，并以200rpm攪拌直至全部溶解。向該熔化物中加入山梨糖醇(NF),10.0克，將該混合物良好混合并冷卻。在ManestyF3單沖壓片機上手壓成每片直徑7mm，重量100mg的片劑。每個片劑含有9.9mg的非諾貝特。如下進(jìn)行這兩種制劑和制劑160.16的體外溶解設(shè)備6-管裝置，裝置2/II(槳)介質(zhì)0.5%SLS，1小時體積500ml攪拌速率50RPM溫度37°C±0.5°C如上所述通過HPLC確定溶液中非諾貝特的含量。溶出試驗的結(jié)果如表7所示。表7非諾貝特的累積溶解<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>n.m.=未觀'J定在狗中的PK試驗進(jìn)行標(biāo)簽公開、隨機、單劑量、3-路交叉的比較性生物利用度研究來進(jìn)行試驗。預(yù)計用該研究來確定每種制劑的AUQm,AUCmf，Cmax,Tmax和ti/2。樣品組包括6只小獵犬(5只雌性和1只雄性，每只重量約10kg)。每只狗進(jìn)行1到3次治療。第一次治療，治療A包括施用包含10mg非諾貝特制劑MAZ118的硬明膠膠嚢；第二次治療，治療B包括施用1x54mg非諾貝特Trico^片劑(AbbottLaboratories);第三次治療，治療C包括施用包含10mg非諾貝特制劑107.69的硬明膠膠嚢，每只狗都用10ml水來施用口服單劑量。在2周的清洗后將狗進(jìn)入另一次治療中。在給藥前和在給藥后0.5，1，1.5,2,3，4,6，8,和24小時用包含EDTA的導(dǎo)管收集血樣(4ml)。用LC/MS/MS法分析樣品在血漿中的非諾貝酸，確定其范圍是5到100ng/ml。結(jié)果在表8和9中給出了在兩個試驗期(A和C)中每個實驗期與對照期(B)的個體和平均藥代動力學(xué)參數(shù)的比較。表8.10Mg劑量的制劑MAZ118(試驗)與54Mg劑量Tricor54Mg片劑(對照)的血漿非諾貝酸個體和平均藥代動力學(xué)參數(shù)的比較(在狗中非諾貝特PK試驗的結(jié)果)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表9.10Mg劑量的制劑107.69(試驗)與54Mg劑量Tricor54Mg片劑(對照)的血漿非諾貝酸個體和平均藥代動力學(xué)參數(shù)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表8表明，MAZ118的平均AUQn是每毫克4923(ngr/ml)或492(ng*hr/ml)，而Tricor54mg片劑的平均AUC0-t是每毫克5716(ng化r/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC。-t表示的MAZ118試驗制劑的生物利用度是Tricor54mg片劑的86%。以每毫克為基礎(chǔ)，MAZ118試驗制劑的生物利用度是對照制劑的4.6倍?？梢杂嬎隳┒税胨テ?t^)的樣品的AUCmf的相應(yīng)值表明，以每毫克為基礎(chǔ)MAZ118試驗制劑的有效性是Tricor54mg片劑的5.2倍(每毫克630(ng*hr/ml)比每毫克121(ng*hr/ml))。個體AUCinf的比率的平均值表明，10mg的MAZ118試驗制劑具有Tricor54mg片劑90%的生物利用度。MAZ118的平均Cmax是每毫克1344.3(ng/ml)或134(ng/ml),而Tricor54mg片劑的平均C薩是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。T鵬的平均值類似，試驗制劑是0.9小時，對照制劑是0.8小時。每種試驗制劑的末端消除半衰期是類似的，試驗制劑是12.3小時，Tricor54mg對照制劑是13.4小時。用。/。CV表示的試驗制劑MAZ118的變異性在AUC參數(shù)和Cmax參數(shù)方面都低于對照制劑。表9表明，制劑107.69的平均AUQm是毎毫克2603(ngr/ml)或260(ng*hr/ml),而Tricor54mg片劑的平均AUC0-4是每毫克5716(ng承hr/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC表示的10mg試驗制劑的生物利用度是Tricor54mg片劑的46%。以每毫克為基礎(chǔ)，107.69試驗制劑的生物利用度是對照制劑的2.4倍。可以計算末端半衰期(tu2)的樣品的AUCmf的相應(yīng)值表明，以每毫克為基礎(chǔ)，107.69試驗制劑的有效性是Tncor54mg片劑的2.7倍(每毫克328(ng*hr/ml)比每毫克121(ng*hr/ml))。個體AUCinf的比率的平均值表明，10mg試驗制劑]07.69具有Tricor54mg片劑47%的生物利用度。制劑107.69的平均Cmax是616.2(ng/ml)或每毫克62(ng/ml)，而Tricor54mg片劑的平均C,是1330.9(ng/ml)或每毫克24.6(ng/ml)。T^x的平均值類似，試驗制劑是0.6小時，對照制劑是0.8小時。每種試驗制劑的末端消除半衰期是類似的，試驗制劑是10.9小時，Tricor54mg對照制劑是13.4小時。用。/。CV表示的試驗制劑107.69的變異性在測定的所有PK參數(shù)方面都低于對照制劑。結(jié)論以每毫克為基礎(chǔ)，兩種試驗制劑都顯示了比對照制劑更高的生物利用度。以每毫克為基礎(chǔ)，可溶形式的非諾貝特的制劑107.69的生物利用度是對照制劑的約2.5倍，包含薄荷醇和表面活性劑的可溶形式的非諾貝特的制劑MAZ118的生物利用度是約5倍。實施例4.在表面活性劑混合物中的其他非諾貝特制劑制備方法A.非諾貝特制粒攪拌下將薄荷醇(1.333kg)在50。C下在玻璃反應(yīng)器中熔化。加入非諾貝特(133.3g)，泊洛沙姆407(LutrolF127，76g)，和PEG6000(76g)。在50。C下攪拌該薄荷醇熔化物直至所有組分溶解。向該熔化物中加入微晶纖維素(AvicelPH101,106.7g)，并攪拌直至得到均勻的混懸液。將該薄荷醇熔化物分成三等份，并倒入3個盤子中(不銹鋼，每個0.133m2),冷卻至-40°(:以使薄荷醇混懸液快速凝固。移出盤上的固體物質(zhì)，并用Erweka研磨機通過2.5mm濾網(wǎng)磨細(xì)。將所得到的粉末再分成三份，再放回盤中。通過在高真空盤式干燥器中在0.2mbar和36匸下升華約53小時從盤中的物質(zhì)中除去薄荷醇。從盤中移出粉末，用Erweka研磨機通過1.6mm濾網(wǎng)磨細(xì)。將所得到的粉末稱重(346.4g)，收率為88%。B.非諾貝特片劑(145mg)用Erweka研磨機通過0.8mm濾網(wǎng)將步驟A的非諾貝特顆粒磨細(xì)。將磨細(xì)的顆粒(336g)加入到聚乙烯袋(50x70cm)中。加入交聚維酮(108g)，碳酸氫鈉(72gm)和無水檸檬酸(72g),混合5分鐘。向該袋中加入硬脂酸鎂(12g),再混合半分鐘。這樣得到的混合物的總量是600克。在ManestyF3單沖壓片機上，用橢圓形(8.8mmx17.6mm)正常凹面沖頭將混合物壓制成片。片劑的重量設(shè)計為785mg土39.3mg,硬度為5-7Kp。所獲得的片劑的平均重量是792mg，硬度是6Kp。制備幾個批次，并標(biāo)記為MAZ149B、MAZ149B1和MAZ149B2。體外釋放在37。C和每分鐘50轉(zhuǎn)(rpm)下用充滿1000ml0.5%月桂硫酸鈉(SLS)(w/v)的水溶液的USPII型溶解試驗器試驗非諾貝特從片劑中的釋放。如上所述通過HPLC確定每個樣品中非諾貝特的量。3個批次的結(jié)果在表10-12中給出。表10.批次MAZ149B的非諾貝特的體外釋放結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表ll.批次MAZ149B1的非諾貝特的體外釋放結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表12.批次MAZ149B2的非諾貝特的體外釋放結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在人中的藥代動力學(xué)實驗MAZ149B和Tricor145mg的藥代動力學(xué)實驗在12個健康的志愿受試者中用MAZ149B(劑量二145mg)和Tricor145mg片劑(劑量=145mg)作為兩組進(jìn)行4路交叉的生物等效性藥代動力學(xué)實驗。另兩組是其他的試驗制劑。在每組之間間隔1周的清洗期。在0,1,2，3，3.5,4,4.5,5，5.5，6,6.5,7，8,9,10，12，16,24和48小時(每次試驗19個樣品)取血樣，并通過有效的方法分析非諾貝酸。在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下各進(jìn)行4組試驗。結(jié)果在志愿受試者1-11中試驗MAZ149B(N=11)，在志愿受試者2-li中試驗對照的Tricor145mg片劑(N-10)得到禁食狀態(tài)的數(shù)據(jù)。結(jié)果如表13所示。平均值表明了基于AUCo-t的生物利用度，試驗組是對照組的97.4%(175334比180010h*ng/g)，基于AUCmf是對照組的97.7%(213653比218628h*ng/g)。相應(yīng)的幾何平均值表明，基于AUC0_t是97.5%(169481比173880h*ng/g)，基于AUCmf是97.5%(205217比210558h*ng/g)。試驗組與對照組的AUCinf的個體比率的比率幾何平均數(shù)是1.006。Cmax的平均值表明，試驗組是對照組的99%(10570比10624ng/g),幾何平均數(shù)是100.7%(10340比10270ng/g)。個體志愿受試者的試驗組與對照組的比例的幾何平均值是1.021。生物利用度的差異性是非常類似的，AUC。.t的。/。CV是28.95%比27.16%。。/oCV是變異系數(shù)，它是用算數(shù)平均的百分比表示的標(biāo)準(zhǔn)差。試驗品的平均末端半衰期是20.0小時，對照品則為19.9小時，而試驗品的平均T^x是2.5小時，對照品則為2.1小時。在禁食狀態(tài)下這兩種制劑是生物等效的。在禁食狀態(tài)下這兩種制劑是生物等效的，其中，它們的AUCmf和Cmax落在彼此的80-125%的范圍內(nèi)。事實上，這兩種制劑的這兩種藥代動力學(xué)參數(shù)彼此非常接近于100%。在進(jìn)食狀態(tài)下，試驗MAZ149B和Tricor145mg對照品都是在志愿受試者l-5，7-10和12(N-10)中獲得數(shù)據(jù)的。結(jié)果收集于表14中。平均值表明了基于AUC(m的生物利用度，試驗組是對照組的107.1%(150511比140627h*ng/g)，基于AUQnf是對照組的112.0%(185149比165310h*ng/g)。相應(yīng)的幾何平均值表明，基于AUCo-t是106.8%(145402比136134h*ng/g),基于AUCmf是111.2%(174021比156459h*ng/g)。試驗組與對照組的AUCmf的個體比率的比率幾何平均數(shù)是1.112。Cmax的平均值表明，試驗組是對照組的79.0%(7557比9567ng/g),幾何平均數(shù)是77.5%(7147比9217ng/g)。個體志愿受試者的試驗組與對照組的比例的幾何平均值是0.775。生物利用度的差異性是非常類似的，AUCo-t的。/。CV是27.16。/。比26.41%。試驗品的平均末端半衰期是17.4小時，對照品則為16.1小時，而試驗品的平均Tmax是8.0小時，對照品則為3.6小時。改善的生物利用度與較低的C腿和較遲的T謹(jǐn)符合，這表明在進(jìn)食狀態(tài)下它是改進(jìn)的產(chǎn)品(更有效力；副作用更?。缓统掷m(xù)時間更長)表13.禁食狀態(tài)下MAZ149B承與Tricor⑧的PK(10536004)志愿者AUCo樣AUCWTm(h)T咖x叫Ci加l(試驗)133053.0149267.015.53,09010,02(試驗)166526.0189578.017.12.012699.01.040.793(試驗)142995:0',9.025.82.06357.00.910.944(試驗)12脆0134750,015.42.09360.00.951.115(試驗)156850.0176988,01(5,82.010489,00.870.926(試驗)142581,01,6,018.11.58397,0U91.097(試驗)142733,0201測28,64.310952,01,13U2S(試驗)加，.O251532.019.71.51U38.00.740,949(試驗)191656.0227307,018,33.011300,0U31.03IO(試驗)287539.0345390.05.0l鈕01.09UiS11(試驗)234120.0313588.025.11.511944.01.08.0112(試驗)1(對照)2(對照)19簡.0239900.019.23.012242.03(對照)15094〗.0206776.025.81.56S66,04(對照)113223,0121099,013,1■2.0卿4.05(對照)"33fi2.017.54.012085,06(對照)117039,023.72.07(對照)151310.0179099.018.71.09537.08(對照)漁24.021,41,515025.0S(對照)m脂簡02.016.72.510O26.OIO(對照)257562.02歸1.018.41.553396.011(對照)237204.0309136.02"2,0簡2.012(對照)AVG(試驗)17533"20,010570.3U35i,onAVG(對照)180009.7218627,619.92,110624.3Gw咖(試驗)廟81.319.52,3.10339.71.021i,oo(;Gtomn(對照)173879.9210S58.319.52,010270.3stddev(試驗)S07S8鵬34.481,210,180.12stddev(對照)488963.880.88'/,CV(試驗)28,訴％31.04。/,0.22M80.21'/,CV(對照)27.16%27,93%0.2D0.420.26劑量=對于MAZ149B(試驗)和Tricor145mg(對照)都是145mg非諾貝特"AVG"是算數(shù)平均值，"geomn"是幾何平均值，"stddev"是標(biāo)準(zhǔn)偏差。表14.進(jìn)食狀態(tài)下MAZ149B》與Tricor⑧的PK(10536005)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>劑量=對于MAZ149B(試驗)和Tricor145mg(對照)都是145mg非諾貝特"AVG"是算數(shù)平均值，"geomn"是幾何平均值，"stddev"是標(biāo)準(zhǔn)偏差。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包含與包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物緊密結(jié)合的貝特類藥物。2.權(quán)利要求l的組合物，其中貝特類藥物是非諾貝特。3.權(quán)利要求l的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成片劑時，用旋轉(zhuǎn)槳法在37。C和50rpm下在含0.5%月桂硫酸鈉的水構(gòu)成的1000ml溶解介質(zhì)中測定，該片劑具有的溶解速率使得在IO分鐘內(nèi)釋放至少約51%。4.權(quán)利要求3的組合物，其中溶解速率使得在10分鐘內(nèi)釋放約51-81%。5.權(quán)利要求3的組合物，其中溶解速率使得在15分鐘內(nèi)釋放至少約73%。6.權(quán)利要求4的組合物，其中溶解速率使得在15分鐘內(nèi)釋放約73-93%。7.權(quán)利要求5的組合物，其中溶解速率使得在30分鐘內(nèi)釋放至少約85%。8.權(quán)利要求6的組合物，其中溶解速率使得在30分鐘內(nèi)釋放約85-99%。9.權(quán)利要求4的組合物，其中溶解速率使得在IO分鐘內(nèi)釋放約71-81%，在15分鐘內(nèi)釋放約86-93%，在30分鐘內(nèi)釋放約93-100%。10.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時，AUC0-48h的范圍是約91600h.ng/g至約217500h.ng/g。11.權(quán)利要求10的組合物，其中平均AUCo-她是約150500h'ng/g。12.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時，AUCinf的范圍是97200h.ng/g至約308100h.ng/g。13.權(quán)利要求12的組合物，其中平均AUCmf是約l85200h'ng/g。14.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服時，AUCmf是在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服Tricor145mg片劑可達(dá)到的AUCinf的約80-125%。15.權(quán)利要求14的組合物，其中AUCmf是在進(jìn)食狀態(tài)下給人類患者口服Tricor145mg制劑可達(dá)到的AUCmf的約100%。16.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在禁食狀態(tài)下給人類患者口服時，AUC0-48h的范圍是約121400h.ng/g至約287500h.ng/g。17.權(quán)利要求16的組合物，其中平均AUC(M8h是約175300h.ng/g。18.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在禁食狀態(tài)下給人類患者口服時，AUCmf的范圍是約134800h.ng/g至約345400h'ng/g。19.權(quán)利要求18的組合物，其中平均AUCmf是約213700h'ng/g。20.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在禁食狀態(tài)下給人類患者口服時，AUCmf是在禁食狀態(tài)下給人類患者口服Tricor145mg片劑可達(dá)到的AUCmf的約80-125%。21.權(quán)利要求20的組合物，其中AUCinf是在禁食狀態(tài)下給人類患者口服Tricor145mg制劑可達(dá)到的AUCmf的約100%。22.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在禁食狀態(tài)下給人類患者口服時，Cmax的范圍是約6300ng/g至約14700ng/g。23.權(quán)利要求22的組合物，其中平均C咖x是約10600ng/g。24.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物配制成包含145mg非諾貝特的片劑并且當(dāng)該片劑在禁食狀態(tài)下給人類患者口服時，Cmax是在禁食狀態(tài)下給人類患者口服Tricor145mg片劑可達(dá)到的Cmax的約80-125%。25.權(quán)利要求24的組合物，其中Cmax是在禁食狀態(tài)下給人類患者口月艮Tricor145mg片劑可達(dá)到的C咖x的約100%。26.權(quán)利要求2的組合物，包含約15%至約25%重量的非諾貝特，約7%至約13%重量的PEG6000，和約7%至約13%重量的泊洛沙姆407。27.權(quán)利要求26的組合物，進(jìn)一步包含至少一種藥物崩解劑。28.權(quán)利要求27的組合物，其中至少一種崩解劑選自交聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素、碳酸氫鹽、有機酸及其組合。29.權(quán)利要求28的組合物，其中有機酸選自檸檬酸和酒石酸。30.權(quán)利要求27的組合物，包含約19%重量的非諾貝特，約10.9%重量的泊洛沙姆407,約10.9%重量的PEG6000，約15.3%重量的微晶纖維素，約18%重量的交聚維酮，約12%重量的碳酸氫鈉和約12%重量的檸檬酸。31.權(quán)利要求27的組合物，包含約19%重量的非諾貝特，約10.9%重量的泊洛沙姆407,約10.9%重量的PEG6000，約15.3%重量的微晶纖維素，約18%重量的交聚維酮，約12%重量的碳酸氳鈉和約12%重量的酒石酸.32.權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)可接受的載體。33.權(quán)利要求32的組合物，其中至少一種藥學(xué)可接受的載體是固體。34.權(quán)利要求33的組合物，其中貝特類藥物吸收或吸附到至少一種固體藥學(xué)可接受的載體上。35.權(quán)利要求34的組合物，其中至少一種藥學(xué)可接受的固體載體是至少一種水溶性載體。36.權(quán)利要求35的組合物，其中至少一種水溶性載體選自蔗糖、乳糖和山梨糖醇。37.權(quán)利要求34的組合物，其中至少一種藥學(xué)可接受的固體載體是至少一種水不溶性載體。38.權(quán)利要求37的組合物，其中至少一種藥學(xué)可接受的固體載體選自淀粉、纖維素、微晶纖維素和磷酸鈣。39.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，包含(a)提供熔化的薄荷醇；(b)將熔化的薄荷醇與貝特類藥物和包含PEG6000和泊洛沙姆407的表面活性劑混合物混合，以在薄荷醇中溶解至少部分貝特類藥物和表面活性劑混合物；和(c)通過升華除去薄荷醇，以得到藥物組合物形式的混合物。40.—種治療患者甘油三酯水平升高的方法，包括給患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的組合物。全文摘要本發(fā)明提供至少一種治療甘油三酯水平升高的組合物，包含與表面活性劑混合物，優(yōu)選包含PGE6000和泊洛沙姆407的混合物緊密結(jié)合的治療有效量的貝特類藥物，優(yōu)選非諾貝特。本發(fā)明也提供一種治療患者甘油三酯水平升高的方法，包括給患者施用該組合物。文檔編號A61K31/216GK101217951SQ200680010203公開日2008年7月9日申請日期2006年2月13日優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日發(fā)明者A·德拉布金,E·I·萊爾納,M·弗拉什納-巴拉克,N·莫爾達(dá)夫斯基,V·羅森伯格申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司