專利名稱：：包括無定形羅格列酮的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及無定形藥物在聚合物納米纖維中的固態(tài)分散體(SOliddispersion)的穩(wěn)定化，制備該固態(tài)分散體的方法，以及包含這些納米纖維的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：隨著組合化學和高通量篩選的出現(xiàn)，選擇開發(fā)的多數(shù)候選藥物是高度疏水性的，呈現(xiàn)出水溶性差或略微溶于水。為了增加這些水溶性差的藥物的口服吸收，在制藥工業(yè)中正廣泛研究了一些配制策略，如成鹽、復合、降低粒徑、前藥、膠束化和固態(tài)分散體技術(shù)。盡管在過去的40余年中已經(jīng)知道了固態(tài)分散體，但是似乎又對該技術(shù)產(chǎn)生了諄斤的興趣，^口Serajudin等，JournalofPharmaceuticalSciences,1999，88(10)，1058中所述，以及Habib等，PharmaceuticalSolidDispersionTechnology,(Technomic,Lancaster,PA，2001)中所述。固態(tài)分散體可定義為通過熔化法、溶劑法或熔化-溶劑法制備的一種或多種活性成分在惰性固態(tài)載體或基質(zhì)(matrix)中的分散體。固態(tài)分散體可分為六種主要類型(l)筒單低共熔混合物，(2)固溶體，(3)玻璃態(tài)混懸液，(4)藥物在結(jié)晶載體中的無定形沉淀，(5)藥物在無定形載體中的無定形沉淀，以及(6)以上類型的任何組合。目前用于形成固態(tài)分散體的兩種方法是熔化法和溶劑法。在熔化法中，藥物和載體在高于較高熔點(軟化點)組分的熔點(軟化點)下熔化，或在一些情況下在高于較低熔點組分的熔點下熔化，條件是其它不熔組分在該熔化組分中具有好的溶解性。對熔化的混合物快速淬火并粉碎產(chǎn)生自由流動的粉末，用于填充膠嚢或壓片。該熔化方法要求藥物和輔料(execipient)兩者在加工溫度均是熱穩(wěn)定的。在溶劑法中，將藥物和載體溶解在一種或多種混溶性有機溶劑中以形成溶液。有機溶劑的去除可通過諸如溶劑蒸發(fā)、非溶劑沉淀、冷凍干燥、噴霧干燥和噴霧冷凝等中的任何一種方法或這些方法的組合完成。溶劑法的幾個缺點是使用大量的有機溶劑，所得制劑中存在殘留有機溶劑，有機溶劑的收集、回收和/或處理。由熔化法和溶劑法制備的難溶性藥物(poorlysolubledrug)的固態(tài)分散體與對應的結(jié)晶藥物相比通常顯示較高的溶解速率。然而，藥物的溶解速率可被載體，通常是高分子量聚合物的溶解所阻礙。因此，固態(tài)分散體通常由低分子量聚合物或中等分子量聚合物制備。仍存在開發(fā)一種方法的需求，通過該方法可由保持穩(wěn)定的無定形形態(tài)的藥物制備固態(tài)分散體，并且該固態(tài)分散體可使用較高分子量聚合物以有助于這些藥物的溶解速率。圖1顯示對溶液狀態(tài)或熔化狀態(tài)的粘稠藥物/聚合物組合物進行電紡絲(electrospin)來制造納米纖維。圖2顯示電紡絲的6-乙酰基-3,4-二氫-2，2-二曱基-反(+)-4-(4-氟苯曱?；被?-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化物纖維在25°C存儲多達161天的X射線粉末衍射(XRPD)。該圖中還顯示了與結(jié)晶化合物XRPD的比較，從而證實了電紡絲纖維的無定形性。圖3顯示電紡絲的無定形6-乙?；?3,4-二氫-2,2-二曱基-反(+)-4-(4-氟苯曱?；被?-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化纖維與結(jié)晶化合物相比有更好的體外溶解曲線。圖4顯示電紡絲的3-羥基-2-苯基-N-[l-苯基丙基]-4-唾啉曱酰胺(Talnetant)纖維在25。C存儲多達120天的XRPD。為了比較，該圖中也包括結(jié)晶藥物和PVP的XRPD。X射線衍射圖示出暈影，無任何尖峰，證明電紡絲樣品的無定形性。圖5顯示1:4wt:wt的羅格列酮/羥丙基曱基纖維素的無定形固態(tài)分散體的XRPD。圖6和7顯示無定形羅格列酮馬來酸鹽的XRPD。圖8顯示1:2wt:wt的羅格列酮馬來酸鹽/HPMC的無定形固態(tài)分散體的XRPD。圖9顯示1:2wt:wt的羅格列酮馬來酸鹽/曱基纖維素的無定形固態(tài)分散體的XRPD。圖1O顯示無定形羅格列酮鹽酸鹽的XRPD。圖11顯示1:2wt:wt的羅格列酮鹽酸鹽/PEG的無定形固態(tài)分散體的XRPD。圖12顯示1:2wt:wt的羅格列酮鹽酸鹽/HPMC的無定形固態(tài)分散體的XRPD。圖13顯示1:1wt:wt的羅格列酮鉀鹽/乙基纖維素的無定形固態(tài)分散體的XRPD。圖14顯示無定形羅格列酮曱磺酸鹽(rosiglitazonemesylate)的XRPD。圖15顯示1:2wt:wt的羅格列酮L(+)-酒石酸鹽/HPMC的無定形固態(tài)分散體的XRPD。具體實施例方式本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)電紡絲技術(shù)(electrospinning)，即在電力作用下從溶液或熔體制備聚合物納米纖維的方法，該方法能夠用于制備無定形的藥物在聚合物納米纖維中的穩(wěn)定固態(tài)分散體。無定形固體是無序物質(zhì)，它沒有如同晶體物質(zhì)的長程有序(long-rengeorder)。無定形物質(zhì)同時呈現(xiàn)出組分和結(jié)構(gòu)的無序。組分無序和結(jié)構(gòu)無序間存在顯著差別。在組分無序中，原子如晶體物質(zhì)一樣是有序排列的。原子間距是等距離的，僅原子的類型是無規(guī)則排列的。在結(jié)構(gòu)無序中，所有鍵長都具有無規(guī)則長度和無規(guī)則角度。因此，無長程有序，且因此無確定的X光衍射圖。無定形固體是玻璃狀物，其中原子和分子以完全不均勻排列存在。無定形固體沒有表面且不能確定為晶型(habits)或多晶型(polymorphs),因為無定形固體的性質(zhì)是非方向依賴性的，所以這些固體稱為各向同性的。無定形固體的特征是具有獨特的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度，在此溫度其從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)。由于沒有長程有序，無定形物質(zhì)處于不穩(wěn)定(激發(fā)態(tài))平衡中，導致物理方面和化學方面的不穩(wěn)定性。物理方面的不穩(wěn)定性使其與結(jié)晶藥物相比顯示較高的固有水溶性。無定形藥物的較高溶解性導致了更高的溶解速率和更好的口服生物利用度。制藥工業(yè)利用難溶性藥物的無定形狀態(tài)來增加其水溶性和口服生物利用度。然而，如上所述，無定形狀態(tài)具有不希望的物理方面和化學方面不穩(wěn)定性。這個問題可如下解決將無定形藥物與適當?shù)木酆衔锕不?，以穩(wěn)定無定形狀態(tài)，從而獲得希望的藥物保存期限。Zografi等人[Pharm.Res.1999，16,1722-1728]報道，聚合物-藥物的組合應具有穩(wěn)定無定形藥物的某種特定相互作用。無定形羅格列酮一種已顯示無定形性質(zhì)的試劑是羅格列酮。羅格列酮是過氧化物酶體增生物激活γ受體(PPARγ)的高選擇性激動劑，用于治療非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。羅格列酮(5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-他咬基)氨基)乙氧基]-節(jié)基]-2,4-噻唑烷二酮)酸式鹽和堿式鹽的結(jié)晶形式在本領(lǐng)域中是公知的。羅格列酮的商業(yè)形式是晶體鹽(羅格列酮馬來酸鹽)。US5，002，953、US5,741,803和US2002/0177612A1概述了羅格列酮及其組合物的用途，在此引入它們的公開作為參考。對于羅格列酮形式和/或組合物，需要其顯示改進的溶解性，尤其在全部藥理學pH范圍內(nèi)顯示改進的溶解性。羅格列酮的無定形形式和組合物，羅格列酮馬來酸鹽和其它羅格列酮鹽在寬的藥理學pH范圍內(nèi)呈現(xiàn)出這樣改進的溶解性質(zhì)和/或改進的溶解分布(dissolutionprofile)。另外，某些無定形羅格列酮或羅格列酮鹽與可藥用載體的組合物顯示特別好的溶解性和溶解性質(zhì)，而且已表明顯示好的穩(wěn)定性質(zhì)。用常規(guī)技術(shù)進行單組分無定形羅格列酮的制備存在許多缺點。當使用溶液蒸發(fā)技術(shù)時，一個限制因素是羅格列酮在多數(shù)合適的處理溶劑中是十分難溶的。這意味著，對于該物質(zhì)的最初溶解，只有少數(shù)溶劑體系可使用。而且，對于有限數(shù)量的可溶解的溶劑體系，羅格列酮在蒸發(fā)過程中具有高的結(jié)晶傾向。用熔化技術(shù)進行無定形羅格列酮游離堿(freebase)的制備，由于產(chǎn)品的部分分解，導致雜質(zhì)濃度高。因此，仍需要尋找羅格列酮另外合適的無定形形式和無定形組合物。無定形羅格列酮游離堿組合物可用藥用材料，如藥用輔料制備。具體地，固態(tài)分散體形式的無定形羅格列酮游離堿已用某些藥用"載體"或"基質(zhì)"材料，典型地(但不是唯一地)，聚合材料制備?；钚猿煞钟镁酆衔锘蜉o料材料分散，以使羅格列酮本身不以分離的結(jié)晶形式存在。某些無定形羅格列酮組合物增加了羅格列酮在水中和有機溶劑中的溶解性并穩(wěn)定了無定形羅格列酮。這些組合物是自由流動的，易操縱的粉末，潛在地適于與常規(guī)的藥用輔料配制，例如以制備片劑。也已經(jīng)成功地制備無定形形式的羅格列酮鹽，作為與藥用輔料的組合物，如固態(tài)分散體。無定形羅格列酮鹽與藥用輔料的固態(tài)分散體具有改進的穩(wěn)定性和溶解性的優(yōu)點。尤其，使用某些藥用材料的固態(tài)分散體在潮濕條件下長時間具有改進的穩(wěn)定性。如本文所用的，用于制備羅格列酮非結(jié)晶組合物的"材料"或"藥用材料"或"輔料"或"藥用輔料"或"可藥用載體"或"聚合物載體"可包括，但不限于纖維素衍生物(cellulosicderivative),如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、曱基纖維素、乙基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(celluloseacetatephthalate)、乙酸丁酸纖維素(celluloseacetatebutyrate)或羥乙基纖維素，聚曱基丙烯酸曱酯(PMMA),聚曱基丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚丙烯，聚乙二醇(PEG)，右旋糖酐(dextrans),糊精(dextrins),殼聚糖，(乙交酯-丙交酯)共聚物(co(lactic/glycolid)copolymers)，聚(原酸酉旨)(poly(orthoester》，聚(酐)(poly(anhydrate)),聚氯乙烯，聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate),乙烯-乙酸乙烯酯聚合物(ethylenevinylacetate),凝集素(lectins),聚羧乙烯(carbopols),珪彈性體(siliconelastomers),聚丙烯酸類聚合物(polyacrylicpolymers),糊精-麥芽糖復合劑(maltodextrins)，乳糖，果糖，肌醇，海藻糖，麥芽糖，棉子糖，或它們合適的混合物。無定形羅格列酮組合物的可藥用載體組分可以是結(jié)晶的或無定形的。本發(fā)明的一個方面是可藥用載體與羅格列酮，或其可藥用鹽的組合，其中該載體是纖維素衍生物，如羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素或乙基纖維素，或它們合適的混合物。羅格列酮或其鹽與可藥用載體的組合物的實例包括，但不限于1:2wt:wt的羅格列酮/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。1:4wt:wt的羅格列酮/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。l:2wt:wt的羅格列酮/甲基纖維素固態(tài)分散體。l:2wt:wt的羅格列S同/乙基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮/PMMA固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮馬來酸鹽/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮馬來酸鹽/曱基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮馬來酸鹽/乙基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮鹽酸鹽/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮鉀鹽/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。1:1wt:wt的羅格列酮鉀鹽/乙基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮曱磺酸鹽/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮曱磺酸鹽/乙基纖維素固態(tài)分散體。1:2wt:wt的羅格列酮L(+)-酒石酸鹽/羥丙基曱基纖維素固態(tài)分散體。羅格列酮或其鹽與可藥用載體的比率可在寬范圍內(nèi)變化并且取決于所需羅格列酮的劑量。羅格列酮或其鹽與可藥用載體的重量比率的合適范圍是約1:33至約5:1。然而本發(fā)明的另一方面是，重量比范圍典型地從約1:5至約1:1,合適地從約1:4.5至約1:1.5。也可以成功制備單組分無定形形式的羅格列酮鹽(酸式鹽和堿式鹽)。本發(fā)明的無定形羅格列酮鹽是自由流動的白色粉末，可適于摻入藥物制劑(pharmaceuticalformulations)中。合適的藥物組合物還包括無定形羅格列酮鹽和藥用材料的混合物或摻合物(admixtures)。本發(fā)明提供羅格列酮及其鹽的無定形形式和組合物的制備方法。本發(fā)明還提供羅格列酮及其鹽的無定形形式和組合物在制備用于治療、預防或治療預防非胰島素依賴性糖尿病的藥物中的用途。另外，本發(fā)明還提供治療或預防非胰島素依賴性糖尿病的方法，該方法包括將有效量的羅格列酮及其鹽的無定形形式或組合物給藥于需要所述治療或預防的人。羅格列酮或其鹽的無定形形式和組合物的一種制備方法是溶劑蒸發(fā)法。該方法包括，例如，將活性成分和任選的可藥用載體的混合物溶解在溶劑中或可包括水的溶劑的混合物中，然后蒸發(fā)去除該溶劑。所得的羅格列酮或其鹽的無定形形式和組合物可用于使用常規(guī)方法的適合藥物制劑的制備中。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備無定形羅格列酮鹽的方法，其中，該方法包括a)在一種或多種有機溶劑中，一種或多種有機溶劑和水的混合物中，或水中形成羅格列酮鹽溶液；和b)蒸發(fā)去除該溶劑。合適的有機溶劑包括醇、酮、S旨、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑。優(yōu)選的有機溶劑是曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、曱苯、乙酸或二氯曱烷。更優(yōu)選的有機溶劑選自曱醇、丙酮和四氫呋喃。對于某些溶解度較小的鹽，如果需要，可使用加熱，使羅格列酮或其鹽溶解。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了利用可藥用載體顆粒制備無定形羅格列酮或其鹽的方法，該方法包括a)在一種或多種有機溶劑中，一種或多種有機溶劑和水的混合物中或水中制備羅格列酮或其鹽溶液和可藥用載體混懸液的混合物；和b)蒸發(fā)去除該溶劑。在該方法中，羅格列酮或其一種酸式鹽或堿式鹽與可接受的聚合物載體的重量比率典型地在約1:33至5:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約1:5至1:1的范圍內(nèi)且更優(yōu)選在約1:4.5至1:1.5的范圍內(nèi)。合適的有機溶劑包括醇、酮、酯、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，有機溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氬呋喃、乙腈、曱苯、乙酸或二氯曱烷。在另一實施方案中，有機溶劑選自曱醇、丙酮、二氯甲烷和四氫呋喃。對于某些溶解度較小的鹽，如果需要，可使用加熱，使羅格列酮或其鹽溶解。在另一實施方案中，本發(fā)明提供無定形羅格列酮或其鹽和可藥用載體的固態(tài)分散體的制備方法，該方法包括a)在一種或多種有機溶劑中，一種或多種有機溶劑和水的混合物中或水中，制備羅格列酮或其一種酸式鹽和堿式鹽和，典型地(但不是必須地)，水溶性聚合物載體的溶液；和b)蒸發(fā)去除該溶劑。在該方法中，羅格列酮或其一種酸式鹽或堿式鹽與可接受的聚合物載體的重量比率典型地在約1:33至5:1,優(yōu)選在約1:5至1:1和更優(yōu)選在約1:4.5至1:1.5的范圍內(nèi)。合適的有機溶劑包括醇、酮、酯、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑。在本發(fā)明一個實施方案中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、曱苯、乙酸或二氯曱烷。在本發(fā)明另一實施方案中，有機溶劑選自曱醇、丙酮、二氯曱烷和四氫呋喃。對于某些溶解度較小的鹽，如果需要，可使用加熱，使羅格列酮或其鹽溶解。對于固態(tài)分散體的制備而言，溶劑法是尤其有利的，因為可藥用載體的存在所給予額外益處有，增加羅格列酮或其鹽在有機溶劑和含水溶劑中的溶解性，因此促進溶液的制備(即，溶解)且還抑制分離過程中的結(jié)晶。特別有用的蒸發(fā)法是，例如，噴霧干燥、冷凍干燥和減壓蒸發(fā)。一種蒸發(fā)法是噴霧干燥。該方法已表明對于制備自由流動的粉狀材料是有用的且適于商業(yè)規(guī)模的操作。任何可溶解羅格列酮或其鹽且可用噴霧干燥方法安全蒸發(fā)的溶劑均可使用。形成溶液的合適溶劑包括，但不限于丙酮、曱醇、異丙醇、二氯曱烷、四氫呋喃和水，或它們的混合物。溶液濃度可典型地是0.5-50%，尤其2-40%,例如3-30%?？墒褂玫臐舛葍H受溶劑溶解能力的限制。例如，可使用Buchi或Niro提供的設備進行噴霧干燥。例如，對于NiroSDMicro設備，下列條件是合適的。具有例如0.5mm直徑(O)的雙流體噴嘴(TwoFluidnozzle)是合適的，盡管可使用如旋轉(zhuǎn)噴嘴(rotarynozzle)和壓力噴嘴(pressurenozzle)的其它霧化方法。典型的是，噴嘴位置在高于蓋(cap)內(nèi)最低可能位置0.5mm。工藝氣體(Processgas)流速典型地是20-30Kg/h。溶液流速可典型地在1-100ml/min范圍內(nèi)，尤其5-30ml/min范圍內(nèi)。入口溫度可在50-250℃范圍內(nèi)，典型地50-160℃范圍內(nèi)。入口溫度和流速的組合應適于最大化溶劑去除，從而使溶劑夾帶在顆粒中的風險最小化，進而促進無定形向晶體轉(zhuǎn)化。噴霧干燥還可與干燥、后分離(postisolation)結(jié)合，以幫助該方法。已發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥方法可在低溫下實施?？沙晒κ褂玫椭?0-80℃的入口溫度。這對于避免雜質(zhì)生成是有利的。本發(fā)明另一實施方案提供了羅格列酮及其鹽的無定形形式和組合物的制備方法，該方法包括a)在合適的溶劑中形成羅格列酮或其鹽的溶液，與任選的可藥用載體混合，形成;容液或混懸液；和b)通過噴霧干燥蒸發(fā)溶劑，其中，入口溫度在約60至約80。C的范圍內(nèi)。在該方法中，羅格列酮馬來酸鹽與可接受的聚合物載體的重量比率典型地在約1:33至5:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約1:5至1:1的范圍內(nèi)和更優(yōu)選在約1:4.5至1:1.5的范圍內(nèi)。合適的溶劑包括醇、酮、酯、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑。在本發(fā)明一實施方案中，有機溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、曱苯、乙酸或二氯曱烷。在本發(fā)明另一實施方案中，有機溶劑選自曱醇、丙酮、二氯曱烷和水，或它們的混合物。如果需要，可使用加熱，使羅格列酮或其鹽溶解。在本發(fā)明一實施方案中，合適的可藥用載體包括羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素或聚曱基丙烯酸曱酯，或它們的混合物。制備無定形羅格列酮或其鹽和可藥用載體的固態(tài)分散體的其它方法包括共沉淀(co-precipitation),其中，該方法包括a)在一種或多種有機溶劑中，或一種或多種有才幾溶劑和水的混合物中，或水中形成羅格列酮或其鹽和可藥用載體的溶液；和b)例如，通過加入反溶劑，或通過改變?nèi)芤旱膒H使固態(tài)分散體沉淀。在該方法中，羅格列酮馬來酸鹽與可接受的聚合物載體的重量比率典型地在約1:33至5:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約1:5至1:1的范圍內(nèi)且更優(yōu)選在約1:4.5至1:1.5的范圍內(nèi)。合適的有機溶劑包括醇、酮、酉旨、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑。在一實施方案中，有機溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氬吹喃、乙腈、曱苯、乙酸或二氯曱烷。在另一實施方案中，有機溶劑選自曱醇、丙酮、二氯曱烷和水，或它們的混合物。如果需要，可使用加熱，使羅格列酮或其鹽溶解。在另一實施方案中，合適的可藥用載體可包括纖維素衍生物，如羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、或羥丙基纖維素、或聚曱基丙烯酸曱酯，和它們的混合物。羅格列酮及其鹽的無定形形式和組合物還可通過熔化方法制備。在另一實施方案中，本發(fā)明提供通過將活化藥物熔化為聚合物熔體，從而制備無定形羅格列酮或其鹽和可藥用載體的固態(tài)分散體的方法。另一方面，無定形羅格列酮或其鹽的組合物可通過熱紡絲熔化(hotspinmelting)或熱炫體才齊出(hotmeltextrusion)制備。通過常規(guī)的混合方法，例如通過簡單混合、共混或研磨制備本發(fā)明的無定形羅格列酮或其鹽與一種或多種可藥用載體的物理混合物形式的組合物。電紡絲纖維一般而言，關(guān)于藥用部分的固態(tài)分散體，本發(fā)明的電紡絲纖維被期望具有納米范圍的直徑，因此提供非常大的表面積。這樣極其高的表面積可顯著地提高高分子量聚合物載體以及其中存在的藥物的溶解速率。通過合理地考慮聚合物載體的生理化學特性及其調(diào)控狀態(tài)，可設計出一種合適的劑型，例如口服給藥或腸胃外給藥，包括肺部給藥?？梢园渌幱幂o料，以改善藥物納米顆粒(nanoparticle)的穩(wěn)定或解聚。所述的藥物輔料還可以具有其它特性，諸如促進吸收的特性。可以設計出電紡絲藥物劑型，以提供多種溶出速率分布(dissolutionrateprofiles),i口快速;容出分布(rapiddissolutionprofile)、立即;容出分布(immediatedissolutionprofile)或延遲溶出分布(delayeddissolutionprofile)，或調(diào)節(jié)〉容出分布(modifieddissolutionprofile)如持續(xù)釋放(sustainedrelease)和/或脈沖釋》丈(pulsatilerelease)性質(zhì)?；钚詣┑奈兜姥谏w也可通過利用具有能夠促進與藥物部分的特定作用的功能性基團的聚合物來實現(xiàn)。電紡絲劑型可以常規(guī)劑型存在，如壓片、膠嚢劑(capsules)、嚢劑(sachets)或薄膜(films)。這些常規(guī)劑型可以是速釋(immediaterelease)系統(tǒng)的形式、延遲釋力文(delayedrelease)系統(tǒng)的形式和調(diào)釋(modifiedrelease)系統(tǒng)的形式，這些系統(tǒng)可利用本領(lǐng)域7>知和描述過的技術(shù)，通過適當選擇聚合物載體與活性劑/藥物組合的適當選擇來設計。本發(fā)明一實施方案提供了無定形形式的藥物顆粒，該藥物顆粒均勻地包埋在電紡絲聚合物納米纖維中，以使藥物的生物利用度與給藥途徑無關(guān)。本發(fā)明另一實施方案提供了具有無定形形態(tài)的納米顆粒尺寸藥物顆粒，該藥物顆粒均勻包埋在電紡絲聚合物納米纖維中。本申請所用的起始化合物，在形態(tài)學上可以是結(jié)晶狀態(tài)或無定形狀態(tài)。此處可以看出，本發(fā)明提供了新穎的載體，使得結(jié)晶形式的藥物能夠以無定形形式穩(wěn)定，或使得藥物采取無定形形式并在受控環(huán)境中保持其形態(tài)(即，紡絲纖維)。如所述的，這可用作增加表面積(納米顆粒尺寸等)和改進溶出速率性質(zhì)的手段。電紡絲，也稱作靜電紡絲，是制造直徑在100nm范圍內(nèi)的纖維的方法。該方法包括對聚合物溶液或熔體施加高電壓來產(chǎn)生聚合物射流(jet)。當射流穿行在空氣中時，該射流在靜電排斥力作用下被拉長，從而制造納米纖維。該方法自從1930年以來已在文獻中描述。已經(jīng)在適宜條件下對各種具有最佳特性的天然和合成的聚合物進行了電紡絲而生產(chǎn)了納米纖維(見Reneker等人的Nanotechnology,1996,7,216)。對這些電紡絲納米纖維已經(jīng)提出了不同的應用，如空氣過濾器、分子復合材料、血管移植物(vasculargraft)和傷口敷料。美國專利4,043,331意欲將納米纖維用作傷口敷料，而美國專利4,044,404和美國專利4,878,908則制造出用于假體裝置的血液相容性襯料。所有公開的水不溶性聚合物并非如本申請所述的是可藥用的；然而，所披露的水溶性聚合物被認為是可藥用的。這些專利中的制備方法沒有披露具有活性劑的電紡絲纖維實例。這些專利要求保護酶、藥物和/或活性炭在納米纖維的表面上的用途，該納米纖維的制備是將活性部分固定使它們在施用部位上起作用而"不在全身中滲透"。EP542514，US5,311,884和US5,522,879涉及紡絲纖維在壓電式生物醫(yī)療器件中的應用。這種具有壓電性質(zhì)的氟化聚合物，例如衍生自偏二氟乙烯和四氟乙烯共聚物的那些聚合物，不被認為是本申請所用的藥用聚合物。美國專利5,024,671使用電紡絲多孔纖維作為血管移植材料，該纖維填充有藥物，以將藥物直接遞送至縫合部位。使多孔移植材料浸漬有(而非電紡絲)藥物并且加入可生物降解的聚合物以便調(diào)節(jié)藥物的釋放。這種血管移植材料也由非藥用聚合物，如聚四氟乙烯或其摻合物制成。美國專利5,376,116、美國專利5,575,818、美國專利5,632,772、美國專利5,639,278和美國專利5,724,004描述了各種形式的假體裝置，這些裝置具有電紡絲的非藥用聚合物的包敷材料或村料。電紡絲的外層用諸如'116專利中公開的藥物后處理(用于人工乳房)。其它專利描述了相同的技術(shù)和聚合物，但將該技術(shù)用于其它用途，如腔內(nèi)移植物或血管內(nèi)支架(endovascularstents)。因此，本發(fā)明是首次制造藥用聚合物的電紡絲組合物，其中一種或多種可藥用活性劑或藥物以無定形形式穩(wěn)定存在。該方法的均一化性質(zhì)能夠制備出大量纖維，這些纖維使得藥物納米顆粒能夠充分分散在其中。顆粒尺寸和分散體的質(zhì)量使藥物具有高表面積。增大藥物表面積用途之一就是能夠提高水難溶性藥物的生物利用度。其它用途是降低藥物-藥物或藥物-酶的相互作用。本發(fā)明的另一用途是利用pH敏感聚合物(pHsensitivepolymer)延遲藥物在胃腸道中的釋》文，所述聚合物例如Rohm公司的Eudragit系列聚合物，尤其EudragitL100-55聚合物。因此，本發(fā)明涉及任何形式的電紡絲藥物/聚合物組合的應用，其中，該藥物以無定形形式穩(wěn)定存在；另外其中，所生成的藥物/聚合物組合使得難溶性藥物的生物利用度提高或調(diào)節(jié)一種或多種藥物的吸收分布提高的或降低的。給藥途徑可以是口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或吸入給藥。本申請所限定的藥用試劑，活性劑或藥物遵循EuropeanUnionGuide到GoodManufacturingPractice的指導方針用于藥物(醫(yī)學)產(chǎn)品制造的任何物質(zhì)或物質(zhì)混合物，當它們用于藥物制造時，就成為藥物產(chǎn)品的活性成分。這些物質(zhì)旨在在疾病的診斷、治愈(cure)、緩解、治療(treatment)或預防中提供藥理學活性或其它直接效果，或旨在影響身體的結(jié)構(gòu)和功能。它們優(yōu)選用于哺乳動物，更優(yōu)選用于人類。藥理學活性可以是預防性的或用于疾病狀態(tài)的治療。本申請描述的藥物組合物可任選地包括分布于其中的一種或多種可藥用活性劑或成分。如本申請所用，術(shù)語"試劑"、"活性劑"、"藥物部分"或"藥物"可互換使用。術(shù)語"預防"是指防止，或抑制，或延遲哺乳動物中疾病狀況或疾病狀態(tài)的發(fā)作。它不需要是所述的狀況或疾病的100%的防止或抑制，例如它可以是在所述的哺乳動物中延遲疾病狀況的發(fā)生，尤其當發(fā)現(xiàn)該哺乳動物易^C感染而具有該疾病狀況，^旦還沒有^L診斷為具有該疾病時。術(shù)語"治療"是指完全或部分改善，或減輕癥狀，或降低癥狀嚴重性，或降低癥狀發(fā)生率，或患者狀況的任何其它改變，其改進，至少部分感染疾病的哺乳動物的治療結(jié)果，包括，但不限于，調(diào)整疾病狀況；和/或緩和疾病狀況。"有效量"或"治療有效量"或"預防有效量"是指當給藥于有治療或預防需要的哺乳動物時，足夠得到希望的疾病狀態(tài)的治療或預防，或足夠?qū)е录膊“l(fā)病的防止，或疾病發(fā)病的延遲，或從疾病恢復的本發(fā)明化合物或組合物的量。而且，關(guān)于本發(fā)明化合物或組合物的預防或治療有效量包括單獨的量，或與其它試劑結(jié)合以得到治療或預防的量?；钚詣┑乃苄杂擅绹幍涠x。因此，本發(fā)明包括符合如美國藥典定義的極易溶、易溶、可溶和微溶標準的活性劑。電紡絲聚合組合物對這些藥物最有利，被認為是不溶或微溶的。然而，當電紡絲聚合組合物產(chǎn)生，或穩(wěn)定藥物的無定形形式時，與其處于結(jié)晶狀態(tài)相比，藥物溶解性的重要性降低。本發(fā)明的纖維包含高分子量聚合物載體。因為它們的高分子量，這些聚合物形成粘稠溶液，當施加靜電壓時，可制造納米纖維。靜電紡絲的納米纖維可具有非常小的直徑。直徑可小至0.1納米，更典型地小于l微米。這提供了高表面積/質(zhì)量比。纖維可以具有任何長度，且可含有顆粒，該顆粒不同于更加常規(guī)的紡紗圓柱形，可以是如水滴形或平板形。優(yōu)選地，合適的聚合物載體可選自已知的藥用輔料。這些聚合物的物理化學性質(zhì)決定劑型的設計，如快速溶解(rapiddissolve),速釋、延遲釋放、調(diào)釋(modifiedrelease)如持續(xù)釋放，或脈沖釋放等。用的聚合物的濃度、聚合纖維的直徑和/或纖維中填充的活性劑的量來控制。合適的藥物可選自許多已知的藥物種類，包括例如止痛藥、消炎藥(anti-inflammatoryagents)、驅(qū)蟲藥(anthelmintics)、抗心4聿失常藥(anti-arrhythmicagents)、4元生素(包4舌青霧素)、4元凝血劑(anticoagulants)、凈元抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇劑或抗驚厥藥(也稱作神經(jīng)保護劑)、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈石咸劑、抗分支桿菌藥(antimycobactefialagents)、抗月中瘤藥、免疫抑制劑、抗曱狀l^藥(antithyroidagents)、抗病毒藥、抗焦慮藥Cf崔眠藥和安定藥)、收斂劑、P腎上腺素受體阻斷劑、血液產(chǎn)品或替代物、強心藥、皮質(zhì)甾類激素、咳嗽抑制劑(祛痰劑和粘痰溶解劑)、診斷試劑、利尿劑、多巴胺激動劑(抗帕金森氏病藥)、止血劑、免疫藥物、脂肪調(diào)節(jié)藥、肌肉卡>弛劑、NK3受體拮抗劑、擬副交感神經(jīng)藥物、曱狀旁腺降鈣素和雙磷酸酯、前列腺藥(prostaglandins)、放射性藥物、性激素(包括甾體)、抗過敏藥、興奮劑和食欲減退藥、擬交感神經(jīng)藥、曱狀腺制劑(thyroidagents)、PDEIV抑制劑、血管擴張劑和黃嘌呤。優(yōu)選的藥物包括用于口服給藥和靜脈內(nèi)給藥的那些藥物。這些種類藥物的描述和每一類藥物的種類清單均可從，例如Martindale,TheExtraPharmacopoeia,Twenty-ninthEdition,ThePharmaceuticalPress,London,1989中找到，在此引入其公開的全部內(nèi)容作為參考。藥物是可購得的和/或可通過本領(lǐng)域中已知和描述的技術(shù)制備。如上所述，電紡絲組合物還可掩蓋許多有苦味或不愉快味道的藥物的味道，而與它們的溶解性無關(guān)。與本發(fā)明纖維結(jié)合使用的適合活性成分包括許多有苦味或不愉快味道的藥物，包括但不限于組胺H2拮抗劑，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、依汀替丁(etinidine)、魯匹替丁、nifenidine、尼培替丁、羅沙替丁、sulfotidine、妥伐替丁和唑替??；抗生素類，如青霉素、氨千青霉素、阿莫西林和紅霉素；對乙酰氨基酚；阿司匹林；咖啡因、右美沙芬、苯海拉明、溴苯那敏(bromopheniramine)、樸爾每丈(chloropheniramine)、月旦茶石威(theophylline)、蟲累內(nèi)酉旨(spironolactone);NSAIDS,如布洛芬、酮洛芬、茶普生和茶丁美酮；5HT4抑制劑，如格拉司瓊(granisetron)或昂丹司瓊(ondansetron);5-羥色胺再攝取抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林；維生素，如抗壞血酸、維生素A和維生素D;飲食礦物和營養(yǎng)物質(zhì)，如碳酸鉤、乳酸4丐等，或它們的組合。視情況而定，在電紡絲纖維中或在生成的劑型中，上述活性劑也可以合適地與其它活性治療劑(例如，各種類固醇、解充血藥(decongestants)、抗組胺藥等)聯(lián)用。本申請電紡絲聚合纖維中使用的適合活性劑是6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二曱基-反(+)-4-(4-氟苯曱酰基氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化物、3-羥基-2-苯基-^[1-苯基丙基]-4-查啉曱酰胺(Talnetant)、羅格列酮(rosiglitazone)、卡纟1I》也;各(carvedilol)、氫氯p塞。秦(hydrochloridethiazide)、依普沙、i旦(eprosartan)、吲咮美辛(indomethacin)、硝苯地平(nifedipine)、萘普生(naproxen),ASA和酮洛芬(ketoprofen),或在本申請實施例部分中描述的藥物。纖維形成材料(主要是聚合物載體)和生成的纖維中可能存在的活性劑的相對數(shù)量是可變化的。在一個實施方案中，活性劑占電紡絲時的纖維為約1至約50%w/w,優(yōu)選約35至約45%w/w。已經(jīng)使用DNA纖維通過電紡絲來形成纖維(Fang等，J.Macromol.Sci,Phys.,B36(2)，169-173(1997))。將可藥用活性劑，如生物制劑、疫苗或肽與DNA、RNA或其衍生物結(jié)合作為電紡絲纖維也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。聚合物的纖維形成性質(zhì)在納米纖維的制造中被開發(fā)出來。因此，聚合物的分子量是用于聚合物選擇的最重要的參數(shù)之一。聚合物選擇的另一重要的標準是聚合物和藥物之間的互溶性(miscibility)。理論上，可通過比較藥物和聚合物的溶解度參數(shù)來確定互溶性，如Hancock等在InternationalJournalofPharmaceutics,1997，148,1中所述。聚合物選擇的另一重要標準是其穩(wěn)定無定形藥物的能力。Hancock等(JournalofPharmaceuticalSciences,1997，86,l)報道穩(wěn)定的藥物/聚合物組合物應具有高于存儲溫度的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。如果藥物/聚合物組合物的Tg低于存儲溫度，則藥物將以橡膠態(tài)存在，隨后其將傾向于分子流動和結(jié)晶。這樣的實例有聚合物-聚(環(huán)氧乙烷)，其是半結(jié)晶/結(jié)晶的聚合物。已表明，在該聚合物中至少一些已紡絲的結(jié)晶藥物，最初是無定形形態(tài)，最終會結(jié)晶出來。本申請中用于電紡絲應用的的無定形聚合物的代表性實例包括，但不限于聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯酮，透明質(zhì)酸，藻酸鹽(alginates)，角叉菜膠(carragenen),纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、非晶纖維素(non-crystallinecellulose),淀粉及其衍生物如羥基乙基淀粉、淀粉羥乙酸鈉，殼聚糖及其衍生物，清蛋白(albumen)，明膠，膠原，聚丙烯酸酯和曱基丙烯酸共聚物類及其書亍生物，如可購自RohmPharma的Eudragit系列聚合物，聚(a-羥基酸)及其共聚物，聚(a-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈，聚乙基噁唑啉類，聚(磷酸酯)和/或它們的組合。聚合物—聚(s—己內(nèi)酯)、(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚酐、聚(環(huán)氧乙烷)是結(jié)晶或半結(jié)晶聚合物。在由美國藥學會和英國藥學會聯(lián)合發(fā)行的HandbookofPharmaceuticalexcipients中詳細描述了這些藥用聚合物中的大多數(shù)。優(yōu)選地，聚合物載體可分為兩類用于活性劑速釋的水溶性聚合物，以及用于活性劑控制釋放的水不溶性聚合物?？烧J識的是，本申請可使用兩種載體的組合。還可認識的是，數(shù)種聚丙烯酸酯的溶解性是pH依賴性的，同時屬于兩種類型。水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯醇，聚乙烯吡咯酮，透明質(zhì)酸，藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、乙酸鄰苯二曱酸纖維素，淀粉及其衍生物如羥基乙基淀粉、淀粉羥乙酸鈉，糊精，殼聚糖及其衍生物，清蛋白，玉米蛋白(zein),明膠和膠原。用于本申請的適合水溶性聚合物是聚乙烯吡咯酮，或聚乙烯吡咯酮及其與聚醋酸乙烯酯的共聚物。水不溶性聚合物包括但不限于聚乙酸乙烯酯，曱基纖維素，乙基纖維素，非晶纖維素，聚丙烯酸酯及其衍生物如可購自RohmPharma(Germany)的Eudragit系列聚合物，聚(a-羥基酸)及其共聚物，聚(a-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈和聚(磷酸酯)。Eudragit系列的丙烯酸聚合物在本領(lǐng)域中是^^知的，包括許多不同的聚合物，有EudragitL100-55(EudragitL30D的噴霧干燥形式)、EudragitL30D、EudragitLI00、EudragitS100、Eudragit4135F、EudragitEl00、EudragitEPO(EIOO的粉末形式)、EudragitRL30D、EudragitRLPO、EudragitRL100、EudragitRS30D、EudragitRSPO、EudragitRS100、EudragitNE30D和EudragitNE40D。這些藥用聚合物和它們的衍生物是可購得的和/或可通過本領(lǐng)域中已知技術(shù)制備。衍生物指的是不同分子量的聚合物、聚合物官能團改性的聚合物，或這些試劑的共聚物，或它們的混合物。而且，可組合使用兩種或更多種聚合物，形成所述的纖維。該組合可增強纖維構(gòu)成或得到希望的藥物釋放分布(drugreleaseprofile)。一種合適的聚合物組合包括聚環(huán)氧乙烷和聚己內(nèi)酯。優(yōu)選地，所選擇的聚合物是無定形聚合物，例如但不限于聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯酮，透明質(zhì)酸，藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、非晶纖維素，淀粉及其衍生物如羥基乙基淀粉、淀粉羥乙酸鈉，殼聚糖及其衍生物，清蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯及其衍生物如可購自RohmPharma的Eudragit系列聚合物，如EudragitLI00-55，聚(α-羥基酸)，聚(α-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈和聚(磷酸酯)。優(yōu)選的聚合物具有能促進與活性劑的特定相互作用從而有助于試劑的穩(wěn)定無定形的官能團。合適的聚合物是PVP和PVP共聚物或者本申請所述的Eudgragit系列聚合物。選擇載有活性劑的聚合物可為活性劑提供合適的味道掩蓋功能。例如，使用具有相反電荷的離聚物，如與陰離子活性劑絡合的陽離子聚合物，或與陽離子活性劑絡合的陰離子聚合物可產(chǎn)生期望的結(jié)果。本申請也可加入第二種味道掩蓋劑，如合適的環(huán)糊精，或其衍生物?？蓮娜軇┗|(zhì)或純物質(zhì)(熔體形式)電紡絲得到聚合組合物。溶劑的選擇優(yōu)選基于活性劑的溶解性。合適地，對于水溶性活性劑和聚合物，水是最好的溶劑。或者，可使用水和水混溶性的有機溶劑。然而，當藥物是非水溶性的或微溶時，有必要使用有機溶劑來制備藥物與聚合物的均勻溶液。認為這些經(jīng)純物質(zhì)電紡絲得到的聚合組合物也可含另外的添加劑，如增塑劑和抗氧化劑。增塑劑的使用有助于組合物的熔化性質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明包衣的增塑劑的實例是檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯(triacetin)、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；阴ァQ檬酸乙?；□ァ⑧彵蕉跛岫□?、癸二酸二丁酯、乙烯基吡咯烷酮和丙二醇。合適地，所選擇的溶劑是GRASS批準的有機溶劑，但該溶劑不必是"藥用"溶劑，因為形成的量可能位于檢測范圍之下，或者設定在可使用的人體消耗的極限量。建議采用ICH方針選擇溶劑。電紡絲方法使用的合適溶劑包括，但不限于乙酸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丁醇、N,N-二曱基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、l-曱基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙醚、二異丙醚、四氬呋響、戊烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲酰胺、曱酸、己烷、庚烷、乙二醇、二氧雜環(huán)己烷、2-乙氧基乙醇、三氟乙酸、曱基異丙基酮、甲基乙基酮、二曱氧基丙烷、二氯曱烷等，或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是乙醇、丙酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二氯曱烷、乙腈、四氫p夫喃或這些〉容劑的混合物。溶劑與聚合組合物的比率通過生成的制劑所需粘度合適地確定。對于藥物聚合組合物的電紡絲，主要參數(shù)是溶劑/聚合組合物的粘度、表面張力和電導率。本申請使用的術(shù)語"納米顆粒藥物"是指相對于所得纖維本身的納米顆粒尺寸，活性劑在電紡絲纖維中是納米顆粒尺寸的。聚合物載體也可作為納米顆粒藥物的表面改性劑。因此，還可以將第二低聚物表面改性劑加入到電紡絲溶液中。所有這些表面改性劑可物理吸附至藥物納米顆粒表面，以防止納米顆粒聚集。這些第二低聚物表面改性劑或輔料的代表性實例包括但不限于Pluronics⑧(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)，卵磷脂，AerosolOTtm(二辛基石黃化琥珀酸鈉)，月桂基硫酸鈉，TweenTM>Tween20、Tween60和Tween80,Span,Arlacel,TritonX-200,聚乙二醇，甘油單硬脂酸酯，維生素E-TPGStm(聚乙二醇1000琥珀酸d-a-生育酯)，蔗糖脂肪酸酯如蔗糖石更脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等。TritonX-200是聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯鈉鹽或聚乙二醇辛基苯基醚石克酸酉旨鈉鹽。如HandbookofPharmaceuticalExcipients中所定義，Span和Arlacel是脫水山梨糖醇脂肪酸酯的同義詞，而且，Tween是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯的同義詞。將表面活性劑根據(jù)重量/重量比加入到藥物組合物中。合適地，表面活性劑的加入量多達15%,優(yōu)選約10%，更優(yōu)選約5%或更少。表面活性劑可降低制劑的粘性和表面張力，當用量較大時可不利地影響電紡絲纖維的質(zhì)量。表面活性劑的選擇可通過HLB值指導，但不一定是可用的標準。當在此處使用HLB表面活性劑時，如TweenTM80(HLB=10)、PluronicF68(HLB=28)和SDS(HLB〉40),也可使用較低HLB值的表面活性劑，如PluronicF92。可將其它藥用輔料加入電紡絲組合物。這些輔料一般可分為吸收促進劑、調(diào)味劑、染料等。聚合物載體或第二低聚物表面改性劑，如果選擇合適的話，其本身可根據(jù)不同的藥物充當吸收促進劑。本申請使用的合適吸收促進劑包括但不限于殼聚糖，卵磷脂，凝集素，蔗糖脂肪酸酯如衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸的酯，維生素E-TPGS和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。本申請的電紡絲組合物還可按照本領(lǐng)域公知的方法用于制備常規(guī)的膠嚢劑或片劑?；蛘?，可合適地用低溫法研碎纖維，壓成片劑或裝入膠嚢，以用于吸入給藥或腸胃外給藥。也可將纖維分散成水溶液，然后可通過吸入或口服直接給藥。也可將纖維切碎，任選地進行研磨，并將形成聚合物膜的試劑加工成片，以再給藥，其可以是快速溶解的。本申請還描述了制造藥物組合物的替代電紡絲方法。本申請的實施例中使溶液帶靜電荷，而也可將藥物組合物從噴射器噴射到接受表面上，該接受表面帶靜電荷且與噴射器保持適當距離放置。當射流從噴射器穿過空中而到達帶電的收集器時，形成纖維。收集器可以是金屬篩網(wǎng)或傳動帶(movingbelt)的形式?？梢詫⒊练e在傳動帶上的纖維連續(xù)移開并取走。下列實施例說明了本發(fā)明。電紡絲的一般方法使用下列電紡絲方法(setup),對藥物和聚合物在合適有機溶劑中的溶液進行電紡絲。將待電紡絲的溶液裝入25ml玻璃容器中，該容器有0.02mm的底部毛細孔出口和兩個頂部入口，一個用于施加正的He壓，另一個用于通過橡膠隔膜導入電極。該電極連接到高壓電源(ModelES30P/M692，GammaHighVoltageResearchInc.FL)的正才及端。高壓電源的地線(ground)連接到旋轉(zhuǎn)的不銹鋼圓筒，該圓筒用作纖維的收集器。通過接觸玻璃容器底部的電極，將18-25KV的電壓施加至該聚合物溶液。這樣的高壓在毛細孔出口產(chǎn)生單絲，且該單絲被進一步拉伸形成納米纖維。調(diào)節(jié)在0.5至2psi之間改變的入口處He壓，以維持液體向毛細管頂部的供給恒定，從而產(chǎn)生連續(xù)的電紡絲并防止過剩液滴的形成，該液滴可僅/人毛細管口滴落。該旋轉(zhuǎn)圓筒與正極保持15-25cm的距離。使收集在圓筒上中干燥的纖維會脫落并將其收集起來。材料實驗使用聚乙烯吡咯酮(PVP),分子量1.3M，購自Sigma-AldrichChemicals(St.ouis,MO);聚乙烯吡咯酮-共-聚醋酸乙烯酯(KoUoidonVA-64),購自BASF,EudragitLI0055(RohmPharma)，聚環(huán)氧乙烷POLYOXWSR1105(UnionCarbide)。藥物，如羅格列酮、卡維地洛、依普沙坦、氫氯噻嗪、吲哚美辛、硝苯地平、酮洛芬和萘普生可從廠商或各種目錄(catalogs)，如Sigma-Aldrich購得。方法藥物含量采用適當?shù)腍PLC法測量電紡絲樣品中的藥物含量。稱取一定量的電紡絲纖維，溶于溶劑中，用配有C18柱的Agilent1100HPLC系統(tǒng)進行分析。體外溶解測定該步驟使用的設備是改進的USP4，主要的特點是1.小容積室，2.攪拌室，3.能夠充分保留亞微粒級材料的保留過濾器(retainingfilters)。操作總用時40分鐘。2.5mg藥物(按比例稱量更多的配制材料)。流通室描述Millipore公司的Swinnex組合濾器，其具有0.2微米的硝酸纖維素膜(Millipore，MA)作為內(nèi)部過濾器。流通室的內(nèi)容積大約是2ml。4吏用專門酉己合Swinnex纟且合濾、器(RadleysLabEquipmentHalfroundSpinvaneF37136)的小型PTFE攪拌器。使用5ml/min流速的溶解介質(zhì)。整個裝置放置在37°C的恒溫箱中。通過使洗脫液經(jīng)過尺寸為10mm的流動室的UV檢測器測量藥物濃度。對藥物而言，在合適波長下進行UV檢測。藥物溶解程度的測定設計該實驗來評價藥物溶解速率。如此，在使用難溶性藥物，以及水作為溶解介質(zhì)的情況下，在40分鐘的測試期限內(nèi)使100%的藥物溶解是不大可能的。為了在該期限內(nèi)確定藥物溶解程度，收集從溶解室流出的所有200ml溶液。使用常規(guī)的UV分光光度計，將該溶液與參比溶液(2.5或4mg活性劑溶于適合介質(zhì)而獲得的)進行比較。無定形性及其時間穩(wěn)定性利用XRPD確定制劑中藥物的無定形性及其在25°C和零濕度條件下隨時間的穩(wěn)定性。儀器是BmkerD8AXS衍射儀。將約30mg樣品輕輕平鋪在硅樣品支架上，從2-35度的20角進行掃描，每步為O.O2度20,每步時間為2.5秒。將該樣品以25rpm的速度旋轉(zhuǎn)以降低優(yōu)選的取向(orientation)。發(fā)動機功率方法為40mA和40kV。還采用MDSC(TAinstruments,NewCastle，DE)確定藥物的無定形性。將密封鋁盤中的樣品從0°C加熱至200°C,或加熱至250°C,加熱速率為2°C/min,每30秒調(diào)制頻率為士0.159。C。實施例1采用電紡絲制備無定形6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二曱基-反(+)-4-(4-氟苯甲?；z)-2H-苯并[b吡喃-3-醇半水化物(化合物I)將標題化合物和PVP溶解在乙醇中，制備表1中示出的各種樣品。使用以上實馬全部分描述的方法對該溶液進行電紡絲。表1</column></row><row><column></column></row><row><column>成分</column><column>樣品1.1</column><column>樣品1.2</column><column>樣品1.3</column></row><row><column>化合物I</column><column>300mg</column><column>400mg</column><column>2g</column></row><row><column>PVP</column><column>600mg</column><column>600mg</column><column>3g</column></row><row><column>使用的乙醇</column><column>10ml</column><column>7ml</column><column>40ml</column></row><row><column>表面活性劑(Tween80)</column><column></column><column>50mg</column><column>無</column></row><row><column>收率(g)</column><column>400mg</column><column>n/a</column><column>4g</column></row><row><column>HPLC測定的藥物含量</column><column>37.3%</column><column>37.1%</column><column>33.3%</talbe>電紡絲的化合物I,才羊品1.2的XRPD對在25。C和零濕度條件下存儲數(shù)天到多達161天后的電紡絲樣品1.2進行XRPD分析，表明樣品是無定形的。圖1對存儲了45天、84天、133天和161天的樣品1.2的XRPD與結(jié)晶藥物和PVP的XRPD進行了比較。樣品1.2和1.3的熱分析結(jié)晶化合物I在145。C顯示結(jié)晶熔化吸熱，而樣品1.2和樣品1.3從0。C加熱到200°C時沒有顯示結(jié)晶熔化吸熱。體外溶解速率采用實驗部分中描述的規(guī)程測定樣品1.1、1.2和1.3的體外溶解速率。溶解介質(zhì)是水和乙腈(8:2)的混合物，藥物檢測的波長是275nm。還使用兩不同批次的未研磨化合物I進行比較。在圖2中示出的數(shù)據(jù)表明該電紡絲纖維具有比結(jié)晶藥物更高的溶解速率。下表(表2)中比較了不同時間點溶解的藥物的百分數(shù)。表2<table><row><column>樣品</column><column>藥物含量</column><column>%溶解的藥物</column></row><row><column>--</column><column>--</column></row><row><column>10分鐘</column><column>20分鐘</column><column>30分鐘</column><column>40分鐘</column></row><row><column>化合物I</column><column>99.5%</column><column>17.4</column><column>24.3</column><column>29.4</column><column>33.8</column></row><row><column>化合物I</column><column>--</column><column>12.1</column><column>18.2</column><column>23.2</column><column>27.8</column></row><row><column>樣品1.1</column><column>37.3</column><column>61.1</column><column>73.5</column><column>82</column><column>87.1</column></row><row><column>樣品1.2</column><column>37.1</column><column>52.4</column><column>67.7</column><column>78.5</column><column>84.1</column></row><row><column>樣品1.3</column><column>33.1</column><column>36.7</column><column>61.5</column><column>73.7</column><column>82</column></row><table>實施例2電紡絲制備無定形他奈坦(Talnetant)(化合物II)將他奈坦鹽酸鹽(3-羥基-2-苯基-N-[(lS)-l-苯基丙基]-4-喹啉曱酰胺單鹽酸鹽，也稱作化合物II)溶解在最少量的四氫呋喃(THF)中，然后加入必要量的PVP和乙醇形成澄清的黃色溶液。使用所述的方法對該溶液進行電紡絲。所收集到的纖維是淺黃色的。在下表(表3)中描述了制備的不同樣品。<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>電紡絲化合物II，樣品2.1的XRPD對在25。C和零濕度條件下存儲數(shù)天到多達161天后的電紡絲樣品2.1進行XRPD分析，表明樣品是無定形的。圖3對存儲了4天、43天和120天的樣品1.2的XRPD與結(jié)晶藥物和PVP的XRPD進行了比較。樣品2.1、2.2、2.3和2.4的熱分析結(jié)晶化合物II在161。C顯示結(jié)晶熔化吸熱，而當從0°C加熱到200°C時電紡絲樣品2.1、2.2、2.3和2.4不具有結(jié)晶熔化吸熱。樣品2.7和2.8的MDSC分析分析證實藥物為無定形狀態(tài)。體外溶解速率使用實驗部分中描述的規(guī)程測定樣品2.1、2.2、2.3、2.4、2.5和2.6的體外溶解速率。溶解介質(zhì)是0.1MHC1，藥物檢測的波長是244nm。還使用未研磨批次的化合物II進行比較。如下面表4中所示，該電紡絲制劑具有更快的溶解速率。表4<table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例3制備各種藥物無定形制劑將各種藥物，如羅格列酮馬來酸鹽(Avandia⑧)、依普沙坦、卡維地洛(Coreg)、氫氯噻。秦、阿司匹林、萘普生、硝苯地平、吲哚美辛和酮洛芬溶解在適當?shù)娜軇┲校⑴cPVP的乙醇溶液混合，形成澄清溶液。使用上面的實驗部分中描述的方法對這些溶液進行電紡絲，并收集含無定形藥物的纖維。下表(表5)描述了用于制備電紡絲樣品的各種制劑。表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*-DCM-二氯曱烷**-NMP-N-曱基吡咯烷酮實施例4對35.52。/。(w/w)卡維地洛氫溴酸鹽一7JC化物組合物進行電紡絲將400mg晶體物質(zhì)(卡維地洛氫溴酸鹽一水化物)溶解在4.0mL四氫呋喃(Mallinckrodt)和3mLMilliQ水中。將藥物溶液加至含600mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)的10mL乙腈(EM)溶液中。混合內(nèi)含物形成溶液。該聚合物溶液具有1441|iS/cm的電導率和676Cp的粘度。4吏用和上面實施例4中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到402mg含標題化合物的納米纖維。-使用MDSC證實藥物的形態(tài)為無定形的。隨著時間的推移，藥物的形態(tài)將轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶形式。實施例5對(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b呋喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基千基}丙基M甲酸S旨-39.76。/c(w/w)組合物進行電紡絲將400mg游離堿，結(jié)晶形式的標題化合物溶解在2.0mL的二氯曱烷(EM)中。將該藥物溶液加至含600mgEudragitL100-55(Rohm)的2.0mL乙醇(AAPER)溶液中。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到340mg含該化合物的納米纖維。<吏用MDSC證實藥物的形態(tài)為無定形的。實施例6對37.58%(w/w)(3R，3aS,6aR)-六氫p夫喃并[2，3-b呋喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)(異丁基)氨基]-2-羥基-1_{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基千基}丙基氨基甲酸酯組合物進行電紡絲將500mg標題化合物(結(jié)晶形式，游離石成)溶解在2.5mL二氯曱烷(EM)中。將該藥物溶液加至含700mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)的15mL乙腈(EM)溶液中。加入50mgTween80(J.T.Baker),聚合物溶液是澄清的。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到774mg含標題化合物的納米纖維。使用MDSC和X射線衍射證實藥物的形態(tài)為結(jié)晶的。使用該實施例中闡述的條件重復合成該纖維，得到的載藥量分別為39.12%w/w和38.06%w/w,以及通過MDSC和XRD證實形態(tài)為結(jié)晶的。實施例7對30.22%(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫吹喃并[2，3-b吹喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)(異丁基)氨基]-2-羥基-1-{4-[(2-曱基-l，3-噻唑-4-基)甲氧基]千基}丙基氨基曱酸酯組合物進行電紡絲將400mg無定形形式的標題化合物(76.46%，曱苯>^黃酸鹽)溶解在3.0mL二氯曱烷(EM)中。將該藥物溶液加入至含600mgEudragitL100-55(Rohm)的3.0mL乙醇(AAPER)溶液中。將10mgTween80(J.T.Baker)力口入該溶液。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到224mg含該化合物的納米纖維。使用MDSC和X射線衍射證實電紡絲纖維中藥物的形態(tài)為無定形的。重復該實驗，得到29.66%w/w的藥物含量，使用MDSC和X射線衍射證實形態(tài)為無定形的。實施例8對29.66%(w/w)(-)-(S)-N-[a-乙基千基)-3-羥基-2-苯基全啉-4-曱酰胺鹽酸鹽組合物進行電紡絲將600mg標題化合物溶解在2.1mL四氫呋喃(Aldrich)中。將該藥物溶液與80mgTween80(J.T.Baker)—同加至含1030mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)的26mL乙腈(EM)溶液中?；旌蟽?nèi)含物形成溶液，然后超聲處理該聚合物溶液15分鐘。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到636mg含標題化合物的納米纖維。使用MDSC和X射線衍射證實藥物的形態(tài)為結(jié)晶的。實施例9對29.86%(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氬呔喃并[2，3-b呋喃-3-基(lS，2R)-3-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)(異丁基)氨基]-2-羥基_1_{4-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)曱氧基]千基}丙基氨基曱酸酯(甲苯磺酸鹽)組合物進行電紡絲將400mg無定形形式的標題化合物，(曱苯磺酸鹽，濃度78.74%)溶解在2.0mL二氯曱烷(EM)中。將該藥物溶液與60mgTween80(J.T.Baker)—同加至含600mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)的23mL乙腈(EM)溶液中?；旌蟽?nèi)含物形成溶液。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到339mg含該化合物的納米纖維。使用MDSC和X射線衍射證實藥物的形態(tài)為無定形的。實施例10對29.08%(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫吹喃并[2，3-b]呋喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基]-2-羥基-l-{4-[(2-甲基-l，3-噢哇-4-基)甲氧基]千基}丙基氨基曱酸酯組合物進行電紡絲將800mg標題化合物(結(jié)晶形式)完全溶解在5.0mL二氯曱烷(EM)中。將1300mg聚己內(nèi)酯(此后稱作"PCL")和400mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)與1mL乙腈(EM)—同加至藥物溶液中。混合內(nèi)含物形成溶液。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲。收集到757mg含該化合物的納米纖維。MDSC證實，藥物的形態(tài)為結(jié)晶的。實施例11對48.46%(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫吹喃并[2，3-b]呋喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?(異丁基)氨基1-2-羥基-1-{4-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基千基}丙基氨基曱酸酯組合物進行電紡絲將800mg標題化合物(結(jié)晶形式)完全溶解在5.0mL二氯曱烷(EM)中。將800mgPCL與另外3.0mL二氯曱烷(EM)—同加至藥物溶液中。混合內(nèi)含物形成溶液。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲。從圓筒收集482mg含該化合物的納米纖維。MDSC證實，藥物的形態(tài)為結(jié)晶的。實施例12對39.14%(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氫呔喃并[2，3-b]吹喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)(異丁基)氨基]-2-羥基-l-H-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]節(jié)基}丙基氨基曱酸酯(曱苯磺酸鹽)組合物進行電紡絲將1000mg標題化合物(無定形形式)完全溶解在3.0mL二氯曱烷(EM)中。將該藥物溶液加至含500mgPCL和500mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)的13mL乙腈(EM)溶液中。-使用和上面實施例2相似的條件電紡絲所得溶液，但是使用1psi的進料壓。收集1.5524g纖維并從圓筒移走。MDSC證實，藥物的形態(tài)為無定形的。實施例13對38.35%(w/w)(3R,3aS，6aR)-六氫吹喃并[2，3-b]呋喃-3-基(lS，2R)-3-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)(異丁基)氨基-2-羥基-l-{4-[(2-甲基-l，3-噻唑-4-基)曱氧基千基}丙基氨基甲酸酯組合物進行電紡絲將3.0g游離堿，結(jié)晶形式的標題化合物溶解在15.0mL二氯曱烷(EM)中。將該藥物溶液加至含4.5gEudragitL100-55(Rohm)的22.0mL乙醇(AAPER)溶液中。然后將98mgTween80(J.T.Baker)加至該聚合物溶液。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到5.2g含該化合物的納米纖維。MDSC證實，藥物的形態(tài)為無定形的。實施例14對約40。/0(w/w)3-曱基-N-[(lS)-3-曱基-l-(([(4S，7R)-7-曱基-3-氧代-l-(2-吡咬基磺?；?六氫-111-氮雜環(huán)庚三烯-4-基]氨基}羰基)丁基呋喃并[3，2-6]吡咬-2-曱酰胺組合物進4亍電紡絲將400mg無定形物質(zhì)的標題化合物溶解在1.8mL的四氫呋喃(Aldrich)中。將該藥物溶液加至含600mgPOLYOXWSR1105(UnionCarbide)的16mL乙腈(EM)溶液中。使用和上面實施例2中所述相似的條件對該溶液進行電紡絲，得到85mg含該標題化合物的納米纖維。MDSC證實，藥物的形態(tài)為無定形的。羅格列酮及其鹽的無定形形式和組合物的一般實驗使用下列采集條件，將X射線粉末衍射圖(XRPD)記錄在PhillipsPW1730/10光譜儀上管狀陽極(Tubeanode):Cu，起始角4.0。20,結(jié)束角35.0。2e，步長0.05。29，每步所花時間(Timeperstep):1.0秒。實施例15:制備l:4wt:wt羅格列酮/羥丙基曱基纖維素固態(tài)M體將羅格列酮(4g)加至羥丙基曱基纖維素(16g)在四氫呋喃(240ml)和曱醇(60ml)混合物的溶液中，在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量(ProcessFlow)20Kg/h入口溫度62。C噴射流量(NozzleFlow)5.0Kg/h噴嘴直徑(O)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了12.0g產(chǎn)品。在40。C,減壓干燥該產(chǎn)品24小時，得到固態(tài)分散體，其為白色細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖5)。實施例16:制備l:4wt:wt羅格列酮/羥丙基纖維素固態(tài)分散體將羅格列酮(4g)加至羥丙基纖維素(16g)的四氫呋喃(300ml)溶液中，在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度65。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(O)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了10.2g產(chǎn)品。在40。C,減壓干燥該產(chǎn)品24小時，得到固態(tài)分散體，其為白色細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例17:制備l:2wt:wt羅格列酮/乙基纖維素固態(tài)M體將羅格列酮(5g)加至乙基纖維素(10g)的四氫呋喃(300ml)溶液中。在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度65。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(O)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了9.6g產(chǎn)品。在40。C，減壓干燥該產(chǎn)品24小時，得到固態(tài)分散體，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例18:制備l:2wt:wt羅格列酮/聚甲基丙烯酸曱酯固態(tài)^t體將羅格列酮(5g)加至聚甲基丙烯酸曱酯(10g)在二氯曱烷(200ml)和四氫呋喃(100ml)混合物的溶液中和在環(huán)境溫度溶解固體。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度65。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(O)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了9.2g產(chǎn)品。在40。C，減壓干燥該產(chǎn)品24小時，生產(chǎn)固態(tài)分散體，其為細粉末。XRPDi正實該產(chǎn)品是無定形的。實施例19:制備無定形羅格列酮馬來酸鹽使羅格列酮馬來酸鹽(1g)懸浮在曱醇(1Oml)中，緩慢加熱該混合物至40°C使固體溶解。過濾該澄清溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40。C濃縮該濾液，得到輕的且蓬松的固體剩余物。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖6)。實施例20:制備無定形羅格列酮馬來酸鹽在環(huán)境溫度將羅格列酮馬來酸鹽(25g)溶解在曱醇(150ml)和丙酮(150ml)的混合物中。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度62。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴口直徑(①)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了7g產(chǎn)品。在40。C，減壓干燥該固體整夜，得到無定形羅格列酮馬來酸鹽，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖7)。實施例21:制備1:2wt:wt羅格歹'J酮馬來酸鹽/HPMC固態(tài)分散體將羅格列酮馬來酸鹽(10g)加至羥丙基甲基纖維素(20g)在甲醇(450ml)和水(150ml)混合物的溶液中，在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度62。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(O)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了12.9g產(chǎn)品。還從過濾器回收了4.6g產(chǎn)品。在40。C,減壓干燥該產(chǎn)品24小時。該產(chǎn)品是非常細的、自由流動的粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖8)。實施例22:制備l:2wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/曱基纖維素固態(tài)分散體將羅格列酮馬來酸鹽(5g)加至曱基纖維素(10g)在曱醇(200ml)和水(100ml)混合物的溶液中。在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該稍混濁的溶液工藝流量20Kg/h入口溫度81。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(①)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了3.9g產(chǎn)品。在40。C，減壓干燥該產(chǎn)品24小時。該產(chǎn)品是非常細的、自由流動的粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖9)。實施例23:制備l:2wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/乙基纖維素固態(tài)分散體將羅格列酮馬來酸鹽(5g)加至乙基纖維素(1Og)在曱醇(200ml)和丙酮(100ml)混合物的溶液中，在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度72°C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(①)0.5mm噴嘴位置0.25mm從旋風分離器收集了9.5g產(chǎn)品。在40。C,減壓干燥該產(chǎn)品24小時。該產(chǎn)品是非常細的、自由流動的粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例24:制備l:4wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/HPC固態(tài)分散體將羅格列酮馬來酸鹽(4g)加至羥丙基纖維素(16g)在甲醇(240ml)和水(160ml)混合物的溶液中，在環(huán)境溫度攪拌該混合物，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液流量20Kg/h入口溫度70。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(①)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了7.7g產(chǎn)品。在40。C，減壓干燥該產(chǎn)品24小時，得到固態(tài)分散體，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例25:制備l:2wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/聚曱基丙烯酸甲酯固態(tài)將羅格列酮馬來酸鹽(5g)加至聚曱基丙烯酸曱酯(10g)在二氯曱烷(120ml)和曱醇(80ml)混合物的溶液中，在環(huán)境溫度使固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度65。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(①)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了10.5g產(chǎn)品。在40。C，減壓干燥該產(chǎn)品24小時,得到固態(tài)分散體，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例26:制備無定形羅格列酮鹽酸鹽在21℃,攪拌下將羅格列酮鹽酸鹽二水合物(1.7g)溶解在水(200mL)中。過濾該溶液，用干水/丙酮浴冷凍，通過冷凍干燥去除水，得到無定形羅格列酮鹽酸鹽，其為蓬松白色固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例27:制備無定形羅格列酮鹽酸鹽將羅格列酮鹽酸鹽(l.Og)和曱醇(5ml)的混合物加熱回流1小時，得到澄清的黃色溶液。在減壓(水浴溫度37℃)下去除溶劑，得到玻璃狀固體，在21°C、減壓干燥該固體2小時50分鐘，得到無定形羅格列酮鹽酸鹽，其為粉末狀固體(0.8g)。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例28:制備無定形羅格列酮鹽酸鹽將羅格列酮鹽酸鹽(25.1g)和曱醇(125ml)的混合物加熱回流1小時。在減壓下去除溶劑，得到玻璃狀固體，在21℃、減壓干燥該固體3小時，得到無定形羅格列酮鹽酸鹽，其為粉末狀固體(22.2g)。XRPDi正實該產(chǎn)品是無定形的。實施例29:制備無定形羅格列酮鹽酸鹽使用NiroSDMicro，在下列條件下噴霧干燥含羅格列酮鹽酸鹽二水合物(10g)的甲醇(100ml)溶液工藝流量(Flow)30Kg/h入口溫度60℃噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(Φ)0.5mm噴嘴位置0.25mm從旋風分離器收集了3.4g產(chǎn)品。在40℃、減壓干燥樣品24小時，得到無定形羅格列酮鹽酸鹽，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖10)。實施例30:制備l:2wt:wt羅格列酮鹽酸鹽/PEG固態(tài)分散體在環(huán)境溫度將聚乙二醇(2g)加至羅格列酮鹽酸鹽二水合物(lg)的曱醇(20ml)溶液中。在50。C、減壓下濃縮所得懸浮物，得到白色固體剩余物，在50。C、減壓干燥該白色固體剩余物3-4小時，得到固態(tài)分散體，其為白色固體。XRPD證實羅格列酮鹽酸鹽是無定形的。觀察到的峰與聚乙二醇一致(見圖11)。實施例31:制備l:2wt:wt羅格列酮鹽酸鹽/HPMC固態(tài)^tt體將羅格列酮鹽酸鹽二水合物(5g)加至幾丙基曱基纖維素(10g)在甲醇(250ml)和水(50ml)混合物的溶液中，并在環(huán)境溫度攪拌，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度65。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(①)0.5mm噴嘴位置0.5mm從旋風分離器收集了6.5g產(chǎn)品。在40。C、減壓干燥樣品24小時，得到固態(tài)分散體，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖12)。實施例32:制備無定形羅格列酮鉀鹽將羅格列酮鉀鹽(5.0g)溶解在水(200mL)中。用干冰/丙酮浴快速冷凍該溶液，然后冷凍干燥除去水，得到無定形羅格列酮鉀鹽，其為蓬松白色固體。XRPDi正實該產(chǎn)品是無定形的。實施例33:制備l:2wt:wt羅格列酮鉀鹽/HPMC固態(tài)^t體將羅格列酮鉀鹽(1Og)加至羥丙基曱基纖維素(20g)在丙酮(3OOml)和水(100ml)混合物的溶液中，在環(huán)境溫度攪拌，直到固體溶解。使用NiroSDMicro在下列條件下噴霧干燥該溶液工藝流量20Kg/h入口溫度55。C噴射流量5.0Kg/h噴嘴直徑(O)0.5mm噴嘴位置0.25mm從旋風分離器收集了9.1g產(chǎn)品。在40。C、減壓干燥樣品24小時，得到固態(tài)分散體，其為細粉末。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例34:制備l:lwt:wt羅格列酮鉀鹽/HPMC固態(tài)^t體將羅格列酮鉀鹽(lg)加至羥丙基曱基纖維素(2g)在丙酮(10ml)和水(5ml)混合物的溶液中并在環(huán)境溫度攪拌，使固體溶解。在減壓下濃縮該溶液，在40。C、減壓干燥剩余物24小時，得到產(chǎn)品，其為固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例35:制備l:lwt:wt羅格列酮鉀鹽/乙基纖維素固態(tài)M體將羅格列酮鉀鹽(lg)加至乙基纖維素(2g)在丙酮(20ml)和曱醇(40ml)混合物的混懸液中并在環(huán)境溫度攪拌，直到固體溶解。在40。C、減壓下濃縮該溶液，得到固體剩余物，在40-50。C、減壓下進一步干燥該固體剩余物24小時，得到產(chǎn)品，其為固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖13)。實施例36:制備無定形羅格列酮甲磺酸鹽在環(huán)境溫度將羅格列酮甲磺酸鹽(2g)溶解在異丙醇(20ml)和水(10ml)的混合物中。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40。C濃縮該溶液，得到灰白色固體。在40。C、減壓下進一步干燥該固體24小時，得到無定形羅格列酮曱磺酸鹽，其為灰白色固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖14)。實施例37:制備無定形羅格列酮曱磺酸鹽使用NiroSDMicro,在下列條件下噴霧干燥含羅格列酮曱磺酸鹽的90/10wt%丙酮/水的5.0wt。/o溶液:入口溫度153。C出口溫度89。C氮氣流速率15kg/h供泮牛流速率615g/h氮氣/供料比率4.5從旋風分離器回收了3.8g羅格列酮曱磺酸鹽，其為粉末。實施例38:制備無定形羅格列酮曱磺酸鹽使用NiroSDMicro，在下列條件下噴霧干燥含羅格列酮曱磺酸鹽的89/11wt%異丙醇/水的3.1wt。/。溶液入口溫度141。C出口溫度93。C氮氣流速率23kg/h供泮+流速率360g/h氮氣/供料比率8.6回收了4.0g無定形羅格列酮曱磺酸鹽，其為粉末。實施例39:制備l:2wt:wt羅格列酮曱磺酸鹽/HPMC固態(tài)^L體將羅格列酮曱磺酸鹽(lg)加至羥丙基曱基纖維素(2g)在異丙醇(20ml)和水(20ml)混合物的混懸液中并在環(huán)境溫度攪拌，直到固體溶解。在40。C、減壓下濃縮該溶液，在40-50。C、減壓干燥得到的剩余物24小時得到產(chǎn)品，其為固體。XRPDi正實該產(chǎn)品是無定形的。實施例40:制備l:2wt:wt羅格列酮曱磺酸鹽/乙基纖維素固態(tài)^t體將羅格列酮曱磺酸鹽(1g)加至乙基纖維素(2g)在曱醇(40ml)和丙酮(20ml)混合物的溶液中并在環(huán)境溫度攪拌，直到固體溶解。在40。C、減壓下濃縮該溶液得到固體剩余物，在40-50。C、減壓下進一步干燥得到的固體剩余物幾小時得到產(chǎn)品，其為固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例41:制備1:2wt:wt羅格列酮L(+)-酒石酸鹽/HPMC固態(tài)分散體將羥丙基曱基纖維素(2g)在異丙醇(40ml)和水(20ml)混合物的混懸液加熱回流并在該溫度攪拌，直到形成澄清溶液。加入羅格列酮L(+)-酒石酸鹽(lg)，固體快速溶解。將該溶液冷卻至環(huán)境溫度，然后在50-60℃、減壓下濃縮。得到固體剩余物，在40℃、減壓下進一步干燥該固體剩余物24小時得到產(chǎn)品，其為固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的(見圖15)。實施例42:制備無定形羅格列酮氬溴酸鹽將羅格列酮氫溴酸鹽(25.0g)和曱醇(350ml)混合物加熱回流2小時。過濾該熱的澄清溶液并在減壓下濃縮濾液，得到玻璃狀材料。在21℃、減壓下用五氧化二磷干燥該產(chǎn)品17小時，得到無定形羅格列酮氫溴酸鹽(23.9g)。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例43:制備無定形羅格列酮氫溴酸鹽在21℃,于水(1200mL)中攪拌羅格列酮氫溴酸鹽(10g)。攪拌1小時后，過濾并冷凍該溶液，通過冷凍干燥去除溶劑，得到無定形羅格列酮氫溴酸鹽。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例44:制備l:2wt:wt羅格列酮/HPMC固態(tài)^ft體將羅格列酮(lg)加至羥丙基曱基纖維素(2g)在四氫呋喃(36ml)和水(4ml)混合物的溶液中并在環(huán)境溫度攪拌，使固體溶解。在減壓下濃縮該溶液(水浴溫度=50)，在40℃、減壓干燥該油狀剩余物72小時得到產(chǎn)品，其為固體。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例45:制備l:2wt:wt羅格列酮/曱基纖維素固態(tài)散體將羅格列酮(lg)加至曱基纖維素(2g)在四氫呋喃(50ml)和水(10ml)混合物的混懸液中，并充分攪拌幾分鐘，使該油狀固體分散開。在減壓下(水浴溫度=50。C)濃縮該稍混濁的混合物并在50°C、減壓干燥該白色固體剩余物48小時。XRPD證實該產(chǎn)品是無定形的。實施例46:制備無定形羅格列酮馬來酸鹽，羥丙基曱基纖維素組合物使用研缽和槌將無定形羅格列酮馬來酸鹽(lg)與羥丙基甲基纖維素(2g)混合。將所得固體存儲在封閉的玻璃瓶中72小時。運4亍XRPD顯示才羊品是無定形的。使用研缽和槌將無定形羅格列酮馬來酸鹽(lg)與曱基纖維素(2g)混合。將所得固體存儲在封閉的玻璃瓶中72小時。運行XRPD顯示樣品是無定形的。實施例47:制備無定形羅格列酮馬來酸鹽，PEG，乳糖組合物使用研缽和槌將無定形羅格列酮馬來酸鹽(lg)與聚乙二醇4600(4g)混合。將所得固體存儲在封閉的玻璃瓶中一周。運行XRPD，其顯示，除了聚乙二醇產(chǎn)生的峰外，無另外的峰。使用研缽和槌將無定形羅格列酮馬來酸鹽(lg)與曱基纖維素(2g)混合。將所得固體存儲在封閉的玻璃瓶中72小時。運行XRPD，其顯示，除了乳糖產(chǎn)生的峰外，無另外的峰。實施例48:制備無定形羅格列酮馬來酸鹽，纖維素組合物在環(huán)境溫度將微晶纖維素(lg)加至羅格列酮馬來酸鹽(lg)在曱醇(15ml)和乙酸乙S旨(15ml)混合物的溶液中。在減壓下濃縮所得的混懸液，得到白色固體剩余物。在40-50。C、減壓下進一步干燥該固體剩余物，然后從瓶子的側(cè)面刮掉。運行XRPD，其顯示，除了微晶纖維素產(chǎn)生的峰外，無另外的峰。實施例49:按照和上述實施例中所述相同的一般方法制備下列分散體a)l:l羅格列酮/HPMCb)l:l羅格列酮/HPMC(噴霧干燥)c)l:2羅格列酮/HPMC(噴霧干燥)d)l:2羅格列酮/HPC(噴霧干燥)e)l:l羅格列酮馬來酸鹽/HPMC(噴霧干燥)f)l:2羅格列酮馬來酸鹽/HPC(噴霧干燥)g)1:2羅格列酮馬來酸鹽/PMMA實施例50:羅格列酮與可藥用載體的組合物的穩(wěn)定性實驗穩(wěn)定性實驗的一般方法將約0.5g無定形物質(zhì)放入21。C和75。/。相對濕度的干燥器中。一段時間之后，移走樣品并運行XRPD。在表4中描述了樣品經(jīng)歷高濕度條件的時間長度和XRPD的結(jié)果。表4:<table><row><column>無定形物質(zhì)</column><column>實施例號</column><column>時間</column><column>XRPD結(jié)果</column></row><row><column>1:1羅格列酮/HPMC(噴霧干燥)</column><column>35b</column><column>1天</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮/HPMC</column><column>32</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>l:4羅格列酮/HPMC(噴霧干燥)</column><column>1</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮/乙基纖維素(噴霧干燥)</column><column>3</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮/甲基纖維素</column><column>34</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮/PMMA(噴霧干燥)</column><column>4</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:1羅格列酮馬來酸鹽/HPMC(噴霧干燥)</column><column>35e</column><column>1天</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮馬來酸鹽/HPMC(噴霧干燥)</column><column>8</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮馬來酸鹽/乙基纖維素(噴霧干燥)</column><column>10</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮馬來酸鹽/甲基纖維素(噴霧干燥)</column><column>9</column><column>4周</column><column>無定形</column></row><row><column>1:2羅格列酮馬來酸鹽/PMMA(噴霧干燥)</column><column>12</column><column>4周</column><column>無定形</column><column>溶解性</column></row><table>方法在環(huán)境溫度將小部分稱重的樣品加至已知體積的(30-100ml)緩沖溶液中，直到攪拌一段時間(5-10分鐘)后，當通過目測檢查時，固體仍然存在。重新稱量該樣品以確定加入的固體的量，由此確定近似的溶解性(mg/ml)。在pH4.0的緩沖溶液中1:2羅格列酮馬來酸鹽/HPMC固態(tài)分散體－5mg/mL無定形羅格列酮馬來酸鹽－0.77mg/ml晶體羅格列酮馬來酸鹽－0.36mg/mL在pH7.0的緩沖溶液中1:2羅格列酮馬來酸鹽/HPMC固態(tài)分散體0.88mg/mL無定形羅格列酮馬來酸鹽:0.5mg/ml晶體羅格列酮馬來酸鹽~0.01mg/mL在本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，在此引入作為參考，就如同充分闡述了每個單獨的出版物，明確地和單獨地指出在此將其引入作為參考。上面的描述充分公開了包含其優(yōu)選實施方案的本發(fā)明。此處具體公開的實施方案的修改和改進包括在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。無需進一步的加工，可認為，通過使用前面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可充分利用本發(fā)明。因此，本申請對實施例的解釋僅用于說明，而不以任何方式對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。如下限定本發(fā)明實施方案，其中要求了專屬所有權(quán)或優(yōu)先權(quán)。權(quán)利要求1.無定形羅格列酮。2.羅格列酮的無定形可藥用鹽，其選自無定形羅格列酮馬來酸鹽、無定形羅格列酮鹽酸鹽、無定形羅格列酮鉀鹽、無定形羅格列酮曱磺酸鹽、無定形羅格列酮酒石酸鹽或無定形羅格列酮氫溴酸鹽。3.—種藥物組合物，其包括無定形羅格列酮或其可藥用鹽，以及可藥用載體。4.權(quán)利要求3的組合物，其是固態(tài)分散體。5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述可藥用載體是聚合物載體，選自羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、曱基纖維素、乙基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸丁酸纖維素或羥乙基纖維素；聚曱基丙烯酸曱酯(PMMA);聚曱基丙烯酸酯；聚乙烯醇；聚丙烯；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);右旋糖酐；糊精；殼聚糖；(乙交酯-丙交酯)共聚物；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；乙烯-乙酸乙烯酯聚合物；凝集素；聚羧乙烯；硅彈性體；聚丙烯酸類聚合物；糊精-麥芽糖復合劑；乳糖；果糖；肌醇；海藻糖；麥芽糖；棉子糖；或它們的混合物。6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述聚合物載體是羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素或它們合適的混合物。7.權(quán)利要求3的組合物，其中無定形羅格列酮或其可藥用鹽與聚合物載體的比率是l:2wt:wt羅格列酮/羥丙基曱基纖維素；l:4wt:wt羅格列酮/羥丙基曱基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮/曱基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮/乙基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮/PMMA;l:2wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/羥丙基曱基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/曱基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮馬來酸鹽/乙基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮鹽酸鹽/羥丙基曱基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮鉀鹽/羥丙基曱基纖維素；l:lwt:wt羅格列酮鉀鹽/乙基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮曱磺酸鹽/羥丙基曱基纖維素；l:2wt:wt羅格列酮曱磺酸鹽/乙基纖維素；和1:2wt:wt羅格列酮L(+)-酒石酸鹽/羥丙基曱基纖維素。8.權(quán)利要求5的組合物，其是固態(tài)分散體。9.一種藥物組合物，其包括可藥用無定形聚合物載體與可藥用活性劑的穩(wěn)定無定形形式均勻結(jié)合成一體的電紡絲纖維，其中所述可藥用活性劑是羅格列酮或其可藥用鹽。10.權(quán)利要求9的組合物，其中該活性劑是納米顆粒尺寸的。11.權(quán)利要求9的組合物，其中該聚合物載體是水溶性的。12.權(quán)利要求9的組合物，其中該聚合物載體是水不溶性的。13.權(quán)利要求9的組合物，其中該組合物還包括表面活性劑，該表面活性劑是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，卯磷脂，二辛基磺化琥珀酸鈉，月桂基石克酸鈉，Tween20、Tween60和Tween80,SpanTM，Arlacel,TritonX-200,聚乙二醇，甘油單硬脂酸酯，d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，蔗糖脂肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔑糖月桂酸酯、蔗糖乙酸丁酸酯，或它們的混合物。14.權(quán)利要求13的組合物，其中表面活性劑的存在量為0至約15%w/w。15.權(quán)利要求9的組合物，其中該組合物還包括吸附促進劑。16.權(quán)利要求9的組合物，其中該聚合物載體是聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯酮，透明質(zhì)酸，藻酸鹽，角叉菜膠，纖維素衍生物如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、非晶纖維素，淀粉及其衍生物如羥基乙基淀粉、淀粉羥乙酸鈉，殼聚糖及其衍生物，清蛋白，明膠，膠原，聚丙烯酸酯及其衍生物，聚(a-羥基酸)，聚(a-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈，或聚(磷酸酯)。17.權(quán)利要求16的組合物，其中該聚合物載體是聚乙烯吡咯酮或聚乙烯吡咯酮-共-聚醋酸乙烯酯。18.4又利要求16的組合物，其中該聚合物載體是EudragitL100-55、EudragitL30D55、EudragitLI00、EudragitS100、EudragitE100、EudragitEPO、EudragitRL3OD、EudragitRLPO、EudragitRL100、EudragitRS3OD、EudragitRSPO、EudragitRS100、EudragitNE30或EudragitNE40，或它們的混合物。19.權(quán)利要求9的組合物，其中該活性劑的存在量為約1至約50%w/w。20.權(quán)利要求9的組合物，其中該活性劑呈現(xiàn)出改進的生物利用度和/或改進的穩(wěn)定性，或者與速釋劑型相比，具有調(diào)節(jié)的或延遲的吸收分布。21.權(quán)利要求9的組合物，其中將該電紡絲纖維裝入膠嚢或壓成片劑。22.權(quán)利要求9的組合物，其中該電紡絲纖維進一步是研磨過的。23.權(quán)利要求9的組合物，其產(chǎn)生纖維的快速溶解。24.權(quán)利要求9的組合物，其產(chǎn)生活性劑的控制釋放，持續(xù)釋放或脈沖釋放。25.權(quán)利要求9的組合物，其產(chǎn)生活性劑的速釋。26.—種治療或預防非胰島素依賴性糖尿病的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求9的組合物給藥于有所述治療或預防需要的人。27.—種治療或預防非胰島素依賴性糖尿病的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求3的組合物給藥于有所述治療或預防需要的人。28.—種制備羅格列酮的無定形可藥用鹽的方法，其包括a.將羅格列酮的可藥用鹽溶于一種或多種有機溶劑中、有機溶劑和水的混合物中或水中；和b.蒸發(fā)除去所述的溶劑。29.權(quán)利要求28的方法，其中該有機溶劑選自醇、酮、酯、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑，或它們的混合物。30.權(quán)利要求28的方法，其中該有機溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氬呋喃、乙腈、曱苯、乙酸和二氯曱烷，或它們的混合物。31.權(quán)利要求30的方法，其中該有機溶劑選自曱醇、丙酮和四氫呋喃，或它們的混合物。32.權(quán)利要求28的方法，其中步驟b)是通過噴霧干燥實現(xiàn)的。33.—種制備權(quán)利要求3的組合物的方法，其包括a)將羅格列酮或其可藥用鹽的溶液，以及一種或多種可藥用載體的混懸液或溶液在一種或多種有機溶劑中、有才幾溶劑和水的混合物中或水中混合；和b)蒸發(fā)去除所述的溶劑。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述羅格列酮或其鹽與所述一種或多種可藥用載體的比率以重量計在約1:33至約5:1的范圍內(nèi)。35.權(quán)利要求33的方法，其中該有機溶劑選自醇、酮、酉旨、醚、腈、烴、有機酸和氯化溶劑，或它們的混合物。36.權(quán)利要求33的方法，其中該有機溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氬呋喃、乙腈、曱苯、乙酸和二氯曱烷，或它們的混合物。37.權(quán)利要求36的方法，其中該有機溶劑選自曱醇、丙酮、二氯曱烷和四氫呋喃，或它們的混合物。38.權(quán)利要求33的方法，其中，步驟b)是通過噴霧干燥實現(xiàn)的。39.權(quán)利要求33的方法，其中，該可藥用載體是聚合物載體，選自羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、曱基纖維素、乙基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸丁酸纖維素或羥乙基纖維素；聚曱基丙烯酸曱酯(PMMA);聚曱基丙烯酸酯；聚乙烯醇；聚丙烯；聚乙烯吡咯烷酮(PVP);聚乙二醇(PEG);右旋糖酐；糊精；殼聚糖；(乙交酯-丙交酯)共聚物；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；乙烯-乙酸乙烯酯聚合物；凝集素；聚羧乙烯；硅彈性體；聚丙烯酸類聚合物；糊精-麥芽糖復合劑；乳糖；果糖；肌醇；海藻糖；麥芽糖；棉子糖；或它們的混合物。40.權(quán)利要求33的方法，其中，使步驟a)的組合物沉淀，形成固態(tài)分散體。41.權(quán)利要求40的方法，其中固態(tài)分散體的沉淀是通過加入反溶劑或通過改變所述溶液的pH而得到的。全文摘要本發(fā)明涉及使用電紡絲技術(shù)，即，在電力的作用下，從溶液或熔體制備聚合物納米纖維，從而制備無定形藥物在聚合物納米纖維中的穩(wěn)定固態(tài)分散體的方法。本發(fā)明還涉及制備無定形形式的固態(tài)分散體和羅格列酮及其可藥用鹽的組合物的方法。文檔編號A61K9/70GK101203223SQ200680013844公開日2008年6月18日申請日期2006年2月23日優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日發(fā)明者何鑒庭,安德魯·S·克雷格,戴維·克羅,邁克爾·J·米蘭申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司