專利名稱：：用于治療皮膚病的皮膚病組合物及其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合在治療皮膚病特別是濕滲中局部施用嗜、丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的皮膚病組合物的藥理學(xué)和藥物制劑。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，迄今已被認(rèn)可作為非類固醇抗炎藥(NSAID)的噁丙嗪以藥理學(xué)相關(guān)的劑量可有效抑制酶蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV),并且有效地減少接觸性皮炎的動(dòng)物^t型的癥狀和炎癥。一般公認(rèn)地，術(shù)語"非類固醇抗炎藥物"用于描述具有基于取代的苯酚或苯環(huán)的分子式的化合物，并且藥理作用主要涉及抑制環(huán)氧合酶-1(Cox-l)，在某種程度上還涉及環(huán)氧合酶-2(Cox-2)的抑制(參見GreavesMW,非類固醇抗炎藥在治療皮膚病方面的藥理學(xué)及其意義(Pharmacologyandsignificanceofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofskindiseases),JAmAcadDermatol,1987年，4月，16(4):751-64)。在皮膚中不能產(chǎn)生Cox-l衍生化的前列腺素，而cox-2酶在炎癥部位產(chǎn)生前列腺素，因此過去藥理學(xué)抗炎治療目的一直是抑制Cox-2衍生化的前列腺素。但是，正如本發(fā)明人所發(fā)現(xiàn)的，與其他已知的NSAID相比，噁丙嗪有非常不同的藥效學(xué)和安全性。酶蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中的每種的酶活性是抗炎過程的關(guān)鍵步驟，與環(huán)氧合酶途徑相比，在更高級(jí)別的水平上進(jìn)行。因此，嗜.丙嗪在炎癥的連串過程中干擾多條關(guān)鍵路徑，使該藥在抗炎藥候選者，特別是關(guān)于炎癥皮膚病如濕疹的治療中比前面預(yù)期的更有前景。蛋白酪氨酸激酶Syk和ZAP-70是一類催化磷酸基團(tuán)從ATP向位于蛋白底物的酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移的酶。它們調(diào)控對肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活導(dǎo)致多重級(jí)耳關(guān)炎癥前反應(yīng)的炎癥過程最早的可^f企測信號(hào)響應(yīng)。蛋白酪氨酸激酶Syk涉及炎性細(xì)胞中細(xì)胞的脫顆粒響應(yīng)、脂質(zhì)中間體合成和細(xì)胞因子生產(chǎn)，可以預(yù)料蛋白酪氨酸激酶Syk通過控制肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能參加過敏或炎癥反應(yīng)。蛋白酪氨酸激酶ZAP-70需要T細(xì)胞發(fā)育和T細(xì)胞原受體功能。PDE-IV酶屬于對細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷單磷酸和環(huán)鳥苷單磷酸(分別為cAMP和cGMP)的水解響應(yīng)的磷酸二酯酶(PDE)家族。IV型磷酸二酯酶是位于氣道平滑肌以及免疫與炎性細(xì)胞的cAMP-特異性酶。IV型酶是肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的cAMP水解的關(guān)鍵酶。此外，除了被本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到的酶系統(tǒng)以外，嗜、丙溱抑制神經(jīng)元中的花生四稀酸乙醇胺(anandamide)水解酶(脂肪酰胺水解酶)和炎性細(xì)胞中的NF-kappaB活化。噁丙噪亦以劑量依賴的方式誘導(dǎo)活化單核細(xì)胞的脫噬作用(Dallegri、Franco,抗炎藥噁丙漆新情況綜述(Areviewoftheemergingprofileoftheanti-inflammatorydrugoxprozin)(ExpertOpinPharmacother,2005年,5月；6(5):777-85)。顯然，本發(fā)明人已認(rèn)識(shí)到嗜'丙嗪非常巨大的藥理學(xué)潛力，至少在治療皮膚病方面，因?yàn)樵搯我换衔锞湍軌蛘{(diào)控幾種活有機(jī)體內(nèi)免疫響應(yīng)的關(guān)鍵和主要的途徑，這通常需要服用幾種化合物才能獲得同樣的效應(yīng)。雖然噁丙,和NSAID用于全身炎性疾病像骨關(guān)節(jié)和炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療已有很長時(shí)間，但是嗜、.丙。秦在炎性皮膚病例如濕瘆治療中的用途在以前未曾強(qiáng)調(diào)或證實(shí)。已提出并建立一些用于特異性皮膚病的NSAID。要提及的是已用于治療皮膚病很長時(shí)間的乙酰水楊酸、茚曱新、丁氧基羥基苯乙酰胺(以皮炎靈⑧上市)。乙酰水楊酸已在異位性濕滲中用于瘙癢癥的治療；茚曱新已用于曬傷皮膚的治療；丁氧基羥基苯乙酰胺已用于濕疹、皮炎和肛門周圍瘙癢的治療(GreavesMW，非類固醇抗炎藥物在皮膚病治療中的藥理學(xué)和意義(Pharmacologyandsignificanceofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofskindiseases)，JAmAcadDermatol,1987年，4月；16(4):751-64)。水楊酸已經(jīng)被用于治療牛皮癬(GoingSM、GuyerBM、JarvieDR、HunterJA,用于頭皮瘙癢的7K才窮酉交)疑月交(Salicylicacidgelforscalppsoriasis)，ClinExpDermatol,1986年,5月；11(3):260-2)和用于瘙癢癥(JhomsenJS、SimonsenL、BenfeldtE、JensenSB、SerupJ，局部應(yīng)用水楊酸化合物對5-羥色胺誘導(dǎo)無毛大鼠擾抓行為的治療效果(Theeffectoftopicallyappliedsalicyliccompoundsonserotonin-inducedscratchingbehaviourinhairlessrats),ExpDermatol，2002年，8月；ll(4):370-5)。已經(jīng)顯示出局部應(yīng)用茚甲新在接觸性皮炎動(dòng)物模型的反應(yīng)(LoweNJ、VirgadamoF、StoughtonRB,前列腺素抗體、皮質(zhì)類固醇和茚曱新在試驗(yàn)性接角蟲性皮炎的抗炎性質(zhì)(Anti-inflammatorypropertiesofaprostaglandinantagonist,acorticosteroidandindomethacininexperimentalcontactdermatitis),BrJDermatol,1977年，4月；96(4):433-8)和氟比洛芬局部應(yīng)用減少人體皮膚炎癥(BlackAK、HensbyCN、GreavesMW,氟比洛芬的局部應(yīng)用對人體皮膚炎癥的作用[會(huì)議錄](Theeffectoftopicalflurbiprofenonhumanskininflammation[proceedings]),BrJClinPharmacol,1980年，2月；9(1):125P)。但是，一些NSAID未能顯示出治療確定的皮膚病的炎癥的任何明確的能癥的紅斑和水腫作用很差。相比而言，局部應(yīng)用類固醇、丙酸氯倍米松證實(shí)有作用(HumphreysF、SpiroJ，局部應(yīng)用茚曱新和丙酸氯倍米+〉對冷凍療法后炎癥的作用(Theeffectsoftopicalindomethacinandclobetasolpropionateonpost匿cryotherapyinflammation),BrJDermatol,1995年,5月；132(5):762-5)。Green和Shuster證實(shí)局部應(yīng)用1%茚曱新對人體試-瞼'f曼性穩(wěn)定斑塊狀銀屑病無作用(GreenCA、ShusterS,局部應(yīng)用茚曱新對牛皮癬無作用(Lackofeffectoftopicalindomethacinonpsoriasis)，BrJClinPharmacol,1987年，9月；24(3):381-4)。不幸的是，各種NSAID的局部使用伴隨著顯著的皮膚副反應(yīng)。例如，丁氧基羥基苯乙酰胺上市用于瘙癢癥與接觸性變態(tài)反應(yīng)的治療，但據(jù)報(bào)道化合物本身可引起接觸性變態(tài)反應(yīng)。再者，據(jù)報(bào)道阿司匹林和茚曱新可誘導(dǎo)蕁麻疹反應(yīng)，而吡羅昔康可導(dǎo)致光毒性或光變應(yīng)性皮炎。酮洛芬和丁氧基羥基苯乙酰胺被認(rèn)可作為主要的接觸性變應(yīng)原(GebhardtM和WollinaU，非類固醇激素抗炎藥(NSAID)物的皮膚副作用(Cutaneousside-effectsofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAID)),ZRheumatol,1995年，11月；54(6):405-12)。雙氯芬酸是另一個(gè)局部應(yīng)用在刺激物引起接觸性皮炎中伴隨發(fā)生皮膚副作用的NSAID(RiversJK和McLeanDI,局部應(yīng)用3%雙氯芬酸的2.5%透明質(zhì)酸凝膠用于光化性角化病治療的有效性與安全性評(píng)價(jià)的開放試驗(yàn)(An叩enstudytoassesstheefficacyandsafetyoftopical3%diclofenacina2.5%hyaluronicacidgeforthetreatmentofactinickeratoses)，ArchDermatol,1997年，11月；133(10):1239-42)。因此，本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)是十分令人驚訝的，因?yàn)椴幌笃渌褂玫腘SAIDs，發(fā)現(xiàn)噁丙嗪在治療皮膚病非常有效且安全?？紤]到本發(fā)明和在皮膚發(fā)炎組織的治療中，嗜、.丙,不再視為典型的NSAID,因?yàn)槠渑c發(fā)炎皮膚相關(guān)的主要藥效學(xué)性質(zhì)不包括對環(huán)氧合酶(Cox-l/Cox-2)的抑制作用。事實(shí)上，唾.丙溱是一個(gè)有較差Cox-2抑制活性和Cox-2抑制作用選4奪性的NSAIDs(KawaiS,環(huán)氧合酶選擇性和各種非類固醇抗炎藥的胃腸并發(fā)癥(Cyclooxygenaseselectivityandtheriskofgastrointestinalcomplicationsofvariousnon-steroidalanti-inflammatorydrugs),Aclinicalconsideration.InInflamma.Res.Supplement2(1998年)S102-S106)。因此，本發(fā)明人相信噶.丙。秦不屬于Cox-2抑制劑類。根據(jù)新的發(fā)現(xiàn)，有將鳴丙。秦在處理皮膚病中的安全和有效的局部應(yīng)用的需要。但是，噪丙嗪本身在水中有較差的溶解度。因此，仍然需要提供可以在皮膚的最外層(表皮)呈現(xiàn)充分滲透作用的含噍丙。秦的皮膚病組合物，以便實(shí)現(xiàn)嗜.丙。秦在皮膚內(nèi)的充分釋放以達(dá)到對皮膚病的最佳局部治療。許多涉及NSAIDs皮膚病組合物的專利應(yīng)用，但這些引用沒有認(rèn)識(shí)到局部應(yīng)用噁丙溱的問題或?qū)栴}提供任何解決方案。US2005014729A1和WO05009342A2(PharmaciaCorporation)描述了環(huán)氧化酶2抑制劑局部用組合物的一般事項(xiàng)。4艮據(jù)US2005014729Al和WO05009342A2,可任選地以可藥用鹽形式提供Cox-2抑制劑。盡管應(yīng)用涉及。恭丙。秦作為Cox-2抑制劑的實(shí)例，但應(yīng)用未清楚地公開和教導(dǎo)含鳴丙。秦的皮膚病組合物。進(jìn)而，本發(fā)明人的主張是噁丙嗪事實(shí)上不是Cox-2抑制劑。WO05027977A2(AGISINDUSTRIES(1983)LTD)的主要目的涉及皮膚用凝膠制劑，其基本上不含分子量在150，000750,000道爾頓之間的透明質(zhì)酸，目的是治療光化性角化病。建議在凝膠組合物中可應(yīng)用包含。惡.丙嗪的其他NSAID。幾個(gè)涉及其他NSAID皮膚病組合物引文，但它們都未強(qiáng)調(diào)應(yīng)用以鹽形式的NSAID。JP7316075A2(POLACHEMINDINC)涉及預(yù)期通過局部施與NSAID,優(yōu)選皮炎靈、茚曱新、布洛芬或替諾昔康與10-20%的防水劑治療干燥皮膚的皮膚病組合物(乳膏制劑)。WO0059475A1(Lipocine)涉及含可解離NSAID和含能夠解離NSAID(建議2-氨基乙醇)化合物的載體、表面活性劑和甘油三酯的皮膚病組合物。WO02074290(AGISINDUSTRIES(1983)LTD)涉及NSAID的局部使用組合物(特別是吡羅昔康、替諾昔康、托美汀、雙氯芬酸和痛力克)與次要治療成分例如抗生素、抗菌素、抗病毒藥、麻醉劑、止痛劑、抗變應(yīng)性藥、皮質(zhì)類固醇、類維生素A、抗組胺藥、免疫抑制劑和抗增殖藥及其混合物的組方。US2005232957A1(KatzK)涉及通過施與特異性或非特異性cox抑制劑用于干燥皮膚治療的皮膚病組合物。也有提出眼用制劑(W09531968和W00205815)。再者，許多專利申請涉及噍.丙嗪與其他治療活性成分合用的皮膚病組合物，例如麻醉劑(WO9709973)、水楊酸(US5804572)、金合歡醇(WO0062743)、抗病毒劑(WO0069255和WO04056349)、黃嘌呤(WO0069406)、阿魏酸、咖啡酸或鞣酸(WO02069963)、選擇性cox-2抑制劑如塞來考昔(WO02096435)、抗病毒劑(WO03059347)、抗生素(WO03061704)、視黃醇(WO03105806),吲哚(EP1424325)、EP-3抗體(EP1426059)、辣椒辣素(WO04056305)和內(nèi)酰胺(WO04093796)。WO9810742中提出了。惡,丙溱的無水皮膚病組合物，而發(fā)明US20030157138涉及通過在皮膚病組合物中加入1-25%的凝固劑和75-99%的本發(fā)明人亦發(fā)現(xiàn)嗜.丙溱的稱作膽胺鹽的特殊鹽，當(dāng)應(yīng)用在皮膚用制劑中時(shí)提供了優(yōu)異的性能。值得注意地是，以上提及的專利或?qū)＠暾堉袥]有任何一個(gè)在皮膚病組合物中強(qiáng)調(diào)使用這種鹽。嗜丙嗪的鹽在US2005014729A1和WO05009342A2中(PharmaciaCorporation)的一般項(xiàng)中早有描述。專利申請WO9744022涉及嗜'.丙。秦的鉀、鈉或Tris鹽用于口服組合物中，US4,465,838涉及噍.丙嗪的鉤鹽用于口服。膽胺是化學(xué)上特指的2-氨基乙醇(乙醇胺)的生物胺。胺是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中存在的某些磷脂的天然堿，它可用于各種工業(yè)目的。相當(dāng)令人驚訝的，因?yàn)楹荛L時(shí)間來使用NSAID用于治療皮膚病方面曾作過許多努力，但是至今成功仍十分有限，因?yàn)樾?yīng)太低且有顯著的皮膚刺激作用。
發(fā)明內(nèi)容令人驚訝地，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)噁丙。秦不像其他NSAID,其在治療皮膚病方面有很強(qiáng)的治療潛力，其對皮膚中的蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和4f酸二酯酶IV(PDE-IV)的至少一種酶的抑制作用將使皮膚病的炎癥癥狀減輕、抑制或去除。這些皮膚病尤其認(rèn)為包括各種形式的濕滲，例如接觸性皮炎、異位性皮炎和手部濕瘆。再者，這種抑制作用亦將去除、緩解或降低這些疾病的主要癥狀即瘙癢，以及例如紅斑和水腫的其他癥狀。完全緩解(參見實(shí)施例2(刺激性接觸性皮炎和異位性皮炎)、3(昆蟲咬傷炎癥)、4(牛皮癬)和5(嗜,唑酮誘導(dǎo)的小鼠中的接觸性皮炎)。此處所示的人體數(shù)據(jù)清楚地證實(shí)了遭受接觸性皮炎、異位性皮炎和牛皮癬的患者顯著的迅速、完全的緩解。另外，皮膚的紅斑和魚鱗化亦在治療的第l-2周得到改善，表明了其在不明確的疾病導(dǎo)致牛皮褲方面的效果。鳴丙。秦顯示了以臨床意義的劑量，很強(qiáng)的抑制作用，至少比得上強(qiáng)甾體激素倍他米松-17戊酸酯。本發(fā)明人提出假設(shè)，觀察到的嗜丙嗪的令人信服的作用是伴隨著噶丙嗪優(yōu)異的藥理學(xué)性質(zhì)，即以微摩爾濃度的蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶中的一種或多種酶有抑制作用。這種微摩爾濃度的鳴.丙。秦可期望在局部使用后的皮膚細(xì)胞中存在，但亦預(yù)期在全身給藥后存在藥理活性劑量。與現(xiàn)有的用于治療炎性皮膚病例如濕疹的成分相反，依照本發(fā)明的治療有不會(huì)伴隨任何嚴(yán)重的副反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，嗜丙嗪已顯示以藥理意義的劑量使用對生物組織安全和易于耐受。例如，嗜、.丙溱(以乙醇胺鹽的形式)不會(huì)產(chǎn)生敏化、光毒性反應(yīng)或急性皮膚刺激作用的形式的任何皮膚副作用。另外，本發(fā)明的皮膚用制劑甚至當(dāng)以5%的濃度連續(xù)施與28天時(shí)仍顯示良好的皮膚耐受性。不幸的是，口惡.丙嗪的物理化學(xué)性質(zhì)使得該分子難于滿意地制成為皮膚局部治療目的的皮膚病組合物。必須在皮膚表面實(shí)現(xiàn)高濃度以獲得充足的量穿入包括表皮和真皮的皮膚的相關(guān)層。困難的主要原因是源于嗜丙嗪雜皮膚病組合物的水相和脂相中溶解度均差。溶解度較差的問題可以通過加入各種增溶劑，例如乙醇、異丙醇或二甘醇單乙醚至皮膚病組合物中改善嗜丙口秦溶解度。不幸的是，這些增溶劑是可能惡化病況的皮膚刺激劑，經(jīng)常給組合物本身增加令人討厭的性質(zhì)，例如，組合物降低的耐受性。再者，化合物本身因其低pH值可引起皮膚的耐受性問題。本發(fā)明人已驚異地發(fā)現(xiàn)噍丙嗓及緊密相關(guān)化合物的問題已通過提供噁丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的水溶性鹽的方式得到解決，至少部分解決。這些組合物為疾病狀態(tài)的皮膚提供足夠量的噍丙嗪，因?yàn)榻M合物可包含甚至高濃度的噁丙口秦，不需制備噁丙嗪的飽和溶液而引入嚙丙嗪結(jié)晶增長的危險(xiǎn)。另外，就皮膚的pH性質(zhì)而言得到生理相容的鹽，因?yàn)辂}有相應(yīng)于嗜'丙嗪的堿性基團(tuán)的pH值。另外，驚異地發(fā)現(xiàn)盡管解離形。惡.丙嗪對于穿過皮膚上層、角質(zhì)層有較差的親和力，因?yàn)槠涫墙怆x型，發(fā)現(xiàn)。惡丙嗪的解離型當(dāng)用于正常狀態(tài)下具有低pH值的皮膚時(shí)將恢復(fù)至非解離型原形。原形將與角質(zhì)層有更好的親和力。因此，唾丙嗪甚至在局部應(yīng)用解離型噁丙。秦時(shí)亦能實(shí)現(xiàn)足夠的皮膚吸收。相應(yīng)地，本發(fā)明的第一方面涉及包含嚙丙嗪或緊密相關(guān)化合物的水溶性鹽形式的皮膚病組合物，例如25。C水中溶解度至少5mg/ml，例如至少10mg/ml，例如至少20、25、30、50mg/ml,并且賦形劑(vehicle)包含一種或多種皮膚可4妾受的成分或載體(carrier)。這種組合物的優(yōu)點(diǎn)是物理和化學(xué)穩(wěn)定，它們不會(huì)引起皮膚的耐受性問題，例如紅斑和皮膚裂口，并且它們可有效地治療炎性皮膚病，特別是濕疹。本發(fā)明人還認(rèn)識(shí)到2-氨基乙醇是噁丙嗪十分有趣的反離子，因?yàn)樗胶庥H水性和疏水性的特性，這使得對皮膚角質(zhì)層具有親合力，意味著該特定化合物易于通過角質(zhì)層擴(kuò)散從皮膚上層移去。相反地，更親水的反離子傾向于聚集于皮膚表面，因?yàn)樗鼈儾灰子诖┻^角質(zhì)層，這將導(dǎo)致在其反離子是親水特性的情況下嗜,丙n秦?cái)U(kuò)散較差。一般認(rèn)為這些反離子包括K+、Na+、Ca"和TRIS(三羥曱基氨基曱烷鹽)，這些是選作口服快速釋放的組合物。因此，發(fā)明人提供了有良好物化性質(zhì)的且具有良好皮膚通透性的鹽。因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)嚙.丙嗪或緊密相關(guān)衍生物的乙醇胺鹽，至少就噁丙嗪局部應(yīng)用及耐受性而言具有優(yōu)異的性能。因此，本發(fā)明的第二方面涉及噶.丙。秦或緊密相關(guān)化合物的2-氨基乙醇鹽，其中2-氨基乙醇陽離子與嚙.丙嗪陰離子結(jié)合。另外一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明中的皮膚用藥物組合物的用途，其可用于制備治療炎性皮膚病、特別是濕滲的藥物。者(subject)施與發(fā)明的皮膚病組合物。在發(fā)明的各個(gè)方面，炎性皮膚病的治療或預(yù)防包括濕滲的治療；皮膚中的超敏性反應(yīng)的治療；皮膚中IV型過敏的治療；皮膚I型過敏的治療；接觸性皮炎的治療或預(yù)防；過敏性接觸性皮炎的治療或預(yù)防；刺激性接觸性皮炎的治療或預(yù)防；異位性皮炎的治療；手部濕滲的治療；或在炎性皮膚病受治者中的一種或多種以下皮膚癥狀的緩解、消除或預(yù)防，所述并附癥狀選自以下組成的組瘙癢、水腫、紅斑和魚鱗皮(scaling)。此處提及的皮膚病相關(guān)或引起的瘙癢、或與系統(tǒng)性給藥相關(guān)或引起的瘙癢、與水接觸相關(guān)或引起的瘙癢或與系統(tǒng)性疾病相關(guān)或引起的瘙癢的治療藥物的用途。因此，本發(fā)明還涉及治療需要其的受治者的皮膚瘙癢的方法。具體實(shí)施例方式本發(fā)明人已認(rèn)識(shí)到適合于。惡.丙溱或緊密相關(guān)化合物局部使用的皮膚病制劑的需要，優(yōu)選用于疾病皮膚，特別是例如有濕疹受治者的皮膚。重要的是，這樣的組合物應(yīng)當(dāng)遞送足夠高的、溶解嗜,丙嗪的局部濃度至真皮，并且無需加入增溶劑至皮膚病組合物中。重要的是，本發(fā)明的皮膚病組合物應(yīng)當(dāng)適合施加于患皮膚病的皮膚，例如伴隨或由于過敏性反應(yīng)，I型和IV型過敏性反應(yīng)的皮膚病如濕滲。本發(fā)明人不像從前的噁丙嗪或其他NSAIDs的皮膚病組合物，本發(fā)明人重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)提供p惡.丙。秦的水溶性鹽形式的需要。另外，發(fā)明人強(qiáng)調(diào)需要施用水基質(zhì)的皮膚病組合物，有助于獲得所需效果。例如，其皮膚病組合物本身(即賦形劑)可調(diào)節(jié)角質(zhì)層以便獲得。惡.丙嗪或緊密相關(guān)化合物所需穿透速率或足量的遞送至正?；蚣膊顟B(tài)的皮膚。因此，賦形劑可改變本發(fā)明的噁丙嗪或緊密相關(guān)化合物在角質(zhì)層中的溶解度和/或擴(kuò)散性。在最佳制劑中，噁丙嗪或緊密相關(guān)化合物的遞送將導(dǎo)致嗜丙嗪或相關(guān)化合物在皮膚細(xì)胞中的高局部濃度。因此，在一方面，本發(fā)明提供了包含以下成分的皮膚病制劑i)以水溶性鹽形式的鳴丙口秦或緊密相關(guān)化合物；ii)包含一種或多種皮膚可接受的成分或載體的賦形劑。皮膚病組合物目的是為了局部施與皮膚，用于需要其的受治者皮膚上表面的局部治療。因此，眼用制劑和經(jīng)皮石膏劑不必是本發(fā)明的范疇，可能在某些實(shí)施方式中被認(rèn)為此處所提及的皮膚病組合物的排除實(shí)施方式。術(shù)語"皮膚，，意指包括全身的皮膚，具體包括頭皮、前額、頭、臂、腿、胸、肛門周圍區(qū)域等等。術(shù)語"皮膚"還指包括皮膚的不同層，例如角質(zhì)層、表皮和真皮。術(shù)語"水溶"意思是定義噁丙嗪或緊密相關(guān)化合物以得到比噁丙嗪更高的水溶解度的方式改性，例如比比噁丙嗪的水溶解度高5、10、20、25、40、50、75、100、200、250、400和500倍或更高。噁丙嗪在25。C水中的溶解度為約1.7mg/ml。因此，噁丙。秦或緊密相關(guān)化合物的水溶性改性意思是指得到修飾的噁丙嗪在25。C水中溶解度至少是5,10,20,25,30和50mg/ml，例如優(yōu)選是75,100，150,200,250或甚至至少300mg/ml的改性。術(shù)語"賦形劑"是定義為由皮膚可接受的輔料或載體組成的液體、固體或半固體基質(zhì)，噁丙溱或其緊密相關(guān)化合物的水溶形式溶解或混懸于其中，優(yōu)選溶解于其中。這里使用的術(shù)語"皮膚學(xué)上可接受"意思是這樣描述的成分、載體或賦形劑適用于與人體角質(zhì)組織接觸，特別是用于濕瘆性皮膚而不會(huì)產(chǎn)生毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏性響應(yīng)及相似的情況。短語"在皮膚中鹽的局部存在"是包括鹽的局部施用于皮膚，假定鹽的全身吸收是有限的或?yàn)榱恪＞植渴┯檬侵钢亓可儆?0%，例如局部施用的鹽的少于40%，30%，25%，20%,15%或5。/。的重量可能進(jìn)入血管或從尿與糞便中回收。受治者皮膚炎癥或皮膚刺激性部位的局部治療方法包括組合物施用于受治者的皮膚表面，優(yōu)選處于或鄰近炎癥和/或刺激性的部位。且將組合物置于該部位一段時(shí)間，以允許其遞送活性成分的局部治療量。術(shù)語"疾病皮膚，，在本申請文件中是指患皮膚病的皮膚，例如特別是濕疹。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的皮膚病組合物的先決條件是噁丙嗪以水溶性形式應(yīng)用，以便至少當(dāng)其認(rèn)為亦可實(shí)現(xiàn)良好耐受性和低皮膚刺激性時(shí)在皮膚中實(shí)現(xiàn)高劑量水平成為可能。嗜.丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的水溶修飾可以通過幾種方法得到，例如通過將鳴,丙溱或其緊密相關(guān)化合物微粉化成微米范圍的粒子，例如多于80%的粒子粒徑小于30iam或甚至更小可以是一種方法；通過提供噫丙溱或其緊密相關(guān)化合物的分子分散體，例如，其中噁丙嗪溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓笤诟煞劢Y(jié)構(gòu)下加至高表面積的硅膠中；復(fù)合物的形成，例如環(huán)糊精包合物，以及通過水溶性鹽的形成方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，噁丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的水溶性鹽可通過嚙.丙嗪游離酸基團(tuán)或有適合堿基的緊密相關(guān)化合物的R側(cè)鏈的簡單反應(yīng)形成藥物可接受鹽，例如加入堿的鹽。鹽的類型依賴于要治療的特定疾病及制劑的特定類型。因此，可以應(yīng)用過量的石咸加成鹽。無機(jī)堿加成鹽的例子包括Na、K、Ca、Mg、Cu、Zn和Mn鹽。一般地，用于制備堿加成鹽的有機(jī)堿是伯胺、仲胺或叔胺，其包括烷基苯胺、氨、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基吡啶、精氨酸、苯乙芐胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜堿、咖啡因、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、甘氨醇(glycinol)、哈胺青霉素(hydrabamine)、咪唑、異丙胺、曱葡胺、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、吡咯烷、可可堿、硫胺、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三曱醇氨基曱烷、亞精胺等。另外，堿加成鹽可通過天然氨基酸反應(yīng)衍生得到，例如，甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、曱硫氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和苯丙氨酸及非天然氨基酸例如D-異構(gòu)體或取代氨基酸；胍和取代胍，其中^l代基選自硝基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、銨或取代銨鹽及鋁鹽。以下是相關(guān)鹽的非限制性例子金屬鹽，其中陽離子一般地選自Li+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+和Mn2+;一i丙溱或其緊密相關(guān)化合物的游離酸與伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)形成的胺鹽，所述伯胺、仲胺或叔胺包括烷基苯胺、氨、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基吡咬、精氨酸、苯乙節(jié)胺、笨乍生、甜菜堿、咖啡因、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、甘氨醇、哈胺青霉素、咪唑、異丙胺、曱葡胺、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、噤呤、吡咯烷、可可堿、硫胺、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三曱醇氨基曱烷、亞精胺等；一通過噁丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的游離酸與天然氨基酸的反應(yīng)所形成的胺鹽，例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、曱硫氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和苯丙氨酸及非天然氨基酸例如D-異構(gòu)體或取代氨基酸；胍和取代的胍，其中取代基選自硝基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、銨或取代銨鹽、以及鋁鹽。應(yīng)當(dāng)理解，任何堿可用于水溶性鹽的形成，只要其在25。C的水中溶解度大于5、10、20、25、30、40或50mg/ml,例如優(yōu)選大于75、100、150和200mg/ml。另夕卜，為了獲得在水中pH范圍在6-8的水溶性鹽，優(yōu)選用pKa范圍在8-12，優(yōu)選8.5-11的范圍的堿。也就是說，水溶性鹽可由氨基基團(tuán)有在8-12范圍的pKa的有機(jī)胺制備，優(yōu)選的范圍為8.5-11,更優(yōu)選的8.5-10.5,例如范圍為8.5-10。本發(fā)明目前重要的實(shí)施方式中，噁丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的鹽主要是用不太親水的反離子制備的，它們將易于穿透皮膚，移至皮膚的上表面，借此避免堵塞皮膚細(xì)胞，否則可能出現(xiàn)更親水的反離子。這樣的不太親水的反離子被認(rèn)為包括乙醇胺及其他logP值與乙醇胺在相同數(shù)量級(jí)或分子量在相同數(shù)量級(jí)的有機(jī)反離子。這種反離子認(rèn)為包括有機(jī)胺或氨基酸，例如至少包括乙二胺、二乙醇胺、膽堿、賴氨酸和葡糖胺。乙醇胺和2-氨基乙醇這里是可互換使用的術(shù)語。根據(jù)本發(fā)明不太穩(wěn)定的反離子包括無機(jī)反離子，像Li+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+和某些些親水有機(jī)胺如TRIS。乙醇胺的logP值約為1-3，且分子量約為61.1道爾頓。因此，可使用其他反離子選自logP值在0以下的有機(jī)胺，優(yōu)選在-0.5以下。實(shí)際上，這些胺的logP值在0至-10之間，優(yōu)選在0至-5之間，更優(yōu)選在0至-3之間，例如在0至-2.5之間。皮膚病組合物可以是物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定的，至少從賦形劑中遞送至角質(zhì)層很大程度上，可不妨礙是本發(fā)明的鹽。本皮膚科方面的發(fā)明要遇到的一個(gè)問題是不同乳化劑中的鹽的含量(電解質(zhì)的含量)對導(dǎo)致去乳化和乳劑的油相與水相分離的電解質(zhì)的含量是敏感的。另外，皮膚病組合物必需全身吸收是有限的，甚至在應(yīng)用到疾病狀態(tài)的皮膚上以后。因此，皮膚病組合物必需作相應(yīng)設(shè)計(jì)。有許多參數(shù)必須在設(shè)計(jì)皮膚病組合物時(shí)考慮；1)水溶性鹽的濃度；2)如果含有親脂相，則水相與親脂相的比例；3)粘度；4)滲透促進(jìn)劑的含量；5)油相成分的選擇，例如磷脂、乳化劑、輔助乳化劑和表面活性劑與6)pH。這些參數(shù)都將影響嗜、.丙嗪鹽穿過角質(zhì)層的速率，或影響在表皮和/或上表皮內(nèi)保留的水溶性鹽的量。術(shù)語親水相意思是指水溶液，水和像水樣的物質(zhì)，即通常電極化的且能與水分子形成價(jià)4建的物質(zhì)，它能使其在水中比在油中或其他"非極性"溶劑中更易溶解。親水相一般地包含50%-100°/。的水。特別是80%-100%的水。親水相可進(jìn)一步包含其他液體親水成分和在水相中溶解或懸浮的成分，例如抗氧劑、極性溶劑、表面活性劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、顏料和香料。親脂相意思是指含有如下所述的一種或多種脂狀和油性成分油/脂相，任選地由乳化劑、表面活性劑、軟化劑、抗氧劑、防腐劑、顏料和香料組合而成。一般說來，皮膚病組合物可以數(shù)種設(shè)計(jì)提供，例如包括微乳和脂質(zhì)體制劑、凝膠、溶液、擦劑、軟膏、泡沫劑、噴霧劑、氣霧劑、微型海綿劑、貼劑或粉劑的乳劑形式。滿意的遞送至真皮層時(shí)，組合物應(yīng)適應(yīng)這樣的狀況。疾病狀態(tài)的皮膚，例如被這里定義的皮膚病特別是濕滲感染的皮膚，通常表面有裂口，且角質(zhì)層不太完整。因此，皮膚病組合物易于涂布于疾病狀態(tài)的皮膚，特別是皮膚的較大部分，且這導(dǎo)致噁丙。秦鹽通過疾病狀態(tài)的皮膚不均勻地涂布是必需的。這些組合物認(rèn)為包括乳劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、泡沫劑和氣霧劑，優(yōu)選是軟且易于涂布于疾病狀態(tài)的皮膚的乳劑。本發(fā)明的皮膚病組合物優(yōu)選是水基質(zhì)的。親水相的含量對適當(dāng)?shù)臐B透情形、在疾病狀態(tài)皮膚的細(xì)胞中的足夠的保留(如果需要)可能是關(guān)鍵的。這里使用的水基質(zhì)的皮膚病組合物意思是指包含多于賦形劑重量的40%的親水相。所述賦形劑優(yōu)選包含多于45%、47%、50%、55%或60%直至多于75°/。諸如90%、85%或90%的親水相。因此，這樣的軟膏劑因其傾向于無水，不必是發(fā)明的實(shí)施方式。因此，在一些實(shí)施方式中，軟膏劑不在本發(fā)明的范疇中。也就是說發(fā)明的皮膚病組合物賦形劑中包含不少于5wt%,例如少于10wt%,例如少于15wt。/。的水。本發(fā)明的有趣的實(shí)施方式包括賦形劑，所述賦形劑進(jìn)一步包含脂類成分或油類成分，它們可能構(gòu)成高達(dá)該賦形劑的20-70wt%，例如優(yōu)選為該賦形劑重量的30-50wt%。也就是說，僅由親水成分組成的凝膠組合物不在這種實(shí)施方式中。嚙.丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的水溶性鹽濃度應(yīng)根據(jù)所需滲透速率調(diào)整?？赡苄枰^低的濃度以便實(shí)現(xiàn)充分的治療響應(yīng)，最低濃度應(yīng)至少是賦形劑重量的約0.005wt%,例如至少是0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.2、0.5、0.7或lwt%。濃度上限可以是約等于在賦形劑親水相中水溶性鹽的飽和濃度。一般地，鹽濃度可以高達(dá)賦形劑重量的25wt。/。。一般地，濃度范圍在約賦形劑重量的0.002wt%~20wt%，更優(yōu)選為0.01wt%-10wt%，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1wt%-5wt%。一般地，皮膚病組合物應(yīng)包含至少0.5wt。/。的嗜,丙口秦或其緊密相關(guān)化合物的鹽，更優(yōu)選為lwt%，進(jìn)一步優(yōu)選為至少1.5wt%,進(jìn)一步優(yōu)選為至少2wt%,例如約2.5wt%,約3wt%，約3.5wt%，約4wt%,約4.5wt%,約5wt%，約5.5wt%,約6wt。/?；蚣s7wt%。盡管噁丙溱或其緊密相關(guān)化合物在皮膚中易于耐受，可以認(rèn)為施予確保安全治療的活性成分的量。因此，皮膚病組合物應(yīng)包含嚙丙溱或其緊密相關(guān)化合物的鹽量應(yīng)少于7wt%,更優(yōu)選少于6.5wt。/。，進(jìn)一步優(yōu)選少于5wt。/。，例如小于4.5wt%,例如小于4wt%，例如小于3.5wt%。相應(yīng)地，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式應(yīng)該包括噍.丙口秦或其緊密相關(guān)化合物的鹽的量在0.5-10wt。/。之間，例如在0.5-8wto/。之間，優(yōu)選在0.5-7wt。/。之間，例如0.5-6wt%，0.5-5.5wt%，0.5-5wt%,0.5-4.5wt%，0.5-4wt%，0.5-3.5wt%,例如0.5-3wt°/。。本發(fā)明更加優(yōu)選的實(shí)施方式包括。惡.丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的鹽，該鹽的量在1-7wt。/o范圍內(nèi)，優(yōu)選在l-6.5wt。/。范圍內(nèi)，例如l-6wt%，l-5.5wt%，l-5wt%,l-4.5wt%,l-4wt%，l-3.5wt%。例如l-3wt%。本發(fā)明更加優(yōu)選的實(shí)施方式包括嗜.丙噪或其緊密相關(guān)化合物的鹽，該鹽的量在1.5-7wt%,優(yōu)選在1.5-6.5wt。/。之間，例如在1.5-6wt%,l,5-5.5wt%，1.5-5wt%,1.5-4.5wt%,1.5-4wt%,1.5-3.5wt%，例如1.5-3wty。之間。在本發(fā)明目前中亞的實(shí)施方式中，所述皮膚病組合物包括嚙.丙嗪或其緊密相關(guān)化合物，其量為約lwt。/。，約1.5wt%，約2wt。/。，約2.5wt。/。，約3wt。/0，約3.5wt%，約4wt%，約4.5wt%,約5wt。/。或約6wt%，優(yōu)選為2.5wt%、3wt%、3.5wt。/o或4wt%。賦形劑中所需要鹽的濃度以可用鹽在親水相中的飽和溶解度的函數(shù)表示。飽和溶解度意思是指鹽在親水相中能夠溶解的最大濃度。因此，鹽在親水相中的濃度可能是飽和溶解度的0.01直至100%，優(yōu)選是飽和溶解度的0.1至20%。如果需要，親水相的pH可以通過加入可接受的酸或堿例如二乙醇胺、枸櫞酸、乳酸、三乙醇胺、氬氧化鈉、鹽酸和磷酸鈉調(diào)節(jié)。皮膚病組合物的親水相的pH值可以在3-8范圍內(nèi)，但優(yōu)選pH在5-8范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約6,5-7.8范圍內(nèi)。在本發(fā)明目前重要的實(shí)施方式中，親水相的pH值在6.8-7.5之間，例如7.0-7.5之間，例如約7.2、7.3或7.4。發(fā)現(xiàn)這樣的pH值構(gòu)成了本發(fā)明的改進(jìn)實(shí)施方式，在較低pH值是不想要的，因?yàn)猷疟蝴}有沉淀的危險(xiǎn)，且較高的pH值因?yàn)槠つw刺激性也是不想要的。一般地，本發(fā)明的皮膚組合物可以是下面形式中的一種油包水乳劑。惡丙。秦可以加入到包含疏水相的連續(xù)相和水相的乳劑中，所述水相包括水和任選的一種或多種極性親水性載體和鹽。這些乳劑可以包括油溶性或油溶脹的聚合物以及一種或多種可使乳劑穩(wěn)定的乳化劑。嚙.丙。秦鹽優(yōu)選加至水相中。水包油乳劑嗜:丙。秦可以被乳化加入乳劑中，所述乳劑包括疏水相的不連續(xù)相和含水的連續(xù)相，所述含水連續(xù)相包括水和任選的一種或多種極性親水性載體及其鹽、表面活性劑、乳化劑及其他成分。這些乳劑可以包括水溶性或水溶脹性的聚合物子以及一種或多種有利于乳劑穩(wěn)定的乳化劑。疏水軟膏嗜.丙。秦鹽可以配制成疏水相(通過將嗜丙溱加入凡士林、增稠或凝膠化的水、不溶性油、三甘油酯、卡必醇等中)，任選地用使嚙.丙嗪保持溶解的少量水溶性相。增稠的水凝膠嗜、丙。秦鹽可以配制成含水相，該水相已經(jīng)被增稠以獲得高粘度。增稠可以通過加入以下描述的適當(dāng)?shù)奶烊?、修飾的天然或人工高聚物來?shí)現(xiàn)。另外，增稠的水凝膠可以使用適當(dāng)?shù)目捎行г龀斫M合物以及其他非離子、陽離子或陰離子乳化劑系統(tǒng)的聚乙氧基化烷基鏈表面活性劑來增稠。優(yōu)選地，可選擇非離子乳化劑系統(tǒng)，因?yàn)殡x子型乳化劑傾向于對鹽的含量敏感。非離子性乳化劑系統(tǒng)的例子是乳化蠟Polawax、乳化蠟Cosmowax、和季戊四醇硬脂酸酯(Crothix)乳化系統(tǒng)。親水性凝膠嗯丙噪鹽可以配制成連續(xù)相，該連續(xù)相包括至少一種非水的水溶性親水成分。該制劑可包括最高達(dá)約70-99wt%,例如80-95wt。/o的水。較低水平可能適于一些組合物。適當(dāng)?shù)挠H水性成分包括多元醇類例如甘油、丙二醇、丁二醇等，聚乙二醇(PEG)、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷的無規(guī)或嵌段共聚物、每分子具有一個(gè)或多個(gè)疏水部分的聚烷氧基表面活性劑、硅酮共聚物及其組合等。泡沫劑鳴.丙。秦鹽可以配制成泡沫劑，其典型地包括賦形劑水、親脂性溶劑、表面活性劑、乳化劑和特異性凝膠成分。當(dāng)這些載體置于氣霧劑容器中，并與液化氣體拋射劑組合使用時(shí)，它們產(chǎn)生半透明的、在預(yù)配狀態(tài)下穩(wěn)定的oAv乳劑。液化氣體拋射劑以約總的組合物重量的3-18wt。/o加至載體中。當(dāng)從氣霧劑容器中釋放時(shí)，載體形成可破碎的泡沫產(chǎn)物，適于局部給藥?？捎糜谄つw病組合物的各種成分一般地是一油類成分，是各種皮膚病組合物形式的疏水相成分，且組成以下皮膚可接受成分的一種或兩種或更多種的混合物杏仁油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉花籽油、亞麻油、橄欖油、棕櫚油、花生油、嬰栗子油、菜籽油、芝麻油、大豆油、葵花子油和茶籽油)、礦物油、脂肪油、液體石蠟、礦物油、異丙基豆蔻酸酯、蜂蠟、棉花籽油、十六醇十八醇混合物(cetosterarylalcohol)、羊毛脂、白軟石蠟、黃軟石蠟、卡諾拉油(canolaoil)、十六醇、花生油、油酸、棕櫚酸異丙酯、蓖麻油、硬脂醇、霍霍巴油、硬脂酸和硅油。一脂類成分，是各種皮膚病組合物形式的疏水相成分，可用于組合使用或替換油相，一般地包括一種或多種選自蜂蠟、石蠟、凡士林、三甘油酯、鯨蠟醇十六醇酯、植物油、脂肪酸脫水山梨糖醇酯(Span)、聚乙二醇(PEG)及脂肪酸的脫水山梨糖醇酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween)。典型的脂類成分可選自包含凡士林、石蠟、植物油、動(dòng)物脂肪、合成甘油酯、蠟、羊毛脂和液體聚烷基硅烷的基團(tuán)。一般地脂類成分是但不限于固體聚乙二醇(PEG)。_水相，組成親水相且主要由水、親水性溶劑、表面活性劑、乳化劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、香料、顏料及其他親水性成分組成?！杉又了嘀械挠H水溶劑，例如在水形式中的極性溶劑、丙二醇、甘油、山梨醇、乙醇、工業(yè)用曱醇化酒精、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯及三乙酸甘油酯一可加至親脂相中的親脂性溶劑，例如在異丙醇和中鏈三甘油酯(MCT)形式中的非極性溶劑一軟化劑，例如脂肪酸單、二或三甘油酯，和脂肪酸酯、十二烷、角鯊?fù)?、膽固醇、異己基十二?isohexadecane)、異壬基異壬酯、PPG醚、凡士林、紅花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕櫚仁油、花生油、大豆油、多元醇羧酸酯及其衍生物和其混合物。一乳化劑，可加至水相或油相。本發(fā)明的組合物可包含一種或多種乳化劑用于乳化組合物。這里使用的術(shù)語"乳化劑"意思是指有可共價(jià)結(jié)合的極性和非極性區(qū)并能降低水表面張力和水與不混溶液體之間界面張力的兩親性分子。術(shù)語包括皂類、去污劑、乳化劑、表面活性劑等。乳化劑可以是陽離子型、陰離子型、非離子型或酸堿兼性。這包括寬范圍的傳統(tǒng)乳化劑；非離子型乳化劑?？勺骼拥姆请x子型乳化劑包括但不限于多元醇酯包括甘醇類(例如乙二醇、二甘醇、乙二醇硬脂酸酯和脂肪酸丙二醇單酯(1,2-丙二醇單硬脂酸酯，丙二醇油酸酯或丙二醇硬脂酰甘油酯))和甘油酯(例如，硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、甘油單月桂酸酯、甘油蓖麻油酸酯、甘油單辛酸酯)；脫水山梨酯衍生物，是山梨醇與脂肪酸(C12-C18)的脫水環(huán)合形成的酯。脫水山梨酯衍生物可分為兩類。i)脂肪酸的山梨醇酯(例如，山梨醇單月桂酸酯、山梨醇單油酸酯、山梨醇單硬脂酸酯)。(SPAN60),山梨醇單棕櫚酸酯、山梨醇倍半油酸酯、山梨醇三油酸酯或山梨醇三硬脂酸酯)和ii)聚氧乙烯山梨醇三硬脂酸酯TWEEN65TM、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯(TWEEN80)、聚乙二醇酯(亦稱作macrogol酯)是聚乙二醇(PEG)的單或二脂肪酸酯(從C,至Cl8)酯，例如，PEG的硬脂酸酯(PEG-40、PEG-50和PEG-55)、月桂酸酯、油酸酯和PEG的肉豆蔻酸酯酯；聚氧乙烯醚是聚乙二醇和脂肪醇的醚，例如以下醇的醚硬脂醇(steareth乳化劑)、十六醇十八醇混合物(ceteareth乳化劑)和油醇(oleth乳化劑);具有聚氧乙烯基團(tuán)的聚氧乙烯-聚氧丙烯衍生物的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆-188);乙氧基化的壬基苯酚的壬基苯基醚(壬苯聚醇)；丙二醇二乙酯；聚乙烯醇；烷醇酰胺由脂肪酸與乙醇胺或二乙醇胺反應(yīng)制備的；脂肪醇(例如，鯨蠟醇和硬脂醇)；烷基多聚葡萄糖苷；聚羥基脂肪酸酰胺；蔗糖酯；脂肪酸烷醇酰胺；乙氧基化脂肪酸，乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪醇(例如，辛基苯氧基聚(乙烯氧)基乙醇，其商標(biāo)名為NONIDETP-40,均出自Sigma，St.Louis，MO);乙氧基化和/或丙氧基化脂肪醇；乙氧基化甘油酯；乙氧基丙氧基嵌段共聚物例如出自BASF公司的PLURONIC和TETRONIC表面活性劑。陽離子乳化劑?？勺鳛閷?shí)例的陽離子乳化劑包括但不限于可任選為聚氧乙烯化伯胺、仲胺或叔胺的鹽，例如四烷基銨，烷基胺烷基三烷基銨，三烷基節(jié)基銨，三烷基羥基烷基銨，或烷基吡啶卣化物(優(yōu)選為氯或溴)以及其他陰離子反離子，例如但不限于烷基硫酸鹽，例如但不限于甲氧硫酸鹽和乙氧硫酸鹽、咪唑啉衍生物；陽離子屬性的氨基氧化物(例如，在酸性pH下)。氨基氧乳化劑的實(shí)例包括月桂二甲基胺氧化物，月桂氨基丙基二曱胺氧化物，和十六烷基氨基氧化物，陰離子乳化劑?？勺鳛閷?shí)例的陰離子乳化劑包括但不限于肌氨酸鹽、谷氨酸鹽、烷基硫酸鹽、烷基醇硫酸銨、aureth-n-硫酸銨、羥乙基磺酸鹽、甘油醚磺酸鹽、磺基丁二酸鹽、烷基甘油醚磺酸鹽、烷基磷酸鹽、芳烷基磷酸鹽、烷基磷酸鹽。這些陰離子乳化劑可乙由金屬或有機(jī)胺的反離子。兩性離子乳化劑。兩性離子型乳化劑包括可以質(zhì)子化的、具有叔胺基團(tuán)的乳化劑以及含兩性離子乳化劑的季銨。這種兩性乳化劑的實(shí)例包括但不限于某些內(nèi)銨鹽例如可可甜菜堿和椰油酰胺丙基甜菜堿；單醋酸鹽例如月桂酰兩性基乙酸鈉；二乙酸鹽，例如，月桂酰兩性基二乙鈉；氨基和烷基氨基丙酸鹽例如月桂氨基丙酸?；撬徜@兩性表面活性劑。這類兩性乳化劑是指"烷基磺基甜菜堿(sultaines)，，或"硫代甜菜堿(sulfobetaines)，，，例如，椰油酰胺丙基羥磺基甜菜石威。優(yōu)選的乳化劑是有HLB(即親水親油平衡值)至少為4或優(yōu)選至少為6的那些物質(zhì)。進(jìn)一步優(yōu)選的乳化劑是HLB的范圍在820的親水乳化劑，例如在1020的范圍內(nèi)。最優(yōu)選的乳化劑具有至少12的HLB值，例如至少15。本發(fā)明的組合物可以在適當(dāng)水平下使用一種或多種乳化劑產(chǎn)生想要的結(jié)果。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于立即使用的組合物的總重，一種或多種乳化劑至少為0.1wt%，更優(yōu)選的至少為0.5wt%,且更優(yōu)選的至少為1.0wt%。為了避免優(yōu)選的實(shí)施方式中的乳化劑的刺激作用，基于馬上要使用的組合物的總重，乳化劑的量不大于總量10wt%，更優(yōu)選不大于5wt。/。，進(jìn)一步優(yōu)選不大于3wt。/。，甚至更優(yōu)選不大于2wt。/。。一可加至親水相的高分子增稠劑；例如，阿拉伯膠、海藻酸鹽、鹿角菜膠、脫乙酰殼多糖、膠原、西黃蓍膠和黃原膠的膠類；纖維素，例如羧曱基的、羥甲基的、羥丙基的、和羥丙甲基的纖維素鈉；丙烯酸，例如，卡波姆和聚卡波非；膠態(tài)固體例如硅膠、粘土和微晶纖維素；水凝膠例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮；熱可逆高聚物例如泊洛沙姆。一可加至親水相中的pH調(diào)節(jié)劑(緩沖劑)，例如二乙醇胺、乳酸、乙醇胺、三乙醇胺、氬氧化鈉、磷酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、磷酸氬鹽、磷酸鹽和二乙胺。一滲透促進(jìn)劑，可加至親水相或親油相，以便增加嗯丙。秦在角質(zhì)層內(nèi)的滲透。一防腐劑，例如抗均劑像苯曱烴銨氯化物、芐基醇、氯己定、咪唑烷基脲、笨酚、山梨酸鐘、苯曱酸、溴硝丙二醇、氯曱酚、對羥苯曱酸、苯氧基乙醇和山梨酸一保濕劑，例如，甘油，甘油、丙二醇、山梨醇。一螯合劑，例如枸櫞酸和依地酸。一抗氧劑，例如a-生育酚、抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁羥基茴香醚、丁羥曱苯、抗壞血酸鈉、焦亞碌b酸鈉。一可選自纖維素和纖維素衍生物的助懸劑，例如，羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、角叉菜膠、金合歡膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠和它們的混合物。—成凝膠劑(增稠劑)。適當(dāng)?shù)哪z基質(zhì)和增加粘度的成分(增稠劑)可選自液體石蠟、聚乙烯、脂肪油、膠態(tài)二氧化硅或鋁、鋅皂、甘油、聚乙二醇、西黃蓍膠、羧乙烯聚合物、硅酸鎂鋁、Carbopol、親水高聚物例如淀粉、或纖維素衍生物例如羧曱基纖維素、羥乙基纖維素及其他纖維素衍生物，例如水溶脹水膠體、角叉菜膠、透明質(zhì)酸(例如任選地漢氯化鈉的透明質(zhì)酸凝膠)、以及包含聚乙二醇海藻酸的海藻酸類。還有其他實(shí)例是高分子量的多糖膠，例如黃原月交。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，起中。惡.丙嗪的水溶性鹽存在穩(wěn)定性問題，例如由于乳劑中的親脂相和親水相分離，重要的是選擇對電解質(zhì)不太敏感的乳化劑。因此，在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，非離子型乳化劑包括但不限于多元醇酯包括乙二醇和甘油酯；脫水山梨糖醇衍生物包括脂肪酸山梨醇酯和聚氧乙烯山梨醇酯；聚氧乙烯酯；聚氧乙烯醚；泊洛沙姆；壬烷基酚聚乙二醇醚。優(yōu)選的是脂肪酸山梨醇酯和聚氧乙烯山梨醇酯。物理穩(wěn)定性可通過7見察在乳劑應(yīng)對物理應(yīng)變的"f兆戰(zhàn)后相分離的傾向。例如，乳劑可暴露于多個(gè)周期的"凍融"，例如6次，接著再離心。或者，在乳劑貯存于25°C、40。C或6(TC下1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的延長貯存后，觀察其相分離情況，任選地可在皮膚病組合物離心之后。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，皮膚病組合物是o/w乳劑，例如，以乳膏或軟膏的形式提供。調(diào)整親水相和親油相的比例，以適應(yīng)水溶性鹽在角質(zhì)層內(nèi)的擴(kuò)散/溶解。典型的親水相與親油相比的范圍在5:1至l:l(w)之間，優(yōu)選在4:1至l:4(w)之間。以乳劑形式提供皮膚病組合物的實(shí)施方式中的典型實(shí)例，例如o/w型乳劑包括含以下物質(zhì)的那些—0.5wt。/。-7.5wt。/。的。惡丙喚或其緊密相關(guān)化合物的鹽，優(yōu)選為l-5wt%,其中所述鹽存在于親水相中，并且賦形劑包含一種或多種皮膚學(xué)上可接受的成分；—30wt%-80wt%，優(yōu)選50-70wt。/。的親水相，所述親水相包含水、任選的親水溶劑(例如，甘油和/或丙二醇)和增稠劑(例如，黃原膠或Carbopol2020);以及一20wt%70wt%,優(yōu)選30wt%50wt%的疏水相，所述疏水相包含脂類成分、乳化劑或乳化劑的混合物、任選的一種或多種油類成分和任選的一種或多種親脂溶劑，條件是所有成分構(gòu)成為100wt。/。的組合物量。在發(fā)明的某一種實(shí)施方式中，所述皮膚病組合物是乳劑，例如水包油型乳劑，該乳劑包含—0.5wt°/。-7.5wt%，優(yōu)選l-5wt。/。的噍丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的鹽，其中所述鹽存在于親水相中；并且賦形劑包含一種或多種皮膚可接受成分；—30wt%-80wt°/。，優(yōu)選50-70wt。/。的親水相，所述親水相包括80-95wt%的水、任選的親水溶劑(例如，甘油和/或丙二醇)和增稠劑(例如，黃原膠或Carbopol2020TM);以及—20wt%-70wt%,優(yōu)選30wt。/。-50wt。/。的疏水相，所述疏水相包含脂類成分、非離子型乳化劑或非離子型乳化劑的混合物、任選一種或多種油類成分和任選一種或多種親脂性溶劑，條件是所有成分構(gòu)成100wt。/。的組合物量。更具體地，這種組合物包括—0.5wt%-7.5wt%,優(yōu)選l-5wt。/。的噁丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的鹽，所述鹽存在于親水相中；所述賦形劑包括一種或多種皮膚學(xué)上可接受的成分；—30wt%-80wt%,優(yōu)選50-70wt。/。的親水相，所述親水相包含80-95wt%的水、親水溶劑(例如選自丙二醇、甘油、山梨醇、乙醇、工業(yè)型曱醇化酒精、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯和三甘油酯)和增稠劑(例如，選自淀粉、纖維素衍生物(例如羧曱基纖維素、羥乙基纖維素和其他纖維素衍生物)、水溶脹水性膠體、角叉菜膠、透明質(zhì)酸(例如任選含氯化鈉的透明質(zhì)酸)、海藻酸酯(包括聚乙二醇海藻酸酯)和高分子量的多糖膠(例如黃素膠)和交聯(lián)聚乳酸共聚物(例如Carbopo12020，).，和_20wt%-80wt%，優(yōu)選30wt。/。-50wt。/o的疏水相，其包含脂類成分(例如選自動(dòng)物脂肪、合成甘油酯。蠟、羊毛脂、凡士林、聚烷基硅烷和固體聚乙二醇)、非離子型乳化劑或非離子型乳化劑的混合物(例如選自泊洛沙姆、脂肪酸山梨醇酯和聚乙二醇山梨醇單硬脂酸酯及其混合物)、任選一種或多種油類成分，和任選一種或多種親脂性溶劑，前提是所有成分組成組合物重量的100%。在當(dāng)前有興趣的實(shí)施方式中，皮膚病組合物是乳劑，例如o/w乳劑，其包括；一1-5wt°/W々嗜-.丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的鹽，其中所述鹽存在于親水相和一種或多種皮膚可接受成分的賦形劑中；一50wt-70wtQ/。的水相，該水相包括80-95wt。/。的水、選自甘油和丙二醇的親水溶劑)以及選自高分子量的多糖膠(例如黃素膠)和交聯(lián)聚乳酸共聚物(例如Carbopol202()TM)的增稠劑；以及—20wt°/。-50wt%，優(yōu)選30wt。/。-50wto/。的疏水相，該疏水相包括脂類成分(例如選自動(dòng)物脂肪、合成甘油酯、蠟、羊毛脂、凡士林、聚烷基硅烷和固體聚乙二醇)、非離子型乳化劑或非離子型乳化劑的混合物(例如選自泊洛沙姆、脂肪酸山梨醇酯和聚乙二醇山梨醇單硬脂酸酯及其混合物)、任選一種或多種油類成分、和任選一種或多種親脂性溶劑，前提是所有成分構(gòu)成組合物重量的100%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，皮膚病組合物實(shí)質(zhì)上是無水的或含少于20wt。/。的水，優(yōu)選少于15，例如15-10wt。/?；?wt%的水。典型地，這種實(shí)施方式包括0.5wt%-7.5wt%，優(yōu)選1-5wt%的噁丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的鹽，以及包括增溶劑如卡必醇和油類成分、任選的脂類成分、油類成分和親水溶劑。更進(jìn)一步的實(shí)施例是可根據(jù)藥劑科學(xué)領(lǐng)域的熟練人員配制成溶液劑、噴霧劑、泡沫劑和氣霧劑。在需要施用本發(fā)明的鹽到直腸，所述皮膚病組合物可以是栓劑、乳膏劑、凝膠劑和灌腸劑的形式。如果需要將本發(fā)明的鹽施用于陰道處，所述皮膚病組合物可以是陰道栓劑、模制陰道栓劑、陰道膠嚢、陰道片等。進(jìn)一步可使用的皮膚病組合物包括香波、凝膠劑、皂類、棒劑、30粉劑、膜劑、墊劑、海綿劑、敷料、藥液(drench)、繃帶和硬膏劑，這可以根據(jù)藥劑科學(xué)熟練人員的知識(shí)來制備。適當(dāng)?shù)姆勰┏煞挚蛇x自由海藻酸、膠原、膠原蛋白、乳糖、粉劑，這些當(dāng)施于傷口處時(shí)可穩(wěn)定地形成凝膠的形式(吸收液體/傷口滲出物)。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方式中，皮膚病組合物時(shí)實(shí)質(zhì)上由無水的嗜.丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的鹽和一種或多種皮膚可接受成分或載體組成的。這里使用的"實(shí)質(zhì)上由......組成"意思是指皮膚病組合物可能包含除。惡丙嗪或氣緊密相關(guān)化合物的水溶性鹽以外的成分，但僅當(dāng)另外成分本質(zhì)上不會(huì)改變鳴.丙嗪或其緊密相關(guān)化合物治療作用的基本和新的特性。因此，在一些實(shí)施方式中，嗜丙。秦或其緊密相關(guān)化合物是皮膚病組合物中唯一的治療活性成分。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，水溶性鹽是由噁丙嗪的非衍生化形式組成的。但是，可以應(yīng)用有相同的基本分子結(jié)構(gòu)的緊密相關(guān)化合物治療皮膚病，且水溶性鹽形式更佳。因此，發(fā)明包括設(shè)計(jì)的4,5-二苯基-2-噁唑-丙酸，且有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式在專利文獻(xiàn)中描述了有抗炎作用的嗯丙。秦的幾種衍生物。一般衍生物及其生產(chǎn)方法描述于US3,578,671。特定衍生物描述于US5,380,738(4-氟苯基和4-曱基磺?；交?、US4,659,728(羥基取代衍生物)、US6,090,834(磺?；苌?、US3,506679(4,5-二芳基噻唑衍生物)。這里使用的術(shù)語"緊密相關(guān)化合物，，包括通式I的化合物及其電子等排物。這些化合物包括各種長度的R鏈，意思是嘬丙溱分子的丙酸可被乙酸或丁酸取代。另外，R鏈和兩個(gè)苯環(huán)的一個(gè)或多個(gè)氬原子可被這里定義的取代基取代。最后，這些化合物亦包括。惡唑環(huán)被硫取代得到的噻唑環(huán)的電子等排物。電子等排物亦可將羧酸基團(tuán)被硫代酸(COSH)取代。正如此處所使用的，基團(tuán)R主要定義為含2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂肪石灰鏈。因此，可以預(yù)期正丙酸、異丙酸和正丙酸。在緊密相關(guān)實(shí)施方式中，基團(tuán)R定義為含1或3個(gè)碳原子的直鏈或直鏈、飽和或不飽和脂肪基。因此，乙酸、丙烯酸和丁酸亦是預(yù)期的。因此，R可選自Q.3烷基、Cw烯基、Cw炔基?；鶊F(tuán)R可以:故衍生，包括一個(gè)氳原子被氰基(CN)、卣素(Br、Cl、F、1)、羥基(OH)、氨基(順2)和硝基(N02)所取代。術(shù)語R1、R2、W和114是指定義為式1的苯環(huán)的取代基，以定義未取代的、單取代或二取代的苯環(huán)，其中R1、R2、113和W可以是相同的或不同的。短語"單取代和二取代苯基"定義為在一個(gè)苯環(huán)上用Ri和/或I^取代每個(gè)苯環(huán)上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子，并且獨(dú)立地用112和/或Rl又代第二個(gè)苯環(huán)上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子。R"和R"蟲立地定義為選自氫、Cw烷基、C^烯基、C2-6炔基、cl6烷氧基、羰基(CO)、醛基(CHO)、羧酸及其衍生物(COR5)、鹵素(Br、Cl、F、1)、羥基(OH)、羥基衍生物(OR1)、氨基(NH2)、伯胺基(NHR')、仲胺基(NR'R〃)、硝基(N02)、磺?；?HS02)和磺?；苌?R7-S02),R7是指選自C卜6烷基、芳基、NH2、NHR'、NR'R〃的取代基。W和W獨(dú)立地表示選自以下的基團(tuán)氫、Cw烷基、C2—6鏈烯基、C2-6炔基、C卜6烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、COR5、CN、鹵素、OH、OR1、NH2,NHR'、NR'R〃和N02。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3和R4獨(dú)立地表示選自氫、C,—6烷基、C2-6蜂基的基團(tuán)。在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，W和R"均是氫。正如此處所定義的，RS表示選自以下的基團(tuán)羥基(OH)、羥基衍生物(OR6)NH2、NHR'、NR'R"、SH或SR6。W表示為選自d-6烷基、C2—6鏈烯基和芳基的基團(tuán)。R'和R〃表示為選自烷基和C2-6烯基的相同或不同取代基。R7表示為選自Cw烷基、芳基、NH2、NHR'、NR'R〃的取代基。術(shù)語"芳基"意思是苯基、單取代或二取代苯基，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子被選自Cl6坑基、<:2.6鏈烯基、(22.6炔基、Cw烷氧基、羰基(CO)、羰基衍生物(COR')、醛基(CHO)、羧基(COOH)、羧基衍生物(COOR')、氰基(CN)、卣素(Br、Cl、F、1)、羥基(OH)、氨基(NH2)、伯胺基(NHR')、仲胺基(NR'R")和硝基(N02)的取代基取代。優(yōu)選，術(shù)語"芳基"是指苯基或其中一個(gè)氫原子被選自C卜6烷基、Cw鏈烯基、C卜6烷氧基、CO、CHO、CN、卣素、OH、NH2和N02的取代基取代的單取代苯基。在本文的上下文中，C,.3烷基定義為有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，且其中碳鏈位于。惡唑環(huán)和COOR5基團(tuán)之間，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CHr包括其異構(gòu)體。相似地，C2.3鏈烯基和C2.3炔基意指未取代的含2或3個(gè)碳原子的脂肪族碳鏈，例如-CHCH-，-CC-、-CHCHCH2-、-CCCH2-，包括其異構(gòu)體。Cw烷基定義為含所指碳原子數(shù)的飽和、直鏈或支鏈烷基，例如，"1-6"意思是從曱基直到己基的基團(tuán)包括其異構(gòu)體。例如，異丁烯基。如果可以應(yīng)用，烷基可以是環(huán)形，例如環(huán)己基。C2-6烯基定義為包含碳原子數(shù)為指定的不飽和直鏈或支鏈鏈烯基，例如，1-或2-丙烯基，l-，2-或3-丁烯基及類似物和其異構(gòu)體。C2-3炔基定義為含有所表示的碳原子數(shù)的不飽和或支鏈炔基基團(tuán)，如乙炔基、l-或l-丙基、l-、2-或3-丁炔基等以及它們的異構(gòu)體。CL6烷氧基意為包含碳原子數(shù)最多為6、且優(yōu)選最多為4的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等?；鶊F(tuán)d-6烷基、C,、9烷基、C2-6鏈烯基、C2-9鏈烯基、C2-6炔基和C2-9炔基可任選地被CN、CO、CHO、COR5、卣素、OHOR/NH2、NHR'、NR'R〃和硝基單取代，其中R5、R6、R'和R〃如上之定義。術(shù)語卣素定義為溴、氯、氟和碘。術(shù)語"氫"定義為單個(gè)氫原子(H)。本發(fā)明的化合物可包含不對稱碳原子，且因此，本發(fā)明亦可包含單個(gè)光學(xué)活性形式和消旋體，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備或分離。正如所提及的，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，用嚙.丙溱制備了乙醇胺鹽。在其他有趣的實(shí)施方式中，嚙.丙嗪是以根據(jù)式I的衍生物的形式提供的。在一組指定A的實(shí)施方式中，R是-CH2-。在另一組指定為B的實(shí)施方式中，R選自CV烷基、CV鏈烯基和C2—炔基，例如-012012-、-CHCH-、隱CC-。在另一組實(shí)施方式中(指定為C)，R選自C3-烷基、C3-鏈烯基和C3-炔基，例如-CH2CH2CHr、-CHCHCH-、-CCC-和其幾何與立體異構(gòu)體。在所有這些實(shí)施方式中(A、B和C)，R的一個(gè)氫原子可以被CN、卣素、OH、NH2、N02取代，優(yōu)選被OH取代。另外，在這些實(shí)施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定義。在A、B和C(指定為AA、BA、CA)更有興趣的實(shí)施方式中，W和R4獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、卣素、OH和OR'的基團(tuán)，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定義。在A、B和C(設(shè)定為AB、BB、CB)其他更有興趣的實(shí)施方式中，R2和R4是氫，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定義。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有興趣的實(shí)施方式中，在各組實(shí)施方式下，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定義，但術(shù)語"芳基"意思是指苯基或單取代苯基，其中一個(gè)氫原子被選自d—6烷基、。2.6鏈烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、CN、CO、CHO、COOH、鹵素、OH、NH2、NHR'、NR'R〃和N02的取代基取代。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有興趣的實(shí)施方式中，在各組實(shí)施方式下，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃如上所定義，但術(shù)語"芳基"意思是指苯基或單取代苯基，其中一個(gè)氫原子被選自C"烷基、d-6烷氧基、CN、CHO、COOH、卣素、OH、NH2、和N02的取代基取代。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有興趣的實(shí)施方式中，基團(tuán)R2和R4獨(dú)立地定義為選自氳、C,-6烷基、Cw烷氧基、CN、COOH、鹵素、OH、NH2、NHR'、NR'R〃、N02、HS02、117陽802的基團(tuán)，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃在各自實(shí)施方式下如其所定義。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更有興趣的實(shí)施方式中，Cw烷基、d.9烷基、C2-6鏈烯基、(2-9鏈烯基、C2.6炔基和C2.9炔基可任選地被CN、卣素、OH、OR/NH2、NHR'、NR'R"和硝基單取代，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R〃在各自實(shí)施方式下如其所定義。在這些實(shí)施方式中，術(shù)語"芳基，，意思是指苯基或單取代苯基，其中一個(gè)氫原子被選自Cl6坑基、d-6烷氧基、CN、CHO、COOH、鹵素、OH、NH2、和NCb的耳又代基取代。應(yīng)當(dāng)理解在以上所有提及的更有興趣的實(shí)施方式中，R是-CH2-或C2-烷基或CV鏈烯基。如上所定義的嗜丙。秦或其緊密相關(guān)化合物的乙醇胺鹽可以可藥用的溶劑化物的形式提供，可以是水合物(每摩爾鹽中含半摩爾H20直至10摩爾H20)或含有其他結(jié)晶溶劑例如醇。.噁丙"秦相關(guān)化合物的典型實(shí)例是4,5-二苯基瘞唑-2-基-丙酸；4,5-二苯基嗜唑-2-基-丙烯酸；4,5-二苯基。悉唑-2-基-乙酸；4,5-二-(4'-氯苯基K惡.唑-2-基-丙酸；4-(4'-溴苯基)-5_苯基嗜唑-2-基-丙酸；4-(4'-鞋基苯基)-5-苯基-2-嚙峻-丙酸；4-(4'-氟苯基)-5-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-嗜.唑丙酸；4-(4'-氟苯基)-5-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-嗜.唑乙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-。惡唑丁酸；]-2-嗜唑乙酸；-2-鳴唑乙酸；-2-鳴.唑乙酸；-2-艱唑乙酸；-2-p惡,唑丁酸；-2-嚙.唑丙酸；-2-噍唑乙酸；-2-噪唑乙酸；-2-噁唑丁醇酸；[4-(4-曱基磺?；交?-5-苯基]-2-。惡唑丙醇酸；4-[(4-氨基磺?；交?-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-嗜、唑基]-a-溴乙酸；5_(4-硝基苯基)-4-苯基-2-嚙.嗤-2-基丙酸；5-(4'-氟苯基)-4-苯基噁唑-2-基-丙酸；5-(4-羥基苯基)-4-苯基-2-嚙唑丙醇酸；5-(4-氟苯基)-4-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-嚙.唑丙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-艱哇乙酸；-2-P惡.唑乙酸；[5-(4-氨基磺?；交?-4-苯基]-2-噶.唑丁酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑丙酸；[5-(4-氨基磺?；交?-4-苯基]-2-噶.唑丙酸。概括地說，術(shù)語"嗜丙嗪或其緊密相關(guān)化合物"意思包括根據(jù)式l的化合物，其如上所定義包括鳴.丙嗪的代謝物、其生物電子等排物和其衍生物。噁丙噪的代謝物實(shí)例是羥基取代的嗜.丙溱，如US4659728中描述的，叫做5-(4-羥基苯基)-4-苯基-2-嗜'.唑丙酸，4-(4-羥基苯基)-5-苯基-2-嗜.唑丙酸和4-(4-羥基苯基)_5-(4-羥基苯基)-2-嗜.唑丙酸。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的一項(xiàng)有趣的實(shí)施方式包括皮膚病組合物，其包含i)嗜、丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的乙醇胺鹽；和ii)如上提及的包含一種或多種皮膚可接受的配料或載體的賦形劑。根據(jù)乙醇胺鹽的優(yōu)點(diǎn)，發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及嗜丙。秦或緊密相關(guān)化合物的乙醇胺鹽。本發(fā)明的嗜.丙溱乙醇胺鹽可通過本質(zhì)上已知的方法獲得。本發(fā)明一方面涉及制備發(fā)明的鹽的有利方法，包括在兩者均可溶解其中的溶劑或混和溶劑中溶解口惡.丙溱及乙醇胺，混合各化合物溶劑，接著任選地通過揮去溶劑或任選地通過冷卻溶液的方法沉淀該鹽。本方法得到的收率非常高，且易于處理，使得生產(chǎn)成本低，用于本發(fā)明的生產(chǎn)方法的合適溶劑包括醇類，例如低級(jí)醇，如乙醇，醚例如二低級(jí)烷基醚，例如二乙醚，環(huán)醚，例如二氧烷或四氳吹喃，酮類例如二低級(jí)烷基酮，例如，丙酮，羧酸酯例如低級(jí)烷基羧酸酯，例如乙酸乙酯，酰胺例如N,N-二低級(jí)烷酰胺，例如N，N-二曱基曱酰胺，亞^l類例如二低級(jí)烷基亞砜類，例如，二曱基亞砜，或其混合物，或其與水的混合。用途與方法根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的皮膚病組合物能夠用于炎性皮膚病的治療，蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中的優(yōu)選至少一種，優(yōu)選至少兩種酶起到調(diào)節(jié)炎性皮膚的作用。通常預(yù)期這種皮膚病是由于最初的皮膚過敏反應(yīng)引起的，例如皮膚的I型過敏或IV型過敏反應(yīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明的另一方面涉及皮膚病，優(yōu)選為炎性皮膚病的治療，且發(fā)明提供了用于治療炎性皮膚病特別是濕疹的方法，包含在受治者的皮膚處局部施與本發(fā)明的皮膚病組合物。另一方面涉及發(fā)明的皮膚病組合物用于局部涂布于皮膚的藥物制備的用途，例如用于皮膚病的炎癥治療，特別是濕滲的治療。根據(jù)本發(fā)明，要治療的炎性皮膚病包括蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中的至少一種起到調(diào)控炎性皮膚病作用的那些。一般期望這種炎性皮膚病是由于I型過敏或IV型過敏反應(yīng)。因此，發(fā)明的再一方面涉及選自蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV中的一種或多種酶的抑制方法，包括局部施用本發(fā)明的皮膚病組合物于所述受治者皮膚。診斷為炎性皮膚病的受治者的炎性皮膚細(xì)胞中選自蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV中的一種或多種酶抑制的藥物制備的用途。根據(jù)發(fā)明的下面的藥理原理，皮膚病組合物施用于皮膚有效地緩解、去除的受治者的過敏反應(yīng)。例如，瘙癢是多數(shù)炎性疾病的主導(dǎo)和令人最不愉快的癥狀。因此，發(fā)明的重要方面涉及瘙癢和任選的伴隨炎性皮膚病或由之引起的其他顯著癥狀，例如特別是濕滲。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了用于緩解、去除或預(yù)防有炎性皮膚病的受治者，例如特別是有濕療的受治者的選自瘙癢、紅斑和/或魚鱗皮中的一種或多種癥狀。方法包括局部施用發(fā)明的皮膚病組合物于受治者的皮膚。膚病，例如特別是有濕滲的受治者的選自瘙癢、紅斑和/或魚鱗皮的一種或多種癥狀的緩解、去除或預(yù)防的藥物的制備的用途。本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"炎性皮膚病，，是指其中選自由蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶組成的一組中的至少一種或多種酶在皮膚病中起到調(diào)控作用的皮膚病。術(shù)語"其中選自由蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶組成的一組中的至少一種酶在皮膚病中起到調(diào)控作用"是限定這些酶過度表達(dá)或過多的量起作用的各種皮膚病。以下皮膚病是這樣的皮膚病的非限制性實(shí)例普通粉刺、成人濕滲、殼發(fā)癥、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性濕滲、干性濕瘆、異位性濕滲、手部濕滲、異位性皮炎、癌、兒童濕滲、手或腳的慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕滲、盤形濕滲、昆蟲叮咬性發(fā)炎、藥物誘導(dǎo)性皮膚反應(yīng)、皰滲樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕疹、大皰性表皮松解癥、紅皮癥、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、手部濕滲、手和腳皮炎、尋常魚鱗病、嬰兒濕疹、圓錐形角膜、毛發(fā)角化病、毛蟲皮炎、扁平苔癬、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光照性皮膚病、玟瑰糠疹、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮癬、結(jié)節(jié)性癢疹、紅斑痤瘡、濟(jì)瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格倫氏病、停滯性皮炎、亞急性皮膚紅斑、曬傷、全身性紅斑狼瘡的皮膚表現(xiàn)、白癜風(fēng)和蕁麻瘆。術(shù)語"皮膚病炎癥的治療"是要限定這里描述的治療減少、去除或預(yù)防伴隨皮膚病的或由之引起的炎癥。皮膚病中炎癥的特性征象是水腫、紅斑和魚鱗皮，本發(fā)明可減少、去除或預(yù)防。術(shù)語"制成用于局部施于皮膚的制劑"和局部施用是要定義的可互換的術(shù)語，包括本發(fā)明的活性成分。惡丙嗪或其緊密相關(guān)化合物)的制劑制成可施用于受治者皮膚的劑型，且可導(dǎo)致活性成分在皮膚局部存在。術(shù)語"活性成分在皮膚上的局部存在"是包括活性成分局部施用于皮膚，假設(shè)活性成分的全身吸收很有限或沒有。因此，預(yù)期局部施用的活性成分的少于25%的重量，例如少于20%的重量，例如少于15%的重量，例如少于10%、8%、5%和3%的重量，進(jìn)入血流或在尿中和糞便中回收。局部應(yīng)用于皮膚的劑型一般地包括乳劑(乳膏)、軟膏、凝膠劑、搽劑、粉劑和溶液劑。術(shù)語"皮膚細(xì)胞，，是指包括角質(zhì)層、真皮和表皮中存在的細(xì)胞。當(dāng)考慮炎性皮膚病時(shí)，這些細(xì)胞可包括組成皮膚炎癥的細(xì)胞，例如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、月巴大細(xì)胞、朗氏細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。術(shù)語"皮膚"是指包括整個(gè)皮膚，具體包括頭皮、前額、頭、臂、腿、胸等等。術(shù)語"皮膚"也包括皮膚的各層，例如角質(zhì)層、表皮與真皮。術(shù)語為了治療目的的"受治者"包括任何受治者，但優(yōu)選，需要治療炎性皮膚病的受治者。為了預(yù)防目的的受治者，受治者是任何受治者，及優(yōu)選是有危險(xiǎn)的受治者，或易被感染并發(fā)展為炎性皮膚病。受治者是典型的動(dòng)物，并更一般地是哺乳動(dòng)物。這里使用的"哺乳動(dòng)物"是指可分類為哺乳動(dòng)物的任何動(dòng)物，包括人體、家養(yǎng)的和農(nóng)場動(dòng)物，動(dòng)物園、運(yùn)動(dòng)場或?qū)櫸飫?dòng)物，例如狗、馬、貓、牛等等。優(yōu)選，哺乳動(dòng)物是人。一般地，受治者是診斷為或遭受各種形式的濕滲，例如接觸性皮炎、異位性皮炎和手部濕滲。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，受治者是人、狗、貓或馬。這里使用的術(shù)語"治療"(動(dòng)詞)、"治療"(動(dòng)名詞)和"治療"(名詞)是包括緩解或消除炎性皮膚病或其伴隨的癥狀，并緩解或去除病因本身。這里使用的術(shù)語"預(yù)防"(動(dòng)詞)、"預(yù)防"(動(dòng)名詞)和"預(yù)防"(名詞)是指延遲或預(yù)先排除炎性皮膚病癥狀的發(fā)生，例如預(yù)防炎癥或瘙癢的復(fù)發(fā)。在當(dāng)前發(fā)明的有興趣的實(shí)施方式中，炎性皮膚病的治療或預(yù)防包括抑制所述受治者的炎癥細(xì)胞中蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶中的一種或多種。正如本發(fā)明人認(rèn)識(shí)的，炎性皮膚病的治療可通過抑制多個(gè)靶標(biāo)而不止是一個(gè)靶標(biāo)而得到改善，為此原因，發(fā)明的改進(jìn)的實(shí)施方式優(yōu)選涉及皮膚病的治療，其中以上提及的起作用的酶至少兩種，例如蛋白酪氨酸激酶SyK和蛋白酪氨酸激酶ZAP-70，蛋白酪氨酸激酶SyK和PDE-IV酶，蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶。為了提供用于皮膚病，例如濕疹的一般治療原理，能抑制以上提及的酶的所有酶更為有利。本發(fā)明的這樣有趣的實(shí)施方式涉及炎性皮膚病的治療，其過敏反應(yīng)是其病理的一部分，例如特別是IV型或I型過敏反應(yīng)。這些皮膚病的當(dāng)前有興趣的實(shí)例是濕滲和皮炎，例如接觸性皮炎、異位性皮炎和手部濕滲。詞"濕滲"的意義是描述以上炎性變化的一些的"flowingover"。使用詞匯濕滲和皮炎某種意義上可互換使用，因?yàn)閮煞N病況皮膚上發(fā)生的是相似的炎癥反應(yīng)。濕滲是指共有皮膚表面變化模式的幾種情況。濕疹發(fā)生為皮膚炎癥，可能出現(xiàn)皮膚瘙癢、魚鱗皮和紅斑。當(dāng)其發(fā)展為長期病狀時(shí)(慢性濕疹)，其可導(dǎo)致皮膚增厚、魚鱗化、脫皮、干燥和顏色變化。根據(jù)疹子的病因、形狀和位置分為許多類型的濕疹。大多數(shù)涉及過敏或與刺激性化學(xué)物質(zhì)接觸。一些伴隨或由以下引起腿部體液潴留的醫(yī)學(xué)病況引起。術(shù)語"皮炎"是定義影響表皮和表面的真皮的炎癥，且其特征是特征的皮膚紅色且皮膚變熱。一些時(shí)候，皮炎進(jìn)一步特征為產(chǎn)生皮內(nèi)小嚢泡的水腫；體液滲出至表面、結(jié)痂、魚鱗化和龜裂。濕瘆可分為內(nèi)源性濕滲和外源性濕滲。內(nèi)源性濕滲包括至少異位性皮炎，包括其各種形式(嬰兒濕滲、兒童濕滲、成人濕滲、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬)，汗皰、盤形濕滲和錢幣狀濕滲。外源性濕滲至少包括過敏性接觸性皮炎、刺激性基礎(chǔ)性皮炎、手部濕滲。另外，術(shù)語"濕瘆"亦可包括停滯性皮炎、干性濕滲、慢性單純苔癬、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢。因此，本發(fā)明的當(dāng)前有趣的實(shí)施方式中，皮膚病是指各種類型的濕滲，至少包括以下疾病異位性皮炎、手部濕滲、嬰兒濕疹、兒童手部濕疹、成人濕滲、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬、手和腳部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕疹、錢幣狀濕滲、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過度治療性皮炎、干性濕滲、停滯性皮炎、慢性單純苔癬、結(jié)節(jié)性癢滲、脂溢性皮炎、皮脂溢和牛皮癬。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方式中，皮膚病是指異位性皮炎、手部濕疹、嬰兒濕瘆、兒童濕滲、成人濕滲、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬、手和腳部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕疹、錢幣狀濕疹、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過度治療性皮炎和手部濕滲。根據(jù)本發(fā)明下面的藥理學(xué)原理，發(fā)明的方法和用途包括被診斷有或遭受或有危險(xiǎn)發(fā)生為炎性皮膚病的受治者的炎性皮膚細(xì)胞中的選自蛋白酪氨酸激酶SyK、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶組成的一組酶中的一種或多種的抑制。根據(jù)本發(fā)明，亦可^f吏用皮膚病組合物制備用于治療皮膚瘙癥的藥物的。也就是說，發(fā)明亦具體為用于治療皮膚瘙癢的方法，包括給需要其的受治者皮膚施用本發(fā)明的皮膚病組合物。術(shù)語"瘙癢，，("pruritus")與術(shù)語"發(fā)癢"("itch")是可以互換的，且定義為人所共知的伴隨著想要去抓的感覺狀態(tài)。與瘙癢伴隨的感覺狀態(tài)與疼痛不同，盡管瘙癢和疼痛可由各種化學(xué)、機(jī)械、熱或電刺激產(chǎn)生。癢和疼痛的不同在于(1)癢，不像疼痛，可僅由皮膚表層、粘膜和結(jié)膜引起，且(2)癢和疼痛通常不會(huì)在相同的皮膚區(qū)域同時(shí)發(fā)生。例如，將組胺涂布于皮膚產(chǎn)生癢而非痛。另外，癢和疼痛使用不同的藥理原理進(jìn)行治療，癢似乎對阿片和非類固醇抗炎藥(NSAID)的治療不敏感，但它們對疼痛治療有效。最后，癢僅發(fā)生在皮膚，疼痛是由深部結(jié)構(gòu)引起，且癢可局部發(fā)生于各種良好限定的皮膚區(qū)域，例如踝部、腕部、口唇部、手部、胸部皮膚及類似的，或者廣泛瘙癢不局限于皮膚的個(gè)別部位。瘙癢通常是以上提及濕疹的主要癥狀，且本發(fā)明人已證實(shí)對遭受以上提及的各種類型的濕滲的受治者的這一癥狀可完全消除，特別是接觸性皮炎和異位性皮炎。另外，伴隨昆蟲叮咬的瘙癢在局部涂布皮膚病組合物后也可以完全緩解。不論它們的屬性、炎癥和過敏反應(yīng)的程度如何，一般所說的瘙癢可伴隨著一系列皮膚病，是病理的一部分。這些皮膚病的非限制性實(shí)例是普通粉刺、成人濕滲、脫毛癥、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性濕滲、干性濕滲、異位性濕滲、手部濕滲、異位性皮炎、癌、兒童濕滲、慢性手或足部皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕滲、盤形濕滲、昆蟲叮咬性炎癥、藥物誘導(dǎo)性皮膚反應(yīng)、皰滲樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕滲、大皰性表皮松解癥、紅皮癥、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、手部濕疹、手和腳部濕疹、尋常魚鱗病、嬰兒濕疹、圓錐形角膜、毛發(fā)角化病、慢性單純菩癬、扁平苔癬、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光照性皮膚病、玫瑰糠滲、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮癬、結(jié)節(jié)性癢疹、紅斑痤瘡、疥瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶^f各倫氏病、停滯性皮炎、亞急性皮膚紅斑、曬傷、全身性紅斑狼瘡的表皮表現(xiàn)、白癜風(fēng)和蕁麻瘆。瘙癢的皮膚學(xué)病因通常涉及皮膚過敏反應(yīng)或變應(yīng)性反應(yīng)，皮膚的I型或IV型變應(yīng)性反應(yīng)。因此，瘙癢可伴隨著異位性皮炎及其各種類型(異位性皮炎、手部濕滲、嬰兒濕滲、兒童濕滲、成人濕珍、毛發(fā)角化病、尋常魚鱗病、手和足部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕滲、錢幣狀濕疹和過敏性接觸性反應(yīng)，例如接觸性皮炎及其各種類型(過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎和過度治療性皮炎)。一般地，瘙癢是昆蟲叮咬、大皰性類天皰瘡、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皰滲樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔癬、慢性單純苔癬、虱病(虱侵染)、結(jié)節(jié)性癢疹、牛皮癬、濟(jì)瘡、曬傷、蕁麻滲和干性濕瘆的不愉快癥狀。因此，在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方式中，皮膚瘙癢的治療伴隨或由以下情況引起昆蟲咬傷(例如昆蟲咬傷炎癥)、昆蟲叮、大皰性類天皰瘡、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皰滲樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔癬、慢性單純苔癬、虱病(虱侵染)、結(jié)節(jié)性癢滲、濟(jì)瘡、曬傷、和蕁麻疹。其他實(shí)施方式指濕瘆和皮炎的治療或預(yù)防，非典型性地涉及過敏反應(yīng)，例如包括瘙癢的干性濕瘆、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方式中，濕疹的癥狀如下1)暴露于熱，例如導(dǎo)致膽堿能性蕁麻滲(對熱水澡、發(fā)燒和鍛煉的響應(yīng))和紅粟滲(熱雍子)；2)職業(yè)性暴露，例如玻璃纖維、甘油單巰基乙酸酯、曱基丙烯酸曱酯(例如，樹脂玻璃)、水泥和染料中的重鉻酸鉀、膠粘劑和橡膠中的水泥和染料、膠粘劑和橡膠中的松香或環(huán)氧樹脂。3)全身用藥例如像氟康唑(Diflucan),伊曲康唑(Sporanox)、酮康唑(Nizoral)這樣的抗菌藥、阿司匹林、維生素B包括煙酰胺。對利福平(Rifadin)、萬古霉素(Vancocin)、硝酸鹽(食品防腐劑)、奎尼丁和麻醉劑(引起臉部、頸部和胸上部的瘙癢)的藥物過敏反應(yīng)；4)暴露于水，例如導(dǎo)致水源性瘙癢癥(伴隨真性紅細(xì)胞增多、與任何水接觸15min內(nèi)瘙癢)、膽堿能性蕁麻滲(對熱水的響應(yīng))、真性紅細(xì)胞增多、游泳者瘙癢(淡水游泳后7天出疹)。因此，在本發(fā)明的其他相關(guān)實(shí)施方式中，瘙癢伴隨者或由全身用藥和暴露于水引起。另外，瘙癢可由以下全身疾病引起。寬范圍的全身疾病無特征的皮膚裂傷可引起泛發(fā)性瘙癢癥。因此，本發(fā)明具體化地治療伴隨或由選自糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、曱狀腺功能減退、曱狀旁腺疾病、類癌瘤綜合征、肝病、懷孕、肝內(nèi)膽汁淤積、梗阻性黃疰(在膽道或肝外)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、藥物誘導(dǎo)的膽汁郁積、慢性腎衰竭、尿毒癥、紅細(xì)胞增多癥、鐵缺乏癥、何杰金氏病、蕈樣霉菌病、淋巴肉瘤、十曼性白血病、myleomatosis、、病變蛋白血癥、月巴大細(xì)月包病、HIV、賽雜瑞氏綜合癥(T細(xì)胞淋巴瘤)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨球蛋白血癥、蕈樣霉菌病、良性y-球蛋白病、全身性肥大細(xì)胞增多癥、血液學(xué)和淋巴組織增生障礙、癌擴(kuò)散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌、腦瘤、多發(fā)性硬化癥和腦瘤全身疾病的治療《1起的瘙癢的治療。另夕卜，本發(fā)明提供了包含用以改進(jìn)噁丙。秦或緊密相關(guān)化合物效果的皮膚病治療藥的皮膚病組合物。皮膚病治療藥的典型實(shí)例是抗組胺劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗瘙癢劑、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、甾體激素抗炎藥、非類固醇激素抗炎藥、麻醉劑、角質(zhì)層分離劑、抗自由基藥、金屬螯合劑、去頭屑藥、抗尋常粉剌藥、P物質(zhì)或緩激肽或O-合酶抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步通過實(shí)施例描述。實(shí)施例1描述了噁丙溱的水溶性鹽(乙醇胺鹽)形式的皮膚病組合物的典型制劑和噍丙。秦水溶性鹽的形成過程。實(shí)施例2、3和4證實(shí)了局部應(yīng)用嗜.丙溱(以水溶性鹽的形式)在治療分別伴隨接觸性皮炎、異位性皮炎、昆蟲咬傷發(fā)炎和牛皮癬的瘙癢中的有益作用。實(shí)施例5證實(shí)了。恭丙。秦新的藥理學(xué)性質(zhì)，僅抑制PDE-IV酶的丁氧基羥基苯乙酰胺則不能證實(shí)有這些性質(zhì)。實(shí)施例6證實(shí)了以劑量相關(guān)方式給予吸丙嗪在預(yù)防和治療試驗(yàn)性接觸性皮炎中的顯著作用，且比在倍他米松17-戊酸酯觀察到作用的更強(qiáng)。實(shí)施例7證實(shí)了噁,丙。秦能夠抑制試驗(yàn)性接觸性皮炎模型中的水腫形成，但丁氧基羥基苯乙酰胺則未觀察到這一作用。實(shí)施例8證實(shí)噁丙嗪在局部應(yīng)用于皮膚時(shí)是安全的，且當(dāng)使用高劑量時(shí)不會(huì)引起敏化反應(yīng)、光毒性或急性皮膚刺激性。實(shí)施例9證實(shí)嚙.丙。秦的乳劑(實(shí)施例1)甚至當(dāng)以5%的濃度連續(xù)應(yīng)用28天仍有良好的皮膚耐受性。實(shí)施例10和11涉及噪丙溱在分別治療手部濕疹和接觸性皮炎中作用的臨床評(píng)價(jià)。實(shí)施例實(shí)施例1嗜、,丙溱的乙醇胺鹽是根據(jù)以下便利的方法制備的。將10.0g嗜丙嗪在輕微加熱下溶解于230ml乙酸乙酯中。2.3g的乙醇胺溶解于30ml乙酸乙酯中，并在攪拌下加至嗜丙溱溶液中。數(shù)秒后，觀察到顯著的沉淀。溶液冷卻60min，過濾收集鹽并干燥。根據(jù)本發(fā)明的局部用藥物組合物是將2.5%或5.0%的噁丙嗪乙醇胺鹽溶解于有以下組成(w/w)的局部用乳劑的水相中制備而成的疏水相Tween80TM(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)Span60(脫水山梨糖醇酯型乳化劑)中等鏈長的三甘油酯(MCT)白凡士林輕質(zhì)石蠟油親水相嗜.丙溱乙醇胺鹽水黃原膠甘油丙二醇苯曱醇1%2%20%10%10%4%2.5%42.5%0.5%2%2%0.5%制備乳劑時(shí)首先將親脂相和部分親水相(黃原膠和水)加熱至70°C,混合。將剩余部分的親水相加熱至50。C并加入，接著在攪拌下冷卻。實(shí)施例271歲的老年男性受治者一直遭受刺激性接觸性皮炎困擾5年多。皮炎通常位于腿部。皮炎的癥狀是紅斑、魚鱗皮和顯著的瘙癢。在過去的5年里，該受治者一直用強(qiáng)大的局部甾體激素治療，對紅斑有相對好的治療效果，但對瘙癢無短期作用。在伴隨強(qiáng)烈瘙癢的皮炎病情加劇期間，受治者開始用實(shí)施例1所述的含5.0%鳴.丙。秦的乙醇胺鹽乳劑治療。受治者在應(yīng)用實(shí)施例1的乳劑20min后瘙癢就立即并完全緩解。為了維持療效，受治者在第一天每天應(yīng)用乳劑3次，在之后的2周每天應(yīng)用2次，紅斑和魚鱗皮逐步減少。在治療的14天后，紅斑仍未再出現(xiàn)。這表明不僅針對瘙癢，還對不明疾病有令人驚異的良好療效。三歲半的女性罹患異位性皮炎已至少2年。在面部和多于30%的身體有皮炎，特征是紅斑和廣泛瘙癢。受治者周期地用氫化可的松軟膏或吡美莫司乳膏治療，這些治療對紅斑有一定的療效，但對瘙癢無短期效果。在皮炎伴隨廣泛瘙癢加劇期間，受治者用實(shí)施例1所述的含2.5%的噁丙。秦乙醇胺鹽乳劑治療。應(yīng)用乳劑15min后，受治者的瘙癢即完全緩解，持續(xù)8h。在下一周的時(shí)間里，當(dāng)需要時(shí)重復(fù)治療，每天l-3次，每次觀察到瘙癢完全恢復(fù)。在治療的一周期間，亦觀察到紅斑顯著改善，表明不僅對搔癢還對不明疾病有令人驚異的良好療效。實(shí)施例337歲的女性，前面曾遭昆蟲咬傷發(fā)炎，皮膚瘙癢、水腫是主要癥狀，在蚊子叮咬后用實(shí)施例1所述的含2.5%。惡丙嗪乙醇胺鹽的乳劑治療。該治療在應(yīng)用乳劑20min后瘙癢完全緩解，且隔夜水腫消失。相反地，前面在蚊子叮咬后用氫化可的松軟膏治療不能滿意地減少瘙癢和水腫。實(shí)施例432歲的男性受治者遭受斑塊狀銀屑病2年多。病情在肘部明顯，有紅斑、魚鱗皮和顯著瘙癢。在受治者癥狀加劇期間，開始了為時(shí)一周的治療，應(yīng)用權(quán)利要求1所述的含5.0%的嗜丙嗪乙醇胺鹽的乳劑每日兩次。受治者在第一次治療后瘙癢得到立即和顯著的緩解。整個(gè)一周的治療均維持這一水平的效果。另外，觀察到紅斑和魚鱗皮有顯著減輕。這又表明不僅對瘙癢、還對不明疾病有令人驚異的良好療效。實(shí)施例5通過評(píng)價(jià)。惡.丙嗪對磷酸二酯酶PDEIV、蛋白酪氨酸激酶SYK和蛋白酪氨酸激酶ZA70(ZAP-70)的抑制作用來測定嚙丙嗪的抗炎潛力。酶測定是在MSDPharmaServices進(jìn)行的。以下為對下列酶的抑制作用為50%的鳴.丙嗪(以乙醇胺鹽的形式)的濃度(IC50):酶MSDPharmaServices服務(wù)編號(hào)IC5。磷酸二酯酶PDEIV15400022juM蛋白酪氨酸激酶SYK15576128juM蛋白酪氨酸激酶ZA70(ZAP-7015598738nM相比而言，丁氧基羥基苯乙酰胺僅顯示對PDE-IV酶的抑制作用。實(shí)施例6。惡.唑酮誘導(dǎo)小鼠耳水肺的抗炎作用篩選測定艱丙。秦的抗炎活性通過局部施用噁丙。秦于用噁唑酮誘導(dǎo)耳部發(fā)炎的小鼠進(jìn)行評(píng)價(jià)。篩選方法是通常使用的用于抗炎藥物篩選與評(píng)價(jià)的方法，特別是關(guān)于接觸性皮炎中見到的炎癥。倍他米松-17戊酸酯用作陽性對照藥。。惡.丙。桊以乙醇胺鹽的形式用丙酮稀釋至250-1000iag/耳的量局部施用。倍他米松以20lag/耳的用量局部施用。倍他米松是以市售的0.1%倍他米松戊酸酉旨(Celestonvalerate)應(yīng)用的。測定步驟第0天所有小組均使用20jul的1.6%濃度的噁唑酮乙醇(96%(w/v)溶液在左耳和右耳上。第7天用電表測量所有小鼠在第7天時(shí)左側(cè)和右側(cè)的耳厚度。所有小組均用20jul的1.6%濃度的噁唑酮乙醇(96%(w/v)溶液激發(fā)左耳和右耳。在噁唑酮激發(fā)前和20min后施用賦形劑(丙酮)或受試物溶液。第8天在噁唑酮激發(fā)后的24h，用電表測量所有小鼠耳厚。組別、劑量和動(dòng)物編號(hào)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>結(jié)論發(fā)明的鳴丙溱乙醇胺鹽顯示了量效關(guān)系及對耳脹的十分顯著的抑制作用。在最高劑量觀察到的抑制作用顯著地強(qiáng)于臨床使用劑量水平的倍他米松17-戊酸酯得到的抑制作用。該數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的。惡丙。秦乙醇胺鹽對接觸性皮炎有強(qiáng)抑制作用。實(shí)施例7鳴.丙溱和丁氧基羥基苯乙酰胺對噁唑酮誘導(dǎo)的小鼠耳水胂試驗(yàn)的比較。喝.丙嗪的抗炎活性與丁氧基羥基苯乙酰胺對比，使用與實(shí)施例6中所述相同的試驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。兩種受試物均以500jug/耳的劑量且溶于96%的乙醇中施用。倍他米松作為陽性對照一般地以20yg/耳的用量施用。結(jié)果。惡.丙。秦對耳水肺的形成顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抑制作用，但丁氧基輕基苯乙酰胺未對耳水腫的形成沒有任何抑制作用。實(shí)施例8急性皮膚刺激性用水將噁丙。秦樣品以乙醇胺鹽的形式稀釋制成兩個(gè)濃度(2.5%和5%,以重量計(jì))，并測試其急性皮膚刺激性。方法鳴.丙。秦以0.5ml的劑量施用于每只動(dòng)物的右腹未損傷的皮膚區(qū)域。為確保貼劑在原位，用手術(shù)膠帶纏住。以未處理的左腹區(qū)域作為對照。根據(jù)以下分級(jí)量表，評(píng)價(jià)lh后和去除貼劑后的24、48及72h的皮膚反應(yīng)。分級(jí)量表-.紅斑(O:無紅斑，1:輕^:紅斑(幾乎剛剛能識(shí)別)，2:明確的紅斑，3:中度至重度紅斑，4:有焦痂形成(深度損傷)的重度紅斑(紫色)，紅斑不能分級(jí))。水腫(O:無水腫，1:非常輕微(幾乎剛剛能識(shí)別)水腫，2'.輕度水腫(輪廓可清楚地定義)，3:中度水腫(厚度)，4:嚴(yán)重水腫(厚度大于lmm,表面積超過施用區(qū)域)結(jié)果嗜、.丙溱(2.5%重量)在每個(gè)觀察時(shí)間里未觀察到皮膚反應(yīng)(紅斑和水腫)。。惡.丙。秦(5%重量)僅在lh時(shí)在處理區(qū)域觀察到輕微水腫。反應(yīng)在試驗(yàn)的第二天和第三天之間全部逆轉(zhuǎn)。光毒性進(jìn)行了光毒性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)豚鼠暴露于紫外照射下的皮膚反應(yīng)。方法將嚙丙。秦(以乙醇胺鹽提供)用水稀釋制備成含嗜、.丙喚鹽2.5%或5%重量的溶液。溶液以0.5ml的劑量施用于每只豚鼠的右爪側(cè)。處理30min后，對動(dòng)物進(jìn)行紫外照射(首先UV-B,然后紫外-A)。動(dòng)物用照射源VLX3W(Biotronic，VilbertLourmat)以最大的非紅斑劑量(M.N.E.D)UV-A7000J/cm2和UV-B150mJ/cm2進(jìn)行照射。結(jié)果皮膚反應(yīng)(紅斑和水腫)在照射后的24h和48h進(jìn)行宏觀評(píng)價(jià)。與參照部位(8-甲氧補(bǔ)骨酯素陽性對照，產(chǎn)品本身為陰性對照)觀察的反應(yīng)相比，未觀察到緣于光毒性的宏觀皮膚反應(yīng)。因此，噁丙。秦不是光毒性的。皮膚致敏作用按照Magnusson和Kligman法(J.Invest.Dermatol.1969.52,268-276)并遵照1992年7月17日0.E.C.D.指導(dǎo)原則N0406及96/54E.E.C指導(dǎo)中B.6的試驗(yàn)方法，進(jìn)行皮膚致敏作用試驗(yàn)。方法將。惡、丙溱(以乙醇胺鹽提供)用水稀釋制備成含噁丙嗪鹽2.5%重量的溶液。Dunkin-Hartley種系的白化豚鼠在至少5天的環(huán)境適應(yīng)期后暴露于受試物。通過皮內(nèi)注射用生理鹽水稀釋而成的2.5%,1.25%,0.625%,0.3125%，0.1562%及0.078%來測定最大未壞死濃度(M.N.N.C.):通過在封閉敷料下24h施用生理鹽水稀釋而成的2.5%,1.25%，0.625%,0.3125%系列濃度的受試物來測定預(yù)-最大非刺激性濃度(pre-M.N.N.C.)。最大非刺激性濃度(M.N.N.C.)是通過最初建立的皮內(nèi)注射生理鹽水的誘導(dǎo)期，并在18天的恢復(fù)期后局部施用蒸餾水來測定的。在受試物在封閉敷料下24h的激發(fā)期中，受試物以用生理鹽水稀釋的2.5%,1.25%,0.625%，0.3125%系列濃度施用于白化豚鼠的皮膚上。結(jié)果在治療組的動(dòng)物去除封閉敷料(挑戰(zhàn)期)的觀察期間，未記錄到緣于過敏的宏觀皮趺反應(yīng)。陰性對照組動(dòng)物未記錄到皮膚不耐受反應(yīng)。因此，未見噁丙,乙醇胺鹽引起致敏反應(yīng)。實(shí)施例9在家兔的未損傷區(qū)域每天每只動(dòng)物施用劑量2ml連續(xù)28天，分別測定含2.5°/。和5%重量噁丙。秦(乙醇胺鹽的形式)的乳劑(實(shí)施例1)的皮膚耐受性。在28天期間內(nèi)，每天剛剛施用完乳劑后檢查宏觀皮膚情況。評(píng)價(jià)皮膚紅斑、水腫、干燥、彈性和皮膚褶厚度。得到的結(jié)果顯示在處理的一些天后有輕微紅斑和水腫，但分別在第19天和第10天全部逆轉(zhuǎn)。在處理開始時(shí)還注意到皮膚干燥，且亦觀察到輕微的皮膚褶增厚。研究者得出結(jié)論，在乳劑以2.5%和5%濃度28天反復(fù)施用后，呈現(xiàn)出良好的皮膚耐受性。實(shí)施例10在2個(gè)有慢性手部濕滲的治療組中以盲法用受試制劑或賦形劑每天兩次進(jìn)行4周的試驗(yàn)，測定p惡.丙嗪或其相關(guān)化合物在治療和預(yù)防手部濕滲的效果。半數(shù)患者將用2.5%濃度的嚙.丙嗪例如鳴丙嗪乙醇胺鹽的乳膏制劑處理，而另一半用乳膏基質(zhì)處理。在第一次處理前1天(基線)和處理后的第1、2、3和4周進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。另外患者將回答有關(guān)皮膚科生活質(zhì)量指數(shù)的問題，對患者進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。施用的劑量每天約為25mg,總劑量約為700mg。按照客觀和精確地評(píng)價(jià)手部濕滲嚴(yán)重性的HECSI打分系統(tǒng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。同時(shí)考慮疾病的范圍和強(qiáng)度。每只手分為5個(gè)區(qū)域(指尖、手指(除尖部外)、手掌、手背部和手腕)。這些區(qū)域的每部分用4分制對紅斑、浸潤/形成丘滲、小水泡、龜裂、魚鱗皮和水腫等臨床征象進(jìn)行打分。0=無皮膚變化，1=輕微，2=中度,3=重度每個(gè)位置(兩只手總體)給出臨床征象的范圍即感染面積的百分?jǐn)?shù)0=0%，1=1-25%,2=26-50%，3=51-75%,4=76-100%最終給出的每個(gè)位置范圍的分?jǐn)?shù)與每個(gè)臨床特征的強(qiáng)度相乘，(紅斑(E)、浸潤/形成丘瘆(1)、小水泡(V)、龜裂(F)、魚鱗皮(S)和水腫(0)。實(shí)施例11喁.丙噢或其相關(guān)化合物用于治療和預(yù)防接觸性皮炎的效果，可以在隨機(jī)、對照雙盲法試驗(yàn)中使用具有著名的鎳過敏癥和健康皮膚的受試人群進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。按照標(biāo)準(zhǔn)步驟，每個(gè)受試人員指定位于背部的健康皮膚的至少3個(gè)區(qū)域，施用硫酸鎳n凡士林刺激造成這一區(qū)域的過敏，并施用受試藥檢驗(yàn)效果。受試藥可以是濃度為2.5%或5%的。惡.丙嗪例如噪丙嗪乙醇胺的乳膏，每天分別在試驗(yàn)區(qū)域分別施用15mg和40mg。陽性對照可使用0.1%倍他米松17-戊S臾酯乳膏，施用日劑量為約0.6mg倍他米松/天。另外，亦用無活性成分的基質(zhì)處理。在第l天，受試藥、陽性對照和基質(zhì)均施用每個(gè)試驗(yàn)制劑約200^1于各受試區(qū)域(=預(yù)處理)，例如通過使用特殊試驗(yàn)室((FinnChambers,EpitestLtd.Oy，F(xiàn)inland,內(nèi)徑18mm。在隨后的日子里，用2種濃度的硫酸鎳II凡士林處理預(yù)處理試驗(yàn)區(qū)域來誘導(dǎo)過敏反應(yīng)或用凡士林處理lh。使用較小試驗(yàn)室例如FinnChambers(R)，EpitestLtd.Oy,Finland,12mm內(nèi)徑，在限定的預(yù)處理試驗(yàn)區(qū)域的中部較小區(qū)域進(jìn)行不同濃度的疏酸鎳n凡士林處理。使用約30(ii硫酸鎳n凡士林或凡士林。在此誘導(dǎo)后，將對用受試制劑進(jìn)行預(yù)防處理的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。在試驗(yàn)的第4天和第7天，試驗(yàn)區(qū)域?qū)⒂玫趇天描述的方法用受試制劑每天處理i次，以評(píng)價(jià)對接觸性皮炎的治療效果。用TEWL測量表皮屏障損傷的程度，用色度測定測量皮膚的紅色，且測定打分評(píng)價(jià)的臨床皮膚狀況。另外拍照片存檔。按照以下打分進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。0=無反應(yīng)，1=紅斑但無硬結(jié)，2=紅斑、硬結(jié)、可能有不連續(xù)的丘疹，3=紅斑、硬結(jié)、丘瘆、小水泡，4=紅斑、硬結(jié)、融合的水泡。經(jīng)表皮水份丟失(蒸發(fā)測定法)是廣泛使用的評(píng)價(jià)皮膚損傷的非損傷方法。健康完整皮膚的表皮是可使外部水分丟失最小化的障礙層。這一障礙層的任何損傷會(huì)導(dǎo)致水滲透性的增加，導(dǎo)致相應(yīng)的TEWL的增加。在而酸鎳II凡士林處理而誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)受治者的損傷試驗(yàn)區(qū)域，可預(yù)期其TEWL值增加。權(quán)利要求1.一種皮膚病組合物，其包括以水溶性鹽的形式所提供的丙嗪或密切相關(guān)的化合物以及ii)含有一種或多種皮膚病學(xué)上可接受的成分或載體的賦形劑，其中，所述密切相關(guān)的化合物由通式I定義id="icf0001"file="S2006800109385C00011.gif"wi="53"he="50"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R選自C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，R任選地通過用CN、鹵素、OH、NH2、和NO2取代一個(gè)氫原子而被衍生；R1和R2獨(dú)立地表示選自以下的基團(tuán)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、鹵素、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′R″、NO2、HSO2和R7-SO2；R3和R4獨(dú)立地表示選自氫、C1-6烷基和C2-6烯基的基團(tuán)；R5表示選自O(shè)H、OR6、NH2、NHR′、NR′R″、SH和SR6的基團(tuán)；R6表示選自C1-6烷基、C2-6烯基和芳基的基團(tuán)；R7表示選自C1-6烷基、芳基、NH2、NHR′和NR′R″的基團(tuán)；R′和R″表示選自C1-6烷基、C2-6烯基的相同或不同的基團(tuán)；以及“芳基”是指苯基、或者其中一個(gè)氫原子被選自以下的取代基取代的單取代苯基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、CO、CHO、CN、鹵素、OH、NH2和NO2；以及其中唑環(huán)中的氧任選地被硫(S)取代以提供噻唑環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中，所述鹽是選自以下的堿加成鹽Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、Cu+、Zn+、Mn+、烷基苯胺、氨、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基吡啶、精氨酸、苯乙千胺、苯乍生、甜菜堿、咖啡因、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、甘氨醇、哈胺青霉素、咪唑、異丙胺、曱葡胺、曱基葡葡糖胺、嗎啉、哌。秦、哌啶、普魯卡因、噤呤、吡咯烷、可可堿、硫胺、三乙S享胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三曱醇氨基曱烷、亞精胺、甘氨酸、丙氨酸、纈胺酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸和胍鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中，所述鹽是形成的堿加成鹽，其中所述堿是pKa在8~12范圍內(nèi)的有機(jī)胺。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中，所述鹽是。惡丙嗪或緊密相關(guān)的化合物的2-氨基乙醇鹽。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，嗜丙。秦或緊密相關(guān)的化合物的所述水溶性鹽的量在該組合物重量的0.5wt。/。10wt。/。范圍內(nèi)。6.根據(jù)權(quán)利要求l4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，嗜.丙溱或緊密相關(guān)的化合物的所述水溶性鹽的量為大約2.5wt。/c)。7.根據(jù)權(quán)利要求14的任一項(xiàng)所述的組合物，其中，鳴丙n秦或緊密相關(guān)的化合物的所述水溶性鹽的量為大約5wt。/0。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，pH值在6.5-7.8的范圍內(nèi)。9.根據(jù)權(quán)利要求l7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，親水相的pH值在6.5~7.8范圍內(nèi)。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述賦形劑進(jìn)一步包括至少30wt。/。的含有脂類成分和/或油類成分的疏水相。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述脂類成分選自以下組成的組蜂蠟、石蠟、凡士林、甘油三酯、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯、固體聚乙二醇、以及脂肪酸的脫水山梨糖醇酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，油類成分選自以下組成的組杏仁油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻仁油、橄欖油、棕櫚油、花生油、巽栗籽油、菜籽油、芝麻油、大豆油、葵花油和茶籽油、礦物油、脂肪油、液體石蠟、礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、蜂蠟、棉籽油、十六醇十八醇混合物、羊毛脂、白軟石蠟、黃軟石蠟、卡諾拉油、鯨蠟醇(十六醇)、花生油、油酸、棕櫚酸異丙酯、蓖麻油、硬脂醇、霍霍巴油、硬脂酸和硅油。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物被制成乳劑、凝膠、溶液、搽劑、軟膏、噴霧劑、氣霧劑或粉劑。14.根據(jù)權(quán)利要求l~12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述賦形劑是乳劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述乳劑包括非離子乳化劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述非離子乳化劑選自以下組成的組多元醇酯，包括乙二醇和丙三醇的酯；脫水山梨糖醇的衍生物，包括脂肪酸的脫水山梨糖醇酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；聚氧乙烯酯；聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、壬基苯基醚。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述非離子乳化劑選自脂肪酸的脫水山梨糖醇酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯所組成的組。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述賦形劑包括30wt。/。-80wt。/。的親水相和20wt。/o-70wt。/。的疏水相，所述親水相包括8095wt。/。的水、增稠劑、以及任選的親水性溶劑；所述疏水相包括脂類成分、非離子乳化劑或非離子乳化劑的混合物、任選的一種或多種油類成分、以及任選的一種或多種親脂性溶劑。19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述緊密相關(guān)的化合物選自下組化合物及其藥物上可接受的鹽4,5-二苯基蓬唑-2-基-丙酸；4,5-二苯基嗜、唑-2-基-丙烯酸；4,5-二苯基嚙.唑-2-基-乙酸；4，5-二-(4'-氯苯基)-鳴.唑-2-基-丙酸；4-(4'-溴苯基)-5-苯基噪唑-2-基-丙酸；4-(4-羥基苯基)-5-苯基-2-嗜唑丙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺?；?苯基]-2-嚙唑丙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺?；?苯基]-2-鳴.唑乙酸；4-(4-氟苯基)-5-[4_(曱磺?；?苯基]-2_嗜'.哇丁酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-(3，4-二氯苯基)]-2-口惡.峻乙酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-(3-氯-4-氟苯基)]-2-嗜.唑乙酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)]-2-。惡唑乙酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氯苯基)]-2-嗜、唑乙酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-笨基]-2-鳴唑丁酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-苯基]-2-。惡唑丙酸；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，4-二氟苯基)]-2-吸峻乙酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-苯基]-2-。惡唑乙酸；[4-(4-甲基磺?；交?-5-苯基]-2-嗜唑丁酸；[4-(4-曱基磺?；交?-5-苯基]-2-嚙.唑丙酸；[4-(4-氨基磺?；交?-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-2-噁唑基]-(1-溴乙酸；5-(4-硝基苯基)-4-苯基-2-。惡唑-2-基丙酸；5-(4'-氟苯基)-4-苯基。惡唑-2-基-丙酸；5-(4-羥基苯基)-4-苯基-2-嚙.唑丙酸；5-(4-氟苯基)-4-[4-(曱基磺?；?苯基]-2-。惡唑丙酸；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-嗜,唑乙酸；0(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噫唑乙酸；[5-(4-氨基磺?；交?-4-苯基]-2-嚙.唑丁酸；[5-(4-氨基磺?；交?-4-苯基]-2-噁,唑丙酸；[5-(4_氛基磺?；交?_4_苯基]_2_^唑丙酸。20.2-氨基乙醇與嚙,丙。秦或其衍生物的鹽，其中，所述其衍生物由權(quán)利要求1中的通式I來定義，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R"、"芳基"及其生物電子等排物是如權(quán)利要求l所定義的。21.如權(quán)利要求l~19中任一項(xiàng)所定義的皮膚病用組合物用于制備治療受治者中的炎性皮膚病的藥物的應(yīng)用。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述炎性皮膚病與皮膚中的過敏反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚中的過敏反應(yīng)引起。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述炎性皮膚病與皮膚中的I型過敏或IV型過敏反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚中的I型過敏或IV型過敏反應(yīng)引起。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述炎性皮膚病選自以下組成的組普通粉刺、成人濕滲、脫毛癥、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性濕滲、干性濕滲、異位性濕疹、手部濕疹、異位性皮炎、癌、兒童濕滲、手或腳的慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕滲、盤形濕滲、昆蟲叮咬炎癥、藥物誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)、皰疹樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕疹、大皰性表皮松解、紅皮癥、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、手部濕滲、手和腳部皮炎、尋常鱗癬、嬰兒濕滲、圓錐形角膜、毛發(fā)角化病、慢性單純苔癬、扁平苔癬、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰掩、光照性皮膚病、玫瑰糠疹、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮褲、結(jié)節(jié)性癢滲、紅斑痤瘡、疥瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格倫氏病、停滯性皮炎、亞急性皮膚紅斑、曬傷、全身性紅斑狼掩的皮膚表現(xiàn)、白癜風(fēng)和蕁麻滲。25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述炎性皮膚病是濕疹。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中，濕滲選自以下組成的組異位性皮炎、手部濕疹、嬰兒濕疹、兒童濕疹、成人濕疹、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬、手和足部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕疹、錢幣狀濕滲、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過度治療性皮炎、手部濕疹、干性濕疹、停滯性皮炎、慢性單純苔褲、脂溢性皮炎、皮脂溢和牛皮癬。27.如權(quán)利要求l-19中任一項(xiàng)所限定的皮膚病用組合物用于制備治療受治者皮膚中的瘙癢的藥物的應(yīng)用。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與皮膚病相關(guān)，或者由皮膚病引起。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與皮膚中的超敏反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚超敏反應(yīng)引起。30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與皮膚中的IV型或I型過敏反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚中的IV型或I型過敏反應(yīng)引起。31.根據(jù)權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中，瘙癢與皮膚病相關(guān)或者由皮膚病引起，所述皮膚病選自以下組成的組普通粉刺、成人濕滲、脫毛癥、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性濕瘆、干性濕滲、異位性濕滲、手部濕滲、異位性皮炎、癌、兒童濕滲、手或腳的慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕疹、盤形濕滲、昆蟲叮咬炎癥、藥物誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)、皰滲樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕滲、大皰性表皮松解、紅皮癥、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、手部濕疹、手和腳部皮炎、尋常鱗癬、嬰兒濕疹、圓錐形角膜、毛發(fā)角化病、慢性單純苔癬、扁平苔癬、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光照性皮膚病、玫^i康滲、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮癬、結(jié)節(jié)性癢疹、紅斑痤瘡、齊瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格倫氏病、停滯性皮炎、亞急性皮膚紅斑、曬傷、全身性紅斑狼瘡的皮膚表現(xiàn)、白癜風(fēng)和蕁麻滲。32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與濕瘆相關(guān)，或者由濕瘆引起。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中，濕滲選自以下組成的組異位性皮炎、手部濕滲、嬰兒濕疹、兒童濕疹、成人濕疹、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬、手和足部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕滲、錢幣狀濕滲、過敏性接觸性皮炎、刺激性過敏性皮炎、過度治療性皮炎。34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與干性濕滲、老年瘙癢、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢相關(guān)或者由它們引起。35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與皮膚病相關(guān)或者由皮膚病引起，所述皮膚病選自以下組成的組昆蟲叮咬炎癥、大皰性類天皰瘡、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皰滲樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔癬、慢性單純苔癬、虱病、結(jié)節(jié)性癢滲、橋掩、曬傷和蕁麻滲。36.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與系統(tǒng)性藥療法相關(guān)，或者由系統(tǒng)性藥療法引起。37.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與暴露于水相關(guān)或者由暴露于水引起。38.根據(jù)權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，瘙癢與系統(tǒng)性疾病相關(guān)或者由系統(tǒng)性疾病引起，所述系統(tǒng)性疾病選自以下組成的組糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、曱狀腺功能減退癥、曱狀旁腺失調(diào)、類癌瘤綜合癥、肝病、妊娠、肝內(nèi)膽汁淤積、梗阻性黃疰(在膽道中或肝外)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、藥物誘導(dǎo)的膽汁郁積、慢性腎功能衰竭、尿毒癥、紅細(xì)胞增多癥、鐵缺乏癥、何杰金氏病、蕈樣霉菌病、淋巴肉瘤、十曼性白血病、myleomatosis、病變蛋白血癥、月巴大細(xì)胞病、fflV、賽雜瑞氏綜合癥(T細(xì)胞淋巴瘤)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨球蛋白血癥、蕈樣霉菌病、良性y-球蛋白病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、血液和淋巴組織增生障礙、癌擴(kuò)散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌、腦部腫瘤、多發(fā)性硬化癥和腦瘤。39.根據(jù)權(quán)利要求2138中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述受治者是人、狗、貓或馬。40.用于治療炎性皮膚病的方法，其中，該方法包括將如權(quán)利要求119中任一項(xiàng)所限定的皮膚病組合物給藥于需要該組合物的受治者的皮膚。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮膚病與皮膚中的超敏性反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚中的超敏性反應(yīng)引起。42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮膚病與皮膚中的I型或IV型過敏反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚中的I型或IV型過敏反應(yīng)引起。43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮膚病選自以下組成的組普通粉刺、成人濕滲、脫毛癥、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性濕滲、干性濕滲、異位性濕疹、手部濕疹、異位性皮炎、癌、兒童濕疹、手或腳的慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕滲、盤形濕疹、昆蟲叮咬發(fā)炎、藥物誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)、皰疹樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕疹、大皰性表皮松解、紅皮癥、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、手部濕滲、手和腳部皮炎、尋常鱗癬、嬰兒濕滲、圓錐形角膜、毛發(fā)角化病、慢性單純苔癬、扁平苔癬、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光照性皮膚病、玫瑰糠疹、壞疽性膿皮病、汗皰、牛皮癬、結(jié)節(jié)性癢疹、紅斑痤瘡、疥瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格倫氏病、停滯性皮炎、亞急性皮膚紅斑、曬傷、全身性紅斑狼掩的皮膚表現(xiàn)、白癜風(fēng)和蕁麻滲。44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中，所述炎性皮膚病是濕疹。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，濕疹選自以下所組成的阻異位性皮炎、手部濕瘆、嬰兒濕疹、兒童濕疹、成人濕疹、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬、手和足部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕疹、錢幣狀濕疹、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過度治療性皮炎、手部濕滲、干性濕疹、停滯性皮炎、慢性單純苔癬、脂溢性皮炎、皮脂溢和牛皮癬。46.用于治療皮膚中的瘙癢的方法，其中，該方法包括將如權(quán)利要求l~19中任一項(xiàng)所限定的皮膚病用組合物給藥于需要該組合物的受治者的皮膚。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與皮膚病相關(guān)或由皮膚病引起。48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與皮膚過敏反應(yīng)相關(guān)或由皮膚過敏反應(yīng)引起。49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢伴與皮膚中的I型或IV型過敏反應(yīng)相關(guān)，或者由皮膚中的I型或IV型過敏反應(yīng)引起。50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與皮膚病相關(guān)或由皮膚病引起，所述皮膚病選自以下組成的阻普通粉刺、成人濕疹、脫毛癥、過敏性接觸性皮炎、變應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性濕疹、干性濕疹、異位性濕疹、手部濕滲、異位性皮炎、癌、兒童濕滲、手或腳的慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕滲、盤形濕滲、昆蟲叮咬發(fā)炎、藥物誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)、皰疹樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕滲、大皰性表皮松解、紅皮癥、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、手部濕疹、手和腳部皮炎、尋常鱗癬、嬰兒濕疹、圓錐形角膜、毛發(fā)角化病、慢性單純苔癬、扁平苔癬、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光照性皮膚病、玫瑰糠疹、壞疽性膿皮病、汗皰、牛皮癬、結(jié)節(jié)性癢疹、紅斑痤瘡、疥瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢、硬皮病、斯耶格倫氏病、停滯性皮炎、亞急性皮膚紅斑、曬傷、全身性紅斑狼瘡的皮膚表現(xiàn)、白癜風(fēng)和蕁麻疹。51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與濕疹相關(guān)或者由濕疹引起。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中，濕疹選自以下組成的組異位性皮炎、手部濕疹、嬰兒濕疹、兒童濕疹、成人濕疹、毛發(fā)角化病、尋常鱗癬、手和足部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤形濕疹、錢幣狀濕滲、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過度治療性皮炎。53.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與干性濕疹、老年性瘙癢、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢相關(guān)，或者由它們引起。54.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與皮膚病相關(guān)或者由皮膚病引起，所述皮膚病選自以下組成的組昆蟲叮咬炎癥、大皰性類天皰瘡、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、皰療樣皮炎、毛囊炎、扁平苔癬、慢性單純苔癬、虱病、結(jié)節(jié)性癢滲、濟(jì)瘡、曬傷和蕁麻滲。55.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與系統(tǒng)性藥療法相關(guān)或者由系統(tǒng)性藥療法引起。56.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與暴露于水相關(guān)或者由暴露于水引起。57.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，瘙癢與系統(tǒng)性疾病相關(guān)，所述系統(tǒng)性疾病選自以下組成的組糖尿病、曱狀腺功能亢進(jìn)癥、曱狀腺功能減退癥、曱狀旁腺失調(diào)、類癌瘤綜合征、肝病、妊娠、肝內(nèi)膽汁淤積、梗阻性黃疸(在膽道或肝外)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、藥物誘導(dǎo)的膽汁郁積、慢性腎衰竭、尿毒癥、紅細(xì)胞增多癥、鐵缺乏癥、何杰金氏病、蕈樣霉菌病、淋巴肉瘤、慢性白血病、myleomatosis、病變蛋白血癥、肥大細(xì)胞病、HIV、賽雜瑞氏綜合癥(t細(xì)胞淋巴瘤)、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨球蛋白血癥、蕈樣霉菌病、良性y-球蛋白病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、血液學(xué)和淋巴組織增生障礙、癌擴(kuò)散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌、腦部腫瘤、多發(fā)性硬化癥和腦瘤。58.才艮據(jù)權(quán)利要求40或46所述的方法，其中，所述受治者是人、狗、貓或馬。全文摘要本發(fā)明涉及適合于治療皮膚病的丙嗪或其緊密相關(guān)化合物的皮膚病組合物，其中，選自蛋白酪氨酸激酶Syk、蛋白酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中的至少兩種酶在調(diào)控皮膚病中起作用。本發(fā)明還包括用于治療瘙瘁的皮膚病組合物。文檔編號(hào)A61K31/421GK101189009SQ200680010938公開日2008年5月28日申請日期2006年3月30日優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日發(fā)明者莫滕·斯洛斯·韋德納申請人:艾升制藥公司