專(zhuān)利名稱(chēng)：：腹膜透析液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉^Ji于腎不全患者等使用的腹膜透析液，更*^,涉及一種具有良好生物適應(yīng)性的含有一種或兩種以Jii逸自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-^ifi酸2-葡萄糖苷的糖的^J^透沖/M背景狀MM透析是腎不全患者用來(lái)維持生命的重要方法，該方法通過(guò)向患者雌內(nèi)^Ai^析a交換或除去患者J^M的毛細(xì)血管內(nèi)的廢棄物和7jc^。與腎不全的另一個(gè)^4性療法血^ii才/沐比，由于其具有不一定需要大型裝置"i更^^和醫(yī)生護(hù)士幫助的優(yōu)點(diǎn)，受到希望回歸社會(huì)生活的患者;sj^離醫(yī)療設(shè)備訪問(wèn)困難的患者的廣泛接變。然而，^M透析療法具有以下列舉的數(shù)種缺點(diǎn)。首先，賄市售的幾乎全部透枰液#^有葡萄辦為滲妙劑，這導(dǎo)致產(chǎn)生多種問(wèn)題。例如，由于患者體內(nèi)^p及收葡萄糖，導(dǎo)致產(chǎn)生j6ii^tJi升、月旨質(zhì)代謝異常、JIM硬化引起的ft7K不良等問(wèn)題。Jtb^卜，ii^在調(diào)節(jié)透析液pH的關(guān)聯(lián)問(wèn)l在現(xiàn)在的^j^透析液中，為了維持高壓蒸氣滅菌時(shí)透析液中的葡萄糖的穩(wěn)定性，必須將透析液調(diào)成it^性的，但是向內(nèi)頻繁注射酸性液體，將對(duì)^t^^間皮細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。jth^卜，已知在4f^有葡萄糖的透析液調(diào)成酸性的情況中，經(jīng)過(guò)高壓蒸U菌或長(zhǎng)刺W^將在^^透析液中產(chǎn)生對(duì)人^"害的葡萄糖分,5-羥曱^醛(例如，參見(jiàn)特開(kāi)平8-71146號(hào)專(zhuān)利公報(bào))。因此，一直以來(lái)研究者研究了如何較少產(chǎn)生葡萄糖分解物的方法。例如，除去透析液中的上述分解物的方法、滅菌方法及滅菌條件的改變等。然而，作為主要的滲透壓劑，只要透析液中存在葡萄糖，透析液中就不可能完全不含有葡萄糖分解產(chǎn)物。j^卜，含有葡萄糖的透析^WJ!t內(nèi)給藥后，一旦長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有交換透析液，葡萄糖將被吸4^'j毛細(xì)血管內(nèi)，隨時(shí)間4N多產(chǎn)生m^m生能低下的^泉。因此，提出了^^葡萄糖以外的辦為^*￡劑。例如，^^t及多糖類(lèi)、3^J^SJ定粉加水分解物的葡萄糖聚合物等(例如，參J^開(kāi)平10-94598號(hào)專(zhuān)利公報(bào)、特開(kāi)平8-85701號(hào)專(zhuān)利公報(bào))。然而，這些滲透壓劑條非常高，并且，沒(méi)有充分確認(rèn)其在長(zhǎng)期^^的生物"^4Ht，并且由于易分解。由于這些原因，這些滲逸!i劑i^殳有在產(chǎn)業(yè)中實(shí)際應(yīng)用。j^卜，還提出了含有^ILiJ瞎、L-抗壞血酸的物質(zhì)作為滲it^劑(例如，參M開(kāi)平11-71273號(hào)專(zhuān)利公報(bào))，這些物質(zhì)在^M透析液的^f^急定性方面具有加壓滅菌等時(shí)候分解、與，成分U^等、會(huì)產(chǎn)生褐變物質(zhì)等的問(wèn)題。因iH^望開(kāi)發(fā)一種^M的滲i^劑的雌透析液。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)^liH種生物適應(yīng)性高、具有良好的^^脈^^急定性的JTOt:沖個(gè)液。本發(fā)明人為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，銳意研究，在電解質(zhì)和滲妙劑為主要成分的^M透析紗面，意夕卜賦現(xiàn)^^I一種或兩種以Ji^自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-^fi酸2-葡萄糖苷的糖作為^i壓劑可配制出生物適應(yīng)性高、具有良好的脫7joit^^^急定性的腹J^透析液，由此完成了本發(fā)明。^4t本發(fā)明的細(xì)成可得到生物適應(yīng)性高、具有良好的脫水1^M^II定性的腹膜透析液。也tt^說(shuō)，能夠?qū)峎t水量的增加和脫水時(shí)間的延長(zhǎng)。并且，能抑制以葡萄糖為^^的成分的分解及褐變物質(zhì)等的生成，因而得到較少對(duì)生物有害的物質(zhì)、具有良好^m急定性的^^透析液。j^卜，得到對(duì)生物^l^膜間皮細(xì)^JM兌損害較少的腹膜透析液。而且，本發(fā)明的腹膜透析液由于不含有葡萄糖作為必須成分，可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整其中含有的葡萄糖的量，使患有糖尿病等疾病的患者負(fù)腿當(dāng)?shù)乩?。M實(shí)施方式4^發(fā)明使用的環(huán)黑曲霉^t基黑曲霉^t是同申"^人的國(guó)際/iHfWO02/10361號(hào)等公開(kāi)的具有環(huán)6}-oc-D"他喃葡萄糖基-(1—4)-a-1)~他喃葡萄糖基-(1—6)-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—4)-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—)結(jié)構(gòu)的職四糖(以下在4^本說(shuō)明書(shū)中稱(chēng)為環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖Cyclonigerosylnigerose，縮寫(xiě)為"CNN")。同時(shí)，^^發(fā)明^f吏用的環(huán)麥芽3^基麥芽^t是同申"^人的2005-95148號(hào)專(zhuān)利公報(bào)等^Hf的具有環(huán){—6}-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—4)-a-D-p比喃葡萄糖基-(1—6)-oc-D"敗喃葡萄糖基-(1—4)-oc-D-'比喃葡萄糖基-(1—)結(jié)構(gòu)的環(huán)狀四糖(以下在全部本說(shuō)明書(shū)中稱(chēng)為環(huán)麥芽糖基麥芽糖Cyclo咖ltosylmaltose，縮寫(xiě)為"CMM")。jtb^卜，這兩種環(huán)狀四糖^^稱(chēng)為"環(huán)狀四糖"。這些環(huán)狀四糖的任意一種均可以iMl發(fā)酵法、酶法、>^成法等方法配制得到。假如考慮經(jīng)濟(jì)上的問(wèn)題，例如可以^M1上述專(zhuān)利等公開(kāi)的方法，M用環(huán)狀四糖生成i^t理淀,分加7jc分解物的方法。依^據(jù)it種方法，可以自廉價(jià)材料淀粉中獲得高收率的環(huán)狀四糖。J^t，依據(jù)本發(fā)明，環(huán)狀四糖不一定要高度精制也可以，可以a與配制過(guò)程中產(chǎn)生的其它糖或環(huán)狀四糖衍生物共存的未分離組^形態(tài);也可以^^將這些';^^部M制或高度精制得到的物質(zhì)。jtt^卜，還可^^將配制i^呈中共存的ii^l^t加氫，使4l^化，醇后得到的物質(zhì)。然而，考慮^要內(nèi)給藥，因jtb^MA98質(zhì)*%以上的高^(guò)1物質(zhì)、特別希n99質(zhì):T/。以上的高純度物質(zhì)。jH^卜，i^r^l^itJ余菌^Jt熱原處理的物質(zhì)。本發(fā)明使用的L-抗胖i酸2-葡萄糖苷可用發(fā)酵法、酶法、合成'^多種方法制得。假如考慮到經(jīng)濟(jì)上的問(wèn)題，例如，可以采用同申請(qǐng)人提出的特開(kāi)平3-135992號(hào)專(zhuān)利公報(bào)等z4的方法，^^U糖^^多酶來(lái)處理L-:^ii酸和淀粉部分加水分解物的混合溶液。^l據(jù)這個(gè)方法，可^i^t料淀IHp分分解物和L-抗壞xjk酸中獲得高收率的L-抗ifjk酸2-葡萄糖香。jH^卜，還可以任意iiMM市售的L-抗壞i酸2-葡萄糖苦(^^^i^原生物化學(xué)研究所出售，商品名"AA2G")經(jīng)除菌艦熱原處g的產(chǎn)品。假4崎慮到肯fe^得本發(fā)明的^^透析液的^，本發(fā)明使用的L-抗壞血酸2-葡萄糖苷的^并無(wú)限制，但是考慮到要內(nèi)給藥，因jH^^A98質(zhì)堂/。以上的高^(guò)l物質(zhì)，特別希^^99質(zhì)*%以上的高純^yl物質(zhì)。jtb^卜，*望該種物質(zhì)^迎余菌和脫熱原處理的。本發(fā)明是含有一種或兩種以Ji^自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞血酸2-葡萄糖苷的糖質(zhì)作為滲透壓劑的腹膜透析液。依據(jù)上述組成，能夠廉價(jià)地調(diào)節(jié)滲its。jtb^卜，^^據(jù)添加的滲逸a劑的種類(lèi);sjf]量，可改變^I節(jié)lt7j^生育沐^7K時(shí)間。在該透析液不^^生命體itA重度傷害并^^揮脫水lt能的范風(fēng)內(nèi)，本發(fā)明的M透析液的滲妙沒(méi)有特別的P艮制。通常，^t適當(dāng)調(diào)節(jié)這種透析液中選自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞i酸2-葡萄糖苷的一種或兩種以上的糖質(zhì)、電解質(zhì)及其他成分的組合用量，將該滲透壓調(diào)節(jié)至282mOsm/L-820mOsm/L，特別^4調(diào)節(jié)至282mOsm/L-400mOsm/L。fei^將本發(fā)明的腹^it才個(gè)液的PH調(diào)節(jié)至3-9，特別^i^將^M^才個(gè)液的pH調(diào)節(jié)至5.0-7.5。通過(guò)調(diào)節(jié)腹膜透析液的pHJJi述范圍，將對(duì)JtJ^L^間皮細(xì)胞產(chǎn)生較少損傷。還可適當(dāng)?shù)倪x擇生理學(xué)上允許的物質(zhì)作為緩沖劑，例如，乳酸鈉、^!L鈉等。本發(fā)明的腹膜透析液可通過(guò)在水中溶解一種或兩種以Ji^自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞i酸2-葡萄糖普的糖質(zhì)作為'^￡劑，并Ji^解生理學(xué)上允許的可與腹膜透析';^且^f吏用的成分而制得。jH^卜，本發(fā)明的MI透析';te可以通it^7^的腹膜透析液中添加一種或兩種以Ji^自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞m6l酸2-葡萄糖苷的糖質(zhì)作為滲"逸玉劑而制得，還可以用一種或兩種以Jiii自環(huán)黑曲霉^t基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞i酸2-葡萄糖苷的糖質(zhì)替換公知的腹膜透枰液的滲透壓劑的一^分或^來(lái)制得。這種情況下環(huán)水四#/或L-^Ti酸2-葡萄糖苷在^^透析液中的添加量是能#^有電解質(zhì)(無(wú)水鹽類(lèi)成分)、B成分的透沖個(gè)液的滲it^調(diào)節(jié)JJi述范圍的量；通常使用范圍為按無(wú)7j^^換^i十0.iy。(W/V)至35。/。(W/V)，艦0.5"/。(W/V)至25。"W/V)(以下，在本說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有特別限定時(shí)，7。(W/V)"記為"%，，)。jtb^卜，在不妨礙本發(fā)明的^M透析液的作用的范圍內(nèi)，出于調(diào)節(jié)透析液的脫水f生能以及改善^lg定性、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防和治療腎病;SJt:析產(chǎn)生的臨床癥^^#癥等目的，本發(fā)明的JtM透析液可添加任意一種或兩種以上的^t電解質(zhì)，*^是葡萄糖、緣、專(zhuān)Ut、蔗糖、cx，oc-脊藻糖、oc，P-海藻糖、P，P-海藻糖、乳蔗糖、麥芽寸^t、環(huán)4月精、水飴(日語(yǔ))、麥芽糖糊精絲類(lèi)；甘露醇、山梨糖醇、^4t醇、麥芽糖醇為代表的糖醇類(lèi)；葡萄糖胺、乙酰葡萄糖胺、半專(zhuān)1^*#^;麥芽^^月精的加l^及^"內(nèi)含有ot，oc-海藻糖結(jié)構(gòu)的糊精為代耒的非還原性^^l及多糖類(lèi)；支銜定粉、角叉a、減酸軟骨素;SJi:明質(zhì)酸等粘多糖體及其鹽；天然,類(lèi)；以羧甲M維素為4化的合成高襯聚合物、膠原、膠、多肽等7條性高分子.jH^卜，上迷電解質(zhì)的添加用量希望接ii^體液的離子M，通常將^ti^幾鹽組^iM十算，希望在鈉離子120mEq-150mEq、鐘離子0mEq-10mEq、鉀離子3mEq-5mEq、鎂離子0mEq-3mEq、氯離子100mEq-120mEq、碳^M^艮離子25mEq-40mEq的范圍內(nèi)。此夕卜，可^些離子中添加磷酸離子，進(jìn)一步^ii^、鋅等微量元素的離子。同時(shí)，在本發(fā)明的Jt^透析液中，如果必要的話(huà)，還可有利^kr^有任意一種或兩種以上的抗炎劑、抗菌劑、旨瘤劑、利尿劑、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、免疫激活劑、細(xì)J!^L活劑、生理活性物質(zhì)等醫(yī)藥成分，4^!^化劑；以乳酸、檸#^、葡萄糖醛^M化的有M;專(zhuān)l/f匕劑；蘆丁、橙皮苷、柚*維生素P類(lèi)、維生素B,、維生素B2、維生素B"維生素Bu、1^tifi酸、維生素E、或這些維生素類(lèi)的衍生物等維生素類(lèi)；含有"HJ^或N-乙酰^M等"liJ^衍生物的M酸類(lèi)；CoQlO(輔酶QIO)、oc-硫辛酸、L-肉堿、腺苷及其乇c層、雙c鍵或三c層等絲等成分。本發(fā)明的Jt^透析液的制備是將樹(shù)成分^f、料階段變成制品階段的適當(dāng)?shù)闹苽溥^(guò)程，或?qū)^制品進(jìn)行的對(duì)例:Mf釋、絲、干燥、it^慮、離心分離、齡、鵬、溶解、融解、棘、絲、難、浸漬、魏、散布、涂布、涂覆、固化、粉^一種或兩種以上的方法適當(dāng)^ki且合的itf呈。jH^卜，將這樣制得的腹膜透析液密封入絲乙烯及乙烯基乙酸聚乙烯等軟質(zhì)塑料制成的袋子及玻璃容器等內(nèi)，必要的話(huà)，通妙壓蒸汽滅菌、熱水滅菌、膜it)慮等方法進(jìn)行滅菌處理。并且，^^且^f吏用了存^^急定性較差的成分及與^成分在長(zhǎng)時(shí)間^^狀態(tài)時(shí)易ic^分解、變性的情況中，^^可分別制備2種以上的^L^A分，到^^1時(shí)輛其^^。jth^卜，^i^MM時(shí)，用滅菌蒸憤水^#釋本發(fā)明的^^透析M^^^^^J^其高^(guò)l7jC^。本發(fā)明的;M透析液的使用方法沒(méi)有特別的限制，可^^已知的JtM透析療法的方法i^f亍。jt^卜，本發(fā)明的JtM透析液的用量也沒(méi)有^^的P艮制，可根據(jù)治療對(duì)象患者的狀態(tài)、治療目的、'^幾能的喪失禾i^等;5Mi布l:當(dāng)?shù)恼{(diào)整。通常是，一次1L-2L的量，1日一:^JJt次向tt內(nèi)注射，一定時(shí)間后即可體外排出，如此即可交換除去體內(nèi)蓄積的7jC分絲棄物。這一系列的辦，例如將導(dǎo)管保留在腹腔內(nèi)，可以通過(guò)患者自身或護(hù)士的手利用重力及泵等在自己家、^&室、旅行之前等進(jìn)行；或者可進(jìn)行間歇的^^透析法;M/l械自動(dòng)化的連續(xù)的循環(huán)環(huán)流法。jH^卜，本發(fā)明的腹膜透析液可用作血^ii:析的透析液、臟器4M液、、胸腔、臟器清'^^等。atl^卜，由于W^四糖及L-^f、血酸2-葡萄糖苷具有強(qiáng)烈的抑制自由基生成的作用，將對(duì)給藥本發(fā)明的^^析;^引起的鵬.橫膈膜及消化系器的炎癥、細(xì)胞障礙、導(dǎo)管插入部位的傷口發(fā)生惡化、炎癥等之類(lèi)的與自由基的產(chǎn)生有關(guān)的傷害以;sji些傷害的擴(kuò)大有抑制的^，因此，本發(fā)明的腹膜透析液具有良圩的生物適應(yīng)性。以下，##實(shí)驗(yàn)來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。同時(shí)，在以下實(shí)驗(yàn)中，^^i才娘下述制^^，J1的方法制備的環(huán)黑曲霉糖基繁曲霉糖(CNN)5含7jC結(jié)晶，以及才娥下述制備例2的方法制備的環(huán)麥芽糖基麥芽糖(CMM)5含7jC結(jié)晶作為環(huán)狀四糖。<實(shí)驗(yàn)1:環(huán)水四糖或L-抗壞i酸2-葡萄糖苷對(duì)Wlit沖個(gè)液褐變的影響〉才M^表1示出的纟J成，制名^"有C麗5含水結(jié)晶粉末、CMM5含7JC結(jié)晶粉末或L-抗i^k酸2-葡萄糖苷(^^^i^原生物化學(xué)研究所出售的、試劑級(jí))的^M透析液。將這些^M透^^^^V^玻^中，密封，121X:滅菌40^^中，肉目M!l^";^變，并將284nm的piUtl的增加作為指標(biāo)，判斷有無(wú)生成5-雍甲絲醛，表1示出結(jié)果。同時(shí)，表H^D含有葡萄糖的^t析液作為對(duì)照。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Ml可看出，含有,四糖、L-抗ifjfc^2—葡萄糖苷以及四#L一抗壞血酸2-葡萄糖香的任意的腹膜透析液在滅菌后均無(wú)產(chǎn)生褐變，并JU殳有生成5-羥曱，醛。與W目對(duì)的，對(duì)照的含有葡萄糖的腹膜透析液在滅菌后，膝到了褐變，并且生成了對(duì)生物體有害的5-羥曱J4l醛。這個(gè)結(jié)^4明含有環(huán)水四#/或L-^Tnj&j酸2-葡萄糖苷的腹J^:枰液較含有葡萄糖的腹Mii:析液具有更好的穩(wěn)定寸沐*^性?！磳?shí)驗(yàn)2:環(huán)狀四糖對(duì)^^透枰;w^ii能的影響(i)>用透析管進(jìn)行以下的環(huán)狀四糖對(duì)透樸;^性能的影響的研究實(shí)驗(yàn)。即根據(jù)表2示出的成^L^，制^^有葡萄糖或CNN的透才個(gè)液。將1.5mL這些透析液的^—種^Ait:析管(襯量區(qū)分度15000、直徑16咖、長(zhǎng)70咖)中，用夕k^少密封，將透析管置于^Mt制水中分別加xa化鈉和葡彩瞎(和光純藥工il^MC^f土出售、襯量60000-90000)使^J:分別為9g/L和6g/L制備而成的1L夕(^液體，進(jìn)行透析。測(cè)定透析開(kāi)始1小時(shí)后至14小時(shí)后的透析管的質(zhì)量，計(jì)算管內(nèi)透析液的液量。用3^t析管進(jìn)行1種透析液的實(shí)驗(yàn)。以透析前透析管內(nèi)透析液的液量為100，將3只透析管的結(jié)果平均，計(jì)^^t多JL^的透析液^^t^液條漬時(shí)液量隨時(shí)間的變化的相對(duì)值。表3示出了管內(nèi)透才個(gè)^J:的增加率。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表3可以看出，向透析管中裝入含有7.5%、15。/n和30。/。CNN的透析液(透析液3、透析液4、透析液5)并用1L夕l^p液^ii行透析時(shí)，與向透析管中紅含有3.86°/葡萄糖的透沖個(gè)液(對(duì)照2)進(jìn)行透析的情;;U目比，在透析開(kāi)始1小時(shí)后，透析管內(nèi)的液量有較大比例的增加。在^^含有2.27%葡萄糖的透樸液(對(duì)照1)的透析管與絮人含有3%CNN的透析液(透析液2)的透析管中，裝Ait;析液2的透析管內(nèi)液量的增加^^高；^X含有1%CNN的透析液(透析液1)的透析管與對(duì)照1相比幾乎沒(méi)有增加率。jH^卜，tbi^V含有CNN透析液的透析管內(nèi)的液量，透析管內(nèi)的液量的增加率I^"透析液中環(huán)狀四糖的含量的增高而增高。與含有3.86°/。葡萄糖的透析液(對(duì)照2對(duì)目比，裝入較<^^透壓的含有7.5%CNN的透析液(透析液3)、^v與對(duì)照2的it沖個(gè)液;Ut才目同^a的^^有15°/。CNN的透析液(透析液4)時(shí)，比含有3.86°/。葡萄糖的透析液(對(duì)照2)的透析管內(nèi)的液量增加率更高，表明c麗較葡萄糖具有更優(yōu)的ll7W生能。jH^卜，用按照下述制備例2的方法制備的CMM來(lái)代替表2示出的CNNi^ff^目同的實(shí)驗(yàn)，得到與使用CNN的情況大致相同的結(jié)果，因jtb^表2示出使用CNN時(shí)的結(jié)果?！磳?shí)驗(yàn)3:環(huán)水四糖對(duì)^M透析W67W生能的影響(2)>W""，^穴郷。首先，錄2記載的狄的電解質(zhì)絲中絲CNN、CMM或抗壞Mk酸2-葡萄糖苷，制備含有7.5%CNN的透析液(透析液1)、含有7.5%CMM的透析液(透析液2)及含有6.7。/。L-抗壞血酸2-葡萄糖苦的透析液(透枰液3)(任一種^JL都是換算成無(wú)7緣的)。作為對(duì)照的，^目同的電解g液中^W算^L7J^含量為3.86%的葡萄糖，制備^it析液(對(duì)照)。其次，將禁食4小時(shí)的7-8周大的CD(SD)IGF大鼠(日本f々一》義卩〃'>"^^^土出售，雄性，體重256g-317g)乙醚pAAj^f，用帶21號(hào)注射針頭的10mL注射||#上述^-"種透析液10mL劇控內(nèi)給藥。給藥2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、14小時(shí)后，用乙醚^Mf致死大鼠后，用帶19號(hào)注射針頭的10mL^P、注射器回^lia^內(nèi)的貯留液，測(cè)定液量。以這些測(cè)定值為1^出，將對(duì)照的透幹;^jte內(nèi)給藥后立即^yjM內(nèi)回收的液量作為100,求其相對(duì)值，計(jì)算^A^內(nèi)的透析液的液量的增加率，結(jié)果如表4所示。同時(shí)，^#透#"絲各測(cè)定時(shí)間用3只大鼠;JM^行實(shí)驗(yàn)。jth^卜，在4fit析^M內(nèi)給藥后立即回收的透析液的液量的平均M9.4mL。表4透析開(kāi)始后的時(shí)間(小時(shí))^AJtl^內(nèi)的透才;f^^量的增加率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>萄糖苷的透析液(透樸液l、透樸液2、透析液3)自?xún)?nèi)給藥的的情況中，自?xún)?nèi)的駐留液量在給藥后4小時(shí)分別達(dá)到最大的增加率(198。/。、197%、195%)，第6小時(shí)的時(shí)候仍能維，加率，14小時(shí)候分別減少至162%、163%或159%。與此對(duì)應(yīng)的，在#^有葡萄糖的對(duì)照的透析^內(nèi)給藥的情況中，內(nèi)貯留液量*藥后4小時(shí)時(shí)與;)f^有CNN、CMM或L-抗壞血酸2-葡萄糖苷的透幹液(透析液l、透析液2、透析液3)te內(nèi)給藥的情;;U目同，增加率上升，但它的增加率^it析液1至透析液3低，并且，第6小時(shí)的時(shí)候增加率反而轉(zhuǎn)為減少(166%),第14小時(shí)的時(shí)候斷^ij131%。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果示出含有環(huán)水四糖或L-抗壞i酸2-葡萄糖苷的透析液較含有葡萄糖的透析液，在皿內(nèi)給藥的情況中，不僅僅具有增加M^K量的優(yōu)點(diǎn)，還比含有葡萄糖的透析液具有延"W7K時(shí)間絲的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)1至實(shí)驗(yàn)3的結(jié)U明了含有環(huán)水四#/或L-抗壞Mk酸2-葡萄糖苷的透析液與含有葡萄糖的透析';^目比更穩(wěn)定，并且具有更優(yōu)的M^jO性能、可實(shí)J膽加M^K量和^/W7jc時(shí)間，食t夠被有利iik^^?！粗?^'J1:制備環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖>在玉米淀粉^約20%的淀粉乳中加入0.1%^^4丐，調(diào)節(jié)pH至6.5，加入質(zhì)量相當(dāng)于淀粉克數(shù)0.3%的0(-淀##(/水社出售，商品名"夕一fS—A60L")，95匸^15^4中，！^tl20。C高壓蒸汽滅菌20^t，船急速冷凍至35。C，獲得DE值(dextroseequivalent)約4的液4^y^，^ii^中加A^目當(dāng)于淀粉克數(shù)0.2mL的含有國(guó)際y^WO02/10361號(hào)/^的來(lái)自細(xì)菌i^菌素(/口匕'^沐?！?^)C9(FERMBP-7143)的cx-異麥芽糖基葡萄糖生^S^a-異麥芽糖l■##酶的酶液，進(jìn)一步^PA^目當(dāng)于淀粉固形物克數(shù)10#^立的環(huán)麥芽糖糊精夕V"力乂卜，》^7工，一廿'(林式^ib^原生物化學(xué)研究所制造)，在pH6.0溫度35t:時(shí)反應(yīng)48小時(shí)。將該^液在95'C保持30分鐘，調(diào)節(jié)至pH5.0、S^5(TC，加A^目當(dāng)于固形物克數(shù)10:^立的ct-葡萄糖苷斷，H天辦'j藥;^M(^^土出售，商品名"卜，》只夕V"3v夕一ifl(:r^乂)")，M24小時(shí)，進(jìn)一步^目當(dāng)于固形物克數(shù)30#的葡萄糖淀*劑(大^七生化學(xué)工錄式^^土出售，商品名"/》3f—厶")，17小時(shí)，將該M液加熱至95。C保持30分鐘，冷卻，過(guò)濾，將得到的濾液才娥常規(guī)方法用活性^JL色，用H型及OH型離子交換樹(shù)脂脫鹽，精制，進(jìn)一步絲，得到以固形物計(jì)算的含有34.2%葡萄糖、62.7%CNN、3.1°/。其^|質(zhì)的CNN的含有i^L為60%的糖漿。將這種含有CNN的糖^Ji強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(才》力V^M^^土，商品名":T》,《一，>f卜CR-1310(Na型))柱進(jìn)行分離。在內(nèi)徑為5.4cm帶有外殼的4才^辦岡制的柱子中填^#脂，筆Jl^tE時(shí)樹(shù)脂^艮20m(各柱的樹(shù)脂層長(zhǎng)5m)。將柱內(nèi)溫度維持在60'C，加A^目當(dāng)于樹(shù)脂5v/v。/n的糖漿，用60X:的溫水以SVO.13流動(dòng)，用HPLC來(lái)監(jiān)控溶出液的^ia成，截取含有較多CNN的部分，精制，得到以固形物計(jì)^^有約98。/。的CNN的CNN含有液。將該^ii!l縮到^/^約70%后，^f多A^晶罐中，加A^目當(dāng)于固形物約2M的CNN^^水結(jié)晶作晶種助其結(jié)晶，iW冷卻，得到結(jié)晶率約45%的寸^*';/卜。用干燥塔的，觜在150kg/ctf高壓下對(duì)T義少:y卜進(jìn)4付霧。同時(shí)，在干燥塔上部用M1C的熱m風(fēng)，收集設(shè)計(jì)在底部的移動(dòng)用的金屬網(wǎng)傳送帶上的結(jié)晶粉末，在傳送帶下i^45匸的溫風(fēng)，將該粉^^l^f多動(dòng)出干^^外，取出。將結(jié)晶粉末填^熟成塔中，送AJ顯風(fēng)，熟成10小時(shí)后，完成干燥和結(jié)晶，得到純度98。/。以上的CNN5含水結(jié)晶粉末。本品由于不^^內(nèi)的酶所分解，較使用葡萄糖、伯^t^"作為:^逸玉劑的^^it沖斤^^具有較小的^^i^變^f匕，可有利地用作MI透析液的〈制備例2:制備環(huán)麥芽糖基麥芽糖(CMM)>在1.5。/。淀,分分解物(松谷化學(xué)工業(yè)^Ma會(huì)〖土出售，商品名VW^于'少夕^#4")、0.5%酵母提*(日本制藥#^^#出售，商品名"水卩《，卜》，，)、0.1%酵母提絲(日本制藥株式^^土出售，商品名"酶工扦^S")、0.1%磷酸二鉀、0.06%#酸鈉27KM、0.05%>5爐鎂77jO^#、0.3%^鉀財(cái)制得的培養(yǎng)基中糾開(kāi)2005-95148號(hào)專(zhuān)利公才Ui記載的7Vl^口"'夕夕一'夂口匕*水》《》M6(FERMBP-8448),27'C、230rpm時(shí)旋轉(zhuǎn)振蕩培養(yǎng)120小時(shí)。培養(yǎng)后，將培養(yǎng)液離心分離(8000rpm、20^t)除菌，得到的培養(yǎng)的上清作為酶液，向其加入含有2。/。可溶^定粉和2mM氯化鑄的50mM的醋酸緩沖液，40。C反應(yīng)24小時(shí)后，約IOO'C熱處理10分鐘^A^停止。然后，用鹽酸^lf^iWI整至pH5.0后，添加對(duì)應(yīng)于固形物1克4000#的ot-葡萄糖苷酶劑(天野工》厶#^會(huì)土出售，商品名"卜，^只/A3v夕一廿'L(7T乂尸)以;5^應(yīng)于固形物1克250#^立的葡萄糖淀#1|(大^七生化學(xué)工ik^Mc會(huì)〖土出售)，在50。c時(shí)反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)后，約ioox:熱處理10分鐘，佳^L停止。隨后，向反應(yīng)液中添加氫氧^^)調(diào)節(jié)pH至12，98。C^#1小時(shí)，分解^^、糖。i^慮除去不絲，用離子交換樹(shù)脂(三菱化學(xué)絲^#制造，商品名"夂4才》SK-1B"和"義4才^WA30")和陰離子交換樹(shù)脂(才/l^V林式^it制造，商品名"IRA411")脫色、脫鹽、精密過(guò)濾后，用蒸發(fā)器濃縮，真空干燥，得到純度98y。以上的CMM5含7jc結(jié)晶粉末。本品由于不初ute內(nèi)的酶所分解，較用葡萄糖、低^t^作為滲逸壓劑的^M透析^iMX^ii^變化小，可有利地用作Mit析液的滲i^劑。以下將根梧實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明并不受到實(shí)施例的限制。實(shí)施例1在蒸餾水中i^,'j備例1的方法制備的CNN5含水結(jié)晶粉末9.5g、氯4糊0.567g、乳酸鈉3.92g、氯^/i丐0.294g和t^淡0.103g，用0.294g氬氧4，調(diào)節(jié)pH至約7.5后，加蒸餾7jc至總量1000mL。用0.2jam的膜濾器i^慮上iiill液，填^^^11乙*^#脂(PVC)制的袋子中，121匸加壓蒸汽滅菌20^H中。目-林品，尋找變色的地方，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)變色，同時(shí)，測(cè)定284nm處的piUt度，與加壓蒸汽滅菌前進(jìn)行t嫩，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)^Utl增加，因J^角i/J殳有生成5-羥甲mwi:。本品是mu^^^急定'脈生物適應(yīng)性的mi透樸液。jW^卜，本發(fā)明可用作血^it析用的透析液。并且，可用^^沖劑(如碳^H鈉等)來(lái)代替上述的乳酸鈉。實(shí)施例2在蒸鎦水中溶糾,'^^J2的方法制備的CMM5含7jc結(jié)晶粉末9.5g、葡萄糖O.lg、t/f^#|0.567g、乳酸鈉3.92g、氯^4丐0.294g和氯^^0.103g，用0.294g氫氧^^I調(diào)節(jié)pH至約7.5后，加蒸鎦水至總量1000mL。用0.2ym的膜濾器過(guò)濾上iii^t，填^/vpvc制的袋子中，121x:加壓蒸汽滅菌20分鐘。目視本品，尋找變色的地方，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)變色，同時(shí)，測(cè)定284nm處的級(jí)jt度，與加壓蒸汽滅菌前進(jìn)行比較，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)pAit變的增加，因Mi^殳有生成5-羥曱m醛類(lèi)。本品是具有良好4^惑定',生物適應(yīng)性的腹膜透析液。此外，本發(fā)明可用作血';fet析用的透析液、臟器的清洗液、g液等。并且，可用^^沖劑(如^lL鈉等)來(lái)代替上述的乳酸鈉。實(shí)施例3在蒸鎦水中溶解市售的L-抗壞i酸2-葡萄糖脊(#^^±^原生物化學(xué)研究所出售，試劑級(jí))經(jīng)活性i^tS^,用0.2jam的膜濾器it)慮，除去熱原和微生物后得到的產(chǎn)品4g、氯化鈉0.567g、乳酸鈉3.92g、氯化鉤0.294g和氯^#0.103g,用適量氫氧^4內(nèi)調(diào)節(jié)pH至約6.5后，加蒸餾水至總量1000mL。用0.2Mm的膜濾器過(guò)濾上^i^液，填MPVC制的袋子中，121TC加壓蒸汽滅菌20線本品是具有良好^m急定'^^生物適應(yīng)性的^^透析液。j^卜，本發(fā)明可用作jk^it4斤用的it沖斤液。實(shí)施例4在蒸餾水中溶糾,'M^'J1的方法制備的CNN5含水結(jié)晶粉末4.6g、實(shí)施例3中制備的除去了熱原^^i物得到的L-抗壞i酸2-葡萄糖苷2.lg、氯化鈉0.567g、乳^鈉3.92g、氯4匕纟丐0.294g和氯4乜鎂0.103g，用達(dá)〕量IL^^^調(diào)節(jié)pH至約7.5后，加蒸鎦7JC至總量1000mL。用0.2ium的膜濾器過(guò)濾上i^i^，填^^絲乙烯樹(shù)脂(PVC)制的袋子中，12ln加壓蒸汽滅菌20分鐘。本品是具有^^^t定'f^生物適應(yīng)性的^^透析液。j^卜，本品可用作血'^it析用的透析液。并且，可用^m沖劑(如碳^H鈉等)來(lái)代替上述的乳酸鈉。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性才娥以上說(shuō)明，本發(fā)明K全基于獨(dú)立的JW的含有選自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖及L-^fi酸2-葡萄糖苦的一種或兩種以上糖質(zhì)的^^透析液，具有良好的船M生能、較高的生物適應(yīng)性以及訣的^f^急定性和絲的作用。jtl^卜，本發(fā)明的艦透析;^殳有嚴(yán)重的副作用，是可簡(jiǎn)便快捷使用的人的腹膜透析液。本發(fā)明是具有絲作用效果的發(fā)明，對(duì)本研究領(lǐng)域做出很大貢獻(xiàn)，是非常有意義的發(fā)明。權(quán)利要求1.一種腹膜透析液，其特征在于在液體中含有一種或兩種以上選自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞血酸2-葡萄糖苷的糖。2.:ftwM'J要求1所述的腹膜透析液，其含有一種或兩種以上其他的糖。3.4^M'涹求1或^'漆求2所述的^^透才個(gè)液，^##于葡萄糖含有的一種或兩種以Ji^自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞血酸2-葡萄糖苷的糖的含量為按無(wú)7玲換齡計(jì)0.1%(W/V)至35%(W/V)。4.力wM'J要求1至3任一項(xiàng)所述的^^i^ft液，其'^t壓為282mOsm/L至82緣m/L。5.:MWJ要求1至4任一項(xiàng)所述的腹膜透析液，其pH被調(diào)節(jié)至3-9。6.用于:NWJ要求1至5^i-項(xiàng)所述的^it:析夜的^^時(shí)進(jìn)行，的粉絲朋時(shí)淑沐液，7.:H5U'漆求1至6^^項(xiàng)所述的^it析液，其作為血'^it沖斤的i^4斤液。全文摘要本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種脫水性良好、生物適應(yīng)性高和存儲(chǔ)穩(wěn)定性好的腹膜透析液。該技術(shù)問(wèn)題通過(guò)提供含有一種或兩種以上選自環(huán)黑曲霉糖基黑曲霉糖、環(huán)麥芽糖基麥芽糖以及L-抗壞血酸2-葡萄糖苷的腹膜透析液得到解決。文檔編號(hào)A61P7/08GK101257908SQ200680013078公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年4月13日優(yōu)先權(quán)日2005年4月20日發(fā)明者三宅俊雄,三輪尚克,太田人水,福田惠溫,花谷利春申請(qǐng)人:株式會(huì)社林原生物化學(xué)研究所