專利名稱：：用于治療肺動(dòng)脈高血壓的羅氟司特的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及羅氟司特(Roflumilast)、其藥學(xué)可接受的鹽、氮-氧化物和氮-氧化物藥學(xué)可接受的鹽用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的用途。此外，本發(fā)明涉及羅氟司特、其藥學(xué)可接受的鹽、氮-氧化物和氮-氧化物藥學(xué)可接受的鹽與PDE5抑制劑的組合；以及包含這些組合的藥物組合物、組合產(chǎn)品和藥盒在治療肺動(dòng)脈高血壓中的用途。發(fā)明的背景在國(guó)際專利申請(qǐng)W09837894中，公開了磷酸二酯酶抑制劑與腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑或鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑的組合物特別用于治療肺動(dòng)脈高血壓。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO9509636中，公開了治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括氣管內(nèi)或支氣管內(nèi)給個(gè)體施用有效量的選自環(huán)核苷酸、磷酸二酯酶抑制劑、氧化亞氮前體、氧化亞氮供體和氧化亞氮類似物的藥物，從而降低肺循環(huán)血管阻力。在Cardiovasc.Rev&Rep2002;23，pp274-279中，MartinR.Wilkins等人回顧了磷酸二酯酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高血壓中的用途。在AmJPhysiolLungCellMolPhysiol288:L103-L115,2005中，公開了cAMP磷酸二酯酶抑制劑增強(qiáng)了前列腺環(huán)素類似物對(duì)缺氧性肺血管重構(gòu)的作用。在CurrentOpinionmInvestigationalDrugs20056(3),pp283-288中，WangD等人描述了使用PDE4抑制劑用于抗高血壓治療的新方法。在CurrentOpinionmInvestigationalDrugs20023(8)中，ReidP描述了羅氟司特在體內(nèi)代謝為羅氟司特-N-氧化物，這兩個(gè)化合物在大多數(shù)試驗(yàn)條件下作用方式相似。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO03070279中，公開了包含PDE4抑制劑(舉一個(gè)唯一的例子是含有羅氟司特的組合物)的口服劑型用于治療或預(yù)防包括COPD在內(nèi)的被認(rèn)為通過(guò)使用PDE4抑制劑可治療或可預(yù)防的所有疾病。月申動(dòng)脈高血壓(PH)的定義為l水息時(shí)月申動(dòng)脈平均壓(PAP)〉25mmHg或者運(yùn)動(dòng)時(shí)〉30mmHg。才艮據(jù)EuropeanSocietyofCardiology在2004年發(fā)表的目前診斷和治療肺動(dòng)脈高血壓的指導(dǎo)方4十(EurHeartJ25:2243-2278;2004)，PH的臨床形式分為(1)肺動(dòng)脈高血壓(PAH),(2)與左心疾病相關(guān)的PH，(3)與肺呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧相關(guān)的PH,(4)慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的PH,(5)其他起源(例如肉樣瘤病)的PH。第(l)組包括例如特發(fā)性和家族性的PAH以及結(jié)締組織病(例如硬皮病、CREST)、先天性全身性肺分流(congenitalsystemictopulmonaryshunts)、門靜脈高血壓、HIV、才聶取藥物和毒素(例如anorexigens)引起的PAH。在COPD中出現(xiàn)的PH分入第(3)組。小肺動(dòng)脈(直徑小于500pm)的肌組織化被廣泛地公認(rèn)為PAH的一般病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(第1組)，然而，它還可出現(xiàn)在其他形式的PH中，例如基于COPD或血栓形成和/或血栓栓塞性疾病的PH。PH的其它病理解剖特征是以(肌)成纖維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增殖、內(nèi)皮損傷和/或增殖和血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為基礎(chǔ)的內(nèi)膜增厚。末梢肺動(dòng)脈脈管系統(tǒng)重構(gòu)導(dǎo)致肺循環(huán)血管阻力增加、連續(xù)性右心衰竭和死亡。同時(shí)背景治療和更加普通的措施例如口服抗凝血藥、利尿劑、地高辛和氧供應(yīng)仍然列于當(dāng)前的指導(dǎo)方針中，但不期望這些治療千擾肺動(dòng)脈重構(gòu)的原因和機(jī)制。一些PAH患者也可受益于0&++-拮抗劑，特別是那些對(duì)血子畸變尤其增加了內(nèi)皮素-1形成，減少了前列腺環(huán)素(PGi:)產(chǎn)生和消弱了PAH脈管系統(tǒng)中的eNOS活性。通過(guò)ETA-受體起作用的內(nèi)皮素-l對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞是促有絲分裂的，促發(fā)了急性血管收縮。在證明改善了臨床端點(diǎn)例如平均PAP、PVR或6分鐘步行測(cè)驗(yàn)之后，口服ETA/ETB-拮抗劑波生坦近來(lái)被批準(zhǔn)在EU和美國(guó)用于治療PAH。然而，波生坦增加了肝酶，并且常規(guī)的活體試驗(yàn)是強(qiáng)制性的。目前選擇性的ETA拮抗劑如sitaxsentan或ambrisentan都在詳細(xì)審查之中。作為PGl2類似物對(duì)前列腺環(huán)素缺乏的PAH替換管理的另一個(gè)策略，可采用依前列醇、treprostmil、口服貝前列素或伊洛前列素。前列腺環(huán)素作為血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度有絲分裂的抑制劑，用于增加cAMP生成。靜脈注射的前列腺環(huán)素(依前列醇)顯著改善了特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓的生存率以及運(yùn)動(dòng)能力，并在1990年中期在北美和一些歐洲國(guó)家獲得了批準(zhǔn)。然而，由于其半衰期短，依前列醇不得不通過(guò)持續(xù)靜脈輸注來(lái)給藥，雖然可行，但是這是不舒服的、復(fù)雜的和昂貴的。另外，由于前列腺環(huán)素的全身效應(yīng)，不利事件經(jīng)常發(fā)生?？晒┨娲那傲邢侪h(huán)素類似物是treprostinil,它最近在美國(guó)被批準(zhǔn)用于PAH治療，通過(guò)持續(xù)皮下輸注和遞送，貝前列素，第一個(gè)生物學(xué)穩(wěn)定的且口服有活性的PG^類似物，它已經(jīng)在日本被批準(zhǔn)用于治療PAH。與其它形式的肺動(dòng)脈高血壓相比，患有特發(fā)性PAH的患者的治療曲線似乎更有利，在貝前列素給藥后與全身性血管舒張有關(guān)的副作用和treprostinil治療下的輸注部位的局部疼痛是經(jīng)常發(fā)生的。前列腺環(huán)素類似物伊洛前列素經(jīng)由氣霧吸入途徑的給藥最近在歐洲被批準(zhǔn)了。它對(duì)運(yùn)動(dòng)能力和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的有益效果將被平衡至更高的給藥頻率，包括從適當(dāng)?shù)难b置中每天吸入6-12次。如在肺動(dòng)脈高血壓中所報(bào)道的，受損的內(nèi)皮氧化亞氮形成的功能性后果可被肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)的選擇性磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制劑克服。當(dāng)然，選擇性PDE5抑制劑西地那非被證明可改善PAH的肺血液動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力。大部分這些新的治療都主要致力于平滑肌細(xì)胞的功能，然而，除了肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞以外，內(nèi)皮細(xì)胞以及血管周圍的巨噬細(xì)胞和T--淋巴細(xì)胞都被認(rèn)為有助于肺動(dòng)脈高血壓的發(fā)展。盡管以上提及了不同的治療方法，但是在肺動(dòng)脈高血壓中減輕疾病負(fù)荷所必需的藥物是昂貴的。因此本發(fā)明的目的是提供用于預(yù)防或根治治療肺動(dòng)脈高血壓的可用的藥物組合物，其克服了一些或全部上述缺點(diǎn)。發(fā)明的描述通過(guò)使用式1.1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其藥學(xué)可接受的鹽和/或式1.2化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以令人驚奇地治療肺動(dòng)脈高血壓。式1.1化合物的國(guó)際非專利藥品名稱(INN)為羅氟司特[3-環(huán)丙基-甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺]。式1.2化合物為羅氟司特-N-氧化物[3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,S-二氯-l-氧化-吡啶-4-基)苯曱酰胺]。羅氟司特、其藥學(xué)可接受的鹽和其N-氧化物的制備，以及這些化合物作為PDE4-抑制劑的用途描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO9501338中。包含在式1.1和1.2化合物的"藥學(xué)可接受的鹽"的范圍內(nèi)的鹽是指這些化合物的無(wú)毒鹽，這些無(wú)毒鹽通常是通過(guò)將游離堿與適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)或者通過(guò)將酸與適宜的有機(jī)或無(wú)才幾;威反應(yīng)而制備的。要特別提及的是通常用于藥學(xué)的藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。尤其適宜的是與酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)-苯曱酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、曱苯磺酸、甲磺酸或l-羥基-2-萘酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽。與堿形成的藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例可提及鋰、鈉、鉀、4丐、鋁、鎂、鈦、銨、葡曱胺或胍鹽?？梢岳斫獾氖鞘?.1和1.2化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽也可以它們的藥學(xué)可接受的溶劑化物的形式存在，尤其是它們的水合物的形式。本文使用的詞語(yǔ)"肺動(dòng)脈高血壓，，包含了不同形式的肺動(dòng)脈高血脈高血壓；與膠原血管病、先天性全身性肺分流、門靜脈高血壓、HIV感染、藥物或毒素相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與曱狀腺疾病、糖原累積病、戈謝病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高血壓；與慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、缺氧造成的肺泡換氣不足、缺氧造成的睡眠障礙性呼吸或長(zhǎng)期暴露于高海拔相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與發(fā)育異常相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；和末梢肺動(dòng)脈血栓栓塞閉塞引起的肺動(dòng)脈高血壓。術(shù)語(yǔ)"有效量"是指式1.1或式1.2化合物用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的治療有效量。在聯(lián)合治療的情況下，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指聯(lián)合組成部分的總量，其對(duì)于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓治療有效。"患者，，包括人和其它哺乳動(dòng)物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)羅氟司特降低了大鼠由缺氧或野百合堿引起的肺動(dòng)脈壓(PAP)、右心室肥大和末梢肌組織化，而全身動(dòng)脈壓和心率保持不變。因此，本發(fā)明的一方面是選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物在制備用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明第二方面涉及預(yù)防性或治愈性治療患者肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括向有該需求的所述患者施用有效量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物。如上所述，本文使用的詞語(yǔ)"肺動(dòng)脈高血壓"包括不同形式的肺動(dòng)脈高血壓。因此本發(fā)明的另一方面是選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物在制備用于預(yù)防性或治愈性治療選自特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓；家族性肺動(dòng)脈高血壓；與膠原血管病、先天性全身性肺分流、門靜脈高血壓、HIV感染、藥物或毒素相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與甲狀腺疾病、糖原累積病、戈i射病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高血壓；與慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、缺氧造成的肺泡換氣不足、缺氧造成的睡眠障礙性呼吸或長(zhǎng)期暴露于高海拔相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與發(fā)育異常相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；和末梢肺動(dòng)脈血輕r栓塞閉塞引起的肺動(dòng)脈高血壓的肺動(dòng)脈高血壓形式的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面涉及用于預(yù)防性或治愈性治療患者肺動(dòng)脈高血壓形式的方法，包括向有該需求的患者施用有效量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，其中肺動(dòng)脈高血壓的表現(xiàn)選自特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓；家族性肺動(dòng)脈高血壓；與膠原血管病、先天性全身性肺分流、門靜脈高血壓、HIV感染、藥物或毒素相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與曱狀腺疾病、糖原累積病、戈謝病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高血壓；與慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、缺氧造成的肺泡換氣不足、缺氧造成的睡眠障礙性呼吸或長(zhǎng)期暴露于高海拔相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與發(fā)育異常相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；和末梢肺動(dòng)脈血栓栓塞閉塞引起的肺動(dòng)脈高血壓。羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽可以本領(lǐng)域可用的任何通?？山邮艿慕o藥模式向有治療需求的患者給藥。適宜給藥模式的示例性的實(shí)例包括口服、靜脈、鼻、胃腸外、經(jīng)皮和直腸遞送以及吸入給藥。羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽最優(yōu)選的給藥模式是口服。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽通過(guò)靜脈輸注或注射給藥。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽通過(guò)給藥。典型地，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽將以包含羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽和至少一種藥學(xué)可接受的輔料的藥物組合物的形式施用。藥物組合物是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或者熟悉的方法來(lái)制備的。作為藥物組合物，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽如此使用或者優(yōu)選地與至少一種藥學(xué)可接受的輔料聯(lián)合使用，例如片劑、包衣片劑、膠嚢、小膠嚢、栓劑、乳劑、混懸劑、凝膠或溶液的形式，活性化合物的含量有利地為0.1到99.9wt%,優(yōu)選5到95wt%,更加優(yōu)選20到80wt%，其中，通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x4,輔物給;形式:例如持續(xù)釋放形式或腸道形i)。'''^本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)對(duì)輔料是熟悉的，這些輔料適合于所需的藥物制劑。作為藥學(xué)可接受的輔料，任何已知適于制備藥物組合物的輔料都可以使用。其實(shí)例包括但不限于溶劑、賦形劑、分散劑、溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、載體、填充劑、粘合劑、增稠劑、絡(luò)合劑、崩解劑、緩沖劑、滲透促進(jìn)劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、包衣衣料、推進(jìn)劑、張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和染料。尤其是，使用了適合于所需制劑和所需給藥模式的輔料。適當(dāng)?shù)牧_氟司特和羅氟司特-N-氧化物口服劑型描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO03070279中。羅氟司特或羅氟司特-N-氧化物還可以氣霧劑的形式給藥；固體、液體或混合組合物的氣霧劑顆粒優(yōu)選直徑為0.5-10|Lim,有利地是2-6pm。氣霧劑的發(fā)生可以例如通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)噴射霧化器或超聲霧化器，通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量氣霧劑或微粉化活性化合物從吸入膠嚢中無(wú)推進(jìn)劑給藥來(lái)進(jìn)行。根據(jù)所用的吸入劑體系，除了活性化合物以外，給藥形式另外含有必需的賦形劑，例如，推進(jìn)劑(例如計(jì)量氣霧劑中的氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填充劑(例如千粉吸入劑中的乳糖)，或如果適當(dāng)?shù)脑挘€有另外的活性化合物。對(duì)于吸入劑目的，大量裝置是可利用的，利用對(duì)于患者來(lái)說(shuō)盡可能正確的吸入技術(shù)，利用這些裝置可以生成最佳顆粒大小的氣霧劑并給藥。除了使用適配器(間隔器、膨脹器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic),以及發(fā)射吹氣噴霧的自動(dòng)裝置(Autohaler)以外，對(duì)于計(jì)量氣霧劑來(lái)說(shuō)，尤其是在干粉吸入裝置的情況下，大量技術(shù)解決方案是可用的(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohale^或歐洲專利申請(qǐng)EP0505321中描述的吸入器)，使用它們可以獲得活性化合物的最佳給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是活性化合物的最佳劑量可以根據(jù)患者的體重、年齡和一般情況和患者對(duì)活性化合物的響應(yīng)行為而變化。對(duì)口服施用3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺(羅氟司特)來(lái)說(shuō)，日劑量(對(duì)于成年患者)在50-1000)Lig的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50-500pg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在250-500pg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天給藥一次。對(duì)靜脈內(nèi)施用3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-仏(3,5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺(羅氟司特)來(lái)說(shuō)，日劑量(對(duì)于成年患者)在50-500pg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在150-300pg的范圍內(nèi)。為了治療肺動(dòng)脈高血壓，羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽可與PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽聯(lián)合施用。根據(jù)本發(fā)明可與羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽聯(lián)合使用的PDE5抑制劑的非限制性實(shí)例列于下述表1。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>因此，本發(fā)明進(jìn)一步的方面是含有一定量選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，和一定量PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量。高血壓中的用途。本發(fā)明又一方面提供了選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物聯(lián)合PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒中的用途。羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽可以同時(shí)、連續(xù)或分別給藥。為了這個(gè)效果，活性化合物的組合可以配制在單個(gè)制劑(藥物組合物)或分開的制劑(組合產(chǎn)品或藥盒)中。因此，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了包含藥物制劑的藥物組合物，所述藥物制劑包括一定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，一定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量，和至少一種藥學(xué)可接受的輔劑。上述藥物組合物提供用于羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽與PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽混合的給藥，因此以單個(gè)制劑存在?？晒┻x擇地，羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽可以分開的制劑的形式存在，其中，那些制劑中至少一種含有羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽，至少一種含有PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。因此，進(jìn)一步提供了含有下列組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物；(B)—定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽；其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量，并且其中各個(gè)組分(A)和(B)與至少一種藥學(xué)可接受的輔劑混合。藥盒含有下列組分(A)包括一定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的輔劑混合的藥物制劑；(B)包括一定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種藥學(xué)可接受的輔劑混合的藥物制劑；其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量。羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的同時(shí)給藥可以通過(guò)向有肺動(dòng)脈高血壓治療需求的患者施用一個(gè)劑量形式的本發(fā)明的藥物組合物來(lái)完成，例如單個(gè)膠囊、片劑或注射劑。組合產(chǎn)品以及藥盒的組分(A)和(B)可在肺動(dòng)脈高血壓治療期間連續(xù)或分別給藥。羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的連續(xù)或分別給藥可以通過(guò)向有肺動(dòng)脈高血壓治療需求的患者施用(多個(gè))分開劑量形式的本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)來(lái)完成，例如分開的膠嚢、片劑或注射劑。在替換方案中，組分(A)和(B)中的一個(gè)可配制成片劑或膠嚢，另一個(gè)組分可配制成例如通過(guò)注射或吸入纟會(huì)藥。連續(xù)給藥包括在本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)的給藥期間有一個(gè)短間隙(例如，需要該時(shí)間來(lái)在一個(gè)片劑之后吞咽另一個(gè)片劑)。分開給藥包括在本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)的給藥期間既可有相對(duì)短的間隙又可有相對(duì)長(zhǎng)的間隙。然而，對(duì)于本發(fā)明目的來(lái)說(shuō)，至少一種組分被施用，同時(shí)另一種組分對(duì)所治療的患者仍然有效。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)所治療的患者的作用是協(xié)同作用。以本發(fā)明的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒形式的羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的聯(lián)合給藥導(dǎo)致了有效治療肺動(dòng)脈高血壓，在優(yōu)選實(shí)施方案中，這優(yōu)于單獨(dú)使用它們中的一個(gè)。而且，在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的聯(lián)合給藥對(duì)治療肺動(dòng)脈高血壓顯示出了協(xié)同效力。本文使用的術(shù)語(yǔ)"協(xié)同"指的是本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的形式的羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽與PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的組合對(duì)治療肺動(dòng)脈高血壓有效力，該效力大于它們單獨(dú)效果的總和。本發(fā)明實(shí)施方案的協(xié)同效應(yīng)包括治療肺動(dòng)脈高血壓的其它意想不到的優(yōu)點(diǎn)。這些另外的優(yōu)點(diǎn)可包括但不限于降低組合的一種或多種活性化合物的所需劑量，減小組合的一種或多種活性化合物的副作用，或使一種或多種活性化合物對(duì)需要肺動(dòng)脈高血壓治療的患者更耐受。羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物或羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的聯(lián)合給藥也可用于降低分開劑量的所需數(shù)量，從而有可能提高需要肺動(dòng)脈高血壓治療的患者的順應(yīng)性。本發(fā)明進(jìn)一步的方面是本發(fā)明的藥物組合物、藥物組合或藥盒在制備用于預(yù)防'性或治愈'性治療肺動(dòng)脈高血壓中的用途。本發(fā)明又一方面是用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括向有該需求的患者施用包含藥物制劑的藥物組合物，該藥物制劑包括一定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，一定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量，和至少一種藥學(xué)可接受的輔劑。本發(fā)明另一方面是用于預(yù)防和治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括向有該需求的患者施用含有下列組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物；(B)—定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽；其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量；其中各個(gè)組分(A)和(B)與至少一種藥學(xué)可接受的輔劑混合配置；和其中組分(A)和(B)被連續(xù)或分別施用。如上已經(jīng)提及的，可用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品和藥盒的PDE5抑制劑的非限制性實(shí)例列在表1中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑選自西地那非(CAS-No.139755-83-2)、TADALAFIL(CAS-No.171596-29-5)、伐地那非(CAS-No.224785-90-4)、UK-343664(CAS-No.215297-27-1)、UK畫357卯3(CAS-No.247580-98-9)、UK-371800(CAS-No.247582-13-4)、AVANAFIL(CAS-No.330784-47-9)、BEMINAFIL(CAS隱No.566906-50-1)、DASANTAFIL(CAS-No.405214-79-1)、UDENAFIL(CAS-No.268203-93-6)、BMS-341400(Cas-No.296250-53-8)和這些化合物藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是西地那非或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，西地那非藥學(xué)可接受的鹽是西地那非的半檸檬酸鹽、檸檬酸鹽或曱磺酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是TADALAFIL或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是伐地那非或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，伐地那非的藥學(xué)可接受的鹽是伐地那非的單鹽酸鹽或二鹽酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是UK-343664或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是UK-357903或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是UK-371800或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是AVANAFIL或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，AVANAFIL的藥學(xué)可接受的鹽是AVANAFIL的苯》黃酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是BEMINAFIL或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，BEMINAFIL的藥學(xué)可接受的鹽是BEMINAFIL的鈉鹽或乙醇胺鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是DASANTAFIL或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是UDENAFIL或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的PDE5抑制劑是BMS-341400或其藥學(xué)可接受的鹽。關(guān)于制劑的另外的信息，列在表1中的PDE5抑制劑的適宜的劑型和劑量范圍可以在下列專利/專利申請(qǐng)中找到EP0463756、WO2004072079、EP1097711、EP0967214、EP1049695、WO030U262、EP07楊68、W09849166、EP1073658、W09954333、EP1219609、WO9955708、WO0224698、WO0027848和EP1165521。PDE5抑制劑的"藥學(xué)可接受的鹽"不限于以上給出的實(shí)例。該術(shù)語(yǔ)指的是這些化合物的無(wú)毒鹽。這些藥學(xué)可接受的鹽通常是通過(guò)將游離堿與適宜的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)而制得，或者是通過(guò)將酸與適宜的有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)而制得。要特別提及的是通常用于藥學(xué)的藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。那些適宜的尤其是與下列酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、石危酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯曱酸、2-(4-羥基苯曱酰基)-苯曱酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、曱苯磺酸、甲磺酸或l-羥基-2-萘?xí)跛?。與堿形成的藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例可提及鋰、鈉、鉀、4丐、鋁、鎂、鈦、銨、葡曱胺或胍鹽?？梢岳斫獾氖?，PDE5抑制劑和它們的藥學(xué)可接受的鹽也可以它們的藥學(xué)可接受的溶劑化物的形式存在，尤其是它們的水合物的形式。給藥模式、劑型和組合劑量本發(fā)明的組合可以本領(lǐng)域可用的任何通?？山邮艿慕o藥模式向有治療需求的患者給藥。適宜給藥模式的示例性的實(shí)例包括口服、靜脈、鼻、胃腸外、經(jīng)皮和直腸遞送以及吸入給藥。片劑、包衣片劑(錠劑)、丸劑、扁膠嚢、膠囊(小膠嚢)、顆粒劑、溶液、乳劑和混懸劑例如適合于口服給藥。特別是，所述制劑可以被改變以代表例如腸道形式、速釋形式、緩釋形式、重復(fù)劑量釋放形式、延時(shí)釋放形式或持續(xù)釋放形式。所述劑型可以通過(guò)例如將片劑包衣，將片劑分成在不同條件(例如pH條件)下崩解的由數(shù)層分開的數(shù)個(gè)隔室，或者通過(guò)將活性化合物與生物可降解的聚合物偶合而獲得。吸入給藥優(yōu)選通過(guò)用氣霧劑來(lái)進(jìn)行；固體、液體或混合組合物的氣霧劑顆粒優(yōu)選直徑為0.5-10有利地是2-6)im。氣霧劑的發(fā)生可以例如通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)噴射霧化器或超聲霧化器，通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量氣霧劑或微粉化活性化合物從吸入膠嚢中無(wú)推進(jìn)劑給藥來(lái)進(jìn)行。根據(jù)所用的吸入劑體系，除了活性化合物以外，給藥形式另外含有必需的賦形劑，例如，推進(jìn)劑(例如計(jì)量氣霧劑中的氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填充劑(例如干粉吸入劑中的乳糖)，或如果適當(dāng)?shù)脑挘€有另外的活性化合物。對(duì)于吸入劑目的，大量裝置是可利用的，利用對(duì)于患者來(lái)說(shuō)盡可能正確的吸入技術(shù)，利用這些裝置可以生成最佳顆粒大小的氣霧劑并給藥。除了使用適配器(間隔器、膨脹器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic),以及發(fā)射吹氣噴霧的自動(dòng)裝置(Autohale產(chǎn))以外，對(duì)于計(jì)量氣霧劑來(lái)說(shuō)，尤其是在干粉吸入裝置的情況下，大量技術(shù)解決方案是可用的(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或歐洲專利申請(qǐng)EP0505321中描述的吸入器)，使用它們可以獲得活性化合物的最佳給藥。含有羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽和/或PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和至少一種藥學(xué)可接受的輔料的藥物組合物(制劑)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，例如通過(guò)溶解、混合、制粒、制備錠劑、磨細(xì)、乳化、包嚢、包封或凍干操作來(lái)制備。作為藥學(xué)可接受的輔料，可以使用已知適合于制備藥物組合物(制劑)的任何輔料。其實(shí)例包括但不限于溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、載體、填充劑、粘合劑、增稠劑、絡(luò)合劑、崩解劑、緩沖劑、滲透促進(jìn)劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、包衣劑、推進(jìn)劑、滲透壓、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和染料。特別地，使用適合于所需劑型和所需的給藥方式的輔料類型。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，優(yōu)選使用溶液劑(例如滅菌溶液、等滲溶液)。本發(fā)明組合的優(yōu)選給藥方式取決于特定的組合成分。如上所述，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可4妄受的鹽可以各種形式^^藥。這些形式包^l舌例如液體、半固體和固體劑型，例如液體溶液(例如可注射溶液和輸注溶液)分散體或混懸劑、片劑、丸劑、粉末、脂質(zhì)體或栓劑。優(yōu)選形式取決于預(yù)期的給藥方式和組合成分。羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽的最優(yōu)選的給藥方式是口服。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽通過(guò)靜脈輸注或注射給藥。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽通過(guò)吸入給藥。用于本發(fā)明組合物的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽也可以以本領(lǐng)域可用的任何可接受的給藥方式來(lái)給藥。PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的優(yōu)選給藥方式是口服。西地那非的檸檬酸鹽是西地那非口服給藥的優(yōu)選的鹽，然而也可使用其它藥學(xué)可接受的鹽。西地那非也可以通過(guò)吸入給藥。用于吸入給藥的西地那非的優(yōu)選劑型包括在氣霧劑噴霧器或霧化器中使用的曱磺酸西地那非的水性制劑。作為本發(fā)明組合治療的一部分，羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽以及PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽被定量成習(xí)慣單次治療的數(shù)量級(jí)，它更有可能是合理的，基于個(gè)體的作用，該作用相互肯定地影響和加強(qiáng)，以在正常地聯(lián)合施用用羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽和PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽時(shí)減少各自的劑量。如上所述，對(duì)于3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基^-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(羅氟司特)的口服給藥來(lái)說(shuō)，日劑量是(對(duì)于成人患者)在50-1000)ig的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50-500]ig的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在250-500pg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天給藥一次。對(duì)于3-環(huán)丙基-曱氧基-4-二氟曱氧基-N-P,S二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺(羅氟司特)的靜脈內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，曰劑量(對(duì)于成人患者)在50-500jug每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在150-300昭每天的范圍內(nèi)。對(duì)于口服和胃腸外對(duì)人類患者給藥來(lái)說(shuō)，PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的日劑量水平(對(duì)于成人患者)通常將在1-500mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1-200mg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1-100mg的范圍內(nèi)(以單個(gè)劑量或分開的劑量)。對(duì)于PDE5抑制劑TADALAFIL、伐地那非和西地那非來(lái)i兌，日劑量水平(對(duì)于成人患者)將優(yōu)選最高達(dá)100mg,更優(yōu)選最高達(dá)50mg,更優(yōu)選最高達(dá)20mg(以單個(gè)劑量或分開的劑量)。對(duì)于西地那非來(lái)說(shuō)，目前批準(zhǔn)的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的劑量是20mg西地那非(以含檸檬酸西地那非的口服片劑形式)一天三次。表2:優(yōu)選的組合<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>27羅氟司特BEMINAFIL28羅氟司特-N-氧化物BEMINAFIL29羅氟司特BEMINAFIL鈉30羅氟司特-N-氧化物BEMINAFIL鈉31羅氟司特BEMINAFIL乙醇胺32羅氟司特-N-氧化物BEMINAFIL乙醇胺33羅氟司特DASANTAFIL34羅氟司特-N-氧化物DASANTAFIL35羅氟司特UDENAFIL36羅氟司特-N-氧化物UDENAFIL37羅氟司特BMS-34140038羅氟司特-N-氧化物BMS-341400藥理學(xué)選擇性PDE4抑制劑羅氟司特在大鼠缺氧或野百合堿誘導(dǎo)的慢性肺動(dòng)脈高血壓中減輕肺動(dòng)脈壓(PAP)、右心室肥大和末梢肌組織化。目的藥理學(xué)研究的目的是表現(xiàn)0.5mgkg—1d"和1.5mgkg-1d"口服施用的羅氟司特對(duì)大鼠平均PAP和RV/LV+S比率以及由長(zhǎng)期缺氧或野百合堿(MCT)觸發(fā)的末梢小動(dòng)脈肌組織化的增加的影響。缺氧或MCT誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高血壓代表了研究被調(diào)查藥物以肺血管重塑為基礎(chǔ)逆轉(zhuǎn)慢性肺動(dòng)脈高血壓的可能性的被廣泛認(rèn)可的動(dòng)物模型。在MCT設(shè)置中，在預(yù)防性實(shí)例和治療性實(shí)例中都施用羅氟司特。動(dòng)物根據(jù)符合國(guó)家和國(guó)際規(guī)則的慣用指導(dǎo)方針，用成年雄性Wistar大鼠(200-250g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。慢性缺氧性肺動(dòng)脈高血壓在通風(fēng)拒(500升容積，F(xiàn)lufrance，Cachan，F(xiàn)rance)中使大鼠遭受慢性缺氧(10%o2)。為了建立缺氧環(huán)境，在通風(fēng)拒中注入室內(nèi)空氣和氮?dú)獾幕旌衔?，氣體被再循環(huán)。用氧分析^義(OxiquantM,EnviTeC-Wismar,Germany)監(jiān)測(cè)通風(fēng)拒內(nèi)的環(huán)境。用自動(dòng)指示的蘇打石灰顆粒除去二氧化碳。通過(guò)冷卻再循環(huán)回路防止過(guò)度的濕氣。通風(fēng)拒溫度維持在22-24。C。每隔一天打開通風(fēng)柜1小時(shí)以清理籠子和補(bǔ)充食物和水供應(yīng)。將含氧量正常的對(duì)照大鼠放在有相同光-暗循環(huán)的同樣的房間內(nèi)。將遭受慢性缺氧的大鼠隨機(jī)分成3組(每組8-10只動(dòng)物)第1組接受0.5mgkg-1d-羅氟司特，第2組接受1.5mgkg"d"羅氟司特，第3組接受賦形劑(methocel)。將未遭受缺氧的組作為對(duì)照組。在遭受缺氧的15天內(nèi)，通過(guò)管飼法每天一次施用羅氟司特或賦形劑。野百合堿(MCT)誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高血壓將大鼠隨機(jī)分成3組(每組8-10只動(dòng)物)兩組分別接受0.5mgkg-1d-i和1.5mgkg-1d-1羅氟司特，一組接受賦形劑。在預(yù)防性治療中，在單次皮下注射MCT(60mgkg")后立即開始通過(guò)管伺法每天一次給予實(shí)例羅氟司特或賦形劑，共給予21天。將不接受MCT的組作為對(duì)照組。在一種治療方法中，在MCT(60mg/kg皮下)給藥后21天都不處理大鼠，然后將它們隨機(jī)分成兩組，從第21天到第42天，一組接受羅氟司特(1.5mg/kg/d)p.o.,另一組接受賦形劑。肺動(dòng)脈高血壓的鑒定在治療期結(jié)束時(shí)，用戊巴比妥鈉(60mg/kg腹膜內(nèi))處死大鼠。將聚乙烯導(dǎo)管插入右側(cè)頸靜脈，并經(jīng)過(guò)右心室推入肺動(dòng)脈。將另一支聚乙烯導(dǎo)管插入右側(cè)頸動(dòng)脈。測(cè)量完肺動(dòng)脈壓(PAP)和全身動(dòng)脈壓(SAP)以后，打開胸廓，迅速取出肺，冰凍在液氮中。切開心臟并稱重，計(jì)算右心室肥大指數(shù)(右心室游離壁重量相對(duì)于中隔加左心室游離壁重量總和的比；RV/LV+S)。用福爾馬林緩沖液將右肺以擴(kuò)張狀態(tài)固定。經(jīng)過(guò)常規(guī)處理和石蠟包埋以后，將來(lái)自各片的多個(gè)切片用蘇木精和曙紅染色。在每只大鼠中，分析60個(gè)腺泡內(nèi)動(dòng)脈，將其分類為肌肉的(全部或部分)或非肌肉的，以評(píng)價(jià)肌組織化程度。另外，評(píng)價(jià)腺泡內(nèi)完全肌組織化的動(dòng)脈以測(cè)量?jī)?nèi)側(cè)壁厚度，內(nèi)側(cè)壁厚度一皮計(jì)算和表達(dá)如下指數(shù)(％)=(外徑-內(nèi)徑)/外徑x100%。統(tǒng)計(jì)分析將數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)土SEM。將非參數(shù)的Mann-Whitney檢驗(yàn)用于比較兩個(gè)組。用非參數(shù)Kmskal-Wallis檢驗(yàn)接著如果顯著就用Dunn's檢驗(yàn)進(jìn)行MCT注射后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)比較或不同治療組的數(shù)據(jù)比較。為了比較各組之間的肺血管肌組織化程度，我們?cè)谘茼樞蚍诸悶榉羌∪獾难堋⒉糠旨∪獾难芑蛲耆∪獾难苤?，使用非參?shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)或Kmskal國(guó)Wallis檢驗(yàn)。結(jié)果羅氟司特對(duì)慢性缺氧性肺動(dòng)脈高血壓的影響將大鼠暴露15天，成為慢性缺氧性發(fā)展了的肺動(dòng)脈高血壓，所述肺動(dòng)脈高血壓伴隨著右心室肥大，由肺動(dòng)脈平均壓(平均PAP)和RV/LV+S比率增加反映出來(lái)。選擇性PDE4抑制劑羅氟司特以劑量依賴性方式在0.5mgkg-1d"和1.5mgkg"d"的劑量下(p〈0.05相對(duì)于賦形劑)都降低了由慢性缺氧增大的平均PAP(表3)。全身動(dòng)脈壓和心率不受治療方案影響。同時(shí)，與0.5mgkg-1d-1的羅氟司特相比，1.5mgkg"d-1的羅氟司特(pO.Ol相對(duì)于賦形劑)更大程度地部分逆轉(zhuǎn)了持續(xù)性缺氧后RV/LV十S比率的增加(表3)。末梢肺小動(dòng)脈的肌組織化增加可引起PAP增大和右心室肥大。羅氟司特顯著地(pO.OOl)減小了由15天慢性缺氧所增加的末梢肌組織化，與0.5mgkg"d"相比，1.5mgkg-'d"具有較高的效力(表3)。表3:在大鼠慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高血壓中羅氟司特對(duì)肺動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)和末梢肺動(dòng)脈^L組織化的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>羅氟司特對(duì)MCT-誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高血壓的發(fā)展的影響野百合堿在大鼠中產(chǎn)生了嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高血壓，其特征是21天后平均PAP、RV/LV+S和末梢肺動(dòng)脈肌組織化的顯著增加。與0.5mgkg-1d"相比(pO.05相對(duì)于賦形劑)，1.5mgkg"d"的羅氟司特(p〈0.01相對(duì)于賦形劑)以更高的效力降低了平均PAP和右心室肥大。肺循環(huán)的這些血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善被選擇性PDE4抑制劑引起的末梢肺動(dòng)脈肌組織化劑量依賴的顯著(pO.001)降低所補(bǔ)充(表4)。表4:在野百合堿(MCT)-誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高血壓中羅氟司特對(duì)肺動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)和末梢肺動(dòng)脈肌組織化的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在治療方法中，在MCT后21天開始，即當(dāng)肺血管重構(gòu)和隨后增大的PAP和右心室肥大明顯時(shí)，施用羅氟司特(1.5mg/kg/d)p.o.或賦形劑。在又一個(gè)3周以后(即第42天)，測(cè)量PAP，處死大鼠以評(píng)估RV/LV+S比率和末梢肺動(dòng)力永的"幾組織化。表5:在大鼠野百合堿(MCT)-誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高血壓中(治療方法)，從第21天開始，羅氟司特(1.5mg/kg/d)p.o.對(duì)肺動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)和末梢肺動(dòng)脈的肌組織化的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>正如所預(yù)期的，在賦形劑組中從第21天到第42天，肺動(dòng)脈壓(PAP)和右心室肥大(RV/LV+S)比率進(jìn)一步增大。然而，從第21天用羅氟司特治療降低了PAP和RV/LV+S比率，在第42天甚至超過(guò)了第21天的值。這些血液動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)可能是由羅氟司特帶來(lái)的末梢肺動(dòng)脈肌組織化的顯著減少引起的。更特別地，在賦形劑組的第21天和第42天，這些小動(dòng)脈的70%被完全肌組織化了。羅氟司特從第21天開始，在第42天時(shí)顯著減少了完全肌組織化的小動(dòng)脈〉50%。完全肌組織化的肺小動(dòng)脈的側(cè)壁厚度指數(shù)[計(jì)算為(外徑-內(nèi)徑)/外徑x100%]，其在賦形劑組中在MCT后第21天增大到51±3%,在第42天維持在52±4%,在第42天時(shí)被羅氟司特(從第21天開始)顯著減小至18±2%。重要的是，與賦形劑組第21天(50±1%)和第42天(66±3%)相比，從第21天開始接受羅氟司特的大鼠在第42天完全閉塞的小動(dòng)脈比率顯著降低了(30±5%)。在MCT后，末梢肺動(dòng)脈壁內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)標(biāo)記是存在的，然而在羅氟司特(1.5mg/kg/d)組中是不存在的，這表明PDE4抑制劑有效地抑制了體內(nèi)肺動(dòng)脈平滑肌的增殖。在治療方法中，羅氟司特(1.5mg/kg/d)顯著提高了存活率。然而賦形劑組39只大鼠中的21只(54%)存活到了第42天，在羅氟司特組的24只大鼠中，17(71%)只動(dòng)物在第42天還是活的。將大鼠MCT-誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈血管重構(gòu)和接著的肺動(dòng)脈高血壓的實(shí)例放在一起，在治療方案之后施用羅氟司特(1.5mg/kg/d)引起了預(yù)先存在的肺動(dòng)脈血管重構(gòu)的部分消退，因此肺動(dòng)脈高血壓也部分消退。結(jié)論羅氟司特劑量依賴性地改善了大鼠由缺氧或野百合堿觸發(fā)的慢性肺動(dòng)脈高血壓，而全身動(dòng)脈壓和心率保持不受影響。權(quán)利要求1.選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物藥學(xué)可接受的鹽的化合物在制備用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的藥物組合物中的用途。2.權(quán)利要求1的用途，其中，藥物組合物用于預(yù)防性治療肺動(dòng)脈高血壓。3.權(quán)利要求1的用途，其中，藥物組合物用于治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓。4.根據(jù)任一權(quán)利要求l、2或3的用途，其中，化合物選自羅氟司特和羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽。5.根據(jù)任一權(quán)利要求l、2或3的用途，其中，化合物選自羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽。6.根據(jù)任一權(quán)利要求l、2或3的用途，其中，化合物是羅氟司特。7.根據(jù)任一權(quán)利要求l、2或3的用途，其中，化合物是羅氟司特-N-氧化物。8.預(yù)防性或治愈性治療患者肺動(dòng)脈高血壓的方法，所述方法包括向有該需要的所述患者施用有效量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物。9.權(quán)利要求8的方法，其中，肺動(dòng)脈高血壓的治療是預(yù)防性治療。10.權(quán)利要求8的方法，其中，肺動(dòng)脈高血壓的治療是治愈性治療。11.根據(jù)任一權(quán)利要求8、9或10的方法，其中，化合物選自羅氟司特和羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽。12.根據(jù)任一權(quán)利要求8、9或10的方法，其中，化合物選自羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽。13.根據(jù)任一權(quán)利要求8、9或10的方法，其中，化合物是羅氟司特。14.根據(jù)任一權(quán)利要求8、9或10的方法，其中，化合物是羅氟司特-N-氧化物。15.選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物藥學(xué)可接受的鹽的化合物與PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的組合在制備用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒中的用途。16.包含藥物制劑的藥物組合物，所述藥物制劑包括一定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，一定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量，和至少一種藥學(xué)可接受的輔料。17.含有下列組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，和(B)—定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量，和其中各個(gè)組分(A)和(B)與至少一種藥學(xué)可接受的輔料混合進(jìn)行制劑。18.含有下列組分的藥盒(A)包括一定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的輔料混合的藥物制劑，和(B)包括一定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種藥學(xué)可接受的輔料混合的藥物制劑，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量。19.根據(jù)任一權(quán)利要求16-18的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，肺動(dòng)脈高血壓的治療是預(yù)防性治療。20.根據(jù)任一權(quán)利要求16-18的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，肺動(dòng)脈高血壓的治療是治愈性治療。21.根據(jù)任一權(quán)利要求16-20的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，化合物選自羅氟司特和羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽。22.根據(jù)任一權(quán)利要求16-20的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，化合物選自羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽。23.根據(jù)任一權(quán)利要求16-20的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，化合物是羅氟司特。24.根據(jù)任一權(quán)利要求16-20的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，化合物是羅氟司特-N-氧化物。25.根據(jù)任一權(quán)利要求16-24的藥物組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，PDE5抑制劑選自西地那非、TADALAFIL、伐地那非、UK-343664、UK-357903、UK-371800、AVANAFIL、BEMINAFIL、DASANTAFIL、UDENAFIL、BMS-341400和這些化合物的藥學(xué)可^妄受的鹽。26.預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，所述方法包括向有該需求的患者施用包含藥物制劑的藥物組合物，所述藥物制劑包括一定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物，一定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量，和至少一種藥學(xué)可4妄受的輔料。27.預(yù)防和治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，所述方法包括向有該需求的患者施用含有下列組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的選自羅氟司特、羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽、羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物；和(B)—定量的PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽；其中第一個(gè)量和第二個(gè)量一起構(gòu)成用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的有效量；其中各個(gè)組分(A)和(B)與至少一種藥學(xué)可接受的輔料混合配制；和其中組分(A)和(B)是連續(xù)或分別施用。28.根據(jù)任一權(quán)利要求15、26或27的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓的治療是預(yù)防性治療。29.根據(jù)任一權(quán)利要求15、26或27的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓的治療是治愈性治療。30.根據(jù)任一權(quán)利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物選自羅氟司特和羅氟司特藥學(xué)可接受的鹽。31.根據(jù)任一權(quán)利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物選自羅氟司特-N-氧化物和羅氟司特-N-氧化物的藥學(xué)可接受的鹽。32.根據(jù)任一權(quán)利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物是羅氟司特。33.根據(jù)任一權(quán)利要求15、26、27、28或29的方法或用途，其中，化合物是羅氟司特-N-氧化物。34.根據(jù)任一權(quán)利要求15和26-33的方法或用途，其中，PDE5抑制劑選自西地那非、TADALAFIL、VARDENAFIL、UK-343664、UK-357903、UK-371800、AVANAFIL、BEMINAFIL、DASANTAFIL、UDENAFIL、BMS-341400和這些化合物的藥學(xué)可4妄受的鹽。35.根據(jù)任一權(quán)利要求1-15或26-34的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表選自下列的肺動(dòng)脈高血壓形式特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓；家族性肺動(dòng)脈高血壓；與膠原血管病、先天性全身性肺分流、門靜脈高血壓、HIV感染、藥物或毒素相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與曱狀腺疾病、糖原累積病、戈謝病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與肺毛細(xì)血管多發(fā)性血管瘤相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高血壓；與'l"曼性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、缺氧造成的肺泡換氣不足、缺氧造成的睡眠障礙性呼吸或長(zhǎng)期暴露于高海拔相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與發(fā)育異常相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；和末梢肺動(dòng)脈血^全對(duì)全塞閉塞引起的肺動(dòng)脈高血壓。36.根據(jù)任一權(quán)利要求1-15或26-34的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表選自下列的肺動(dòng)脈高血壓形式特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓；家族性肺動(dòng)脈高血壓；與膠原血管病、先天性全身性肺分流、門靜脈高血壓、HIV感染、藥物或毒素相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與甲狀腺疾病、糖原累積病、戈謝病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與肺毛細(xì)血管多發(fā)性血管瘤相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高血壓；與間質(zhì)性肺病、缺氧造成的肺泡換氣不足、缺氧造成的睡眠障礙性呼吸或長(zhǎng)期暴露于高海拔相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；與發(fā)育異常相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓；和末梢肺動(dòng)脈血栓栓塞閉塞引起的肺動(dòng)脈高血壓。37.根據(jù)任一權(quán)利要求35或36的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表特發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓。38.根據(jù)任一權(quán)利要求35或36的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表家族性肺動(dòng)脈高血壓。39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表與慢性阻塞性肺病相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓。40.根據(jù)任一權(quán)利要求35或36的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表與膠原血管病、先天性全身性肺分流、門靜脈高血壓、HIV感染、藥物或毒素相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓。41.根據(jù)任一權(quán)利要求35或36的方法或用途，其中，肺動(dòng)脈高血壓代表與曱狀腺疾病、糖原累積病、戈謝病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病或脾切除相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓。全文摘要本發(fā)明涉及羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽治療肺動(dòng)脈高血壓的用途。本發(fā)明還涉及羅氟司特、羅氟司特-N-氧化物或它們兩者之一的藥學(xué)可接受的鹽與PDE5抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽聯(lián)合治療肺動(dòng)脈高血壓的用途。文檔編號(hào)A61K31/44GK101163476SQ200680013022公開日2008年4月16日申請(qǐng)日期2006年4月12日優(yōu)先權(quán)日2005年4月19日發(fā)明者A·哈特澤爾曼,C·舒特,D·馬克斯,H·特諾,R·博梅,S·埃達(dá)希比,S·阿諾特申請(qǐng)人:尼科梅德有限責(zé)任公司