專利名稱：2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-環(huán)己二酮在治療帕金森病中的用途的制作方法
專利說明2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮在治療帕金森病中的用途 本發(fā)明涉及，特別是，4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)抑制劑在治療神經(jīng)變性疾病中的用途。更具體而言，本發(fā)明涉及有效治療帕金森病的量的HPPD抑制劑的用途。在特定的實施方案中，HPPD抑制劑是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮(化合物2)。
神經(jīng)變性疾病在世界范圍內(nèi)影響數(shù)百萬人。特別是，由于壽命增加，所以帕金森病的發(fā)病率增加。所述疾病不是非常充分了解的，雖然關(guān)鍵方面是氧化損傷，導(dǎo)致腦的黑質(zhì)區(qū)域中多巴胺能神經(jīng)元的損失和因此產(chǎn)生的紋狀體(striatal)多巴胺減少。一旦紋狀體多巴胺水平消耗大約80％，帕金森病的癥狀變得明顯。當(dāng)更多神經(jīng)元損失時這種癥狀的嚴(yán)重性增加。存在許多的提供所述疾病綜述的出版物。更最近的出版物提供治療遭受帕金森病的患者的綜述。
實際上所述疾病的全部癥狀治療涉及增加的多巴胺腦供應(yīng)或通過多巴胺激動劑的全身性給藥。多巴胺本身不能穿過血-腦屏障(BBB)，并且使用的主要藥物是左旋多巴，多巴胺的直接前體，其可以容易地穿過BBB。左旋多巴治療不得不用抑制左旋多巴在身體其它部分中代謝的其它藥物(例如卡比多巴)補充-這減少不利的副作用并增加和擴大血漿中的左旋多巴濃度。也使用左旋多巴的緩慢-釋放制劑，但是左旋多巴的動力學(xué)仍然遠離最佳。在一些年的左旋多巴治療以后，在所述時間期間，在患者中已經(jīng)損失了更多神經(jīng)元，左旋多巴的效力減少(臨床稱為“逐漸消失(wearingoff)”)并且治療余地減少或消失。患者在他們的下一個劑量到期以前經(jīng)歷帕金森病癥狀(“偏離時期(off periods)”)，然而在不引起主要是運動障礙的副作用的情況下不能增加所述劑量。這些副作用很大程度上被認(rèn)為是左旋多巴快速動力學(xué)和這引起的脈動多巴胺能的刺激結(jié)果。多巴胺受體激動劑在本領(lǐng)域中是可用的，并且可以開發(fā)更多，但是它們的潛能有限。這種激動劑看來主要用于治療的早期或者作為左旋多巴治療的輔助物。也使用其它的左旋多巴治療的輔助治療，并且正在開發(fā)更多。
更最近的治療研究目的在于在它變成癥狀的以前檢測所述疾病的識別辦法，以及用“神經(jīng)保護劑”治療它。如果是完全有效的，這些將防止神經(jīng)元的另外損失并因此停止疾病進展。然而，癥狀前的檢測證明是非常困難的。對于已經(jīng)具有癥狀的患者，用神經(jīng)保護劑的任何治療將補充而不是代替治療所述癥狀的藥物。同樣，目前，迄今神經(jīng)保護劑僅最多導(dǎo)致疾病進展中的適度延遲，而不是停止所述疾病。
因此將合乎需要的是，提供將在帕金森病患者中產(chǎn)生腦多巴胺水平的恒定提高。該概念被稱為連續(xù)的多巴胺能的刺激。因而，治療將比全身性左旋多巴或多巴胺激動劑更有效，并且這種治療可以將其效力保持更久，而具有較少的副作用。
本發(fā)明因此尋求提供，特別是，用于治療帕金森病的藥物，所述藥物克服和/或改善上述問題。
因此，本發(fā)明提供，在其它情況中，組合物和它們用于在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶的方法，以便實現(xiàn)左旋多巴和/或多巴胺合成的增加。
根據(jù)本發(fā)明，提供2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮(化合物2)，或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供如上所述的用途，其中所述疾病是帕金森病。
應(yīng)當(dāng)理解，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮可以以一種或多種互變異構(gòu)形式存在，所述互變異構(gòu)形式的一種表示在式(II)(即化合物2)中并且所述形式可以容易地由酮一烯醇互變異構(gòu)互相轉(zhuǎn)換。

應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括任何這樣的互變異構(gòu)形式的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮或作為其混合物的用途。
2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮是酸性的并且容易與廣泛多種的堿形成鹽。
適于在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中用作有效成分的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮的特別適合的鹽包括，例如，藥物上可接受的堿-加成鹽，例如，堿金屬(諸如鉀或鈉)、堿土金屬(諸如鈣或鎂)和銨鹽，以及提供生理上可接受陽離子的與有機堿的鹽(諸如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和嗎啉的鹽)。
可以通過對于結(jié)構(gòu)類似材料生產(chǎn)已知的有機化學(xué)常規(guī)程序獲得2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮。
因而，例如，可以通過2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯與環(huán)己烷-1，3-二酮在丙酮氰醇和適合的堿諸如三乙胺存在下的反應(yīng)常規(guī)獲得2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮。
起始的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯可以自身從相應(yīng)的苯甲酸獲得，例如通過與亞硫酰氯或草酰氯的反應(yīng)，如Reagents for Organic Synthesis，(JWiley and Sons，1967；editorsFieser L.F.and Fieser M.；Vol 1，pp.767-769)中所描述，并且通常不用特別的純化而使用。
類似地，可以獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，例如，如由Haupstein等在J.Amer.Chem.Soc.，1954，76，1051中所描述，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一般方法的一種。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含化合物2或其藥物上可接受的鹽，以及也能夠在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)的另外化合物。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含多巴胺激動劑。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑。
在本發(fā)明的另外方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的多巴胺激動劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明的更進一步的方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明的更進一步的方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明的更進一步的方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的單胺氧化酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明的更進一步的方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽，和藥物有效量的也能夠在動物中抑制HPPD的其它化合物以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物2或其藥物上可接受的鹽作為有效成分以及藥物有效量的也能夠在動物中抑制HPPD的另外化合物，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的多巴胺激動劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽以及藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽以及藥物有效量的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽以及藥物有效量的單胺氧化酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽以及藥物有效量的脫羧酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的神經(jīng)保護劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的腺苷(A2a)受體拮抗劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的istradefylline，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的適于口服或腸胃外給藥形式的藥物組合物。
在特定實施方案中，所述藥物組合物是選自由下列劑型組成的組的適于口服的可口形式片劑；錠劑；硬質(zhì)膠囊；水混懸劑；油質(zhì)混懸劑；乳劑；可分散性散劑；可分散性粒劑；糖漿劑和酏劑。
在另外的實施方案中，所述藥物組合物意欲用于口服使用并且是硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠膠囊的形式。
在更進一步的實施方案中，所述藥物組合物是適于腸胃外給藥的形式。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包含將藥物有效量的化合物2或如上所述的組合物施用至動物。
本發(fā)明還提供如上所述的方法，其中治療所述疾病。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的方法，其中所述動物是人類。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
在本發(fā)明的另外方面中，提供能夠在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另外方面中，提供前體化合物在制備用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。在特定的實施方案中，所述疾病是帕金森病。
適用于本發(fā)明的HPPD抑制劑包括式I的化合物(術(shù)語式I可以與化合物1相互交換)
其中； T是T1
其中 G是C或N，其中當(dāng)G時是N則E和R2僅有之一存在； D是氫或R3； E是氫或R4；或 D和E一起是C2-C3亞烷基，其可以由R6單-或多-取代； A是C1-C2亞烷基，其可以由R5單-或多-取代；或者當(dāng)D和E不同于C2-C3亞烷基時，A可以另外是羰基、氧或-N-R7-； R1，R2，R3，R4，R5和R6各自獨立于其它選自氫、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基或C1-C4烷氧基羰基；或R2和R4一起形成C2-C4亞烷基鏈，其可以由氧和/或羰基和/或硫間斷，條件是氧和硫原子由至少一個亞甲基分開； R7是C1-C4烷基、烷氧基羰基或C1-C4烷基羰基； R036是羥基，O-M+，其中M+是堿金屬陽離子或銨陽離子，鹵素，C1-C12烷基磺酰氧基，氨基，C1-C4烷硫基，C1-C12烷基亞磺?；珻1-C12烷基磺?；?，C1-C12鹵代烷硫基，C1-C12鹵代烷基亞磺?；?，C1-C12鹵代烷基磺酰基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基磺酰基，C3-C12鏈烯硫基，C3-C12鏈烯基亞磺?；?，C3-C12鏈烯基磺酰基，C3-C12炔硫基，C3-C12炔基亞磺?；?，C3-C12炔基磺?；?，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺?；?C1-C4烷氧基)2P(O)O，C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)P(O)O，H(C1-C4烷氧基)P(O)O，R037R038N，R039R040NNH，R041R042NC(O)O-，R043R044NC(O)NH-，C1-C18烷基羰氧基，C2-C18鏈烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6環(huán)烷基羰氧基，C1-C12烷氧基羰氧基，C1-C12烷硫基羰氧基或C1-C12烷硫基氨基甲?；渲兴鐾榛?、鏈烯基和炔基可以由鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或由氰基取代；或者 R036是苯氧基、苯硫基、苯亞磺酰基、苯磺?；⒈交酋；被⒈交酋Ｑ趸?、苯甲酰氧基或苯甲酰-C1-C6烷氧基，其中所述苯基又可以由鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4鹵代烷氧基取代一次或多次， 或R036是基團Het07-硫代、Het08-亞磺酰、Het09-磺酰、Het010-(CO)O或Het011-N(R047)；其中 Het07，Het08，Het09，Het010和Het011各自獨立于其它是5-至10-元的單環(huán)或稠合的雙環(huán)體系，其可以是芳族的或者部分飽和的，并且可以含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且每個環(huán)體系可以含有不超過2個氧原子和不超過兩個硫原子，并且所述環(huán)體系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、二(C1-C4烷基)氨基磺?；?、二(C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基或者由苯基取代，并且所述雜環(huán)中氮原子上的取代基不是鹵素； R037、R038、R039、R040、R041、R042、R043、R044和R047各自獨立于其它是氫或C1-C6烷基；或 R037和R038共同或R039和R040共同或R041和R042共同或R043和R044共同是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代，其可以由甲基單-或多取代； 或者T是T2
其中 R34是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或芐基，所述苯基可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、羥基和/或硝基取代一次或多次； R35是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基或芐基，苯基可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、羥基和/或硝基取代一次或多次； R36是羥基，O-M+，其中M+是堿金屬陽離子或銨陽離子，鹵素，C1-C12烷基磺酰氧基，氨基，C1-C4烷硫基，C1-C12烷基亞磺?；珻1-C12烷基磺?；珻1-C12鹵代烷硫基，C1-C12鹵代烷基亞磺?；?，C1-C12鹵代烷基磺?；?，C1-C6烷氧基-C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基磺酰基，C3-C12鏈烯硫基，C3-C12鏈烯基亞磺酰基，C3-C12鏈烯基磺?；?，C3-C12炔硫基，C3-C12炔基亞磺?；珻3-C12炔基磺?；?，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺?；?，(C1-C4烷氧基)2P(O)O，C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)P(O)O，H(C1-C4烷氧基)P(O)O，R37R38N，R39R40NNH，R41R42NC(O)O-，R43R44NC(O)NH-，C1-C18烷基羰氧基，C2-C18鏈烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6-環(huán)烷基羰氧基，C1-C12烷氧基羰氧基，C1-C12烷硫基羰氧基或C1-C12烷硫基氨基甲?；?，其中烷基、鏈烯基和炔基可以由鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；蛴汕杌〈换蛘? R36是苯氧基、苯硫基、苯亞磺酰基、苯磺酰基、苯磺?；被?、苯磺酰氧基、苯甲酰氧基或苯甲酰-C1-C6烷氧基，所述苯基又可以由鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4鹵代烷氧基取代一次或多次， 或者R36是基團Het7-硫、Het8-亞磺?；et9-磺?；?、Het10-(CO)O或Het11-N(R47)；其中 Het7、Het8、Het9、Het10和Het11各自獨立于其它是5-至10-元單環(huán)的或稠合雙環(huán)的環(huán)體系，其可以是芳族的或者部分飽和的，并且可以含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且每個環(huán)體系可以含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，并且所述環(huán)體系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；⒍?C1-C4烷基)氨基磺?；⒍?C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基或由苯基取代，并且雜環(huán)的環(huán)中的氮原子上的取代基不是鹵素； R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R47各自獨立于其它是氫或C1-C6烷基；或 R37和R38一起或R39和R40一起或R41和R42一起或R43和R44一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代，其可以由甲基單-或多-取代； 或者T是T3
其中 R49是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基或鹵素取代的C3-C6環(huán)烷基； Z01是化學(xué)鍵、S、SO或SO2；或-CO2- R50是氫或者可以由下列取代基取代的C1-C3亞烷基鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、(3-氧雜環(huán)丁基)-氧基、C1-C6烷基-取代的(3-氧雜環(huán)丁基)-氧基、芐硫基、芐基亞磺酰基、芐基磺?；⒈交?、苯氧基、苯硫基、苯亞磺酰基或苯磺?；瑢τ谒霰交?和含有芐基-的基團又可以由一個或多個C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、羥基和/或硝基取代； 或R50是苯基，所述含有苯基的基團又可以由一個或多個C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、羥基和/或硝基取代， 或R50是C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-或C1-C6烷基-取代的C3-C6環(huán)烷基、3-氧雜環(huán)丁基或C1-C6烷基-取代的3-氧雜環(huán)丁基； 或者T是T4
其中 R045是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基或鹵素-取代的C3-C6環(huán)烷基； 及其藥物上可接受的鹽、同分異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。
式I的化合物也包括這種化合物能與胺類、堿金屬和堿土金屬堿類或季銨堿形成的鹽。在作為鹽前體的堿金屬和堿土金屬氫氧化物之中，特別應(yīng)該提到的是，鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的氫氧化物，但是優(yōu)選鈉和鉀的氫氧化物。
適于銨鹽形成的胺的實例包括氨以及伯、仲和叔C1-C18烷基胺、C1-C4羥基烷基胺和C2-C4烷氧基烷基胺，例如，甲胺、乙胺、正-丙胺、異丙胺、四種丁胺同分異構(gòu)體、正-戊胺、異戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十五烷基胺、十六烷基胺、十七烷基胺、十八烷基胺、甲基乙基胺、甲基異丙基胺、甲基己基胺、甲基壬基胺、甲基十五烷基胺、甲基十八烷基胺、乙基丁基胺、乙基庚基胺、乙基辛基胺、己基庚基胺、己基辛基胺、二甲胺、二乙胺、二-正-丙胺、二異丙胺、二-正-丁胺、二-正-戊胺、二異戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、乙醇胺、正-丙醇胺、異丙醇胺、N，N-二乙醇胺、N-乙基丙醇胺、N-丁基乙醇胺、烯丙胺、正-丁烯基-2-胺、正-戊烯基-2-胺、2，3-二甲基丁烯基-2-胺、二丁烯基-2-胺、正己烯基-2-胺、丙烯二胺、三甲胺、三乙胺、三-正-丙胺、三異丙胺、三-正-丁胺、三異丁胺、三-仲-丁胺、三-正-戊胺、甲氧基乙胺和乙氧基乙胺；雜環(huán)胺類，例如吡啶、喹啉、異喹啉、嗎啉、哌啶、吡咯烷、二氫吲哚、奎寧環(huán)和氮雜；伯芳基胺，例如苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺、鄰-，間-和對-甲苯胺、苯二胺、聯(lián)苯胺、萘胺和鄰-，間-和對-氯苯胺；但是優(yōu)選三乙胺、異丙胺和二異丙胺。
因為其中T是T1的式I化合物優(yōu)選是烯醇化形式或者鹽的形式，所以式I也包括式Ia、Ib、Ic和Id的烯醇化形式，其中M是氫或金屬離子或銨離子。

因為式I化合物也可以含有不對稱碳原子，例如在攜帶R1、D和A的碳原子情況下，也包括全部立體異構(gòu)型。
有機取代基Q可以是具有任何所需結(jié)構(gòu)的惰性取代基，只要式I化合物保持它們的作為動物中HPPD抑制劑的作用?？梢愿鶕?jù)這里所描述的實驗方法進行這些化合物的這種測試。
Q優(yōu)選是單-或多-取代的苯基、吡啶基或雜芳基，特別是2-苯甲酰、2-異煙酰和2-煙酰衍生物，那些基團的取代型式可以自由選擇，只要式I的化合物在哺乳動物中保持它們作為HPPD抑制劑的功能。
在特定實施方案中，所述HPPD抑制劑是式I的化合物，其中 Q是Q1
其中 A1或A2獨立選自次甲基、C(Ra1)或N(O)p；(其中優(yōu)選A1或A2中的至少一個是次甲基 p是0或1； Ra1是氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6鹵代鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、甲苯磺?；1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、甲酰、氰基、鹵素、苯基或苯氧基；苯基可以又由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代； 或Ra1是三-至十-元單環(huán)的環(huán)體系，或連同Ra2或Ra5是稠合的單-或雙-環(huán)的環(huán)體系，其可以由氧、硫、SO、SO2、NRa6、羰基和/或由＝NORa7間隔，所述環(huán)體系，除非它是稠合的，直接連接或經(jīng)由C1-C4亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2SO2-基團連接到所述取代基A1的碳原子，并且所述環(huán)體系可以含有不超過兩個氧原子和不超過兩個硫原子，并且所述環(huán)體系自身可以由下列基團單-、二-或三-取代C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6鏈烯硫基、C3-C6鹵代鏈烯硫基、C3-C6炔硫基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷基羰基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷硫基、氰基-C1-C4烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷基磺?；被酋；?、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺?；⒍?C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和/或芐硫基，苯基和芐硫基又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基在所述苯環(huán)上取代，并且所述雜環(huán)的環(huán)中的氮原子不是鹵素； 或Ra1是基團-X5-X7或基團-X6-X5-X7；其中 X6是C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，其可以由鹵素和/或由X8單-或多-取代，所述鏈的不飽和鍵不直接結(jié)合至取代基X5； X8是羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C2烷基磺酰氧基； X5是氧、-O(CO)-、-(CO)O-、-O(CO)O-、-N(C1-C4烷基)-O-、-O-N(C1-C4烷基)-、硫基、亞磺?；?、磺酰基、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷氧基)SO2-、-N(C1-C4烷基)SO2-、-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-； Ra6是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4羰基、C1-C4烷基亞磺?；?C1-C4羰基、C1-C4烷基磺?；?C1-C4羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、苯基羰基或苯基，所述苯基又可以由C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基-S-、C1-C4烷基-SO-、C1-C4烷基-SO2、C1-C4烷基-S(O)2O、C1-C4鹵代烷基-S-、C1-C4鹵代烷基-SO、C1-C4鹵代烷基-SO2、C1-C4鹵代烷基-S(O)2O、C1-C4烷基-S(O)2NH、C1-C4烷基-S(O)2N(C1-C4烷基)、鹵素、硝基或由氰基取代； Ra7是C1-C4烷基； Ra2是氫，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鹵代鏈烯基，由C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙烯基，C2-C6炔基，C2-C6鹵代炔基，由三甲基硅烷基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙炔基，C3-C6丙二烯基，C3-C6環(huán)烷基，鹵素-取代的C3-C6環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6鏈烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6鹵代烷氧基，C3-C6鹵代鏈烯氧基，氰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亞磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺?；?C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亞磺?；?，C1-C6烷基磺?；?，C1-C6鹵代烷硫基，C1-C6鹵代烷基亞磺?；珻1-C6鹵代烷基磺?；?，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺酰基，芐基-S-，芐基-SO-，芐基-SO2-，C1-C6烷基氨基，二-C2-C6烷基氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，二(C1-C6烷基氨基)磺酰基，芐氧基，芐基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯亞磺酰基或苯磺?；斜交幕鶊F又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素，氰基或由硝基取代，或者Ra2是OS-C1-C4烷基、OSO-C1-C4烷基、OSO2-C1-C4烷基、OS-C1-C4鹵代烷基、OSO-C1-C4鹵代烷基、OSO2-C1-C4鹵代烷基、N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、氨基甲?；?、C1-C4烷氧基羰基、甲?；Ⅺu素、雙硫氰酸根、氨基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4雙硫氰酸根-C1-C4烷基、苯酰氧基-C1-C4烷基、C2-C6環(huán)氧乙烷基、C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷基、C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基或甲酰基-C1-C4烷基，或Ra2是5-至10-元的單環(huán)的或稠合的雙環(huán)環(huán)體系，其可以是芳族的或部分飽和的并且可以含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，所述環(huán)體系經(jīng)由C1-C4亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2SO-或-CH2SO2-基團連接至吡啶環(huán)，并且每個環(huán)體系可以含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，并且所述環(huán)體系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6鏈烯硫基、C3-C6鹵代鏈烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙?；榱蚧3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺?；被酋；?、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺?；⒍?C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和/或由芐硫基單-、二-或三-取代，對于苯基和芐硫基又可以在所述苯環(huán)上由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代，并且所述雜環(huán)環(huán)中的氮原子上的取代基不是鹵素； 或Ra2是基團-X1-X3或基團-X2-X1-X3；其中 X2是C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，其可以由鹵素或由X4單-或多-取代，所述鏈的不飽和鍵不直接結(jié)合至取代基X1； X4是羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基或C1-C2烷基磺酰氧基； X1是氧、-O(CO)-、-(CO)O-、-O(CO)O-、-N(C1-C4烷基)-O-、-O-N(C1-C4烷基)-、硫基、亞磺?；?、磺?；?、-SO2N(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)SO2-、-N(C1-C2烷氧基-C1-C2烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)-； X3和X7各自獨立于其它是由下列取代基單-或多-取代的C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基鹵素、羥基、氨基、甲?；?、硝基、氰基、巰基、氨基甲?；1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素-取代的C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鹵代鏈烯氧基、氰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基亞磺酰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺?；?C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；⒂挚梢杂蒀1-C6烷基取代的環(huán)氧乙烷基，又可以由C1-C6烷基取代的(3-氧雜環(huán)丁基)-氧基、芐硫基、芐基亞磺?；⑵S基磺?；1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基-S(O)2O、C1-C4烷基-N(C1-C4烷基)SO2-、雙硫氰酸根、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亞磺?；?或苯磺酰基； 苯基或含有苯基的基團又可以由一個或多個C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、羥基和/或硝基基團取代，或者 X3和X7各自獨立于其它是可以由C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷氧基，鹵素，氰基，羥基和/或硝基取代一次或多次的苯基；或X3和X7各自獨立于其它是C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-或C1-C6烷基-取代的C3-C6環(huán)烷基、3-氧雜環(huán)丁基或C1-C6烷基-取代的3-氧雜環(huán)丁基； 或X3和X7各自獨立于其它是5-至10-元的單環(huán)的或稠合的雙環(huán)體系，其可以是芳族的或飽和的或部分飽和的并且可以含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，所述環(huán)體系直接或經(jīng)由C1-C4亞烷基、C2-C4鏈烯基-C1-C4亞烷基、C2-C4炔基-C1-C4亞烷基、-N(C1-C4烷基)-C1-C4亞烷基、-SO-C1-C4亞烷基或-SO2-C1-C4亞烷基基團結(jié)合到取代基X1或X5，并且每個環(huán)體系可以含有不多于2個氧原子和不多于2個硫原子，并且所述環(huán)體系自身可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6鏈烯硫基、C3-C6鹵代鏈烯硫基、C3-C6炔硫基、C2-C5烷氧基烷硫基、C3-C5乙?；榱蚧3-C6烷氧基羰基烷硫基、C2-C4氰基烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、氨基磺?；?、C1-C2烷基氨基磺酰基、二(C1-C2烷基)氨基磺?；⒍?C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和/或由芐硫基單-、二-或三-取代，苯基和芐硫基又可以在所述苯環(huán)上由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代，并且所述雜環(huán)環(huán)中的氮原子上的取代基不是鹵素； Ra3是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基、二-C2-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二-C2-C6烷基氨基磺酰基、苯基、苯硫基、苯亞磺?；⒈交酋；虮窖趸?，苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代，或者Ra3是-N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基； Ra4是氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6鹵代鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、甲?；?、氰基、鹵素、苯基或苯氧基，苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代； 或者Ra4是5-至10-元的單環(huán)環(huán)體系或，與Ra3一起是可以含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的稠合雙環(huán)環(huán)體系，所述環(huán)體系，除非它是稠合的，直接或經(jīng)由C1-C4亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2N(C1-C4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2SO2-基團結(jié)合至含有取代基A的環(huán)，并且所述環(huán)體系可以含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，并且所述環(huán)自身可以由C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C3-C6鏈烯硫基、C3-C6鹵代鏈烯硫基、C3-C6炔硫基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷基羰基-C1-C2烷硫基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C2烷硫基、氰基-C1-C4烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、氨基磺?；?、C1-C2烷基氨基磺?；⒍?C1-C2烷基)氨基磺?；?、二(C1-C4烷基)氨基、鹵素、氰基、硝基、苯基和/或由芐硫基單-、二-或三-取代，苯基和芐硫基又可以在苯環(huán)上由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代，并且所述雜環(huán)環(huán)中的氮原子上的取代基不是鹵素； Ra5是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6烷基氨基、二-C2-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺?；?、二-C2-C6烷基氨基磺酰基、苯基、苯硫基、苯亞磺酰基、苯磺?；虮窖趸?，苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代，或者Ra5是-N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、鹵素、氨基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，以及那些化合物的藥物上可接受的鹽/N-氧化物/同分異構(gòu)體/對映異構(gòu)體。
在上面的取代基定義中出現(xiàn)的烷基可以是直鏈的或支鏈的并且是，例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基或叔-丁基。烷氧基、鏈烯基和炔基基團源自提及的烷基基團。所述鏈烯基和炔基基團可以是單-或多-不飽和的。烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。烷氧基羰基是，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、異-丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基；優(yōu)選甲氧基羰基或乙氧基羰基。
鹵素一般是氟、氯、溴或碘。同樣的也是連同其它含義的鹵素，諸如鹵代烷基或鹵代苯基。
具有鏈長度為1至6個碳原子的鹵代烷基基團是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-氟丙-2-基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、六氟-正-丙基和全氟-正-己基。
鏈烯基和炔基基團可以是單-或多-取代的，以便也包括具有一個或多個雙或三鍵的烷基、鏈烯基和炔基鏈。鏈烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、異丁-3-基、CH2＝CH-CH2-CH＝CH-、CH2＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-或CH3-CH＝CH-CH2-CH＝CH-。優(yōu)選的炔基是，例如炔丙基，并且優(yōu)選的丙二烯基是CH2＝C＝CH2-。
亞烷基鏈也可以由一個或多個C1-C3烷基基團取代，特別是由甲基取代。這樣的亞烷基鏈和亞烷基基團優(yōu)選是不飽和的。同樣的也適用于含有C3-C6環(huán)烷基、C3-C5噁環(huán)烷基、C3-C5噻環(huán)烷基、C3-C4二噁環(huán)烷基、C3-C4二噻環(huán)烷基或C3-C4噁噻環(huán)烷基的全部基團，例如，其也作為基團Ra1和Ra2含氧和含硫的雜環(huán)環(huán)體系的部分出現(xiàn)。
由氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺?；?或磺?；g斷的C1-C4亞烷基、C1-C4亞烯基或C2-C4亞炔基橋接，或者在X2或X6中含義為可以由鹵素和/或由X4或X8單-或多-取代的C1-C6亞烷基、C3-C6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，并且其中所述鏈的不飽和鍵不直接結(jié)合到取代基X1或X5，應(yīng)當(dāng)理解為，例如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(Cl)CH2-、-CH2CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-SCH2CH2CH2-、-CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2S(O)CH2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2SO2NH-、-CH2N(CH3)SO2CH2CH2-、-N(SO2Me)CH2CH2-、-CH2C(O)NH-或-CH2NHC(O)CH2-。可以是非間斷的或者由氧間斷的C2-C4亞烯基鏈因此理解為，例如，-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2CH2-或-CH＝CHCH2OCH2-，并且將可以是非間斷的或者由氧間斷的C2-C4亞炔基理解為，例如，-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡CCH2O-、-C≡CCH2OCH2-或-OC≡CCH2-。
3元-至10元-單-或雙-環(huán)的環(huán)體系Ra1或Ra2，其可以由選自氧、硫、S(O)、SO2、N(Ra6)、羰基和C(＝NORa7)間斷一次或高達三次，并且其或者直接或者經(jīng)由C1-C4亞烷基、C1-C4亞烯基或C2-C4亞炔基橋接結(jié)合至取代基A1的碳原子或結(jié)合至基團Q1或Q2，所述橋接可以由氧、-N(C1-C4烷基)-、硫、亞磺?；?或磺?；g斷，應(yīng)當(dāng)理解為，例如，1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1-丙基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-1-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、3-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、3-甲基-5-異噁唑基、5-異噁唑基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-1-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、4-甲基-2-噁唑基、5-甲基-2-噁唑基、2-噁唑基、2-甲基-5-噁唑基、2-甲基-4-噁唑基、4-甲基-2-噻唑基、5-甲基-2-噻唑基、2-噻唑基、2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、3-甲基-4-異噻唑基、3-甲基-5-異噻唑基、5-甲基-3-異噻唑基、1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基、2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基、4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基、3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基、4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、5-甲基-1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-4-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、4-甲基-3-呋咱基、3-呋咱基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基、4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1H-四唑-5-基、5-甲基-1H-四唑-1-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、2H-四唑-2-基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-3-噠嗪基、5-甲基-3-噠嗪基、3-噠嗪基、4，6-二甲基-2-嘧啶基、4-甲基-2-嘧啶基、2-嘧啶基、2-甲基-4-嘧啶基、2-氯-4-嘧啶基、2，6-di甲基-4-嘧啶基、4-嘧啶基、2-甲基-5-嘧啶基、6-甲基-2-吡嗪基、2-吡嗪基、4，6-二甲基-1，3，5-三嗪-2-基、4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基、3-甲基-1，2，4-三嗪-5-基、3-甲基-1，2，4-三嗪-6-基、
其中每個R26是甲基、每個R27獨立是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基或三氟甲基，并且X9是氧或硫。
另外的稠合的(稠合的(fused-on))、單環(huán)的或雙環(huán)體系，其例如由兩個相鄰的取代基Ra1和Ra2或Ra1和Ra5形成并且其是未間隔或由選自氧、硫、S(O)、SO2、-N(Ra6)-、羰基和C(＝NORa7)間隔一次或高達三次，并且其可以另外由一個或多個取代基取代，應(yīng)當(dāng)理解為，例如，下式的稠合的、雙配位的環(huán)體系
其中優(yōu)選R46是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R47是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；和R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59是氫或C1-C4烷基；和X10是氧或NOR59。
多種式I的HPPD抑制劑是在本領(lǐng)域中描述的。
在本發(fā)明的特定實施方案中，HPPD抑制劑包含式I的化合物，其中 T是T1； R1和R2是氫； A是C1-C2亞烷基； D和E一起是C2-C3亞烷基； Q是Q1，其中 A1是次甲基、CRa1或＝N-(O)p，但優(yōu)選是＝N-(O)p； p是0； Ra1是氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6鹵代鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、甲?；?、氰基、鹵素、苯基或苯氧基；苯基又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代； Ra2是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、由C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、由三甲基甲硅烷基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基羰基或由苯基取代的乙炔基、C3-C6丙二烯基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素-取代的C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6鹵代鏈烯氧基、氰基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亞磺?；?C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺?；?C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵代烷硫基、C1-C6鹵代烷基亞磺?；?、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基磺?；⑵S基-S-、芐基-SO-、芐基-SO2-、C1-C6烷基氨基、二-C2-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基磺?；?、二(C1-C6烷基氨基)磺?；?、芐氧基、芐基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亞磺酰基或苯磺?；?，含有苯基的基團又可以由C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、鹵素、氰基或由硝基取代，或者Ra2是OS-C1-C4烷基、OSO-C1-C4烷基、OSO2-C1-C4烷基、OS-C1-C4鹵代烷基、OSO-C1-C4鹵代烷基、OSO2-C1-C4鹵代烷基、N(C1-C4烷基)-S-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO-C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)-SO2-C1-C4烷基、氰基、氨基甲?；?、C1-C4烷氧基羰基、甲?；Ⅺu素、雙硫氰酸根、氨基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO-C1-C4烷基、C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰氧基-C1-C4烷基、C1-C4雙硫氰酸根-C1-C4烷基、苯酰氧基-C1-C4烷基、C2-C6環(huán)氧乙烷基、C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷基、C1-C12烷硫基羰基-C1-C4烷基或甲?；?C1-C4烷基，或者Ra2是基團-X1-X3或基團-X2-X1-X3；其中X1、X2和X3如上所限定； Ra3和Ra4是氫并且Ra5如上所限定。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，HPPD抑制劑包含式I的化合物， 其中 T是T1； R1和R2是氫，A是亞甲基，D和E共同是1，2-亞乙基，A1是＝N-(O)p；其中p是0； Q是Q1，Ra3和Ra4是氫，Ra5是C1-C3鹵代烷基，優(yōu)選三氟甲基，并且Ra2是C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，優(yōu)選甲氧基乙氧基甲基。
HPPD抑制化合物在本領(lǐng)域是眾所周知的，并且存在許多可以采用的測試以鑒別測試化合物抑制HPPD的能力。例如，可以使用本申請實施例中所描述的體外篩選測定或者可以采用備選的體外篩選法諸如WO02/46387的實施例11中描述的方法，其中選擇已知的HPPD酶并應(yīng)用測試抑制劑化合物。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，HPPD抑制劑或前體是具有下表A中所描述結(jié)構(gòu)的化合物。
表A.




除這里所描述的化合物之外，也可以使用作為HPPD抑制化合物前體的化合物。
“前體”是本身不是HPPD抑制劑但是其代謝而產(chǎn)生HPPD抑制劑的化合物，用于根據(jù)本發(fā)明的用途。例如如上面表A中化合物號3.01所描述的化合物是如化合物號3.15所描述化合物的前體。
因而，在全部該說明書中，“HPPD抑制劑”包括能夠在動物中抑制HPPD的那些化合物及其能夠在動物中代謝產(chǎn)生HPPD抑制化合物的任何前體化合物。
也應(yīng)當(dāng)理解，酪氨酸分解代謝路徑中的備選步驟可以另外受到抑制或者作為HPPD抑制的備選方案。例如，可以使用作為所述途徑中HPPD“上游”的酶類/化合物的抑制劑，所述酶諸如酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，和/或同樣地，也可以使用所述途徑中HPPD的酶類/化合物“下游”的抑制劑，如尿黑酸氧化酶。
本發(fā)明還提供如上所述的治療所述疾病的用途。在特定實施方案中，所述治療包括延遲所述疾病的進行。在另外的實施方案中，所述治療改善所述疾病的癥狀。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的預(yù)防所述疾病的用途。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述動物是人類。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述動物或所述人類遭受神經(jīng)變性疾病。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述疾病是帕金森病。
在全部該說明書中，術(shù)語“帕金森病”包括突發(fā)性帕金森??；早期發(fā)作的帕金森?。荒X炎后的帕金森神經(jīng)功能障礙；藥物誘導(dǎo)的帕金森病；毒素誘導(dǎo)的帕金森??；外傷后的帕金森神經(jīng)功能障礙；多巴響應(yīng)性張力失常；神經(jīng)系統(tǒng)亞速爾病(也稱為脊髓小腦共濟失調(diào)類型3)；多系統(tǒng)萎縮癥(其包括橄欖體腦橋小腦萎縮，紋狀體黑質(zhì)疾病和夏-德綜合征)；進行性亞細胞核癱瘓；和脈管帕金森神經(jīng)功能障礙。在本發(fā)明的特定實施方案中，術(shù)語“帕金森病”指的是突發(fā)性帕金森病。
在本發(fā)明的另外方面中，提供式1化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。在本發(fā)明的特定實施方案中，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供描述為2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。在特定實施方案中，所述化合物是描述為2、3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的化合物的任何一種。在本發(fā)明的特定實施方案中，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
在本發(fā)明另外的方面中，提供描述為2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的任何一種化合物的前體在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。在本發(fā)明的特定實施方案中，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物與抗炎藥組合施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含抗炎藥。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含第一HPPD抑制劑和另外的HPPD抑制劑并且其中所述第一抑制劑不同于所述另外的抑制劑。在特定實施方案中，所述第一和另外的HPPD抑制劑選自上面描述的抑制劑。在更進一步的實施方案中，所述第一抑制劑是描述為2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽。在更進一步的實施方案中，所述第一抑制劑是描述為2、3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽。
在更進一步的實施方案中，所述第一和/或第二化合物包含前體化合物。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含多巴胺激動劑。在特定實施方案中，所述激動劑包含選自由普拉克索；卡麥角林；培高利特；和羅匹尼羅組成的組的化合物。在特定實施方案中，可以將所述激動劑與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含左旋多巴。在特定實施方案中，可以將所述左旋多巴與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑。在特定實施方案中，所述左旋多巴和脫羧酶抑制劑的組合包含卡比多巴和左旋多巴。在更進一步的實施方案中，所述左旋多巴和脫羧酶抑制劑組合包含左旋多巴和芐絲肼。在特定實施方案中，可以將所述左旋多巴和脫羧酶抑制劑與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含恩他卡朋。在特定實施方案中，所述藥物包含卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋。在特定實施方案中，可以將所述恩他卡朋或所述卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。在特定實施方案中，所述COMT抑制劑包含托卡朋。在特定實施方案中，可以將所述COMT抑制劑與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含單胺氧化酶(MAO)抑制劑。在特定實施方案中，可以將所述MAO抑制劑與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含抗運動障礙試劑。在特定實施方案中，可以將所述抗運動障礙試劑與包含所述HPPD抑制劑的藥物分開施用。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含脫羧酶抑制劑。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含神經(jīng)保護劑。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含腺苷(A2a)受體拮抗劑。在特定實施方案中，所述拮抗劑包含istradefylline。
本發(fā)明更進一步提供如上所述的用途，其中所述藥物包含HPPD抑制劑(或其前體)和下列的至少一種(a)多巴胺激動劑；(b)左旋多巴；(c)左旋多巴和脫羧酶抑制劑；(d)左旋多巴和脫羧酶抑制劑和恩他卡朋；(e)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(f)單胺氧化酶抑制劑；(g)抗運動障礙試劑；(h)抗炎藥；(i)另外的HPPD抑制劑(或其前體)；(j)脫羧酶抑制劑；(k)神經(jīng)保護劑；(l)腺苷(A2a)受體拮抗劑；(m)istradefylline。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物用作藥物試劑。
在另外的實施方案中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的化合物前體用于藥物試劑的用途。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供描述為3.01至3.26所包括的化合物或其藥物上可接受的鹽，在動物中用作4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶的催化活性的抑制劑。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其藥物上可接受的鹽，在動物中用作4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶的催化活性的抑制劑。
在本發(fā)明特定實施方案中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其藥物上可接受的鹽，在人類中用作4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶的催化活性的抑制劑。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其藥物上可接受的鹽，在遭受帕金森病的患者中用作4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶的催化活性的抑制劑。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供描述為3.01至3.26所包括的化合物或其藥物上可接受的鹽，用作藥物。
在特定實施方案中，提供描述為3.01、3.02、3.03、3.04、3.05、3.06、3.07、3.08、3.09、3.10、3.11、3.12、3.13、3.14、3.15、3.16、3.17、3.18、3.19、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、3.26的化合物或其藥物上可接受的鹽，用作藥物。
在本發(fā)明特定實施方案中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其藥物上可接受的鹽，用作藥物。
在另外的實施方案中，提供3.01至3.26所包括的化合物前體用作藥物的用途。
在另外的實施方案中，提供描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物前體，用作藥物。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的除2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮以外的HPPD抑制劑和用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和抗炎藥以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的第一HPPD抑制劑和另外的HPPD抑制劑并且其中所述第一抑制劑不同于所述另外的抑制劑。在特定實施方案中，所述第一和另外的HPPD抑制劑選自上面描述的抑制劑。在更進一步的實施方案中，所述第一抑制劑包含2-(2-硝基-4三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮(化合物2)。在更進一步的實施方案中，所述第一抑制劑包含如上所述的作為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26所描述的。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的多巴胺激動劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的左旋多巴以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑和恩他卡朋以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的單胺氧化酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的抗運動障礙試劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的脫羧酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的神經(jīng)保護劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的腺苷(A2a)受體拮抗劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的istradefylline以及用于將其遞送至動物的裝置。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的至少一種下列各項(a)多巴胺激動劑；(b)左旋多巴；(c)左旋多巴和脫羧酶抑制劑；(d)左旋多巴和脫羧酶抑制劑和恩他卡朋；(e)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(f)單胺氧化酶抑制劑；(g)抗運動障礙試劑；(h)抗炎藥；(i)另外的HPPD抑制劑(或其前體)；(j)脫羧酶抑制劑；(k)神經(jīng)保護劑；(l)腺苷(A2a)受體拮抗劑；(m)istradefylline；和，用于將其遞送至動物的裝置。
在特定實施方案中，提供如上所述的試劑盒，其中所述動物是人類。如上所述，所述HPPD抑制劑可以包含前體化合物。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含描述為化合物3.01至3.26所包括的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、和3.26的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。在特定實施方案中，所述藥物組合物包含描述為化合物3.01、3.11、3.12、3.15、3.18、3.20、3.23和3.24的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明的另外方面中，所述組合物包含前體化合物。
在本發(fā)明的特定實施方案中，所述藥物組合物是適于口服或腸胃外給藥的形式。在本發(fā)明的另外實施方案中，所述組合物是適于口服的可口形式，選自由下列劑型組成的組片劑；錠劑；硬質(zhì)膠囊；水混懸劑；油質(zhì)混懸劑；乳劑；可分散性散劑；可分散性顆粒劑；糖漿劑和酏劑。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，所述組合物意欲用于口服使用并且是硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠膠囊的形式。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，所述組合物是適于腸胃外給藥的形式。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，提供藥物，所述藥物包含與另外的HPPD抑制劑組合的如上所述的組合物，所述另外的HPPD抑制劑不同于描述為化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，提供藥物，所述藥物包含與另外的HPPD抑制劑組合的如上所述的組合物，所述另外的抑制劑選自描述為化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，提供包含化合物2和另外的HPPD抑制劑的藥物。在更進一步的實施方案中，所述另外的抑制劑是描述為化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的多巴胺激動劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的左旋多巴，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的單胺氧化酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的第一HPPD抑制劑和藥物有效量的另外的HPPD抑制劑，其中所述第一抑制劑不同于所述另外的抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的脫羧酶抑制劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的神經(jīng)保護劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的腺苷(A2a)受體拮抗劑，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的istradefylline，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
在本發(fā)明特定實施方案中，提供如上所述的藥物組合物，其中所述HPPD抑制劑包含藥物組合物，所述藥物組合物包含描述為化合物3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、和3.26的任何一種化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，任選連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
用于本發(fā)明的這種HPPD抑制劑的組合物可以是制藥領(lǐng)域中眾所周知的多種常規(guī)形式，并且其特別適合于施用至人及其它溫血動物的制藥用途。
因而，它們可以是適于口服使用的可口形式(例如作為片劑、錠劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊、水或油的混懸劑、乳劑、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，或用于腸胃外給藥(例如作為無菌的水或油的溶液，用于靜脈內(nèi)的、皮下的、肌肉內(nèi)的或血管內(nèi)的劑量給藥)。
可以利用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑通過常規(guī)步驟獲得本發(fā)明的組合物。
因而，意欲用于口服使用的組合物將通常含有，例如，至少一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑，并且可以是硬質(zhì)明膠膠囊的形式，其中將所述有效成分與惰性固體稀釋劑混合，所述惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。用于口服用途的組合物也可以是軟質(zhì)明膠膠囊的形式，其中將所述有效成分與水或油混合，所述油諸如花生油、液體石蠟或橄欖油。
用于片劑劑型的適合的藥物上可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒和崩解劑諸如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑諸如明膠或淀粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑諸如對-羥基苯甲酸乙酯或?qū)?羥基苯甲酸丙酯，和抗氧化劑，諸如抗壞血酸。
片劑劑型可以是未涂層的或涂層的任何一種，以改變它們的崩解和隨后的有效成分在胃腸道內(nèi)的吸收，或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在二者任一情況下，利用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)涂層劑和步驟。
水混懸劑一般將以細粉末形式含有所述有效成分連同一種或多種藥物上可接受的懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪樹膠、和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑諸如卵磷脂或環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇獲得的偏酯的縮合產(chǎn)物諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐獲得的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯單油酸山梨坦。
水混懸劑也將典型地含有一種或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)，抗氧化劑(諸如抗壞血酸)，著色劑，通常連同調(diào)味劑和/或甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可以通過將有效成分懸浮在植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中而配制油質(zhì)混懸劑。
油質(zhì)混懸劑也可以含有增稠劑諸如蜂蠟、硬質(zhì)石蠟或鯨蠟醇。
可以加入甜味劑諸如上面陳述的那些和調(diào)味劑以提供可口的口服制劑。
可以通過添加抗氧化劑諸如抗壞血酸而保存這些組合物。
適于通過添加水而制備水混懸劑的可分散性散劑和顆粒劑一般含有所述有效成分，連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。
通過上面已經(jīng)提及的那些例舉適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。
一般也將存在另外的藥物上可接受的賦形劑諸如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。
油相可以是植物油諸如橄欖油或花生油，或礦物油諸如液體石蠟，或任何這些的混合物。
適合的乳化劑可以是，例如，天然存在的膠諸如阿拉伯樹膠或黃芪樹膠，天然存在的磷脂諸如大豆、卵磷脂，或由脂肪酸和己糖醇酐獲得的酯或偏酯(例如單油酸山梨坦)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物諸如聚氧乙烯單油酸山梨坦。
所述乳劑也可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以與甜味劑諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖配制，并且也可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
所述藥物組合物也可以是無菌的可注射的水或油質(zhì)的混懸劑形式，其可以根據(jù)已知步驟利用上面已經(jīng)提及的一種或多種適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┡渲啤?br> 無菌的可注射制劑也可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，例如1，3-丁二醇中的溶液。
劑量 與一種或多種賦形劑組合以產(chǎn)生單一劑型的有效成分的量將必要地取決于治療的宿主和特定給藥途徑而改變。
一般地，例如，為經(jīng)口施用至人而設(shè)計的劑型一般將含有與適當(dāng)和便利量的賦形劑組合的0.01mg至10mg活性劑/Kg體重。
劑量單位形式一般將含有約0.1mg至約500mg的有效成分。
更具體而言，例如，為經(jīng)口施用至人而設(shè)計的包含化合物2的劑型，一般將含有與適當(dāng)和便利量的賦形劑組合的例如0.01mg至1mg.Kg體重的活性劑。
包含化合物2的劑型的劑量單位形式一般將含有約0.1mg至約100mg的有效成分。
然而，容易理解，可以需要根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)實踐而改變所施用的有效成分的劑量，以便考慮被治療的病癥或疾病的屬性和嚴(yán)重性、任何共同作用的治療、以及接受治療的患者的年齡、重量、基因型和性別。
一般地，在治療用途中，設(shè)想將施用根據(jù)本發(fā)明的組合物，以便接受的HPPD抑制劑(或其當(dāng)量數(shù)的藥物上可接受的鹽)的劑量一般在0.00002至10mg/kg/天的范圍內(nèi)，或0.001至500mg/天，更具體而言，0.05-10mg/天和0.1-5mg/天或每天0.01至10mg的活性劑/kg體重，如有必要以分劑量提供。
更具體而言，對于包含化合物2的組合物，在治療用途中，設(shè)想將施用根據(jù)本發(fā)明的組合物，以便接受HPPD抑制劑(或其當(dāng)量數(shù)的藥物上可接受的鹽)的劑量一般在0.0002至1mg/kg/天，或0.01至100mg/天的范圍中。更具體而言，在0.05至10mg天之間和0.1至5mg/天或每天0.01至1mg的活性劑/Kg體重，如有必要以分劑量提供。在整個該說明書中包括全部范圍的端點。例如0.01至100包括值0.01和100。
HPPD抑制劑(或其藥物上可接受的鹽)的間歇劑量給藥也可以是合乎需要的。
除評價患者的全部病癥之外，可以通過標(biāo)準(zhǔn)臨床化學(xué)和血液含量測定監(jiān)控其中施用HPPD抑制劑的效果。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包含將藥物有效量的HPPD抑制劑施用至動物。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包含將藥物有效量的前體化合物施用至動物。
在本發(fā)明的特定實施方案中，治療所述疾病。在本發(fā)明更進一步的實施方案中，所述動物是人類。在本發(fā)明更進一步的實施方案中，所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。在本發(fā)明更進一步的實施方案中，所述HPPD抑制劑如上所述。在特定實施方案中，所述抑制劑包含描述為化合物2、3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明另外的方面中，提供對于在腦中增加左旋多巴有效性和/或多巴胺合成的方法，所述方法包含將適量的描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物在所述動物中施用至動物。
在本發(fā)明另外的方面中，提供對于在腦中增加左旋多巴有效性和/或多巴胺合成的方法，所述方法包含將適量的描述為3.01、3.11、3.12、3.13、3.15、3.18、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25和3.26的化合物的前體化合物施用至動物。
在本發(fā)明的特定實施方案中，腦中的多巴胺合成是增加的。在本發(fā)明的特定實施方案中，腦中的左旋多巴有效性是增加的。
現(xiàn)在將經(jīng)由下列非限制性實施例及其附圖描述本發(fā)明

圖1是指示酪氨酸代謝的部分途徑的表示。
圖2至4說明分別來自表1.4、1.5和1.6的平均僵住癥下降潛伏期(catalepsy descent latency)數(shù)據(jù)。
實施例 實施例1 4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)酶活性的體外測定 用于測定測試化合物關(guān)于HPPD活性的抑制效應(yīng)的方法是基于由Ellis等1996(Ellis，M.K.，Whitfield，A.C.，Gowans，L.A.，Auton，T.R.，Provan，W.M.，Lock，E.A.，Lee，D.L.，Smith，L.L.(1996)Characterization of theinteraction of 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-4，4，6，6-tetramethyl-cyclohexane-1，3，5-trione with rat hepatic 4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase.Chemical Research Toxicology，9，24-27)的方法。
所述測定的原理是，4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)，一種參與酪氨酸分解代謝的酶，催化4-羥基苯基丙酮酸(HPPA)氧化脫羧并重排成尿黑酸，將分子氧的兩個原子都結(jié)合到所述產(chǎn)物中。
將大鼠肝在下列組成的緩沖液中利用6次Potter型勻漿器勻漿；0.25M蔗糖、5.4mM EDTA、20mM Tris堿，pH7.4，(25％組織勻漿)。然后在1,800g在4℃將組織勻漿離心10分鐘，棄去沉淀并將上清液在17,000g在4℃離心另外15分鐘。然后棄去沉淀，將上清液在110,000g在4℃離心80分鐘。收集來自該110,000g轉(zhuǎn)的含有HPPD酶的上清液并冷凍儲存在-70℃并在測試化合物的測定中使用(見下)。
所述測試化合物或載體(0.04％DMSO)對于從HPPA形成尿黑酸(即，HPPD活性)的影響是通過在37℃溫育總體積為4ml的含有0.2M磷酸鈉緩沖液(pH7.2)、7.1μM抗壞血酸鹽、0.2mM HPPA、大鼠肝細胞溶質(zhì)(2.7mg蛋白質(zhì)/ml溫育液)和測試化合物(0-300nM)反應(yīng)混合物，并測量氧消耗速率而測定的。在通過加入HPPA底物開始酶反應(yīng)之前，將酶和測試化合物(抑制劑)一起溫育3分鐘。在沒有抑制劑的情況下，氧消耗速率是0.96±0.113μl氧/min/mg蛋白質(zhì)(n＝10)。單獨的載體對于HPPD活性沒有影響。在HPPD抑制劑測試化合物存在下的氧消耗速率表示為無抑制劑情況下氧消耗速率的百分比，以提供作為對照％的值。在研究數(shù)個濃度抑制劑的影響的情況下，通過利用GraphPad PrismTM軟件包、利用非線性回歸曲線-擬合程序?qū)?shù)據(jù)作圖來測定IC50值(測試化合物半最大抑制濃度)。
表1中的數(shù)據(jù)顯示在100和300nM的濃度下的HPPD活性的百分比抑制。另外，顯示了化合物2和化合物3.13的IC50值。除非指出的情況，將數(shù)據(jù)表示為兩個實驗的平均值。在適合的情況下，將所述值表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表1 實施例2 在HPPD抑制劑的單口服劑量之后的大鼠中血漿酪氨酸濃度動力學(xué)曲線 對于每個HPPD抑制劑測試化合物，通過將單一口服劑量施用至10-12周齡的雄性Sprague Dawley大鼠，測定大鼠中血漿酪氨酸濃度動力學(xué)曲線。將化合物3.20、3.13和3.26在1％羧甲基纖維素(1％CMC)載體中以2mg/kg劑量給藥，同時將化合物3.22、3.12、3.15、3.18、3.23、3.21、3.11、3.01、3.24和3.25在1％CMC中以10mg/kg施用。
在服藥后第一個24小時和服藥后48小時期間以頻繁的時間間隔獲得用于測定血漿酪氨酸濃度的血樣。這些樣品或者與從僅接受等體積載體1％CMC的對照大鼠獲得的血樣相比較，或者與在用測試化合物劑量給藥之前1小時從大鼠獲得的對照樣品相比較。在分析樣品的血漿酪氨酸濃度之前，將血樣在1800g在4℃離心10分鐘。收集所述血漿然后通過離心式微分配裝置在1500g在4℃過濾30分鐘。然后將過濾的血漿分成兩個等分部分并冷凍儲存在-70℃，用于隨后的血漿酪氨酸的梯度反相高效液相色譜(HPLC)分析。通過HPLC利用250×4.6mm的Hichrom S5ODS2柱在30℃分析血漿的等分部分，用水/乙腈/三氟乙酸(950∶50∶2，體積比)的流動相以1ml/min的流速洗脫。通過二極管陣列檢測器在274nm檢測。并行于所述樣品運行適當(dāng)?shù)睦野彼針?biāo)準(zhǔn)用于校準(zhǔn)目的。
在表1.1中顯示，在服藥后的1、2、4、6、12、24和48小時的時間點，測試化合物3.20、3.13和3.26的血漿酪氨酸濃度動力學(xué)分布。顯示的數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝4)，不同之處在于6小時的時間點，其中從n＝3用于對照和3.26組的大鼠獲得所述數(shù)據(jù)。
表1.1 在表1.2和1.3中顯示，在服藥后的時間點-1小時(服藥前的對照)，服藥后1、3、6、12、24和48小時，測試化合物3.22、3.12、3.15、3.18、3.23、3.21、3.11、3.01、3.24和3.25的血漿酪氨酸濃度動力學(xué)分布。顯示的數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝3)，不同之處在于用化合物3.23的-1小時的時間點，其中n＝2(表1.2)，以及對于用化合物3.21的3和6小時的時間點，其中n＝2(表1.3)。
表1.2 表1.3 實施例3 帕金森病的AMPT大鼠模型中的化合物2和其它HPPD抑制劑的功效。
通過將測試化合物的單一口服劑量施用至AMPT治療的大鼠，測定帕金森病的大鼠α-甲基-對-酪氨酸(AMPT)模型中的化合物2和其它HPPD抑制劑測試化合物的功效。AMPT是酪氨酸羥化酶的競爭性抑制劑。用＞150mg/kg AMPT劑量給藥的大鼠在數(shù)小時內(nèi)發(fā)展了類似帕金森病的行為和運動缺陷(例如僵住癥和減少的直立活動性)，原因是紋狀體多巴胺濃度的耗盡，其作為減少的通過多巴胺合成途徑流量的結(jié)果。多巴胺替換的抗-帕金森病藥物，諸如L-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-多巴)，在該嚙齒動物模型中在復(fù)原正?；钚怨δ軙r是有效的(Ahlenius，S.，Anden，N.E.，和Engel，J.(1973).Restoration of locomotor activity in mice by low L-DOPA doses aftersuppression by alpha-methyltyrosine but not reserpine.Brain Res.62，189-199.Ahlenius，S.(1974).Reversal by L-dopa of the suppression of locomotoractivity induced by inhibition of tyrosine-hydroxylase andDA-beta-hydroxylase in mice.Brain Res.69，57-65.Singh，A.，Naidu，P.S.，和Kulkarni，S.K.(2003).FK506 as effective adjunct to L-dopa inreserpine-induced catalepsy in rats.Indian J.Exp.Biol.41，1264-1268)。
測試化合物誘導(dǎo)的由AMPT所產(chǎn)生行為缺陷的逆轉(zhuǎn)，證明在該動物模型中對于帕金森病的功效。
將雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)施用單獨的腹腔注射劑量的225mg/kg AMPT和單獨口服劑量的2mg/kg化合物2。或者在AMPT施用前16小時或者在AMPT劑量給藥后4小時施用化合物2，以便檢驗大的高酪氨酸血癥(tyrosinaemia)(＞2000nmol/mL)和較小的亞最高的高酪氨酸血癥(＜1000nmol/mL)的影響。在AMPT給藥后8小時進行行為評價(僵住癥和中央直立數(shù))，這是AMPT治療的大鼠明顯僵住癥的時間點。將所述影響與適當(dāng)?shù)妮d體對照組(口服載體是1％羧甲基纖維素；CMC)和接受150mg/kg腹腔注射劑量的L-多巴的組比較。
在AMPT(或載體)給藥后八小時，評估大鼠的僵住癥和中央直立活動性。在僵住癥測試中，將大鼠的前爪放在懸掛在離地板9cm的水平棒上。容許用3分鐘的最大時間測量大鼠離開所述棒所用的時間(下降潛伏期)。經(jīng)過1小時的監(jiān)控期利用自動活動性監(jiān)控系統(tǒng)(AM1053)測定中央直立數(shù)。該系統(tǒng)使用紅外光束陣列以測定每個動物的活動性和靈活性。每個籠子具有48個紅外光束，在以8×16，1”(25.4mm)節(jié)距柵極上安排的兩個水平上各有24個。下部的柵極測量水平的x，y移動，而上部的柵極測量直立移動。通過計數(shù)光束從完整的至不完整的次數(shù)，并且然后增加有關(guān)的計數(shù)器而操作活動性檢測器。當(dāng)動物中斷上部水平上的光束并且外部的兩個光束的任何一個不中斷時，中央直立數(shù)增加，由此檢測大鼠不利用籠壁用于支撐的直立。對于六個治療組在AMPT施用后8小時的下降潛伏期(秒)和中央直立數(shù)表示在表1.4中。
表1.4 數(shù)據(jù)表示對于n＝12的平均值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
*p＜0.05，**p＜0.01相比于AMPT載體+化合物2載體組(1)的統(tǒng)計學(xué)顯著性；+p＜0.05，++p＜0.01相比于AMPT治療的+化合物2載體組(3)的統(tǒng)計學(xué)顯著性；單向ANOVA，接著是Dunnett的多重比較測試。
治療組如下將載體對照組(1)施用AMPT載體(腹腔注射鹽水)+化合物2載體(1％CMC口服)；將化合物2組(2)施用AMPT載體(腹腔注射鹽水)+2mg/kg化合物2口服；將AMPT組(3)施用225mg/kg AMPT腹腔注射+化合物2載體(1％CMC口服)；將兩個組(4&5)施用單獨的腹腔注射劑量的225mg/kg AMPT和單獨口服劑量的2mg/kg化合物2。在這些組的一個(4)中，將化合物2在AMPT劑量給藥之前16小時施用，并且在另一個組(5)中，將其在AMPT劑量給藥之后4小時施用。將這些組與在AMPT劑量給藥之后6.5小時服用225mg/kg AMPT腹腔注射+150mg/kg L-多巴腹腔注射的陽性對照組(6)比較。將L-多巴與周圍的多巴脫羧酶抑制劑(芐絲肼)以100mg/kg腹腔注射施用。
化合物2充分逆轉(zhuǎn)AMPT誘導(dǎo)的僵住癥并且在該方面中與150mg/kgL-多巴一樣有效。化合物2的兩種劑量給藥方案同樣有效，表明亞-最大的高酪氨酸血癥(tyrosinaemia)足以逆轉(zhuǎn)AMPT的效應(yīng)。化合物2也與L-多巴一樣有效逆轉(zhuǎn)中央直立數(shù)中的AMPT誘導(dǎo)的缺陷。
從行為評價之后立即獲得的樣品分析血漿酪氨酸濃度分析證實在那些在AMPT之前16小時施用化合物2的大鼠中真實的高酪氨酸血癥(平均＝2205±238nmol/mL)，和那些在AMPT服藥之后4小時接受化合物2的大鼠中的亞-最大的高酪氨酸血癥(平均＝345±45nmol/mL)。
總之，單獨口服劑量的2mg/kg化合物2在逆轉(zhuǎn)帕金森病的AMPT大鼠模型中的AMPT誘導(dǎo)的僵住癥和中央直立缺陷中是有效的。這些效果發(fā)生在服藥后血漿酪氨酸濃度升高至＞345nmol/mL的時間點?；衔?與L-多巴一樣在所述疾病的這個動物模型中是有效的。
在第二和第三系列的實驗中，在帕金森病的AMPT大鼠模型中評價八種其它HPPD抑制劑測試化合物的功效(表1.5&1.6)。對雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)施用單獨腹腔注射劑量的225mg/kgAMPT并且或者在AMPT施用前1小時或16小時(-16或-1小時)施用單獨口服劑量的10mg/kg的HPPD抑制劑測試化合物。在AMPT施用8小時后進行行為評價(僵住癥和中央直立數(shù))。與載體對照組和單獨接受AMPT的組比較效果。
表1.5 數(shù)據(jù)表示對于n＝12的平均值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
*p＜0.05，***p＜0.001與載體對照組(1)相比的統(tǒng)計顯著性；+p＜0.05，+++p＜0.001與AMPT+1％CMC組(2)比較的統(tǒng)計顯著性；單向ANOVA，接著是Dunnett多重比較測試。
測試化合物3.23，3.18，3.24和3.11充分逆轉(zhuǎn)AMPT誘導(dǎo)的僵住癥。AMPT誘導(dǎo)的平均中央直立數(shù)也部分地由全部所述測試化合物逆轉(zhuǎn)，雖然這僅用測試化合物3.18達到了統(tǒng)計顯著性。數(shù)據(jù)表明了這些化合物在該帕金森病動物模型中的功效。
表1.6 數(shù)據(jù)表示對于n＝12的平均值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
***p＜0.001與載體對照組(1)相比的統(tǒng)計顯著性；+++p＜0.001與AMPT+1％CMC組(2)比較的統(tǒng)計顯著性；單向ANOVA，接著是Dunnett多重比較測試。
測試化合物3.12，3.20，3.01和3.15充分逆轉(zhuǎn)AMPT誘導(dǎo)的僵住癥。AMPT誘導(dǎo)的平均中央直立數(shù)也部分地由全部所述測試化合物逆轉(zhuǎn)，雖然這僅用測試化合物3.20達到了統(tǒng)計顯著性。數(shù)據(jù)表明了這些化合物在該帕金森病動物模型中的功效。
總之，單獨口服劑量的10mg/kg的八種HPPD抑制劑測試化合物(3.23，3.18，3.24，3.11，3.12，3.20，3.01和3.15)中的任何一種在逆轉(zhuǎn)AMPT誘導(dǎo)的僵住癥中是有效的，并且部分或者完全逆轉(zhuǎn)帕金森病的AMPT大鼠模型中的中央直立缺陷。這些效果發(fā)生在當(dāng)血漿酪氨酸濃度提高時的時間點。
權(quán)利要求
1.2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮(化合物2)、或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述疾病是帕金森病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所述藥物包含化合物2或其藥物上可接受的鹽以及也能夠抑制動物中的4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)的另外化合物。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項的用途，其中所述藥物包含多巴胺激動劑。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任何一項的用途，其中所述藥物包含左旋多巴和脫羧酶抑制劑。
6.一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的多巴胺激動劑和用于將其遞送至動物的裝置。
7.一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴和用于將其遞送至動物的裝置。
8.一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
9.一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
10.一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的單胺氧化酶抑制劑以及用于將其遞送至動物的裝置。
11.一種試劑盒，所述試劑盒包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的也能夠在動物中抑制HPPD的另外化合物以及用于將其遞送至動物的裝置。
12.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為有效成分的化合物2或其藥物上可接受的鹽，和藥物有效量的也能夠在動物中抑制HPPD的另外化合物，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的多巴胺激動劑，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的左旋多巴和脫羧酶抑制劑，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的化合物2或其藥物上可接受的鹽和藥物有效量的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，連同藥物上可接受的稀釋劑或載體。
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效量的HPPD抑制劑和藥物有效量的單胺氧化酶抑制劑和用于將其遞送至動物的裝置。
18.根據(jù)權(quán)利要求12至17任何一項的藥物組合物，所述藥物組合物是適于口服或腸胃外給藥的形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，所述藥物組合物是選自由下列劑型組成的組的適于口服給藥的可口形式片劑；錠劑；硬質(zhì)膠囊；水混懸劑；油質(zhì)混懸劑；乳劑；可分散性散劑；可分散性顆粒劑；糖漿劑和酏劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，所述藥物組合物意欲用于口服使用并且是硬質(zhì)或軟質(zhì)明膠膠囊的形式。
21.如權(quán)利要求18中所述的藥物組合物，所述藥物組合物是適于腸胃外給藥的形式。
22.治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包含將藥物有效量的化合物2或根據(jù)權(quán)利要求12至21任何一項的組合物施用至動物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中治療所述疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的方法，其中所述動物是人類。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24任何一項的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病。
全文摘要
本發(fā)明特別涉及2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮(化合物2)在治療神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病中的用途。本發(fā)明也涉及描述為化合物2的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/122GK101163466SQ200680013387
公開日2008年4月16日 申請日期2006年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者約翰·歐內(nèi)斯特·多伊, 尼克拉斯·克里斯皮尼亞恩·斯特奇斯, 金·扎卡里·特拉維斯 申請人:先正達有限公司