專利名稱：：制備緩釋液體制劑的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備液體緩釋制劑的組合物和方法，更具體地，本發(fā)明涉及消除與生產(chǎn)所述制劑相關(guān)的問題的方法的使用。
背景技術(shù)：
：不限制本發(fā)明的范圍，描述與例如以膨脹釋放或緩慢釋放形式遞送藥物試劑有關(guān)的
背景技術(shù)：
。授權(quán)給Gustafsson等人的美國專利6,120,787中教導(dǎo)了一種這樣的制備緩釋粒子的方法。該專利教導(dǎo)了用于制備腸外給藥的緩釋的微粒子的方法，該方法包括在基本上不含有機(jī)溶劑的水介質(zhì)中制備核心粒子，在上過空氣懸浮技術(shù)用一種控制釋放性的聚合物包衣所述核心粒子，從而在所述核心粒子上生成外殼，避免所述活性物質(zhì)在有機(jī)溶劑中的任何有害的暴膝。授權(quán)給Randolph等人的美國專利6，613,358中教導(dǎo)了另一種包含無定型聚合物的緩釋組合物，該專利提供了一種用于藥學(xué)物質(zhì)的緩慢釋放的緩釋組合物，所述組合物包括生物相容性的高度無定形聚合物以及存在于帶有兩親性材料的疏水性離子復(fù)合物中的藥學(xué)物質(zhì)。其教導(dǎo)了用于生產(chǎn)所述組合物的壓縮抗溶劑方法。其教導(dǎo)了與所述組合物一體化的多種產(chǎn)品形式以及所述組合物的多種用途。授權(quán)給Ruiz等人的美國專利5,980,945中教導(dǎo)了又一種緩釋藥物制劑，其中所述緩釋藥物制劑包括藥物、水不溶性的可生物降解性的聚合物以及油性載體，所述藥物與所述聚合物均溶解在該油性載體中。所述油性載體包括10-100%體積的藥學(xué)上可接受的油和0-90%體積的4十對所述藥物或所述聚合物的藥學(xué)上可接受的液體載體。最后，授權(quán)給Santus等人的美國專利5,674,533中教導(dǎo)了用于在液體懸浮液中控制釋放止咳藥莫吉司坦(Moguisteine)的藥物組合物，所述懸浮液或者設(shè)計為立即使用和具有至少兩年保質(zhì)期的時間穩(wěn)定性的液體制劑；或者為干制劑，在需要時以水重新溶解，并且在整個治療期間保持穩(wěn)定。Santus教導(dǎo)了使用包衣的微粒劑來控制釋放莫吉司坦，所述微粒劑具有50到500lam的粒徑范圍，該范圍優(yōu)選為90至300jum,其能夠長時間容易地在液體中保持懸浮。所述微粒劑具有莫吉司坦內(nèi)核，一種或多種任選的增塑劑和賦形劑，粒化為微粒劑，該微粒劑具有小于500jjm的粒徑、均勻的表面、實質(zhì)上球形的外形、約500至600g/1的表觀密度、非常低的易碎性。所述微粒劑是使用水或水與其他溶劑的混合物通過濕式捏合微粉化的莫吉司坦而制得。通過以下三層包衣賦予這些初始微?？蒯屝再|(zhì)具有基本上親水特性的第一包衣，其將微粒分離；具有親油特性的在第一包衣上的第二包衣；和具有親水特性的第三包衣。發(fā)明簡述本發(fā)明解決了與在控制條件下的液體劑型中一種或多種活性試劑的遞送有關(guān)的問題。由于遞送如吞咽容易，許多使用者優(yōu)選液體的制劑，從而使得對給藥方案的順應(yīng)性增加。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由于例如片劑、糖衣片和甚至凝膠片(gelcaps)的尺寸、形狀、味道和/或口感，許多兒童和成年人不能遵照劑量指示。本發(fā)明人認(rèn)識到，不僅液體制劑的試劑遞送被許多使用者所優(yōu)選，并且現(xiàn)今工業(yè)中使用的許多材料以及工藝方法和設(shè)備均不能遞送產(chǎn)品和制劑，例如，所述產(chǎn)品和制劑是貯藏穩(wěn)定性的、在貯藏期間不發(fā)生分離(漂浮和沉降)、不要求劇烈震蕩(這將大大影響劑量的一致性)，液體的口感(例如粗糙、苦味、粘滑)，提供實際的控釋、緩釋、混合釋放或改進(jìn)釋放。最后，認(rèn)識到，盡管經(jīng)過了幾十年的研究和開發(fā)，控制釋放制劑仍然并不適應(yīng)大規(guī)模的設(shè)備生產(chǎn)，也不能在數(shù)量上滿足對于控制釋放液體制劑的工業(yè)應(yīng)用。此外，我們發(fā)現(xiàn)了許多已知技術(shù)均試圖消除與生產(chǎn)控制釋放液體制劑有關(guān)的常見問題，大多都失敗了，沒有解決所述問題。在本發(fā)明開發(fā)的一些形式上失敗了的技術(shù)的例子包括惰性氣體噴射、真空、降低混合器速度、省去混合容器中的混合器(例如螺旋槳)氣穴現(xiàn)象。無論是單獨還是聯(lián)合使用這些技術(shù)，上述技術(shù)中沒有能夠解決例如分離和穩(wěn)定性的問題。需要新的方法來實現(xiàn)本發(fā)明。對許多失敗進(jìn)行詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，許多問題與實際的生產(chǎn)步驟有關(guān)，制釋放珠粒的使用有關(guān)的問題是在混合期間珠粒包衣的分解，其中混合器的槳片被設(shè)計為擦刮所述容器的側(cè)面以提高混合效率，同時也導(dǎo)致所述J朱粒被剪切和破碎，從而消除了所述珠粒的緩釋性質(zhì)，所屬領(lǐng)域中有許多公知的例子。另一個例子是測試液體制劑貯藏穩(wěn)定時所述珠粒的漂浮，因為生產(chǎn)計算的名義密度。更具體地，本發(fā)明包括用于制備液體的控制釋放制劑的組合物和方法，所述方法是通過摻合具有一種或多種活性試劑的一種或多種控制釋放的微珠，制備一種致密的、觸變性的溶液，所述溶液的密度為或大約為所述一種或多種微珠的密度，其中將觸變劑、水和一種或多種防腐劑在減少氣泡形成的條件下混合，例如，使用沒有擦刮槳片的混合器。所述的一種或多種孩i珠可以包括腸溶包衣、樹脂包衣、漆包衣、pH敏感性包衣、可生物降解的聚合物基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、離子型基質(zhì)、及其組合和混合物。所述的一種或多種微珠還可包括一種或多種選自如下的聚合物纖維素、乙基纖維素、曱基纖維素、丙基纖維素、曱氧基丙基纖維素、硝酸纖維素、聚乙烯醇、聚氯乙烯/聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚羥丁酸、羥基纈草酸-羥丁酸共聚物poly(hydroxyvalerianicacid-co-hydroxybutyricacid)、聚乳酸，聚羥基乙酸、乳酸-鞋基乙酸共聚物、聚s-己內(nèi)酯、s-己內(nèi)酯-DL-乳酸共聚物、聚馬來酸酐、聚酰胺、明膠、殼聚糖、膠原、聚羥烷基-L-谷氨酰胺、M-乙基-L-谷氨酸鹽-谷氨酸共聚物、L-亮氨酸-L-天冬氨酸共聚物、脯氨酸-谷氨酸共聚物、聚2-腈基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚曱基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯-甲基丙蹄酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸羥丙基酯共聚物、聚苯乙烯、polistirex、polacrilex及其鹽、組合和混合物。本發(fā)明的方法提高所述活性試劑的貯藏期限和穩(wěn)定性，例如，通過采取減少或消除在生產(chǎn)本發(fā)明所述控制釋放液體制劑過程中的氣泡形成的步驟，以防止所述成分的分離。本發(fā)明用于最小化、減少和/或消除氣泡形成的步驟包括但不限于單獨或聯(lián)合使用下列步驟4吏用隔膜泵將例如所述水和所述觸變劑以及一種或多種防腐劑、著色劑和香料合并；將所述再循環(huán)管置于所述液體的表面以下；沿著裝有所述液體的容器的旁側(cè)加入液體；噴淋珠粒(例如一種或多種包括一種或多種活性試劑的i朱粒)到所述液體的表面上；在不存在一個或多個刮擦所述容器的槳片的情況下混合所述溶液；用螺旋槳式混合器混合所述溶液；所述混合是在減少或最小化氣穴以及上述兩個或多個步驟的聯(lián)合使用的速度下用螺旋槳式混合器混合所述溶液。所述控制釋放液體制劑可以包括迅速釋放模式的一種或多種珠粒的部分以及控制或延遲釋放形式的另一部分。當(dāng)使用離子交換基質(zhì)、珠?；驑渲瑏肀３忠环N或多種活性試劑時，某些情況下該液體溶液將是低離子強(qiáng)度的，這取決于所述離子交換基質(zhì)以及一種或多種活性試劑的性質(zhì)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定用于具體活性物質(zhì)的最佳基質(zhì)、測定負(fù)載量(理論上和經(jīng)驗上)以及保持和釋放條件。維生素、礦物質(zhì)、營養(yǎng)補(bǔ)充物、草藥提取物、樹膠、凝膠劑、油、鹽、及其組合和混合物。藥物活性試劑可以包括例如，蛋白、肽、碳水化合物、多糖、糖蛋白、脂質(zhì)、激素、生長因子、細(xì)胞因子、干擾素、受體、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、抗體、抗病毒劑、抗真菌劑、驅(qū)蠕蟲劑(antihelminthic)、基質(zhì)、代謝物、輔助因子、抑制劑、藥物、營養(yǎng)物、毒素(toxin)、毒藥(poison)、炸藥、殺蟲劑、化學(xué)戰(zhàn)劑、生物戰(zhàn)劑、生物危險試劑、傳染性試劑、朊病毒、放射性同位素、維生素、雜環(huán)芳香化合物、致癌物質(zhì)、誘變劑、麻醉劑、安非他明、巴比妥酸鹽、迷幻劑。在某些情況下，所述液體可以是例如抗病毒、細(xì)菌、蠕蟲和/或真菌的疫苗，其片段、受體或毒素。所述病毒、細(xì)菌、蠕蟲和/或真菌是例如沙門氏菌、鏈球菌、布魯氏菌、軍團(tuán)菌(Legionella),大腸桿菌、賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲、立克次氏體、孢子菌、霉菌、酵母、藻類、變形蟲、曱藻、單細(xì)胞生物、病原體、細(xì)胞及其組合和混合物。所述一種或多種活性劑可以是藥物試劑、酶、細(xì)胞因子、生長促進(jìn)劑、抗體、抗原、激素、疫苗、細(xì)胞、減毒活病原體、熱殺滅病原體、病毒、細(xì)菌、真菌、肽、碳水化合物、核酸、脂質(zhì)及其組合和混合物?；钚栽噭┑木唧w例子包括甾體、呼吸藥物、擬交感神經(jīng)藥物、局部麻醉藥、抗微生物劑、抗病毒藥、抗真菌藥、驅(qū)蠕蟲試劑、殺蟲劑、抗高血壓藥、抗高血壓利尿藥、強(qiáng)心藥、冠狀動脈血管擴(kuò)張劑、血管收縮劑、(3-阻斷劑、抗心律失常藥劑、鈣拮抗劑、抗驚厥劑、眩暈劑、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、肌肉松弛藥物、帕金森氏疾病藥物、呼吸藥物、激素、非甾體激素、抗激素試劑、維生素、抗腫瘤劑、縮瞳藥、草藥、草藥提取物、抗毒蕈堿藥、干擾素、免疫因子(immunokines)、細(xì)胞因子、毒蕈堿型膽堿能阻斷劑、散瞳藥、心理增強(qiáng)劑(psychicenergizers)、4本'液免疫劑(humoralagents)、解痙藥、抗抑都藥、抗糖尿病藥、食^:減退劑、抗過每丈藥、減充血劑、祛痰劑、清熱藥、抗偏頭疼藥、抗瘧藥、抗?jié)兯?、抗雌激素、抗激素試劑、麻醉劑或具有對中樞神?jīng)系統(tǒng)作用的藥物。例如，為用于治療感冒/咳嗽癥狀，所述活性劑可以包括一種或多種抗組胺劑、止咳劑、祛痰劑等，如偽麻黃素、樸爾敏、美沙芬(dextromethorphan)、愈創(chuàng)木酚甘油醚(guaifenesin),及其鹽或其鹽的混合物。所述液體制劑還可包括鎮(zhèn)痛劑或甚至麻醉藥。用于本發(fā)明的活性物質(zhì)的載體的例子包括任何可降解的、部分可降解的或不可降解的以及通常生物相容性的聚合物，例如polystirex、聚丙烯、聚乙稀、polacrilex、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸乙醇酸共聚物(poly-lacticpolyglycolicacid，PGLA),所述聚合物為基質(zhì)或甚至J朱粒的形式。本發(fā)明還包括通過這里公開和要求的方法所制備的那些液體制劑。例如，具體的液體制劑可以包括一種或多種活性試劑，所述活性試劑是可以迅速釋放、改進(jìn)釋放和/或緩慢或控制釋放的，以用于治療感冒、咳嗽、過敏癥狀。所述用于治療感冒、咳嗽、過敏癥狀的一種或多種活性物質(zhì)可以包括一種或多種如下物質(zhì)止咳藥、抗組胺劑、祛痰劑和鎮(zhèn)痛劑。例如所述活性物質(zhì)可以包括偽麻黃素、樸爾敏、美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚及其鹽或其鹽的混合物。在另一種實施方式中，本發(fā)明包括用于制備液體控制釋放制劑的方法，所述方法是將具有一種或多種活性試劑的一種或多種控制釋放珠粒與具有為或大約為一種或多種^M立的密度的致密性觸變?nèi)芤?，以及觸變劑、水和一種或多種防腐劑在減少氣泡形成的條件下混合。由此方法制備液體制劑。另一種用于制備液體控制釋放制劑的方法包括以低氣穴螺旋槳將包含一種或多種具有一種或多種活性試齊j的控制釋放珠粒的混合物、增稠劑和表面活性劑混合，并且將所述混合物在混合物的表面以下再循環(huán)，從而最小化氣泡的形成。在一種實施方式中，所述制劑每一劑量包含大約15-45毫克分散于樹脂之中、之上或周圍的苯腎上腺素(phenylephrine),大約2-8毫克分散于樹脂之中、之上或周圍的樸爾敏(chlorphineramine)。所述制劑還可包含大約15-45毫克分散于樹脂之中、之上或周圍的美沙芬。本發(fā)明的另一種實施方式是制備液體控制釋放制劑的方法，所述方法通過在最小化引入空氣的條件下，將含有存在于載體之上或周圍的一種或多種活性試劑的混合物與增稠劑混合。所述最小化、減少和/或消除空氣和/或氣泡引入的條件包括單獨、聯(lián)合和/或以任何方式使用下列一種或多種步驟使用隔膜泵將例如所述水和所述觸變劑以及一種或多種防腐劑、著色劑和香料合并；將所述再循環(huán)管放置到所述液體的表面以下；將液體沿著裝有所述液體的容器的旁側(cè)加入；將珠粒(例如一種或多種包括一種或多種活性試劑的珠粒)噴淋到所述液體的表面上；在不存在一個或多個刮擦所述容器的槳片的情況下混合所述溶液；用螺旋槳式混合器混合所述溶液；用螺旋槳式混合器在減少或最小化氣穴以及聯(lián)合使用上述兩個或多個步驟的速度下混合所述溶液。還有另一種用于制備本發(fā)明的液體控制釋放制劑的方法，所述方法包括在最小化引入氣泡的條件下，在具有低離子濃度的溶液中，將一種或多種含有在載體上的一種或多種活性試劑的控制釋放珠粒與觸變劑混合。附圖簡述為了更加全面地了解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，在此將對于本發(fā)明的詳細(xì)描述與下面的附圖一起作為參考，其中圖1是本發(fā)明基本步驟的流程圖；圖2是本發(fā)明的詳細(xì)流程圖；圖3是本發(fā)明的另一個詳細(xì)流程圖；圖4是本發(fā)明的另一個詳細(xì)流程圖；圖5是帶有本發(fā)明最終步驟的流程圖6-8是用于說明在本發(fā)明的液體制劑中兩種活性試劑的釋放模式的圖；和圖9-11是用于說明在本發(fā)明的液體制劑中第三種活性試劑的釋放模式的圖。發(fā)明詳述下面詳細(xì)地討i侖本發(fā)明各種實施方式的制備和^f吏用，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明提供了多種可適用的發(fā)明構(gòu)思，所述發(fā)明構(gòu)思可以體現(xiàn)在各種具體的上下文中。這里討論的具體實施方式僅僅是舉例說明制備和使用本發(fā)明的具體途徑，而不限制本發(fā)明的范圍。為了幫助對本發(fā)明的理解，將一些術(shù)語定義如下。這里定義的術(shù)語具有本發(fā)明相關(guān)
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員所通常理解的含義。術(shù)語如"一種"、"一"和"該"并不意味著僅僅是指單獨的個體，而是包括具體例子可以用于說明的通常類型。這里使用的所述術(shù)語用于描述本發(fā)明的具體實施方式，但它們的使用并不限制本發(fā)明，除非在權(quán)利要求中指出。這里使用的術(shù)語"膨脹釋放(extendedrelease)"、"緩慢釋放(sustainedrelease)"和"延遲釋放(delayedrelease)"用于定義在經(jīng)過延長的時間期限后實現(xiàn)活性物質(zhì)遞送的釋放模式，所述的延長的時間期限在此定義為約60分鐘和約2、4、6、8甚至是12小時。還可以將膨脹釋放功能性地定義為，在約60分鐘和約2、4、6甚至是8小時之后釋放出超過百分之八十到九到達(dá)所述患者或受試者，而無論攝取與否，因為某些活性物質(zhì)可能從來不被所述動物吸收。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地設(shè)計出各種膨脹釋放的劑量形式，像這里公開的那樣，實現(xiàn)至小腸和大腸、僅4又至小腸或僅僅至大腸的遞送，這依賴于對包衣材料和/或包衣厚度的選擇。可以制備和遞送"膨脹釋放"和"延遲釋放"的制劑，從而實現(xiàn)向下消化道一些通常是預(yù)先確定的位置上的遞送，如果沒有延遲釋放的變化，則將實現(xiàn)向更遠(yuǎn)端的遞送。一種用于延遲釋放的方法是例如包衣。所使用的任何包衣應(yīng)該具備足夠的厚度，從而使得整個包衣在pH約5以下的胃腸液中不溶解，但在pH值大約為5或5以上時溶解?？梢灶A(yù)期的是，可以將任何顯示為pH依賴性的溶解度模式的陰離子聚合物在本發(fā)明的實施中用作腸溶包衣/人而實現(xiàn)向下胃腸道的遞送。所述聚合物和其可相容的混合物可包括但不限于紫膠(shellac),也稱為純化蟲膠(purifiedlac)，是獲得自昆蟲樹脂分泌物的精制產(chǎn)品。該包衣溶于pH值〉7的介質(zhì)。這里使用的術(shù)語"觸變劑"用于描述一種或多種試劑，例如，某些凝膠，當(dāng)其受到振動力例如簡單振蕩時液化，而當(dāng)其靜置時又再次固化。當(dāng)長鏈分子傾向于沿流動方法自身取向時，能夠觀察到觸變性行為；隨著外加力增加，流動阻力降低。而當(dāng)高剪切應(yīng)力去除時，所述溶液將迅速地恢復(fù)到其最初的粘性狀態(tài)。一些纖維素顯示出觸變性行為，其中所述溶液在一段時間后恢復(fù)到其粘性狀態(tài)。與例如食品、藥物一起使用觸變劑的例子是本領(lǐng)域中公知的,例如，"Atime-dependentexpressionforthixotropicareas.ApplicationtoAerosil200hydrogels,"M.Dolz，F(xiàn).Gonz&lez,J.Delegido,M.JHemdndez,J.Pellicer,J.Pharm.Sci.,Vol.89，No.6,790-797頁(2000)，其相關(guān)部分在此引入作為參考。觸變劑的眾多例子例如纖維素(如羧曱基纖維素)、樹膠(如黃原膠)、膠原、明膠、氣凝膠以及其它觸變劑均是所屬領(lǐng)域公知的，并且均可與本發(fā)明一起使用，例如美國專利No.6,709,675、6,838,449、6,818,018,其相關(guān)部分在此引入作為參考?？梢詫⑺鏊幬锝M合物和/或所述固體載體顆粒用一種或多種如下物質(zhì)包衣腸溶包衣、包封包衣、薄膜包衣、隔離包衣、壓縮包衣、快速崩解包衣或可以酶降解的包衣?？梢詫⒍鄬影掠糜谒Ｍ那樾?。進(jìn)一步地，可以將一種或多種活性物質(zhì)可以用于迅速釋放、脈動釋放、控制釋放、膨脹釋放、延遲釋放、靶向釋放、同步釋放或靶向延遲釋放。事實上，所述制劑可以包括一^t殳的藥物活性物質(zhì)(如pseudephedrin)與維生素(如維生素C)、礦物質(zhì)(Ca、Mg、Zn、K)或其它補(bǔ)充物質(zhì)(如St.John'sWort,echinacae,氨基酸)的組合。為了釋放/吸收的控制，固體載體可以由帶有或者不帶有活性成分的各種成分類型和水平或厚度的包衣制成。這些不同的固體載體可以以一定的劑型#^'昆，^v而實現(xiàn)期望的性能?？梢詫⑺鲆后w制劑遞送至口、鼻、面頰、眼睛、尿道、透粘膜、陰道、局部或直腸中并且適合于上述方式的遞送，其中口服遞送用得最多。當(dāng)使用微粒子或納米粒子配制時，通過加入例如硬或軟的明膠涂層、淀粉包衣、樹脂或聚合物涂層和/或纖維素的包衣，一種或多種活性物質(zhì)的釋放模式可以容易地被調(diào)整。盡管不限于微粒子或納米粒子(在例如微膠嚢或納米微嚢中)，這種劑型可以進(jìn)一步地涂有例如包封包衣、腸溶包衣、膨脹釋放包衣或乾向延遲釋》文包衣。這里使用的術(shù)語"腸溶包衣"涉及將藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物施加到、結(jié)合到、混合到或者以其它方式加入到所述栽體或組合物中?？梢詫⑺霭率┘拥奖粔嚎s成形、模塑成形或擠壓成形的活性物質(zhì)上，并且還可以包括明月交和/或所述載體或組合物的丸、珠粒、顆?；蛄Ｗ?。所述包衣可以通過水分散體系或在溶解到適當(dāng)?shù)娜軇┲兄蠖┘印Ｋ鲚d體可以是或可以不是全部或部分地可生物降解的。與本發(fā)明一起使用的載體包括，控制所述制劑的釋放特性的滲透性的和半滲透性的基質(zhì)或聚合物。這樣的聚合物包括例如纖維素酰化物、乙酸酯以及其它半滲透性的聚合物，如在美國專利No.4,285,987(在此引入作為參考)中描述的那些，以及由多聚陽離子和多聚陰離子(polyanioni)的共沉淀形成的選擇性的滲透性聚合物，如在美國專利號3,173,876;3,276,586、3，541，005、3,541,006和3,546,142(相關(guān)部分在此引入作為參考)中公開的那些。與本發(fā)明一起使用的其它載體包括例如淀粉、改性淀粉和淀粉衍生物、樹膠，所述載體包括但不限于黃原膠、藻酸、其它藻酸鹽、benitoniite、鋰鎂皂土(veegum)、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、阿拉伯樹膠、quincepsyllium、亞麻籽、-火葵膠質(zhì)、arabinoglactin、果膠、黃芪膠、硬葡聚糖、右旋糖酐、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精等，交聯(lián)的聚6烯吡咯烷酮、離子交換樹脂如聚曱基丙烯酸鉀、角叉菜膠(及其衍生物)、刺梧桐樹膠、生物合成膠質(zhì)等。其它有用的聚合物包括聚碳酸酯(碳酸的直鏈聚酯)、多微孔材料(雙酚，微孔聚氯乙烯、微孔聚酰胺、樣i孔改良丙烯酸共聚物、微孔苯乙烯-丙烯酸及其共聚物)、多孔聚砜、偏卣乙烯聚合物、聚氯醚、縮醛聚合物、通過二羧酸或酸酐與亞烷基多羥基化合物的酯化而制備的聚酯、聚烯化硫、酚醛塑料、聚酯、不對稱多孔聚合物、交聯(lián)烯烴聚合物、具有降低的堆積密度的親水性微孔均聚物、共聚物或共聚體以及其它類似的材料、聚氨酯、交聯(lián)的鏈延長的聚氨酯、聚酰亞胺、聚苯并咪唑、火棉膠、再生蛋白、半固體交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。其它的添加劑及其含量，以及對主要包衣物質(zhì)或材料的選擇將依賴于以下性質(zhì)對于胃溶解和崩解的耐受性、在胃中對胃液和藥物/載體/酶的不滲透性、在靶腸位點上迅速溶解或崩解的能力、貯存期間的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、非毒性、易于用作包衣(基質(zhì)友好性的)以及經(jīng)濟(jì)實用性。本發(fā)明所述組合物的劑型還可以配制為腸溶包衣延遲釋放口服劑量形式，即這里所描述的藥物組合物的口服劑型，該劑型使用腸溶包衣來實現(xiàn)在下胃腸道中的釋放。所述腸溶包衣劑型一般包括所述活性成分和/或其它組合物成分的微粒子(microparticles)、微顆粒(microgranules)、微丸或微珠粒(microbeads),其自身是包衣或未包衣的。所述腸溶包衣口服劑型還可以是包含所述固體載體或所述組合物的丸、珠?；蝾w粒的膠嚢(包衣或未包衣的)，其本身是包衣或未包衣的?；钚运幬锝M分。通過使用本發(fā)明以自身穩(wěn)定的方式配制的一種或多種所述活性試劑，可以包括多種使用形式，而不只是傳統(tǒng)藥物試劑。與本發(fā)明一起使用的迅速釋放和/或控制釋放的制劑的活性物質(zhì)可以包括全身活性治療劑、局部活性治療劑、消毒劑、化學(xué)浸漬劑、清潔劑、除臭劑、香料、染料、動物驅(qū)避劑、驅(qū)蟲劑、肥料(fertilizingagents)、殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑和植物生長刺激劑等。在此將活性試劑的一些非限制的例子列舉如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，任何所述的化合物可以使用其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，例如，羧酸與如鉀、鈉、鈣的抗衡離子；與例如樹脂、聚合物、球、基質(zhì)的離子性組合；帶有糖或糖的衍生物如蘋果酸鹽、丹寧酸鹽；氨基酸、脂質(zhì)、油或組合、混合物等。在一些實施方式中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了某些活性物可以兩種不同的鹽的形式提供，每一種可以在例如生理條件下具有不同的溶解度和/或釋放模式。事實上，本發(fā)明的液體制劑包括一種或多種下列方式的組合迅速釋放、脈動釋放、控制釋放、膨脹釋放、延遲釋放、輩巴向釋放或耙向延遲釋放。適用于本發(fā)明的藥物制劑和方法的活性成分的一些例子包括親水性、親脂性、兩親的或疏水性物質(zhì)，并且可以在載體上或載體周圍溶解、分散或部分地溶解和分散。所述活性試劑-載體的組合可以進(jìn)一步包衣成包封所述試劑-載體的組合?？蛇x擇地，還可以提供來自于例如用于共同給藥所述固體藥物組合物的單獨的活性成分。所述活性成分可以是任何在給予動物特別是哺乳動物時，具有治療或其他價值的化合物或化合物的混合物，所述活性成分是例如藥物、營養(yǎng)物質(zhì)、美容治療物(cosmaceuticals),營養(yǎng)治療物(nutmceuticals)、診斷劑、營養(yǎng)劑等。下面列舉的所述活性試劑可以呈現(xiàn)為其天然狀態(tài)，然而，一般地，它們是以鹽的形式提供的。下列活性試劑包括它們的異構(gòu)體、類似物和衍生物。在一種實施方式中，所述活性成分試劑是疏水性的。疏水性活性成分是幾乎沒有或沒有水溶性的化合物。疏水性活性成分固有的水溶解度(即，其非電離形式的水溶解度)是小于約1%重量，并且一般地小于約0.1%或0.01%重量。適宜的疏水性活性成分不為治療的類型所限制，并且可以是例如鎮(zhèn)痛劑、消炎劑、抗蠕蟲劑(antihelmimthics)、抗心律失常試劑、殺菌劑、抗病毒劑、4元;疑劑、抗承P郁藥、抗沖唐尿病藥、4元癲癇劑、4元真菌劑、抗痛風(fēng)試劑、抗高血壓試劑，抗瘧疾藥(anti-malariale)、抗偏頭痛試劑、抗毒蕈堿試劑、抗腫瘤試劑、勃起功能障礙改善試劑、免疫抑制劑、抗原生動物試劑、抗曱狀腺試劑、抗焦慮試劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、安定藥、0-阻斷劑、影響心臟收縮力的試劑(cardiacinotropicagents)、皮質(zhì)甾類、利尿劑、抗帕金森氏癥試劑、胃腸試劑、組胺受體拮抗劑、角質(zhì)溶解劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗心絞痛試劑、cox-2抑制劑、白細(xì)胞三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、肌肉松弛劑、營養(yǎng)劑、鴉片樣鎮(zhèn)痛劑、蛋白酶抑制劑、性激素、興奮劑、肌肉松弛劑、抗骨質(zhì)疏松癥試劑、抗肥胖試劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑(cognitionenhancers)、抗尿失禁試劑、營養(yǎng)油、抗良性前列腺肥大試劑、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及其混合物。也可以使用上面列舉的疏水性活性成分的鹽、異構(gòu)體和衍生物，以及其組合和混合物。適宜的疏水性活性成分的其它例子包括阿維A月旨(acetretin)、丙硫咪唑、舒喘寧、氨魯米特、乙胺碘呋酮、氨氯地平、安非他明、兩性霉素B、阿伐他汀(atorvastatin)、阿托喹酮(atovaquone)、阿齊霉素(azithromycin),巴氯芬、倍氯米松、苯那普利(benezepril)、苯佐那酯、倍他米+>、比卡魯胺(bicalutanide)、布地縮爭>、安非他酮、白消安，布替萘芬(butenafme)、骨化二醇、卡泊三醇(caicipotriene)、骨化三醇、喜樹石咸、坎地沙坦(candesartan)、爭束梯又素、卡馬西平(carbamezepine)、胡羅卜素、塞來昔布(celecoxib)、西立伐他汀(cerivastatin)、西替利口秦(cetirizine)、樸爾壽爻、膽鉤化醇、西洛他唑(cilostazol)、西咪替丁、桂利。秦(cinnarizine)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、克拉霉素(clarithromycin)、氯馬斯汀(clemastine)、克羅米酚、氯丙咪。秦(clomipramine)、氯吡才各雷、可待因、輔酶Q10、環(huán)苯扎林、環(huán)孢菌素、達(dá)那唑(danazol)、丹曲洛林(dantrolene)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙香豆素、地高辛、脫氫異雄甾酮、二氫麥角胺、二氫速甾醇、地紅霉素(dirithromycin)、他克林(donezepil)、施多寧(efavirenz)、依普沙坦(eposartan)、麥角4丐化醇、麥角胺、必需脂肪酸源、依托度酸(etodolac)、足葉乙戒(etoposide)、法莫替丁、非諾貝特、芬太尼、非索非那定(fexofenadine)、非那雄胺(finasteride)、氟康唑(fluconazole)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟伐他汀、磷苯妥英(fosphenytoin)、夫羅曲坦(frovatriptan)、吹喃哇酮、力。巴噴丁(gabapentin)、吉非羅齊(gemfibrozil)、格列本脲(glibenclamide)、格列曱嗪、格列本脲(glyburide)、格列美脲、灰黃霉素、鹵泛群(halofantrine)、布洛芬、伊貝沙坦(irbesartan)、伊立替康(irinotecan)、消心痛(isosorbidedinitrate)、isotretinoin、伊曲康峻(itraconazole)、異阿凡曼菌素(ivermectin)、酉同康峻、酉同咯酸(ketorolac)、拉莫三口秦(lamotrigine)、蘭索4立峻(lansoprazole)、來氟米特(lefhmomide)、賴諾普利(lisinopril)、洛p泉丁胺(loperamide)、氯雷他定(loratadine)、洛伐他汀、L-曱狀腺素、葉黃素、番茄紅素、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、米非司酉同(mifepristone)、曱氟*、曱地孕酉同、美沙酮、8-曱氧補(bǔ)骨脂素、曱硝噠唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米格列醇、長壓定(minoxidil)、米4乇蒽醌、孟魯司特(montelukast)、萘丁美酮(nabumetone)、纟內(nèi)布叫卜(nalbuphine)、naratriptan、nelfmavir、石肖苯口比口定、nilsolidipine、nilutanide、吹喻妥因、nizatidine、奧美普拉哇(omeprazole》oprevelkin、雌二醇、奧沙普秦(oxaprozin)、紫杉醇(paclitaxel)、paracalcitol、帕羅西汀(paroxetine)、噴4也佐辛(pentazocine)、p比才各歹ll酉同、pizofetin、普4戈4也、;丁、氫化潑尼松、雙硫代丙烷、黃體酮、偽麻黃素、3-二曱氨基曱酰氧基-l-甲基口比口定(pyridostigmine)、rabeprazole、raloxifene、rofecoxib、瑞才各歹ll奈、rifabutine、利福噴丁(rifapentine)、雙甲丙酰龍、ritanovir、rizatriptan、羅才各列酮(rosiglitazone)、saquinavir、舍曲沐木(sertraline)、西布曲明、西i也那非檸檬酸鹽、西伐他汀、西羅莫司(sirolimus)、螺甾內(nèi)酯、舒馬普坦(sumatriptan)、塔克林、他克莫司(tacrolimus)、三苯氧胺、坦索羅辛(tamsulosin)、targretin、tazarotene、替米沙坦(telmisartan)、替尼泊戒(teniposide)、terbinafme、特拉哇漆(terazosin)、四氬大麻酚(tetrahydrocannabinol)、tiagabine、氯千？塞口底口定、tirofibran、替尼定(tizanidine)、4乇處酉旨(topiramate)、拓樸殺#康(topotecan)、4乇瑞米芬(toremifene)、反胺苯環(huán)醇、維曱酸、曲格列酉同(troglitazone)、trovafloxacin、泛發(fā)利酉同、纈沙坦(valsartan)、文拉法辛(venlafaxine)、verteporfin、喜保寧(vigabatrin)、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、扎魯司特(zafirlukast)、zileuton、佐米格(zolmitriptan)、峻p比i旦(zolpidem)以及p比口秦p底酯。當(dāng)然，也可以使用上面列舉的疏水性活性成分的鹽、異構(gòu)體和衍生物及其組合和混合物。在其它的實施方式中，所述活性成分是親水性的，然而，也可以使用親水性、疏水性和非極性試劑的組合。親水性活性成分的水溶解度一般地為大于約0.1%重量，并且典型地為大于約1%重量。適宜的親水性活性成分包括鎮(zhèn)痛劑、消炎劑、抗蠕蟲劑(antihelmimthics)、抗心律失常試劑、殺菌劑、抗病毒劑、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗痛風(fēng)試劑、抗高血壓試劑，抗癡疾藥(anti-malarials)、抗偏頭痛試劑(anti-migraineagents)、抗毒蕈堿試劑、抗腫瘤試劑、勃起功能障礙改善試劑、免疫抑制劑、抗原生動物試劑、抗甲狀腺試劑、抗焦慮試劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、安定藥、P-阻斷劑、影響心臟收縮力的試劑(cardiacinotropicagents)、皮質(zhì)甾類，利尿劑、抗帕金森氏癥試劑、胃腸試劑、組胺受體拮抗劑、角質(zhì)溶解劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗心絞痛試劑、cox-2抑制劑，白細(xì)胞三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、肌肉松弛劑、營養(yǎng)劑、鴉片樣鎮(zhèn)痛劑、蛋白酶抑制劑、性激素、興奮劑、肌肉松弛劑、抗骨質(zhì)疏松癥試劑、抗肥胖試劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑(cognitionenhancers)、抗尿失禁試劑、營養(yǎng)油、抗良性前列腺肥大試劑、必需脂肪酸、非必需脂肪酸及其混合物。其它的親水性活性成分包括細(xì)胞因子、擬肽(peptidomimetic)、肽、蛋白、類毒素、血清、抗體、疫苗、核苷、核苷酸、遺傳物質(zhì)的部分、核酸或其混合物。適宜的親水性活性成分的其它例子包括阿卡波糖、無環(huán)鳥苷、乙酰半胱氨酸、氯化乙酰膽堿、alatrofloxacin、二膦酸鹽、aglucerase、鹽酸金剛烷胺、ambenomium、氨磷汀(amifostine)、鹽酸氨氯吡脒、氨基己酸、兩性霉素B、抗血友病因子(人)、抗血友病因子(豬)、抗血友病因子(重組體)、抑肽酶、天冬酰胺酶、氨酰心安、阿曲庫銨氨氯地平(atracuriumbesylate)、阿托品、阿齊霉素、氨曲南(aztreonam)、卡介苗(BCGvaccine)、桿菌肽、becalermin、belladona、鹽酸千普地爾(bepridilhydrochloride)、bleomnycinsulfate、人F爭《丐素、鄉(xiāng)主魚)^4丐素、卡4白、卡i咅4也^賓(capecitabine)、硫酸巻曲霉素、硝酸頭孢羥唑、唑啉頭孢菌素鈉、鹽酸頭孢吡肟、頭孢克將(cefixime)、頭孢尼西鈉、氧哌羥苯唑頭、頭孢替坦二鈉、氨噻肟頭孢菌素、頭孢謹(jǐn):吩鈉、頭孢遵肟、頭孢曲+>(ceftriaxone)、頭孢呋新酯(ceforoximeaxetil)、先鋒霉素IV、先鋒霉素VIII鈉(cephapirinsodium)、霍亂菌疫苗(choleravaccine)、絨毛膜促性腺激素、西多福韋(ddofovir)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、克利溴銨、氯林肯霉素和氯林肯霉素衍生物、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、clodronate、曱磺酸粘菌素鈉、硫酸抗敵素(colistinsulfate)、促腎上腺皮質(zhì)激素、al-24促腎上腺皮質(zhì)激素(cosyntropin)、cromolynsodium、阿糖胞苦(cytarabine)、dalteparinsodium、danaparoid、去鐵胺(desferrioxamine)、denileukindiflitox、去氛力口壓素(desmopressin)、；乏#》葡胺(diatrizoatemeglumine)和;乏"f》《內(nèi)(diatrizoatesodium)、雙環(huán)胺(dicyclomine)、去羥肌苷(didanosine)、地紅霉素(dirithromycin)、鹽酸多巴胺(dopaminehydrochloride)、鏈王求菌DNA酶a(dornasealpha)、doxacuriumchloride、阿霧素、二騰酉吏二4內(nèi)、依那普利^立(enalaprilat)、月S口非月太(enkephalin)、依i若肝素(enoxaparin)、依i若肝素鈉(enoxaprinsodium)、麻黃素(ephedrine)、腎上腺素、促紅細(xì)胞生成素a、紅霉素、鹽酸艾司洛爾(esmololhydrochloride)、因子IX、泛昔洛韋(famciclovir)、fludarabine、氟西汀(fluoxetine)、膦曱酸鈉(foscarnetsodium)、更昔洛韋(ganciclovir)、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子、人重組生長激素、牛生長激素、慶大霉素、胰高血糖素、glycopyrolate、促性腺激素釋放激素及其合成的類似物、促性腺激素釋放激素(GnRH)、gonadorelin;grepafloxacin;嗜血桿菌B結(jié)合疫苗、滅活的肝炎病毒A疫苗、滅活的肝炎病毒B疫苗、肝素鈉、indinavirsulfate;流感病毒疫苗；白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-3、人胰島素、胰島素-lispro、胰島素-procine、胰島素-NPH、胰島素-aspart、胰島素-glargine、胰島素-detemir、干4尤素oc、千4尤素(3、ipratropiumbromide、異J不石岸酰胺(ifosfamide)、日本月鹵炎病毒疫苗(Japaneseencephalitisvirusvaccine)、拉米夫定(lamivudine)、亞葉酸4丐(leucovorincalcium)、鹽酸亮丙瑞4木、左氧氟沙星(levofloxacin)、林可霉素(lincomycin)及林可霉素衍生物、lobucavir、洛美沙星(lomefloxacin)、loracarbef、甘露醇、麻滲病毒疫苗(ismeaslesvimsvaccine)、月S月莢炎5求菌疫苗(meningococcalvaccine)、促卵泡激素、mepenzolatebromide、mesalamine、烏洛托品(methenamine)、曱氨蟲萊呤(methotrexate)、東莨菪石咸(methscopolamine)、鹽酸二曱雙胍(metforminhydrochloride)、美托洛爾(metoprolol)、mezocillinsodium、mivacuriumchloride、流行性腮腺炎病毒疫苗、nedocromilsodium、溴化新斯的明(neostigminebromide)、石危酸甲基新斯的明(neostigminemethylsulfate)、neurontin、諾氟沙星(norfloxacin)、醋酸奧曲肽(octreotideacetate)、氧氟沙、星(ofloxacin)、olpadronate、4崔產(chǎn)素、pamidronatedisodium、；半庫溴銨(pancuroniumbromide)、paroxetine、perfloxacin、幾乙碌酸噴他脈(pentamidineisethionate)、pentostatin、己酉同可可石威(pentoxifylline)、periciclovir、五肽胃泌素(pentagastrin)、pentholaminemesylate、苯丙氛酸、水楊酸毒扁豆石咸(physostigminesalicylate)、鼠疫疫苗、p底^立西；f木鈉(piperacillinsodium)、人血小氺反書亍生生長因子(plateletderivedgrowthfactor-human)、多〗介肺炎球菌疫苗、滅活的脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗、活脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗(OPV)、硫酸多粘菌素B、pralidoximechloride;pramlintide、pregabalin、普羅巾白@同(propafenone)、propenthalinebromide、溴化吡咬斯的明(pyridostigminebromide)、狂犬病疫苗、residronate、ribavarin、鹽酸金剛乙胺、輪狀病毒疫苗、沙美特羅、xinafoate、sinealide、小痘病毒疫苗(smallpoxvaccine)、solatol、生長抑素、sparfloxacin、壯7見霉素(spectinomycin)、司4也夫定(stavudine)、4連j求菌;敫酶(streptokinase)、鏈脲菌素、氯化琥珀膽堿(suxamethoniumchloride)、鹽酸他克林(tacrinehydrochloride)、石克酸對爭布葉也4木(terbutalinesulfate)、thiopeta、替卡西才木(ticarcillin)、tilud醒a(bǔ)te、瘞嗎洛爾(timolol)、組織型纖溶酶原活化因子(tissuetypeplasminogenactivator)、TNFR:Fc、TNK-tPA、群"朵普矛J(trandolapril)、trimetrexategluconate、trospectinomycin、trovafloxacin、氯化筒箭毒堿(tubocurarinechloride)、胂瘤壞死因子、活傷寒疫苗(typhoidvaccmelive)、尿素、尿激酶、萬古霉素、valacyclovir、纈沙坦、活水痘病毒疫苗、血管加壓素及血管加壓素衍生物、維庫溴4妄(vecuroniumbromide)、長春堿、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維生素B12、華法林鈉(warfarinsodium)、黃熱病毒疫苗、zalcitabine、zanamivir、zolendronate、齊多夫定(zidovudine),其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體及衍生物；以及它們的混合物。多種治療活性試劑可以與本發(fā)明結(jié)合使用?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的治療活性試劑(如藥學(xué)試劑)包括水溶性和水不溶性藥物。這樣的治療活性試劑的例子包括抗組胺劑(如茶苯海明(dimenhydrinate)、可他敏、樸爾敏和右氯苯那敏馬來酸鹽(dexchlorpheniraminemaleate)、鎮(zhèn)痛劑(如阿司匹林、可待因、嗎啡、dihyd纖orphone、氧可酮等)、非甾體類消炎藥(如萘普生(naproxyn)、雙氯芬酸鈉(diclofenac)、吲咮美辛(indomethacin)、布洛芬、sulindac)、抗吐劑(如甲氧氯普胺)、抗癲癇劑(如二苯乙內(nèi)酰脲、曱丙氨酯(meprobamate)和nitrezepam)、血管擴(kuò)張劑(如硝苯吡啶、罌粟堿、地爾硫卓和nicardirine)、止咳劑和祛痰劑(如磷酸可待因)、抗喘藥(如茶堿)、抗酸藥、抗痙攣藥(如阿托品、荒菪胺)、抗糖尿病藥(如胰島素)、利尿劑(如利尿酸、千氟謹(jǐn):溱)、抗低血壓藥(anti-thypotensives)(如心得安(propranolol)、可樂寧(clonidine))、抗高血壓藥(如可樂寧、曱基多巴)、支氣管擴(kuò)張藥(如沙丁胺醇(albuterol))、甾體(如氫化可的松、氟羥脫氫皮醇、強(qiáng)的松)、抗生素(如四環(huán)素)、治痔瘡藥、安眠藥、精神恢復(fù)藥(psycho-tropics)、止瀉藥、粘液溶解劑、鎮(zhèn)靜劑、減充血劑、通^f更劑、維生素、興奮劑(包括食欲抑制劑如苯丙醇胺)，以及其鹽、水合物和溶劑化物。上面的列舉不意味是排它的。在某些實施方式中，所述治療活性試劑包括氫化嗎啡酮、氧可酮、二氫可待因、可待因、二氬嗎啡、嗎啡、丁丙諾啡，任何前述物質(zhì)的鹽、水合物和溶劑化物，任何前述物質(zhì)的混合物等。在其他的實施方式中，所述活性試劑是局部活性治療劑，并且其使用環(huán)境可以是例如胃腸道或身體腔室如口腔、牙周袋、手術(shù)傷口、直腸或陰道?？梢詫⒈景l(fā)明的液體制劑以口服給藥、局部給藥、皮下給藥、肌肉給藥、腹膜內(nèi)給藥、結(jié)膜下給藥、骨內(nèi)給藥、經(jīng)鼻給藥、尿道給藥、粘膜給藥、陰道給藥、直腸給藥、硬膜內(nèi)給藥、硬膜外給藥等方式提供。還可以將本發(fā)明的液體制劑提供為霧劑，如遞送至肺臟深部(力市泡)。與本發(fā)明一起使用的局部活性藥物試劑包括抗真菌藥(例如兩性霉素B、克霉唑、制霉菌素、酮康唑、霉抗唑(miconazol)等)，抗生素試劑(青霉素、頭孢菌素、紅霉素、四環(huán)素、氨基糖苷等)，抗病毒藥(如無環(huán)鳥苷、碘苦等)，呼吸清新劑(如葉綠素)、止咳試劑(如鹽酸美沙芬)，抗致齲化合物(如氟化物金屬鹽、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟化銨)，鎮(zhèn)痛劑試劑(如水楊酸甲酯、水楊酸等)，局部麻醉藥(如苯佐卡因)，口服防腐劑(如洗必太和其鹽、己基間苯二酚、克菌定、氯化十六烷吡啶)，抗炎試劑(如地塞米松、倍他米松、強(qiáng)的松、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質(zhì)醇、氫化可的松，等)、激素性試劑(雌三醇)、抗血小板試劑(antiplaqueagents)(例如洗必太和其鹽、octenidine以及麝香草酚、薄荷醇、水楊酸曱酯、桉油精的混合物)，酸性還原劑(如緩沖劑如磷酸氫二鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀等)以及牙齒脫敏劑(如硝酸鉀)。該列舉不意味是排它的。本發(fā)明的其它實施方式包括殺菌劑，例如含氯化合物如次氯酸鈣，并且其使用環(huán)境是水體周圍如娛樂性的水池。所述活性物質(zhì)可以是一種或多種清潔劑、殺菌劑、除臭劑、表面活性劑、香料、芳香劑、衛(wèi)生消毒劑和/或染料，以及所述使用環(huán)境是水溶液，例如尿壺或抽水馬桶。香料的例子包括芳香油、包括酯、醚、醛、醇、不飽和烴、薛烯的揮發(fā)性化合物以及所屬領(lǐng)域公知的其它成所述液體制劑還可以包括與活性試劑一起使用的一種或多種化學(xué)試劑，例如化肥、動物驅(qū)避劑、驅(qū)蟲劑、殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑、植物生長刺激劑，并且其使用環(huán)境是例如住家周圍的任何地方如土壤、樹林等。所述化肥可以是例如含氮化合物如尿素、脲醛復(fù)合材料(ureaformaldehydecomposites),硝S吏鐘、硫酸鉀、氯化鐘、硝酸銨、硫酸銨、磷酸一銨、磷酸二銨、含氨過磷酸、微量營養(yǎng)成分例如纟敬量元素鐵、鋅、錳、銅、硼、鉬以及前述任何物質(zhì)的混合物。在這些實施方式中，其中需要說明的是，控制釋放包衣的厚度將取決于所期望的釋放有效量所述活性成分的速率和總時間。在某些情況下，期望有相對4支長的有效時期，所述基質(zhì)可以包衣至相對較高的重量值如最高至50%或更高。這里的例子包括在本發(fā)明實施中有用的藥物活性化合物，例如抗組胺劑、減充血劑、止咳藥和/或祛痰劑。其它與本發(fā)明一起使用的活性物質(zhì)包括但不限于非甾體抗炎藥物(NSAIDS)以及其它鎮(zhèn)痛劑物例如樸熱息痛(acetominophen)和非那西汀。這些物質(zhì)摻合入本發(fā)明的迅速釋放或控制釋放的制劑，所述物質(zhì)的摻入量由該物質(zhì)在所述賦形劑基準(zhǔn)上所期望的釋放特性決定并且常規(guī)劑量符合可應(yīng)用的聯(lián)邦食品與藥品管理局(FDA)或其它規(guī)定。與本發(fā)明一起使用的減充血劑(連同鹽的形式)為苯腎上腺素(酒石酸氫鹽、丹寧酸鹽、HBr、HC1),苯丙醇胺(HC1)和偽麻黃素(HC1)。此外，所屬領(lǐng)域已知的許多草藥的和/或天然的減充血劑，均可與本發(fā)明一起使用。與本發(fā)明一起使用的祛痰劑包括例如愈創(chuàng)木酚甘油醚(guaifenesin),泰爾平水合物(terpinhydrate)、(甘油愈創(chuàng)木酚鹽glycerylguaiacolate)、《甲(碘化物、檸檬酸鹽)和愈創(chuàng)木酚磺酸鉀?？梢詫⑵渌撵钐祫?，無論是單獨成分還是多個成分的組合，與本發(fā)明一起使用。此外，所屬領(lǐng)域已知的許多草藥的和/或天然的祛痰劑，均可與本發(fā)明一起使用，例如牛至葉(OreganoLeaf)提取物25-500毫克(其可以為液體提取物)、紅三葉(RedClover)25-500毫克、沙棘根(BuckthornRoot)25-500亳克或胡蘆巴(Fenugreek)25-500毫克或其混合物。用于與本發(fā)明一起使用的抗組胺劑的例子(例如以鹽的形式)是樸爾敏(馬來酸鹽)、溴非尼臘明(馬來酸鹽)、右氯苯那壽文(dexchlorpheniramine)(馬來酸鹽)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)(馬來酸鹽)、吡咯烷甲苯基丙烯吡啶(HC1)、可他敏(HC1)、多西拉敏(琥珀酸鹽)、曲吡那敏(tripelennamine)(HCl)、cyproheptatine(HC1)、溴苯海4i明(HCl)、苯茚胺(酒石酸鹽)、吡拉明(馬來酸鹽、丹寧酸鹽)和阿扎他定(馬來酸鹽)?？梢耘c本發(fā)明一起使用的止咳劑(以鹽的形式)包括卡拉米芬(caramiphen)(乙二磺酸鹽)、美沙芬(HBr)和可待因(磷酸鹽、硫酸鹽)。所屬領(lǐng)域已知的許多草藥的和/或天然的抗組胺劑，其全部可以與本發(fā)明一起1"吏用。本發(fā)明還可包括其它活性物質(zhì)，例如非甾體抗炎藥物(NSAIDs)如丙酸衍生物、乙酸書亍生物、滅酸(fenamicacid)衍生物、聯(lián)苯基羧酸(biphenylcarboxylicacid)衍生物以及芳雜芳基烷酸類(oxicams)。丙酸衍生物的例子包括布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬、，塞布洛芬(suprofen)、聯(lián)苯丁酮酸，并且氟洛芬(fluprofen)可以作為優(yōu)選的化合物而被提到。乙酸衫亍生物的例子包括4乇美汀鈉(tolmetinsodium)、佐美酉菱(zomepirac)、舒林酸(sulindac)和口引咮美辛(indomethacin)。滅酸書f生物包括甲滅酸(mefenamicacid)和甲氯芬那酸鈉(meclofenamatesodium)。二氟尼柳(Diflunisal)和氟苯沙酸是聯(lián)苯基羧酸衍生物。而芳雜芳基烷酸類包括吡羅昔康、濕痛喜康(sudoxicam)和異噁瘞酰胺。其它與本發(fā)明一起使用的鎮(zhèn)痛劑包括退熱凈(acetominophen)和非那西汀。萘普生的量可以為每一液體劑量約50到約250毫克，然而，可以將萘普生以每一液體劑量約100至約150毫克的量使用?？梢允贡侥I上腺素以每一液體劑量約15至約60毫克的量存在。苯腎上腺素的一般用量為每一液體劑量約5至約30毫克，在兒科形式制劑中的用量減半或更少。在本發(fā)明的一個例子中，將苯腎上腺素以約15毫克的量提供用于膨脹釋放。鹽酸苯腎上腺素是口服有效的鼻減充血劑。其化學(xué)上是(S)-3-羥基-a[(曱基氨基)曱基]苯甲醇鹽酸鹽。苯腎上腺素是合成的旋光活性的擬交感神經(jīng)藥胺，其在苯環(huán)上有一個羥基。所述苯環(huán)上的羥基位于所述脂肪族側(cè)鏈的間位。間位能獲得最理想的活性，并且以苯腎上腺素(新辛弗林(neo-synephrine))代替之前的制劑辛弗林(synephrine),其中所述羥基在對位。鹽酸苯腎上腺素是左旋異構(gòu)體形式的、白色無嗅的非吸濕性結(jié)晶化合物，其具有苦味。鹽酸苯腎上腺素具有140-145攝氏度(degreesC)的熔點并且易溶于水和醇。游離堿及鹽的形式的減充血劑化合物，如鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、丹寧酸鹽等，是眾所周知的。可以Y吏美沙芬(Dextromethorphan)以每一液體劑量約5至約20毫克的量存在，其一般范圍為約10至約15毫克?？梢允逛灞侥敲?brompheniramine)以每一液體劑量約0.5至約4.0毫克的量存在，其一般范圍為每一液體劑量約2.0毫克。在兒科形式制劑中的用量可以減半或更少。本發(fā)明還可以包括樸爾敏，該藥物為用于緩解例如過敏性鼻炎(季節(jié)性敏感)的抗組胺劑。過敏性鼻炎的癥狀包括打噴嚏、流鼻弟、瘙癢以及水眼(wateryeyes)。樸爾敏還可用于治療速發(fā)型過敏反應(yīng)?？梢詫銧柮魡为毺峁┮约芭c其它處方或非處方的藥物結(jié)合，例如用于治療過敏、感冒和上呼吸道感染的癥狀。本發(fā)明還可以包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑，例如，可以使樸熱息痛(acetaminophen)以每一液體劑量最多為約600毫克的量存在。通常地，每一液體劑量中樸熱息痛的存在量為約50至約200毫克。另一個例子是布洛芬，其用量可以為例如150毫克，在每一液體劑量中的一般使用量為約50至約150毫克的范圍。在兒科形式制劑中的用量可以減半或更少。在本發(fā)明的一個實施例中，提供低劑量的祛痰劑(如愈創(chuàng)木酚甘油醚DC)并使其可以被立即吸收，然后以低劑量的減充血劑(如苯腎上腺素)在例如約1至8小時內(nèi)緩慢釋放。這一釋放模式使得所述產(chǎn)品更為有效，因為在所述減充血劑釋放并在粘液^皮壞開始后提供長效減充血活性之前，大量的祛痰劑已開始分解粘液。一般地，每一液體劑量中愈創(chuàng)木酚甘油醚的存在量為約10至約600毫克。每一液體劑量中愈創(chuàng)木酚甘油醚的存在量可以為100、150、200、300、400、440、500甚至600或更多毫克。在一個實施例中，每一液體劑量中愈創(chuàng)木酚甘油醚的存在量為約100至約200毫克，在兒科形式制劑中的用量減半或更少。在一個實施例中，將400毫克的愈創(chuàng)木酚甘油醚用作迅速釋放的活性物質(zhì)。愈創(chuàng)木酚甘油醚是通過降低粘著性和表面張力來提高痰(唾液)的輸出以及支氣管分泌的祛痰劑。所述低粘稠性分泌物的增加流動會促進(jìn)纖毛反應(yīng)(cilliaryaction)并且促進(jìn)粘液的去除。此外，祛痰劑例如愈創(chuàng)木酚甘油醚將干咳、非排痰性咳嗽轉(zhuǎn)變成為更多排痰和更低頻率的咳嗽。愈創(chuàng)木酚甘油醚，已知其化學(xué)上為3(2-曱氧基苯氧基)-l，2-丙二醇，是可溶于水和醇的晶體粉末。其在美國藥典藥品信息(USPDruginformation)中被描述為用于緩解由感冒和小上呼吸道感染而引起的咳嗽癥狀的祛痰劑。與本發(fā)明一起使用的賦形劑對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的，包括濕潤劑如甘油和丙二醇，防腐劑如苯曱酸鈉和尼泊金酯，甜味劑如糖精鈉、玉米糖漿和山梨醇溶液，薄荷醇以及各種的調(diào)味劑和著色試劑。用于人的藥物活性化合物和賦形劑應(yīng)當(dāng)是N.F.或U.S.P等級的。對于某些活性物質(zhì)，提供緩沖試劑(或緩沖劑)可能是有用的，其中所述酸為藥學(xué)上可4妾受的酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫石典酸、石危酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗壞血酸、苯曱酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、曱酸、富馬酸、葡糖酸、氫化喹諾磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對曱苯^黃酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巰基乙酸、曱苯磺酸和尿酸；并且其中所述堿為藥學(xué)上可接受的堿，例如氨基酸、氨基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸4丐、氫氧化鎂、硅酸鎂鋁、合成硅酸鋁、合成水滑石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺，或藥學(xué)上可接受的陽離子與如下的酸形成的鹽乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基石黃酸、氨基酸、抗壞血酸、苯曱酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、曱酸、富馬酸、葡糖酸、氫化p奎諾磺酸、異抗壞血酸、乳酸、馬來酸、曱磺酸、草酸、對溴苯石黃酸、丙酸、對甲苯石黃酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。某些制劑中的添加劑還可以包括螯合劑(如乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸鹽)；著色劑或不透明劑(opaquants)(如二氧化鈦、食用染料、色淀、天然植物染料、氧化鐵、硅酸鹽、硫酸鹽、氫氧化鎂和氬氧化鋁)；冷卻劑(如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯曱烷、一氟三氯曱烷)；冷凍保護(hù)劑(如海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸、酒石酸、明膠、右旋糖酐和甘露糖醇)；以及稀釋劑或填料(如乳糖、甘露醇、滑石粉、硬脂酸鎂、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸、噴霧干燥的乳糖、水解淀粉、直接可壓縮性淀粉、微晶纖維素、纖維素、山梨醇、蔗糖、基于蔗糖的材料、硫酸鈣、磷酸二鈣和葡萄糖)。基質(zhì)粉末構(gòu)成細(xì)分散形式的(研磨的、微粉化的、納米化的、沉淀的)活性成分或添加劑分子聚集體，或多成分的化合物聚集體，或活性成分和/或添加劑的聚集體的物理混合物。所述基質(zhì)可以由所屬領(lǐng)域中已知的各種材料形成，例如糖如乳糖、蔗糖或葡萄糖；多糖如麥芽糖糊精或葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、淀粉、纖維素如微晶纖維素或微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉；無機(jī)物如磷酸二4丐、鞋基磷灰石(hydroxyapitite)、磷酸三鉤、滑石粉或二氧化鈦；多元醇如甘露醇、木糖醇、山梨醇或環(huán)糊精。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，基質(zhì)不必需是固體材料，盡管它常常是固體。例如，所述基質(zhì)上的包封包衣可以用作圍繞并包封著液體、半液體、粉末或其它基質(zhì)材料的固體"殼"。這些基質(zhì)材料也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為最終正是載體必須是固體，該基質(zhì)為所述載體的一部分。賦形劑懸浮在本發(fā)明的液體制劑中的固體藥物組合物可任選地包括一種或多種添加劑，有時指作為添加劑的物質(zhì)。所述賦形劑可以包含于組合物的包封包衣中，所述組合物包括包封包衣或者可以為該固體載體的一部分，例如包衣至包封包衣或者包含在形成所述固體載體的成分中?？蛇x擇地，所述賦形劑可以包含在所述藥物組合物中但不是所述固體載體本身的部分。增溶劑本發(fā)明的藥物組合物可以任選地包括一種或多種增溶劑，即用于增加在該固體載體中的所述藥物活性成分或其它組成成分的溶解度的添加劑。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)認(rèn)識到，愈創(chuàng)木酚甘油醚事實上是作為苯腎上腺素的增溶劑，并且原樣用于這里提供的實施例中。其它的增溶劑是本領(lǐng)域中已知的。增溶劑的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且可以容易地獲得自標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)來源。本發(fā)明組合物中可以包含的增溶劑的量沒有特別的限制。當(dāng)然，當(dāng)將所述組合物對患者給藥時，將給定的增溶劑的量限制為生物學(xué)上可接受的量，該用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。某些情況下，增溶劑的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過生物學(xué)上可接受的量可能是有利的，例如為了最大化所述活性成分的濃度，在將所述組合物提供給患者之前，使用常規(guī)技術(shù)除去過量的增溶劑，例如通過蒸餾或蒸發(fā)。下面是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道的用于大多數(shù)液體生產(chǎn)的一般常規(guī)要求。例如，第一，要確定的是全部原材料在生產(chǎn)過程中是可以得到的。檢驗所有原材料的正確分類(correctidentity)和釋放質(zhì)量保證(QualityAssurancerelease)。生產(chǎn)過程中涉及的所有人員必須熟悉所述活性成分的物質(zhì)安全數(shù)據(jù)表(MaterialSafetyDataSheet)，并且在生產(chǎn)過程中涉及的人員必須穿著適當(dāng)?shù)姆b和使用適當(dāng)?shù)陌踩O(shè)備。以下是標(biāo)準(zhǔn)的微生物預(yù)防措施，例如避免與所述原材料接觸以及在生產(chǎn)過程期間使用手套。在用水時，證實水的純度并且使用推薦的凈水系統(tǒng)(PurifiedWaterSystem),在允許用水之前，讓水先流掉15秒。在第二個去離子水的最終罐，確保所述水質(zhì)高于14兆歐-厘米(MQ-cm)。圖l是概括了本發(fā)明方法的基本步驟的流程圖100。在該流程圖IOO中，使用四個基本分支和工藝步驟或系統(tǒng)來實現(xiàn)最終的混合或摻合步驟(102)，其中每一個均提供可與本發(fā)明一起使用的一種成分。在方框104中，將增稠劑加入到容器或器孤中，其將提供如對于最終溶液的密度控制。將所述增稠劑如糖漿劑(玉米、水稻、小麥、大豆、楓、松樹)加熱以降低其粘度(方框106)足夠的時間，從而在不燃燒所述增稠劑的情況下，提供均勻的溫度和/或降低其粘度。在方框108中，將水(室溫或加熱)沿著所述容器的側(cè)壁并且以在所述增稠劑中最小化空氣或氣泡的引入的速度緩慢加入。所述混合步驟一般使用表面下混合，與螺旋槳驅(qū)動一樣，在最小化、減少或消除槳片氣穴現(xiàn)象的速度和速率下的可變速混合器，從而減少進(jìn)入該混合物的氣體或空氣的量。然后將所述摻合的水和增稠劑在方框IIO處沉積并貯存以用于進(jìn)一步的步驟。在方框112中，將一種或多種防腐劑加入一種容器或器皿中并根據(jù)生產(chǎn)商的說明將其溶解，例如，通過加入一種溶劑(方框114)，所述溶劑可以是水或極性或非極性溶劑。再次進(jìn)行所述混合與摻合，從而最小化在該混合物引入的空氣或氣泡。為進(jìn)一步減少氣泡形成的可能，在方框116中，加入表面活性劑，并再次仔細(xì)地最小化氣泡的形成。在某些情況下，在此步驟中對所述溶液脫氣可能是適當(dāng)?shù)?，例如施加真空或使得所述混合物沉降。最后，在方?18中，將所述防腐劑/表面活性劑混合物進(jìn)行摻合并貯存用于進(jìn)一步的加工。所述混合步驟一般使用表面下混合，與螺旋槳驅(qū)動一樣，在最小化、減少或消除槳片氣穴現(xiàn)象的速度和速率下的可變速混合器，從而減少進(jìn)入該混合物的氣體或空氣的量。在流程圖IOO的另一個分支中，在容器中加入觸變劑(方框120)并且加入所述的水。所述加入到觸變劑中的水可以是室溫或更高溫度，從而使得所述觸變劑進(jìn)行溶脹(方框122)。最后，一旦所述觸變劑發(fā)生溶脹，在方框124中將其混合以澄清至可能的最大程度。再次，所述混合步驟一般使用表面下混合，與螺旋槳驅(qū)動一樣，在最小化、減少或消除槳片氣穴現(xiàn)象的速度和速率下的可變速混合器，從而減少進(jìn)入該混合物的氣體或空氣的量。選擇并制備(方框126)、獲得或購買一種或多種活性試劑。計算所述活性物質(zhì)的量，并且稱重其適當(dāng)?shù)牧?方框128)。如果該活性物質(zhì)未進(jìn)行預(yù)包衣，在方框130中，可以將所述的珠粒、粒子、聚合物、樹脂，等以下面描述或使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種包衣材料和方法進(jìn)行包衣。一般地，帶有所述活性物質(zhì)的最后包衣粒子的密度和/或粘度系數(shù)是在、接近于或大約為所述組合的增稠劑和觸變劑的密度和/或粘度系數(shù)(從而最小化對使用之前所述液體制劑混合的需要)。使用觸變劑的一個優(yōu)點是其降低了與所述活性粒子和最終溶液的密度嚴(yán)格匹配的需求，因為當(dāng)靜置時所述觸變劑"膠凝"，從而限制在正常的短期的給藥期間(如1天至2星期)中所述活性物質(zhì)的沉降量。最后，所述活性試劑(其仍然可以是干燥的)可以與一種或多種賦形劑、包衣、調(diào)味劑、著色劑等(其也可以是干燥的)混合，并且摻合所述混合物(方框132)?？梢詫⒘鞒虉D100中描述的四個分支合并成更少或分割成更多的分支，這取決于所使用的活性物質(zhì)、賦形劑、增稠劑和觸變劑。例如，如果所述活性物質(zhì)是干燥的而所述著色劑、香料等則不是，則可以將這些物質(zhì)加入到液體溶液中(例如，在方框110、118和/或124)?；旌匣钚晕?珠粒、粒子、聚合物等)與液體部分和/或在水中混合也可能有益的。實施例l:膠嚢外殼及加工使用7.5%苯腎上腺素迅速釋放珠粒作為原料。將這批原料中的一部分轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)盤中，使用藥物釉料將苯腎上腺素加入到所述珠粒上。然后可以在加入緩慢釋放包衣前，將所述珠粒滾動并且處理6小時。為了開發(fā)所述產(chǎn)品，將緩慢釋》文包衣的量以四個不同水平加入。在一個實施例中，使用4.32千克的藥物釉料將10.93千克的苯腎上腺素加入到所述珠粒上。然后可以在加入緩慢釋放包衣前，將所述珠粒轉(zhuǎn)動并且處理6小時?？蛇x擇地，可以將所述包封包衣通過空氣懸浮冷卻、空氣懸浮干燥，壓縮、冷凍制粒(cryopelletization)、膠嚢包封、擠壓、冷凍干燥、模塑、球形化(spheronization)、噴霧冷卻、噴霧冷凝和噴霧干燥制備。為了開發(fā)所述產(chǎn)品，將緩慢釋放包衣的量以四個不同水平加入。第一個是7.15千克的SR混合物弁1與4.96千克的藥物釉料。一旦負(fù)載完全，取出5.0千克用于干燥和檢測。第二個負(fù)載物由4.75千克的SR混合物弁1與2.68千克的藥物釉料組成。再取出5.0千克的珠粒材料在40。C下干燥并檢測。第三個負(fù)載物由5.92千克的SR混合物#1和3.43千克的釉料組成。在施加之后，從所述盤中取另一個5.0千克的珠粒材料，在40。C下干燥并檢測。第四個和最后一個負(fù)載物由7.78千克的SR混合物#1和4.56千克的藥物釉料組成。在取樣研究之前，可以將所述整個盤轉(zhuǎn)動并在加熱燈下處理6小時。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>基于試驗和溶解模式，選擇負(fù)載物#1用于進(jìn)一步開發(fā)。負(fù)載物#4中的含濕量比在盤狀干燥器中千燥的負(fù)載物更高。這可能有助于解釋為什么盡管增加了SR混合物，負(fù)載物#3和#4具有基本上相同的溶解模式。溶解發(fā)現(xiàn)當(dāng)與愈創(chuàng)木酚甘油醚DC組合時，苯腎上腺素的溶解速率加速。由于這一作用，通過事先制作出終產(chǎn)物的模型而實現(xiàn)對溶解速率的檢測。這樣做能夠更準(zhǔn)確地測定苯腎上腺素珠粒的適合性。一旦收集了數(shù)據(jù)從而準(zhǔn)確地預(yù)測其速率改變，即可測定溶解的直接特性。實施例2離子樹脂混合另一個控制有效速率的方法涉及使用控制釋放基質(zhì)。一種這樣的控制釋放珠粒珠包括將一種或多種活性試劑加入到一種或多種樹脂或聚合物中。為控制;容解速率，可以-使用一種或多種下列物質(zhì)右S走美沙芬Polistirex樹脂(15。/。ETC)、偽麻黃素(Pseudoephedrine)Polistirex樹脂(15%ETC)和/或樸爾敏Pokcrilex樹脂(15%ETC)?？梢詫⑦@些樹脂用于遞送治療有效量的每5毫升劑量中相當(dāng)于6毫克樸爾敏馬來酸鹽的樸爾敏Polacrilex/相當(dāng)于30毫克氫溴酸美沙芬的美沙芬Polistirex/相當(dāng)于30毫克偽麻黃素的偽麻黃素Polistirex。表1-基礎(chǔ)的液體懸浮液<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>如果只需求一份原料美沙芬Polistirex樹脂(1/。ETC),計算所述分析值(AssayValue)并將其輸入到以千克計的(美沙芬Polistirex樹脂)欄的需求數(shù)量中并將其輸入到以千克(美沙芬Polistirex樹脂)計的總需求數(shù)量的區(qū)域中。如果需求多份原料美沙芬Polistirex樹脂，將計算得到的美沙芬Polistirex樹脂部分的4分凄t的分析值乘以由[以千克(美沙芬Polistirex樹月旨)計的需求數(shù)量]得到的千克數(shù)，即得到該數(shù)值。將這些數(shù)值記錄到換算因子欄中并且將得到的樹脂部分的千克值輸入到[以千克(美沙芬Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量]欄中。將要求的其余換算因子除以計算得到的美沙芬Polistirex樹脂的份數(shù)分析數(shù)值用以完成估算并將所述結(jié)果輸入到(美沙芬Polistirex樹脂)欄中以千克計的相應(yīng)的需求量中。將在以千克(美沙芬Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量求和并將該數(shù)值輸入到以千克(美沙芬Polistirex樹脂)計的總需求數(shù)量區(qū)域中。將以千克(美沙芬Polistirex樹脂)計的每一需求數(shù)量除以0.4(該0.4是用于如2000升批料大小的換算因子)并且將結(jié)果輸入到以毫克(美沙芬Polistirex樹脂)計的每一劑量含量欄中。將這些數(shù)值求和并將結(jié)果輸入到以毫克(美沙芬Polistirex樹脂)計的每一劑量的總含量區(qū)域中。以千克(美沙芬Polistirex樹脂)計的需求量和以毫克(美沙芬Polistirex樹脂)計的每一劑量含量之間的轉(zhuǎn)換形成公式和估算表。如果只需求一份原料(偽麻黃素Polistirex樹脂)，用該計算得到的分析值除換算因子34.63,并將結(jié)果輸入到以千克計的(偽麻黃素Polistirex樹脂)欄的需求數(shù)量中和輸入到以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的總需求數(shù)量區(qū)域中。要求輸入轉(zhuǎn)換因子欄或N/A。如果需求多份原料偽麻黃素Polistirex樹脂，將計算得到的偽麻黃素Polistirex樹脂部分份數(shù)的分析值乘以[以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量]中得到的千克數(shù)，從而得到部分的換算因子。將該數(shù)值輸入到換算因子欄中。將可得到的部分千克數(shù)輸入到[以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量]欄中。從34.63中減去部分換算因子從而確定所需求的剩余換算因子。將該數(shù)值輸入到適當(dāng)?shù)目崭裰?。將所需求的剩余換算因子除以用于完成估算的偽麻黃素Polistirex樹脂的份數(shù)分析值并將結(jié)果輸入到以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計相應(yīng)的需求數(shù)值欄中。對測定的以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量求和，并且將該數(shù)值輸入到以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的總需求數(shù)量區(qū)域中。將每一個以千克(偽麻黃素Polistirex初于脂)計的需求數(shù)量除以0.4(該0.4是用于如2000升批料大小的換算因子)并且將結(jié)果輸入到以毫克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的每一劑量含量欄中。將這些數(shù)值求和并將結(jié)果輸入到以毫克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的每一劑量的總含量區(qū)域中。以千克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量和以毫克(偽麻黃素Polistirex樹脂)計的每一劑量含量之間的轉(zhuǎn)換形成公式和估算表。如果只需求一份原料(偽麻黃素Polistirex樹脂)，將換算因子8.08除以計算得到的分析值并將結(jié)果輸入到以千克(樸爾敏Polacrilex樹脂)計的需求數(shù)量欄中，以及輸入到以千克(樸爾敏Polacrilex樹脂)計的總需求數(shù)量區(qū)域中。在換算因子欄中輸入8.08并且在所述未要求的欄目中輸入N/A。如果需求多份樸爾敏Polacrilex樹脂，將所述樸爾敏Polacrilex樹脂部分份數(shù)經(jīng)計算的分析值乘以可由[以千克(樸爾敏Polacrilex樹脂)計的需求量]的千克數(shù)，從而得到部分換算因子。將這一(這些)數(shù)值輸入到換算因子欄中。將可得到的所述部分的千克數(shù)輸入到以千克(樸爾敏Polacrilex樹脂)計的需求量]欄中。從8.08中減去該部分的換算因子以確定需求的剩余換算因子。將所述剩余換算因子除以用于完成估算的樸爾敏Polacrilex樹脂份數(shù)的經(jīng)計算的分析值并且將結(jié)果輸入到以千克(樸爾敏Polacrilex樹脂)計的相應(yīng)的需求數(shù)量欄中。將所述以千克(樸爾敏Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量求和，并且將該數(shù)值輸入到以千克(樸爾敏Polistirex樹脂)計的總需求數(shù)量區(qū)域中。將每一個以千克(樸爾敏Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量除以0.4(該0.4是用于如2000升批料大小的換算因子)并且將結(jié)果輸入到以毫克(樸爾敏Polistirex樹脂)計的每一劑量含量欄中。將這些數(shù)值求和并將結(jié)果輸入到以毫克(樸爾敏Polistirex樹脂)計的每一劑量的總含量區(qū)域中。以千克(4卜爾敏Polistirex樹脂)計的需求數(shù)量和以毫克(樸爾敏Polistirex樹脂)計的每一劑量含量之間的轉(zhuǎn)換形成公式和估算表。樹脂摻合說明再一次，所有生產(chǎn)工藝中涉及的人員必須穿著適當(dāng)?shù)姆b并且使用適當(dāng)?shù)陌踩O(shè)備。首先檢查房間和摻合器(binder)如20ft3V-摻合器的清潔度和并將觀測結(jié)果記載到清潔、維修和使用日志(Cleaning,Maintenance&UseLog(s))中。檢查所有設(shè)備、用具和容器的清潔度并且根據(jù)需要對房間、設(shè)備和容器進(jìn)行標(biāo)記。轉(zhuǎn)移曱基纖維素至所述摻合器中摻合2分鐘。然后加入美沙芬Polistirex樹脂到所述摻合器中，加入偽麻黃素Polistirex樹脂和樸爾敏Polacrilex樹脂到所述摻合器中。摻合5分鐘。將所述摻合物(blender)轉(zhuǎn)移至2個分離的中等大小的、預(yù)先稱重的塑料襯里的容器(每個約為36千克)中，將所述容器標(biāo)記為"樹脂混合"。確保所有的材料均自摻合器中轉(zhuǎn)移出來，并且將其放置一旁用于制備所述液體制劑。表2-基本的三種活性物質(zhì)摻合<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>懸浮液摻合說明所述生產(chǎn)工藝中涉及的全部人員必須穿著適當(dāng)?shù)姆b并且使用適當(dāng)?shù)陌踩O(shè)備。當(dāng)使用隔膜泵時，使所述溶液供給閥打開，并且使得來自于進(jìn)料溶液的液體在開啟泵前進(jìn)入所述泵中。這樣做是為了防止在所述進(jìn)料溶液中引入空氣。當(dāng)使用隔膜泵轉(zhuǎn)移任何包含丙二醇的溶液時，確信流水線完全排干從而避免在該溶液中引入水。;險驗室和烘箱(或加熱設(shè)備)并檢驗所述加工清掃罐(ProcessingSweepTank)的清潔度檢驗。一般地，應(yīng)當(dāng)在清潔、維修和使用日志中記載所述工藝的所有步驟。4全'驗房間和適宜大小的敞口加工罐(OpenTopProcessingTank)的清潔度。設(shè)置隔膜泵并才企驗其清潔度。記錄在清潔、維修和使用日志中。設(shè)置87加侖的塑料加工罐如帶有混合器的87加侖的加工罐并檢驗其清潔度。設(shè)置適宜大小的電熱壺并檢驗其清潔度。證實未組裝閥門、軟管和連接機(jī)構(gòu)以及其他各種設(shè)備/硬件的清潔度。檢驗所有器皿和容器的清潔度。根據(jù)需要給所述房間、設(shè)備和容器標(biāo)上標(biāo)簽。如圖2所示，對所述方法的增稠分支步驟作了描述。首先，檢驗所有容器或器皿的閥門與連接機(jī)構(gòu)，從而保證它們是干凈的并且所有的閥門均處于關(guān)閉位置。在方框200中，在大約45。C下加熱所述漿料如置于所述加熱器/烘箱或其它加熱設(shè)備中的玉米糖漿8至12小時(一般大于6小時，方框202)。接下來，在方框204中，轉(zhuǎn)移所述增稠劑如玉米糖漿至所述加工清掃罐(ProcessingSweepTank),使用隔膜泵或類似的泵來最小化或一般地消除在所述漿料中空氣或氣泡的引入。如果所述增稠劑是從容器的頂部加入，從所述泵流入罐的漿料應(yīng)當(dāng)直接達(dá)到罐側(cè)壁上的某一體積，并且所述漿料沿著罐側(cè)壁滑入的流速足夠緩慢從而盡可能少地在漿料中引入空氣，例如在800升的大量批料(方框206)中，并且使用低或降低氣穴形成的螺旋槳式混合器、槳葉混合器等將所述增稠劑與水混合?？蛇x擇地，可以將所述容器本身加熱從而消除對所述液體轉(zhuǎn)移的需要；然而，在這樣的情況下仍然應(yīng)當(dāng)將增稠劑引入所述容器中，從而使得氣泡的形成最小化。在方框208中，使所述增稠劑或漿料靜置約30分鐘或更長時間從而使得所述漿料沉降，并且如果必要的話，使得其冷卻和/或降溫至例如室溫。在方框210中，制備增稠劑，轉(zhuǎn)移到最終混合所使用的大容器中，使用例如隔膜泵或其它類似的泵。為了轉(zhuǎn)移所述增稠劑或漿料，用例如20千克的凈化水沖洗所述轉(zhuǎn)移管線和/或用隔膜泵給轉(zhuǎn)移管線注水，將沖洗液置于加工清掃罐中。為了向大的最終罐中的最終轉(zhuǎn)移，從所述泵流入罐體的漿料應(yīng)當(dāng)直接達(dá)到罐體側(cè)壁，并且其流速足夠緩慢從而使得所述玉米糖漿/凈化水沿著罐體側(cè)壁滑入，盡可能少地在漿料中引入空氣?？梢詫⑺鲇衩滋菨{靜置(通常約30分鐘)從而平息任何的空氣氣泡。圖3概括了聚乙二醇防腐劑混合物的制備。使用隔膜泵(如果需要的話)將大約800千克的凈化水轉(zhuǎn)移到所述敞口的加工罐中，將50千克的丙二醇轉(zhuǎn)移到電熱壺并將丙二醇加熱到但不超過6(TC(方框300)。接下來，在方框302中，一種防腐劑如羥基苯曱酸曱酯和/或羥基苯曱酸丙酯加入所述電熱壺中。將所述壺標(biāo)記為"羥基苯曱酸酯溶液(parabensolution)"?？梢詫⑺隽u基苯曱酸酯在加熱過程中的任何時候轉(zhuǎn)移到所述壺中。將所述羥基苯曱酸酯溶液在該電熱壺中間歇混合直至溶解。同樣在方框302中，將表面活性劑和/或乳化劑如多乙氧基醚80，加入到包含所述"羥基苯曱酸酯溶液"的壺中，并且混合直至兩相化合并為一澄清相。如果所述溶液的溫度已經(jīng)明顯冷卻，可能需要重新加熱(不要超過60。C)從而形成一澄清相。標(biāo)記該壺為"羥基苯曱酸酯/多乙氧基醚80溶液"。將95千克份量的丙二醇轉(zhuǎn)移到塑料加工罐中。將該"羥基苯曱酸酯/多乙氧基醚80溶液，，轉(zhuǎn)移到87加侖的塑料加工罐中。用10千克份量的丙二醇清洗所述電熱壺，將沖洗液引入87加侖的塑料加工罐中。圖4是用于制備觸變劑的方法的流程圖。在方框400中，將觸變劑如黃原膠加入到加工罐內(nèi)的例如所述的"羥基苯曱酸酯/多乙氧基醚80溶液"中，并且將其混合至漿化(通常約10分鐘)(方框402)。黃原膠一般不溶于該漿料中，因此，由于黃原膠將會沉降，優(yōu)選所述漿料不能在沒有混合下放置(方框404)。最后，在方框406中，打開加工罐的混合器并且澄清化所述混合物和/或使其一般性的均勻化，仔細(xì)地最小化氣泡的形成約1小時或更長時間。該混合器可以保持"打開，，從而用于其余的生產(chǎn)工藝過程。如圖5中所示，將所述防腐劑混合物如所述羥基苯曱酸酯/多乙氧基醚80/黃原膠混合物，轉(zhuǎn)移到敞口的加工罐中(方框500)。再一次，流入罐中的所述溶液應(yīng)當(dāng)直接到達(dá)所述罐的側(cè)壁，從而使得所引入的空氣盡可能少。將所述溶液在敞口加工罐中混合至少1小時而不引入任何空氣，直到該溶液均勻化(均一外觀而無明顯成塊)。接下來，在方框502中，向所述敞口加工罐中加入著色劑如紅色opatint染料和香料如草莓香精。以大約2千克的凈化水沖洗所述敞口加工罐中的每一容器。在方框506中，逐漸噴淋該"樹脂混合物"到所述敞口加工罐中。在不引入任何空氣的情況下，繼續(xù)混合至少30分鐘直至該溶液均勻化(均一外觀而無明顯成塊)。可選擇地，使用所述隔膜泵小心地將敞口加工罐中的溶液轉(zhuǎn)移至包含所述增稠劑的加工清掃罐中(方框504)，所述增稠劑是例如玉米糖漿。從所述敞口加工罐到所述加工清掃罐的液流應(yīng)該直接到達(dá)所述玉米糖漿的表面以下，從而盡可能少地引入空氣(方框508)。以大約50千克的凈化水清洗所述敞口加工罐，將所述沖洗液引入加工清掃罐中。將所述電混合器安裝到加工清掃罐中，并將所述攪拌葉片浸沒在玉米糖漿與來自于敞口加工罐的溶液的界面下。調(diào)整所述混合器的攪拌葉片的角度從而使得其不影響罐體清掃器并且在操作或刮擦所述容器或罐體側(cè)壁時不引入空氣。以最小速度將所述加工清掃罐的清掃器打開，以檢查所述電子界面混合器的攪拌葉片(方框510)的相關(guān)間隙，不加入常規(guī)液體混合時經(jīng)常使用的刮刀或刮4產(chǎn)。增加所述罐體清掃器的速度至例如45赫茲并且打開罐體混合器至例如31赫茲。在所述罐體清掃器和罐體混合器仍然運行時，打開電子界面混合器并混合15分鐘。如果有空氣引入所述溶液中，立即關(guān)閉電子界面混合器并重復(fù)所述螺旋槳角度調(diào)整/清掃器干擾的步驟。在加工清掃罐中于最大例如30psi下使用所述隔膜泵來再循環(huán)所述溶液15分鐘。從所述泵到罐體的液流應(yīng)當(dāng)直4妄流入到所述懸浮液表面以下大約一英尺處，盡可能少地引入空氣。關(guān)閉并取出所述電子界面混合器，并且將所述罐體清掃器的速度增加到如90赫茲并維持所述罐體混合器在31赫茲上。除非另外指出，所述罐體清掃器和混合器應(yīng)當(dāng)在剩余的生產(chǎn)和包裝加工中保持打開。關(guān)掉清掃器(讓混合器打開)到加工清掃罐并在該補(bǔ)足步驟(qsstep)之前去除所述再循環(huán)管。使用所述隔膜泵以凈化水補(bǔ)足至例如2400千克。從所述泵到所述罐體的凈化水應(yīng)當(dāng)直接流至所述罐體的側(cè)壁，并且其應(yīng)足夠緩慢地滑入所述罐體的側(cè)壁，盡可能少地引入空氣。在所述補(bǔ)足步驟完成之后，立即再次打開所述罐體清掃器到例如90赫茲。重新將再循環(huán)管安置在所述懸浮液液面下大約一英尺處。在所述加工清掃罐中，繼續(xù)清掃和混合并且再循環(huán)所述溶液例如45分鐘，所述再循環(huán)使用所述隔膜泵于最高例如30psi下進(jìn)行。一般地并且根據(jù)所述的材料，下列步驟應(yīng)當(dāng)迅速地進(jìn)行，從而使得所述溶液在沒有混合的情況下不發(fā)生沉淀。確保所有的混合均停止(再循環(huán)將仍然進(jìn)行)并且將小份的樣本取入到干凈容器中。如果之前步驟中進(jìn)行的測試時可以接受的，則通知質(zhì)量保證部門批料可以取樣。使用取樣工具取樣表面以下的批料。保證取出適當(dāng)?shù)臉悠?。再次打開所述清掃器(于45赫茲)和混合器(于31赫茲)。重新設(shè)置所述再循環(huán)管(于30psi)，并使得所述清掃器的攪拌板與再循環(huán)管有1英尺的距離。除非本文另外說明，這些設(shè)定可以保持恒定。在將所述泵用于轉(zhuǎn)移所述懸浮液到包裝流水線上之后，確保安裝IO目的在線過濾器。圖6-8是顯示本發(fā)明液體制劑的兩種活性試劑的釋放模式的圖表。使用例如標(biāo)準(zhǔn)的低pH或水溶解模式分析來測試本發(fā)明緩釋液體制劑中活性試劑的溶解模式。簡要地說，通過在37攝氏度水浴中的溶解來檢測所述緩釋活性物質(zhì)的釋放百分比，所述水浴是在一升的去離子水中進(jìn)行的，該去離子水中溶有5.0克的氯化鉀，所述溶解使用刮擦槳片在150每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(RPMs)下混合樣品。使用注射器(其可以在水/KC1混合物中洗滌)將純的或滴定的所述液體制劑的5毫升測試樣本加入到所述水浴中。取樣得到例如0.5、1、3和8小時的2毫升等分樣本。所述兩種活性試劑的制劑和釋放結(jié)果顯示為圖6-8中的三個不同樣本。所使用的確切制劑在上面的實施例2被教導(dǎo)。圖9-11是顯示本發(fā)明液體制劑中的第三種活性成分的釋放模式的圖表。這些圖表顯示了本發(fā)明液體制劑中三種活性試劑的釋放模式。使用例如標(biāo)準(zhǔn)的低pH或水溶解模式分析來測試本發(fā)明緩釋液體制劑中活性試劑的溶解模式。簡要地說，通過在37攝氏度水浴中的溶解來檢測所述緩釋活性物質(zhì)的釋放百分比，所述水浴是在一升的去離子水中進(jìn)行的，該去離子水中溶有5.0克的氯化鉀，所述溶解使用刮擦槳片在150每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(RPMs)下混合樣品。使用注射器(其可以在水/KC1混合物中洗滌)將純的或滴定的所述液體制劑的5毫升測試樣本加入到所述水浴中。取樣得到例如0.5、1、3和8小時的2毫升等分樣本。所述三種活性試劑的制劑和釋放結(jié)果顯示為圖6-8中的三個不同樣本。應(yīng)當(dāng)理解的是，這里描述的具體實施方式是以說明的方式顯示，而并不作為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明范圍的情況下，本發(fā)明的主要特征可用于各種實施方式。僅僅使用常規(guī)實-驗，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到或者能夠確定這里描述的具體方法的眾多等同方式。這些等同方式被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)并且被權(quán)利要求所覆蓋。說明書中提及的所有出版物和專利申請表明了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的技術(shù)水平。在此將全部的出版物和專利申請引入作為參考，其程度與具體和單獨地說明每一單獨出版物和專利申請被引入?yún)⒖紩r相同。根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，不需要過度的實驗，即可進(jìn)行制備和實施所有在這里/>開和要求的組合物和/或方法。盡管本發(fā)明的組合物和方法已經(jīng)按照優(yōu)選的實施方式進(jìn)行了描述，但對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的構(gòu)思、精神和發(fā)明范圍的情況下，對所述組合物和/或方法和這里描述的方法的步驟或步驟順序進(jìn)行改變是顯然的。更具體地，顯然可以用某些化學(xué)上和生理學(xué)上相關(guān)的試劑代替在這里描述的試劑，而能產(chǎn)生相同的或類似的結(jié)果。所有這些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的類似替代和修正被認(rèn)為在本發(fā)明的精神、范圍和構(gòu)思之內(nèi)，正如所附的權(quán)利要求中定義的那樣。權(quán)利要求1、一種用于制備液體控制釋放制劑的方法，所述方法包括如下步驟摻合包含一種或多種活性試劑的一種或多種控制釋放的微珠粒；在減少氣泡形成的條件下，制備一種致密的觸變性溶液，所述溶液包含觸變劑、水和一種或多種防腐劑，且該溶液具有為或大約為所述一種或多種微珠粒的密度；和將所述微珠粒與所述觸變性溶液在使在液體中氣泡的引入最少的條件下混合。2、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種微珠粒包括一種或多種如下的物質(zhì)腸溶包衣、樹脂包衣、漆包衣、pH敏感性包衣、可生物降解的聚合物基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、離子型基質(zhì)、及其組合和混合物。3、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種微珠粒包括一種或多種選自如下的聚合物纖維素、乙基纖維素、曱基纖維素、丙基纖維素、曱氧基丙基纖維素、硝酸纖維素、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚羥丁酸、羥基纈草酸-羥丁酸共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚s-己內(nèi)酯、s-己內(nèi)酯-DL-乳酸共聚物、聚馬來酸酐、聚酰胺、明膠、殼聚糖、膠原、聚羥烷基-L-谷氨酰胺、Y-乙基-L-谷氨酸鹽-谷氨酸共聚物、L-亮氨酸-L-天冬氨酸共聚物、脯氨酸-谷氨酸共聚物、聚2-腈基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸共聚物和曱基丙烯酸酯-甲基丙烯酸羥丙基酯共聚物、聚苯乙烯、polistirex及其鹽、組合和混合物。4、權(quán)利要求1的方法，其中所述氣泡形成的減少包括使用隔膜泵將所述水和所述觸變劑以及一種或多種防腐劑、著色劑和香料混合的步驟。5、權(quán)利要求1的方法，其中所述氣泡形成的減少包括將所述再循環(huán)管放置于液體表面以下的步驟。6、權(quán)利要求1的方法，其中所述氣泡形成的減少包括將液體沿著盛放所述液體的容器的側(cè)壁加入的步驟。7、權(quán)利要求1的方法，其中所述氣泡形成的減少包括將所述珠粒噴淋至所述液體的表面上的步驟。8、權(quán)利要求1的方法，其中所述氣泡形成的減少包括將所述溶液在不存在一個或多個刮擦所述容器的槳片的情況下混合的步驟。9、權(quán)利要求1的方法，其中所述氣泡形成的減少包括使用隔膜泵將所述水、觸變劑、一種或多種防腐劑、著色劑和香料中的一種或多種混合的步驟。10、權(quán)利要求l的方法，其中所述氣泡形成的減少包括如下步驟將所述再循環(huán)管放置于所述液體表面下；將液體沿著盛》文所述液體的容器的側(cè)壁加入；使用缺少刮擦槳片的混合器。11、權(quán)利要求l的方法，其中所述氣泡形成的減少包括使用螺旋槳式混合器來混合所述溶液的步驟。12、權(quán)利要求l的方法，其中所述氣泡形成的減少包括使用螺旋槳式混合器在減少氣穴形成的速度下混合所述溶液的步驟。13、權(quán)利要求l的方法，其中所述氣泡形成的減少包括使用最小化氣穴的螺旋槳來混合所述溶液的步驟。14、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種珠粒的一部分包括迅速釋放模式且另一部分包括延遲釋放模式。15、權(quán)利要求l的方法，其中所述觸變性溶液具有低離子強(qiáng)度。16、權(quán)利要求l的方法，其中所述制劑進(jìn)一步包括一種或多種香料、一種或多種防腐劑、一種或多種表面活性劑、一種或多種溶解活性試劑、一種或多種緩沖劑、一種或多種賦形劑，以及其混合物和組合。17、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑是藥物試劑。18、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括維生素、礦物質(zhì)、營養(yǎng)補(bǔ)充物、草藥提取物、樹膠、凝膠劑、油、鹽以及其混合物和組合。19、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑是選自下列的藥物試劑蛋白、肽、碳水化合物、多糖、糖蛋白、脂質(zhì)、激素、生長因子、細(xì)胞因子、干擾素、受體、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、抗體、抗病毒劑、抗真菌劑、驅(qū)蠕蟲劑、基質(zhì)、代謝物、輔助因子、抑制劑、藥物、營養(yǎng)物、毒素、毒藥、炸藥、殺蟲劑、化學(xué)戰(zhàn)劑、生物戰(zhàn)劑、生物危險試劑、傳染性試劑、朊病毒、放射性同位素、維生素、雜環(huán)芳香化合物、致癌物質(zhì)、誘變劑、麻醉劑、安非他明、巴比妥酸鹽、迷幻劑、其組合及混合物。20、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括藥物試劑、酶、細(xì)胞因子、生長促進(jìn)劑、抗體、抗原、激素、疫苗、細(xì)胞、減毒活病原體、熱殺滅病原體、病毒、細(xì)菌、真菌、肽、碳水化合物、核酸、脂質(zhì)，其混合物及組合。21、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種活性試劑選自甾體、呼吸藥物、擬交感神經(jīng)藥物、局部麻醉藥、抗孩i生物劑、抗病毒藥、抗真菌藥、驅(qū)蠕蟲試劑、殺蟲劑、抗高血壓藥、抗高血壓利尿藥、強(qiáng)心藥、冠狀動脈血管擴(kuò)張劑、血管收縮劑、(3_阻斷劑、抗心律失常藥劑、鉤拮抗劑、抗驚厥劑、眩暈劑、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、肌肉+>弛藥物、帕金森氏疾病藥物、呼吸藥物、激素、非甾體激素、抗激素試劑、維生素、抗腫瘤劑、縮瞳藥、草藥、抗毒蕈堿藥、干擾素、免疫因子、細(xì)胞因子、毒蕈堿型膽堿能阻斷劑、散瞳藥、心理增強(qiáng)劑、體液免疫劑、解痙藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、食欲減退劑、抗過敏藥、減充血劑、祛痰劑、清熱藥、抗偏頭疼藥、抗瘧藥、抗?jié)兯?、肽、抗雌激素、抗激素試劑、麻醉劑、具有對中樞神?jīng)系統(tǒng)作用的藥物、蛋白、碳水化合物、多糖、糖蛋白、脂質(zhì)、激素、生長因子、受體、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、抗體、基質(zhì)、代謝物、輔助因子、抑制劑、藥物、營養(yǎng)物、毒素、毒藥、炸藥、殺蟲劑、化學(xué)戰(zhàn)劑、生物戰(zhàn)劑、生物危險試劑、傳染性試劑、朊病毒、放射性同位素、維生素、雜環(huán)芳香化合物、致癌物質(zhì)、誘變劑、麻醉劑、安非他明、巴比妥酸鹽、迷幻劑，和抗病毒、細(xì)菌、真菌、蠕蟲、癌癥、沙門氏菌、《連》求菌、布魯氏菌、軍團(tuán)菌、大腸桿菌、賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲、立克次氏體、孢子菌、霉菌、酵母、藻類、變形蟲、甲藻、單細(xì)胞生物、病原體的疫苗，其組合及其混合物。22、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括偽麻黃素、其鹽或其鹽的混合物。'23、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括抗組胺劑。24、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括樸爾敏、其鹽或其鹽的混合物。25、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括美沙芬、其鹽或其鹽的混合物。26、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括愈創(chuàng)木酚甘油醚、其鹽或其鹽的混合物。27、權(quán)利要求1的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括鎮(zhèn)痛劑。28、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括止咳劑。29、權(quán)利要求l的方法，其中所述一種或多種活性試劑包括麻醉藥。30、權(quán)利要求1的方法，其中將所述一種或多種活性試劑分散在polystirex珠粒上。31、權(quán)利要求l的方法，其中將所述一種或多種活性試劑分散在聚丙烯珠粒上。32、權(quán)利要求l的方法，其中將所述一種或多種活性試劑分散在聚乙烯珠粒上。33、權(quán)利要求1的方法，其中將所述一種或多種活性試劑分散在polacrilex珠粒上。34、權(quán)利要求1的方法，其中將所述一種或多種活性試劑分散在PLA、PGA或PGLA珠粒上。35、一種由權(quán)利要求1的方法制備的液體制劑。36、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括偽麻黃素、其鹽或其鹽的混合物。37、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括抗組胺劑。38、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括樸爾敏、其鹽或其鹽的混合物。39、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括美沙芬、其鹽或其鹽的混合物。40、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括愈創(chuàng)木酚甘油醚、其鹽或其鹽的混合物。41、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括鎮(zhèn)痛劑。42、權(quán)利要求35的液體制劑，其中所述一種或多種活性試劑包括止咳藥。43、一種用于制備液體控制釋放制劑的方法，所述方法包括如下步驟在減少氣泡形成的條件下，將含有一種或多種活性試劑的一種或多種控制釋放的珠粒與致密的觸變性溶液摻合，所述致密的觸變性溶液具有為或大約為所述一種或多種珠粒的密度且包含觸變劑、水以及一種或多種防腐劑。44、一種由權(quán)利要求43的方法制備的液體制劑。45、一種用于制備'液體控制釋^:制劑的方法，所述方法包括如下步驟將包含一種或多種含有一種或多種活性試劑的控制釋放的珠粒的混合物、增稠劑和表面活性劑通過用低氣穴化螺旋槳混合而摻合，并且將所述混合物在該混合物的表面以下再循環(huán)，從而最小化氣泡的形成。46、一種由權(quán)利要求45的方法制備的液體制劑。47、權(quán)利要求46的液體制劑，其中所述制劑每劑量包括約15-45毫克的分散于樹脂之中、之上或周圍的苯腎上腺素,以及約2-8毫克的分散于樹脂之中、之上或周圍的樸爾敏。48、權(quán)利要求47的液體制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括約15-45毫克的分散于樹脂之中、之上或周圍的美沙芬。49、一種用于制備液體控制釋放制劑的方法，所述方法包括如下步驟在最小化引入空氣的條件下，將載體之上或周圍的包括一種或多種活性試劑的混合物與增稠劑摻合。50、權(quán)利要求49的方法，其中將活性試劑和所述載體以控制釋放包衣包封。51、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括使用隔膜泵將所述活性試劑與所述增稠劑混合的步驟。52、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括將所述再循環(huán)管置于所述液體表面以下的步驟。53、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括將液體沿著盛放所述液體的容器的側(cè)壁加入的步驟。54、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括將分散于載體上的所述活性試劑噴淋至所述液體的表面上的步驟。55、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括將所述溶液在不存在一個或多個刮擦所述容器的槳片的情況下混合的步驟。56、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括使用隔膜泵將所述水、觸變劑、一種或多種防腐劑、著色劑和香料中的一種或多種混合的步驟。57、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括如下步驟將再循環(huán)管放置于所述液體表面以下；和將液體沿著盛放所述液體的容器的側(cè)壁加入。58、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括使用螺旋槳式混合器來混合所述溶液的步驟。59、權(quán)利要求49的方法，其中最小化引入空氣的條件包括使用螺旋槳式混合器在減少氣穴形成的速度下混合所述溶液的步驟。60、一種用于制備液體控制釋放制劑的方法，所述方法包括如下步驟在最小化引入空氣氣泡的條件下，將包含一種或多種含有在載體上的一種或多種活性試劑的控制釋放珠粒的混合物在具有低離子濃度的溶液中與觸變劑摻合。全文摘要本發(fā)明包括用于在貯存穩(wěn)定性的液體制劑中控制釋放活性試劑的組合物和方法，通過在減少氣泡形成的條件下，將一種或多種包括一種或多種活性試劑的控制釋放微珠粒摻合；制備一種致密的觸變性溶液，所述致密的觸變性溶液的密度為或約為所述一種或多種微珠粒的密度，所述觸變性溶液包含觸變劑、水和一種或多種防腐劑；并且在缺少刮擦槳片的混合器中將所述微珠粒與所述觸變性溶液混合。文檔編號A61F2/00GK101170963SQ200680014802公開日2008年4月30日申請日期2006年2月24日優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日發(fā)明者D·老克哈特,M·坦格勒,P·塔斯基,R·L·麥克馬漢申請人:尼奧斯治療公司