專利名稱：：包含uv吸收劑的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及包含uv吸收劑的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)。該uv-穩(wěn)定的透皮治療系統(tǒng)(TTS)是特別設計用于光敏活性藥物成分。在適當時，根據(jù)本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)包含孕激素和/或雌激素，還適用于生育控制。
背景技術：
：如Briscart&Plaizier-Vercammen(Proc.2ndWorldMeetingonPharmaceutics,BiopharmaceuticsandPharmaceuticalTechnology,APGI/APV,1998,1231-1232)描述的，在防曬霜中使用通常吸收UV-A和UV-B射線的光敏活性成分的嘗試已為人所知。專利文獻還公開了通過視覺上突出的鋁化的或涂漆的覆蓋膜作為TTS的背襯層對具有光敏活性成分的透皮治療系統(tǒng)(TTS)的保護。WO-A1-00/56289描述了保護治療制劑、系統(tǒng)或其組分的方法，目的是實現(xiàn)在每一種情況下，特別防止其被有害因素(例如大氣中的氧、水和/或光)降解。使用了吸收或反射電磁波的光保護性物質，分別使用吸收劑或反射劑，它們的吸收或反射譜涵蓋了使光敏物質或其組分不穩(wěn)定的波長范圍。就此而言，如通過1，4-二氫吡啶衍生物拉西地平的實例所示，尤其使用了有色塑料膜作為覆蓋膜。高彈性塑料膜的著色經證明是困難的，并且由于塑料膜著色的層內經常出現(xiàn)裂縫因此不能提供可靠的光保護。WO-A2-02/34200進一步公開了由含有活性成分的聚合物基質層和背襯層組成的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其中聚合物基質層和背襯層緊密連接或形成疊層，并且聚合物基質層和背襯層都包含在UV范圍內吸收但自身沒有藥理作用的無色系統(tǒng)。EP-A1-1452173描述了由背襯層、至少一個含有活性成分的基質層、以及任選的可分離的膜組成，并包含UV吸收劑的透皮治療系統(tǒng)，其中在背襯層和距離皮膚表面最遠的含有活性成分的基質層之間提供了至少一個含有UV吸收劑的粘合層，并且在含有該UV吸收劑的粘合層和距離皮膚表面最遠的含有活性成分的基質層之間具有至少一個隔離層，該隔離層對活性成分和UV吸收劑來說是不可透過的。在這種情況下，作為UV吸收劑可以選自下組中的UV吸收劑對氨基苯甲酸，氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯禾口/或4-雙(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙酯，肉桂酸，肉桂酸衍生物，優(yōu)選4-甲氧基肉桂酸異戊酯和/或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯，3-苯亞甲基莰-2-酮，苯亞甲基莰-2-酮衍生物，優(yōu)選3-(4,-甲基苯亞甲基莰-2-酮、3-(4-砜)苯亞甲基莰-2-酮和/或3-(4'-三甲基銨)-苯亞甲基莰-2-酮甲基硫酸酯，水楊酸衍生物，優(yōu)選水楊酸4-異丙基苯甲酯、水楊酸2-乙基己酯和/或水楊酸3,3，5-三甲基環(huán)己酯，苯并三唑，優(yōu)選2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(U-二甲基乙基M-甲酚，2，4,6，-三苯胺-對-(羰基-2，-乙基己基-l，-氧基)-l，3,5-三嗪、3-咪唑-4-基丙烯酸、3-咪唑_4_基_3-咪唑-4-基丙烯酸酯、2-亞苯基苯并咪唑-5-磺酸和/或它們的K、Na和三乙醇胺(=TEA)鹽、2-氰基-3,3-聯(lián)苯基丙烯酸、對苯二酰亞基二樟腦磺酸、丁基甲氧基二苯甲酰基甲垸、二苯甲酮和/或二苯甲酮衍生物，優(yōu)選二苯甲酮-3和/或二苯甲酮-4。已知的方案的缺點如下-加入的UV吸收劑所產生的對活性成分的保護作用不完全，-由于保護作用不完全，在一些情況下，必須使用較高濃度的UV吸收劑，這可能會對TTS與皮膚的相容性造成不利影響。
發(fā)明內容因此本發(fā)明的目的是提供具有光敏活性成分并通過透皮給藥的藥物制劑，該制劑使用最小的UV吸收劑濃度保證了對活性成分的保護作用提高，避免了上述缺點。根據(jù)本發(fā)明，借助于具有UV吸收劑的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)實現(xiàn)了上述目的。就此而言，UV-穩(wěn)定的TTS對于其各層的順序而言由背襯層1、至少一個含有活性成分的基質層2、和可分離的保護膜3組成，其任選地在所述背襯層1和含有活性成分的基質層2之間引入粘合層4和隔離層5。選自羥苯基三嗪的UV吸收劑可包埋在所述背襯層1或含有活性成分的基質層2或粘合層4中。根據(jù)本發(fā)明，所述UV吸收劑可以為2,4-雙-[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基-6-(4-甲氧苯基)-(l,3,5)-三嗪。此外，根據(jù)本發(fā)明，該基質層2每單位面積的重量可以是30至150g/m2。在這一點上，優(yōu)選的每單位面積的重量是50至120g/m2，特別優(yōu)選為100g/m2。此外，在本發(fā)明的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中，粘合層4的每單位面積的重量可以是5至50g/m2。在這一點上，每單位面積的重量優(yōu)選是20至30g/m2。根據(jù)本發(fā)明，所述UV吸收劑可以以溶解的形式存在于粘合層4中，濃度為0.5至5%(m/m)。在這一點上，優(yōu)選的濃度為1.0至4.0%，特別優(yōu)選的濃度為1.5至3.0%。此外，根據(jù)本發(fā)明，該固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的基質層2和/或粘合層4還可以設計為自粘附的，并且基本上由選自聚異丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯-異戊二烯嵌段聚合物或聚異戊二烯的聚合物組成。此外，根據(jù)本發(fā)明，所述固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的隔離層5的層厚可以是4至23pm。在這一點上，所述層厚優(yōu)選為4至10|im。根據(jù)本發(fā)明，該固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的隔離層5可以是對活性成分不可透過的及對UV吸收劑不可透過的。此外，根據(jù)本發(fā)明，所述固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的隔離層5可以由阻透聚合物(barrierpolymer)組成。在這一點上，優(yōu)選聚對苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯腈或聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯或其共聚物或共疊層。此外，根據(jù)本發(fā)明，所述固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的背襯層l可以是對活性成分可透過的，并由聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物組成或由這些材料相互之間或與其它材料形成的多層復合材料組成。根據(jù)本發(fā)明，該固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的uv吸收劑可以是無色的或淡黃色的。此外，根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)可以是透明的或稍微不透明的。此外，在根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中，至少一種激素可作為活性成分起作用。根據(jù)本發(fā)明，所述活性藥物成分可以是孕激素。在這種情況下，優(yōu)選為孕二烯酮或左炔諾孕酮。此外，還可以向根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的孕激素中加入雌激素。在這種情況下優(yōu)選加入乙炔基雌二醇。根據(jù)本發(fā)明，該固態(tài)透皮治療系統(tǒng)還可以用于生育控制。根據(jù)本發(fā)明，還可以使用一種或多種選自羥苯基三嗪類的uv吸收劑來制備用于生育控制的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)的各層的順序由至少三個層組成，該層的順序從最遠離皮膚的層開始依次為背襯層1、至少單層含活性成分的基質層2、可分離的保護膜3和任選的在背襯層1和含活性成分的基質層2之間引入的粘合層4和緊接著含活性成分的基質層的隔離層5，其中選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑包埋在背襯層1或含活性成分的基質層2或粘合層4中。根據(jù)本發(fā)明，所述固態(tài)透皮治療系統(tǒng)還可以不配備控制活性成分釋放的膜。根據(jù)本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)與含有光敏活性成分的常規(guī)系統(tǒng)相比，具有如下優(yōu)點-增強了由選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑提供的保護作用，并且-降低了實現(xiàn)保護作用所必需的選自羥苯基三嗪類的uv吸收劑的濃度。-因此，特別地可以避免或降低可能的皮膚刺激的風險。具體實施方式通過下面的實施例進一步解釋本發(fā)明。實施例1制備了兩種選自孕激素的光敏活性成分的制劑。制劑2包含粘合層和隔離層，并且所述粘合層包含2.5重量％的選自羥苯基三嗪類的UV吸收物質。制劑1不包含粘合層和隔離層，作為參比制劑。兩種制劑都包含含有光敏孕激素的含活性成分的基質層，并配備有聚乙烯背襯層，在各種情況下均形成TTS。制劑2具有如下組成1、含活性成分的基質層-1.9%孕激素-98.1%聚異丁烯基粘合劑2、粘合層-2.5%TinosorbS-97.2%聚異丁烯基粘合劑TinosorbS(購自Ciba，Lampertheim)是羥苯基三嗪類的UV吸收劑。為研究光保護作用，將兩種制劑都用UV譜為300-800nm的光照射長達34個小時的時間。使用的照射源為氙燈。在照射源和要被照射的樣品之間放置濾光系統(tǒng)(型號Supm浐濾光器)來模擬TTS的實際使用條件下的照射。然后測定TTS中的活性成分含量。結果顯示，包含具有UV-吸收物質的粘合層和隔離層的制劑2的TTS在照射34小時后仍然包含最初使用量95%以上的光敏活性成分，而制劑1的TTS在照射后僅包含最初使用量的約3%的光敏活性成分(圖1)。這表明在實際使用條件下，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)顯示出改善的防曬保護作用，因為根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)(制劑2)的UV保護作用顯著好于參比系統(tǒng)(制劑1)。實施例2具有選自孕激素的光敏活性成分的制劑，在每一種情況下具有粘合層和隔離層，其中所述隔離層由聚對苯二甲酸乙二醇酯(Hostaphan,購自MitsubishiPolyester,Wiesbaden)組成。所述制劑具有如下組成1、含活性成分的基質層-1.9°/。孕激素-98.1%聚異丁烯基粘合劑2、粘合層1和2-2.5%TnosorbS-97.5%聚丙烯酸酯基粘合劑實施例3具有選自孕激素的光敏活性成分的制劑，在每一種情況下具有兩個粘合層和隔離層，其中所述隔離層由聚對苯二甲酸乙二醇酯(Hostaphan,購自MitsubishiPolyester,Wiesbaden)組成。制劑I具有如下組成1、含活性成分的基質層-1.9%孕激素-98.1%聚異丁烯基粘合劑2、粘合層1和2-3%Tinuvin400-97%聚丙烯酸酯基粘合劑Tinuvin400(購自Ciba，Lampertheim)是羥苯基三嗪類UV吸收劑。實施例4-12具有選自孕激素的光敏活性成分的制劑，在每一種情況下具有至少一個粘合劑和隔離層，其中含活性成分的基質層與實施例1至3相似，并且所述粘合層包含聚異丁烯基粘合劑，并具有下面的組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權利要求1、具有UV吸收劑的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其各層的順序由至少三個層組成，該層的順序從最遠離皮膚開始依次為背襯層(1)、至少單層含活性成分的基質層(2)、可分離的保護膜(3)，和任選的在背襯層(1)和含活性成分的基質層(2)之間引入的粘合層(4)和緊接著含活性成分的基質層(2)的隔離層(5)，其特征在于選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑包埋在背襯層(1)或含活性成分的基質層(2)或粘合層(4)中。2、根據(jù)權利要求1的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑是2，4-雙-[4-(2-乙基己氧基)-2-羥基]苯基-6-(4-甲氧苯基)-(1,3,5)-三嗪。3、根據(jù)權利要求1和2中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述基質層(2)每單位面積的重量是30至150g/m2，優(yōu)選為50至120g/m2。4、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述粘合層(4)每單位面積的重量是5至50g/m2，優(yōu)選為20至30g/m2。5、根據(jù)權利要求4的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述至少一種UV吸收劑在粘合層(4)中以溶解的形式存在，濃度為0.5至5%(m/m)，優(yōu)選為1.0至4.0%(m/m)。6、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述基質層(2)和/或粘合層(4)設計為自粘附的，并基本上由選自聚異丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯-異戊二烯嵌段聚合物或聚異戊二烯的聚合物組成。7、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述隔離層(5)的層厚為4至23pm，優(yōu)選為4至10pm。8、根據(jù)權利要求7的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述隔離層(5)對活性成分和UV吸收劑是不可透過的。9、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述隔離層(5)由阻透聚合物組成，優(yōu)選由聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或其共聚物或共疊層組成。10、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述背襯層(1)是對活性成分可透過的，并優(yōu)選由聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或這些材料相互之間或與其它材料的多層復合材料組成。11、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述UV吸收劑是無色的或淡黃色的。12、根據(jù)前述權利要求1至10中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述透皮治療系統(tǒng)是透明的或略微不透明的。13、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于至少一種激素作為活性成分。14、根據(jù)權利要求14的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述活性藥物成分是孕激素，優(yōu)選為孕二烯酮或左炔諾孕酮。15、根據(jù)前述權利要求13和14的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于向優(yōu)選為孕二烯酮的所述孕激素中加入優(yōu)選為乙炔基雌二醇的雌16、根據(jù)權利要求1的選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑在制備用于生育控制的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)中的應用，所述系統(tǒng)的各層的順序由至少三個層組成，該層的順序從最遠離皮膚開始依次為背襯層(1)、至少單層含活性成分的基質層(2)、可分離保護膜(3)、和任選的在背襯層(1)和含活性成分的基質層(2)之間引入的粘合層(4)和緊接著含活性成分的基質層(2)的隔離層(5)，其中選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑包埋在背襯層(1)或含活性成分的基質層(2)或粘合層(4)中。17、根據(jù)前述權利要求中至少一項的固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述透皮治療系統(tǒng)不配備控制活性成分釋放的膜。全文摘要本發(fā)明涉及具有UV吸收劑的新型固態(tài)透皮治療系統(tǒng)，其特別設計用于光敏活性藥物成分。所述UV-穩(wěn)定透皮治療系統(tǒng)(TTS)由背襯層1、至少一個含活性成分的基質層2、及可分離的保護膜3組成，任選地在背襯層1和含活性成分的基質層2之間引入粘合層4和隔離層5。選自羥苯基三嗪類的UV吸收劑可以包埋在背襯層1或含活性成分的基質層2或粘合層4中。根據(jù)本發(fā)明的TTS以低的UV吸收劑濃度實現(xiàn)了高的穩(wěn)定性。因此尤其可以避免或降低可能的皮膚刺激的風險。文檔編號A61K9/70GK101171001SQ200680015118公開日2008年4月30日申請日期2006年4月28日優(yōu)先權日2005年5月2日發(fā)明者S·布拉赫特,T·朗古特申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司