專利名稱：：延長的雌激素定量給藥避孕療法的制作方法延長的雌激素定量給藥避孕療法
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種雌激素/孕激素避孕療法，使用連續(xù)的和/或延長的雌激素組分劑量。本發(fā)明的療法皿較低的雌每日接觸量而不危害避孕效力或月經(jīng)周期控制。還公開了可以用于實(shí)施本發(fā)明方法的一種避孕試劑盒。相關(guān)
背景技術(shù)：
：公知的是，同時(shí)含有雌激素和孕潔潔化合物的避孕組^l有效地控制排卵和受孕。組合物中的孕激素組分主要負(fù)責(zé)組合物的避孕效力，而所含有的雌激素主要降低不良的副作用，例如突破性出血或點(diǎn)滴狀出血。人們認(rèn)為，少量的雌激素有助于穩(wěn)定子宮內(nèi)膜并使其能周期性撤退性出血，類似于自然的月經(jīng)周期。早期的這些雌激素/孕激素避孕組合物單相給藥(固定劑量)，并包含相對(duì)高水平的雌激素組分。美國專利Na4，92]，843涉及在月經(jīng)周期第2天至第7天施用僅含雌激素的組分，然后在月經(jīng)周期第7天至第28天施用雌和孕激素的復(fù)合物。美國專利No.5^280,023和美國專利No.5,510,341描述了在周期開始的5至14天僅給藥雌激素組分，然后在23至14天施用雌激素/孕激素復(fù)合物。美國專利No.5，756，490公開了一種復(fù)賴lj劑，含有23或24日劑量的雌激素和孕激素，和僅含雌、麟的4至10日齊慢。與此類似，美國專利No.6,027,749公開了一種僅含雌激素組分，供5、6或7天給藥。美國專利No.5,552,394公開了同時(shí)含有雌激素和孕激素的片劑，用法為給藥24天，然后安慰劑給藥4天。美國專利No.4,962,098涉及一種多相避孕療法，并描述了一種使用黃體酮/雌激素復(fù)合物的三相避孕方法，其中雌激素的量在三個(gè)時(shí)相中逐步增加，其中第一時(shí)相為4-7天，第二時(shí)相為5-8天和第三時(shí)相為7-12天。，用于三相結(jié)^ig孕組合物的給藥時(shí)間將為21天，然后進(jìn)行7天的安慰劑階段。對(duì)于所有的三個(gè)時(shí)相，黃體酮為0.5至1.5mg醋^^炔諾酮，同時(shí)在第一時(shí)相使用大約10至30mcg的乙炔雌二醇，在第二時(shí)相4柳約20至40mcg的乙炔雌二醇，以及在第三時(shí)相使用30至50mcg的乙炔雌二醇。美國專利No.5,747，480還公幵了一種多相療法，其中黃體酮組分為左炔諾孕酮。美國專利No.5,888,543公開了多種方法，其中黃體酮和雌激素的復(fù)，以單相或多相療法給藥(多種劑量，例如雙相或三相)。在一個(gè)實(shí)施方式中，施用黃體酮組分和雌激素組分的復(fù)合物，這樣，第二時(shí)相黃體酮的日劑量大于第一時(shí)相中黃體酮的日劑量，并且第二時(shí)相雌激素的日劑量大于或等于第一時(shí)相中雌激素的日劑量。美國專利No.6,479,475描述了一種多相療法，連續(xù)23-25対師激素，然后是3-5天的無激素間隔期。美國專利No.5,898，032公開了一種延長的口服避孕療法，其中雌激素和黃體酮以復(fù)合劑型i^賣給藥60至110天，鵬單相給藥；然后3-10天不給藥。每天給予的雌激素和黃體酮量各自分別相當(dāng)于約5-35mcg乙炔雌二醇和約0.025至10mg醋,諾酮。在一個(gè)特殊的實(shí)施方式中，月艮用復(fù)合劑型84天后7天不給藥。根據(jù)這~#殊療法據(jù)說導(dǎo)致每年四次治療和四個(gè)月經(jīng)周期。然而，延長的口服避孕療M使初期月經(jīng)周期控制不好。另一不利方面是，一旦旨灘控制突破性出血，4細(xì)者變成官能性閉經(jīng)。這不能讓4頓者放心她沒有懷孕?？诜茉兴庮I(lǐng)域中的一個(gè)不變的目標(biāo)是降低這些組合物的激素水平而不降低避孕效力及不增加不良的副作用。由于風(fēng)險(xiǎn)是急性血栓形成(與動(dòng)脈粥樣硬化相反)，一個(gè)治療目標(biāo)是盡量減小雌激素的每日接觸量。然而，隨著雌激素劑量的減少，不需要的突破性出血或點(diǎn)滴狀出血的發(fā)生率普遍增加。因此，在此仍需要一種口服避孕療法，其使用劍氏日劑量的雌激素組分維持避孕效力并提供適當(dāng)?shù)脑陆?jīng)周期控制。發(fā)明相本發(fā)明涉及一種避孕方法，其包括如下向育齡女性連續(xù)給藥的步驟(a)第一組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋m^諾酮的黃體酮和相當(dāng)于約5至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約22至約26天；(b)第二組合物，含有相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上沒有黃體酮，用約2至約3天；禾B(c)任選的作為安慰劑的第三組合物，其中第一組合物、第二組合物和任選的第三組合物(當(dāng)存在時(shí))在28天的周期內(nèi)jl醉地每日服用。如果在該周期中連續(xù)服用雌激素，那么第一組合物單相給藥25至26天，第二組合物給藥2至3礎(chǔ)無第三組，給藥；如果雌激素的給藥延長但不連續(xù)，那么第一組合物給藥22至24天，第二組合物給藥2至3天且第三組，給藥1至4天。驗(yàn)給藥開々紆女性月經(jīng)周期的第一天。本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方式涉及一種避孕方法，其提供育齡女性連續(xù)給藥(a)—種組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸決諾酮的黃體酮和相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌、麟，用約25或約26天；(b)—種組合物，含有相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約2至約3天，總周期長為28天。在本實(shí)施方式中沒有安慰劑給藥。第一組^)的連續(xù)給藥可在第二組合物給藥完成后的下一天重復(fù)，以,雌激素的連續(xù)給藥。本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及一種避孕方法，其提供育齡女性連續(xù)給藥(a)一種組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸決諾酮的黃體酮和相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌麟，用約22至約24天；(b)—種組合物，含有相當(dāng)于約5至約20mcg乙'炔雌二醇的雌,，用約2至約3天；和(c)一種安慰片劑，用約1至約4天，總周期長為28天。這一實(shí)M式提供延長的，但不連續(xù)的雌激素給藥。第一組合物的連續(xù)給藥可在安慰劑給藥完成后的下一殘復(fù)，以衝共驗(yàn)的避孕效果。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，雌激素的量在兩個(gè)給藥時(shí)相保持相同，并且黃體酮的量在給藥的第一時(shí)相保持疸定。本發(fā)明還涉及實(shí)施這一發(fā)明方法的試劑品.°發(fā)明詳述Mil實(shí)施此處公開的避孕方法，使用者使用本發(fā)明避孕組合物時(shí)，有利地改善了經(jīng)血控制。對(duì)于本發(fā)明來說，名稱"mcg"指的是微克，"mg"是毫克。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，在雌激素/黃體酮S^給藥期間，雌、激素給藥的量相當(dāng)于每天15mcg乙炔雌二醇，同時(shí)黃體酮給藥的量相當(dāng)于每天1.Omg醋酸炔諾酮。黃體酮可選自，例如，醋酸決諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高諾酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、它們的酯及混合物等等。最i^的黃體酮是醋^^炔諾酮。雌激素選自，例如，乙炔雌二醇、17-e-雌二醇、軛合雌激素、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。具有Y撥性的酯是雌二醇醋酸酯。,的雌酮的鹽包括，但不限于，鈉鹽和A膽鵬。對(duì)于軛合雌、麟'1.25mg軛合晚麟相當(dāng)于15mcg乙炔雌二醇日劑量。最雌的雌激素是乙炔雌二醇。在每一時(shí)相中j頓的黃體嗣和雌激素的量，在效價(jià)上分別相當(dāng)于本文中列出的醋酸決諾酮和乙炔雌二醇范圍。當(dāng)量效價(jià)的測(cè)定是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知并容易實(shí)現(xiàn)的。第三組合物，如果存在是一禾中安慰劑，即，一種一碟固醇類組分。非類固麟安慰齊何包含鐵補(bǔ)充物。適當(dāng)?shù)蔫F補(bǔ)充物包括，例如，富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、多^及其混合物。優(yōu)選的鐵補(bǔ)充物是富馬酸亞鐵，最1te的安慰劑日劑量相當(dāng)于不超過約75mg富馬M鐵。延長的雌激素定量給藥避孕療法的一個(gè)目標(biāo)是將與外源性或內(nèi)源性的雌激素的每日^I4降至最低。不希望受理論束縛，人們相信，低量雌激素的連續(xù)用:,能抑制FSH(促卵胞生成激素)，并將卵泡募集降到最低，因此將卵泡發(fā)育中的雌激素的貢獻(xiàn)降到最低。黃體酮組分的周期性加入抑制促黃體生成激素和排卵，同時(shí)維持子宮內(nèi)膜的完整。黃體酮的停藥造^il性出血。連續(xù)低劑量雌激素和黃體酮的局限性是由于缺乏足夠的撤退性出血導(dǎo)致不規(guī)律的出血模式。雖然較高劑量24天療法提供足夠的撤退性出血和較少的出血天數(shù)，但卵泡抑制也許不是最適合的。本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方式中il)l延長雌'mm/黃體酮用藥,24天(例如，25-26天)，并在周期剩余時(shí)期^^OT雌>麟，導(dǎo)致優(yōu)秀的卵泡抑制，^1>的內(nèi)源性雌激素，并由此更可預(yù)測(cè)的較少天數(shù)的撤退性出血。作為選擇，在另一實(shí)施方式中，給藥雌激薪黃體酮22-24天，雌單3蜩2-3天，在周期剩余時(shí)期^ffi附加的安慰劑，將能夠?qū)崿F(xiàn)卵泡抑制，同時(shí)提高撤退性出血的可靠性。這些療法育灘使日激蟲雌激素較低，同時(shí)不影響月經(jīng)周期控制，以及達(dá)到較少天數(shù)的周期性撤退性出血。如果周期性出血可以預(yù)報(bào)并是適度的事件，這一自然發(fā)作事件向生殖期女性提供她們沒有懷孕的保證，而描述于美國專利No.5,898,032中的延長周期的斜目連續(xù)給藥的優(yōu)點(diǎn)很少或沒有。本發(fā)明所使用的組合物使用適當(dāng)?shù)拿咳談┬徒o藥。片劑、丸劑、膠囊和囊片可以作為典型的劑型。適當(dāng)?shù)挠糜诮M，給藥的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以適當(dāng)?shù)牧渴褂?。乳糖皿選的載體。也可使用載體的混合物，例如，乳糖、微晶纖維素和淀粉。通常，任何不影響有效成分功能的藥學(xué)可接受的添加劑均可用于本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)組合物中。這些添加齊抱括常規(guī)的添加劑，例如，充填劑、％劑、聚^^占合劑等等。此處所用的術(shù)語"方法"和"試劑盒"包括可以將戰(zhàn)的本發(fā)明有效施用于人類女性的任何藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的避孕試劑盒是一種含有實(shí)施這一發(fā)明方法的組合物的每日劑量的包裹。用于儲(chǔ)存避孕藥各類包裝是眾所周知的，并且預(yù)期在本發(fā)明的實(shí)踐中可使用或?qū)⑵涓腲g^Mif可這種包裝。例如，用于，雌、^^合藥的本發(fā)明單周期包裝，Wf^含有約25至約26個(gè)第一組合物的單相每日劑量，和約2至約3個(gè)第二組合物的每日劑量，總計(jì)28個(gè)劑量。用于延長但不連續(xù)雌激皿藥的本發(fā)明單周期包裝，W^含有約22至約24個(gè)第一組^J的每日劑量，約2至3個(gè)第二組，的每日劑量，禾口1至4個(gè)第三組，的每日劑量，總計(jì)28個(gè)劑量。該試劑盒也包括說明書禾口/或t絡(luò)，指示第一組^l的第一日劑量應(yīng)當(dāng)在月經(jīng)周期的第一天給藥，其定義為月經(jīng)出血的第一天，#月經(jīng)周期第一^后的第一個(gè)星期天。實(shí)施例以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。按照常規(guī)使用片劑、丸劑、包衣片齊'傳配制劑量單元。實(shí)施例l:,雌#孕療法<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>曰1是出血的第一天。Ol,O毫克的S昔,諾酮和15微克的乙炔雌二醇。E—5微克的乙炔雌二醇。實(shí)施例2:延長的雌、避孕療法<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>日1是出血的第一天。C=l.0毫克的醋酸決諾酮和15微克的乙炔雌二醇。EH5微克的乙炔雌二醇。&安慰劑。雖然M:參考特定的實(shí)施方式在上文描述了本發(fā)明，顯而易見的是不偏離此處公開的本發(fā)明旨可進(jìn)行許多變化、修改和變更。因此，所有的這類變化、修改和變更將歸入附加的權(quán)利要求的精神和寬廣范圍之內(nèi)。此處引用的所有的專利申請(qǐng)、專利和其他出版物均以全文形式作為參考并入。權(quán)利要求1、一種避孕的方法，包括如下向育齡女性連續(xù)給藥的步驟(a)第一組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當(dāng)于約5至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約22至約26天；(b)第二組合物，含有相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上沒有黃體酮，用約2至約3天；和(c)任選的作為安慰劑的第三組合物，其中第一組合物、第二組合物和任選的第三組合物(當(dāng)存在時(shí))在28天的周期里連續(xù)地每日給藥，并且條件是(i)如果在周期中雌激素連續(xù)給藥，那么第一組合物單相給藥25至26天，第二組合物給藥2至3天，和(ii)如果在周期中雌激素給藥不連續(xù)，那么第一組合物給藥22至24天，第二組合物給藥2至3天且第三組合物給藥1至4天。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中連續(xù)給藥在28天周期完鵬的次日重復(fù)開始。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中第一組，給藥25至26天，第二組合物給藥2至3天，并且在周期中無第三組合物給藥。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在周期中第一組合物給藥22至24天，第二組合物給藥2至3天且第三組，給藥1至4天。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中黃體酮選自醋諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高諾酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、它們的酯及混激。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中雌'麟選自乙炔雌二醇、17-P-雌二醇、軛合雌'麟、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求3和4任意一項(xiàng)所述的方法，其中在第一組合物中的黃體酮是醋,諾酮。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中在第一組合物中醋酸^炔諾酮的量為約lmg。9、根據(jù)權(quán)利要求3和4任意一項(xiàng)所述的方法，其中在第一和第二組合物中的雌激素是乙炔雌二醇。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中在第一和第二組合物中乙炔雌二醇的量為約15mcg。11、根據(jù)權(quán)利要求3和4任意一項(xiàng)所述的方法，其中(i)第一組，含有約l.Omg的醋酸炔諾酮和約15mcg的乙炔雌二醇，和(ii)第二組^tl含有約15mcg的乙炔雌二醇。12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中安慰劑含有約75mg的富馬酸亞鐵。13、一種避孕試劑盒，包括含有以下每日齊懂的包裝(a)第一組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋,諾酮的黃體酮和相當(dāng)于約5至20mcg乙炔雌二醇的雌、激素；(b)第二組^/，含有相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌和基本上沒有黃體酮；和(c)任選的為安慰劑的第三組合物，其中該包裝含有22至26個(gè)第一組合物的每日劑量，2至3個(gè)第二組合物的每日劑量，任選的l至4個(gè)第三組合物的每日齊糧，腦一組合物、第二組合物和任選的第三組合物，當(dāng)，在時(shí)，總計(jì)28個(gè)劑量，并且斜牛是(i)當(dāng)試劑盒不含有第三組^/時(shí)，那么包裝含有25至26個(gè)第一組，的斜目每曰劑量和2至3個(gè)第二組合物的每日齊懂，和(ii)當(dāng)試劑盒含有1至4個(gè)第三組^J每日劑量時(shí)，那么包裝含有22至24個(gè)第一組合物的每日劑量和2至3個(gè)第二組合物的每日劑量。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中該包裝含有25至26個(gè)第一組合物的每日劑量和2至3個(gè)第二組合物的每日劑量。15、根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中該包裝含有22至24個(gè)第一組合物的每日劑量，2至3個(gè)第二組合物的每日劑量和1至4個(gè)第三組合物的每曰劑量。16、根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中黃體酮選自醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高諾酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、它們的酯及混合物。17、根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中雌激素選自乙炔雌二醇、雌二醇、軛合雌、激素、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。18、根據(jù)權(quán)利要求14和15任意一項(xiàng)所述的試劑盒，其中在第一組合物中的黃體酮是醋M^炔諾酮。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的試劑盒，其中在第一組合物中醋酸炔諾酮的量為約lmg。20、根據(jù)權(quán)利要求14和15任意一項(xiàng)所述的試劑盒，其中在第一和第二組合物中的雌激素是乙炔雌二醇。21、根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中在第一和第二組合物中乙炔雌二醇的量為約15mcg。22、根據(jù)權(quán)利要求14和15任意一項(xiàng)所述的試劑盒，其中(i)第一組糊含有約l.Omg的醋,諾酮和約15mcg的乙炔雌二醇，聊ii)第二組，含有約15mcg的乙炔雌二醇。23、根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中安慰劑含有約75mg的富馬酸亞鐵。全文摘要一種避孕的方法，包括如下向育齡女性連續(xù)給藥的步驟(a)第一組合物，含有相當(dāng)于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當(dāng)于約5至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約22至約26天；(b)第二組合物，含有相當(dāng)于約5至約20mcg乙炔雌二醇當(dāng)量的雌激素，用約2至約3天；和一種任選的作為安慰劑的第三組合物，條件是(i)如果在周期中連續(xù)給藥雌激素，那么第一組合物給藥25至26天，第二組合物給藥2至3天，無第三組合物給藥，和(ii)如果雌激素給藥不連續(xù)，那么第一組合物給藥22至24天，第二組合物給藥2至3天且第三組合物給藥1至4天?？傊芷陂L28天，第一組合物在月經(jīng)周期的第一天給藥，其定義為月經(jīng)出血的第一天，或在月經(jīng)周期第一天之后的第一個(gè)星期天。文檔編號(hào)A61K31/567GK101189015SQ200680013351公開日2008年5月28日申請(qǐng)日期2006年4月17日優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日發(fā)明者R·M·布瓦索諾爾特申請(qǐng)人:沃納·奇爾科特有限公司